TH1657A - กรรมวิธีการผลิตสารจีเอนอาร์เอช iii - Google Patents

Abstract

การประดิษฐ์นี้ได้กล่าวถึงกรรมวิธีการประดิษฐ์เพบไทด์ซึ่งยับยั้งการหลังโกนาโด ทรอพพินส์โดยต่อมพิทูอิทารีและยับยั้งการ หลังสเตียรอยด์โดยต่อเพศ การให้เพบไทยด์นี้ในปริมาณที่เหมาะสม แก่สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเพศเมียจะมีผลยับยั้งการตกไข่ และการ ปล่อยสเตียรอยด์จากต่อมเพศเพบไทด์ที่มีสูตรดังนี้: X-R1-R2-D-Trp-Ser-R5-R6-Leu-Arg-Pro-R10 โดยที่ X คือ ไฮโดรเจนหรือหมู่เอกซิลที่มีคารบอน 7 อะตอม หรือ น้อยกว่า; R1 คือ ดีไฮโดร-Pro, D-pGlu, D-Phe, D-Trp หรือ เบต้า-D-Phe หรือ Br-D-Phe, F-D-Phe, Cอาร์ฟ้าMe-4-CL-D-Phe, NO2-D-Phe, CL2-D-Phe หรือ Br-D-Phe, R5 คือ TyR, I-Tyr, CH3- Phe, F-PhE หรือ CL-Phe, R6 คือ D-ไอโซเมอร์ของกรดมะมิโน ชนิด ไลโปฟิลลิค หรือคือ 4-NH2-D-Phe, 4-gua-D-Phe, D-His, D-Lys, 3, Gly-OCH2CH3, Gly-NHNH2, Sar-NH2, D-Ala-NH2 หรือ NH-Y, หรือ NH-Y, โดยที่ Y คือ แอลคิลหมู่เล็ก, ไซโคลแอลคิล, ฟลูออ- โรแอลคิลหมู่เล็กหรือ NH-C-NH-Q,โดยที่ Q คือ H หรือแอลคิลหมู่ เล็ก, โดยที่ R1 คือ เบต้า-D-NAL, R6 คือ 4-NH2-D-Phe, 4-gua-D -Phe, D-His, D-Lys, D-ORn, D-Har หรือ D-Arg เมื่อ R5 คือ Tyr หรือ 2-CL-Phe, Orn, AAL หรือ aBu จะแทนที่ Ser หรือ R1 คือ เบต้า-D-NAL และ R6 คือ D-His หรือ 4-gua-D-Phe. Nอาร์ฟ้า Me-Leu อาจเลือกนำมาใช้แทนที่ Leu.

Claims (10)

1. กรรมวิธีในการประดิษฐ์เพบไทด์หรือเกลือของมันที่ไม่มีพิษเพบไทด์ดังกล่าวมีสูตรดังนี้:

X-R1-R2-D-Trp-R4-R5-R6-R7-Arg-Pro-R10,

โดยที่ X คือ ไฮโดรเจนหรือหมู่เอซิล ที่มีคาร์บอน 7 อะตอม หรือ

น้อยกว่า: R1 คือ ดีไฮโดร-Pro, D-pGLu, D-Phe, D-Trp

หรือ เบต้า-D-NAL; R2 คือ CL-D-H\Phe, F-D-Phe, NO2-D-Phe, C

Orn, ALL หรือ อาร์ฟ้าMe-4-CL-D-Phe, CL2-D-PHE หรือ Br-D-Ph

R4 คือ Ser, Orn, ALL หรือ aBu; R5 คือ Tyr, 3-F-Phe, 2-F-Phe,

3-I-Tyr, 3-CH3-Phe, 2-CH3-Phe, 3-CL-Phe หรือ 2-CL-Phe; R6

คือ D-ไอโซเมอร์ของกรดอะมิโนชนิดไลโปฟิลลิค หรือ คือ 4-NH2-D-

Phe, 4-gua-D-Phe, D-His, D-Lys, D-Orn, D-Har หรือ D-Arg;

R7 คือ Leu หรือ N อาร์ฟ้าMe-Leu; และ R10 คือ Gly-NH

2 Gly-OCH

3, Gly-OCH2CH3, Gly-NHNH2, Sar-NH2, D-Ala-NH2 หรือ NH-Y,

โดยที่ Y คือแอลคิลหมู่เล็ก ไซโคลแอลคิล, ฟลูออโรแอลคิล หมู่

เล็กหรือ NH-CNH-Q, โดยที่ Q คือ H หรือ แอลคิลหมู่เล็ก,

โดยที่ เบต้า-D-2NAL อาจใช้แทนที่ D-Trp ในตำแหน่งที่ 3;

และจะให้การเตรียมเมื่อ R1 คือ เบต้า-D-NAL, R6 4-NH2-D-Phe

, 4-Gua-D-PhE, D-Har, D-His, D-Lys, D-Orn หรือ D-Arg,

และยังให้การเตรียมเมื่อ R5 คือ Tyr ดังนั้นอาจเป็น R4 คือ ORN

,ALL หรือ aBu หรือ R1 คือ เบต้า-D-2NAL และ R6 คือ

D-His หรือ 4-gua-D-Phe ซึ่งกรรมวิธีนี้ประกอบด้วย (a) การ

เตรียมสารมัชยันตร์ซึ่งมีสูตรดังนี้:

Xยกกำลัง1-R1-R2-D-Typ(Xยกกำลัง2)-R4-(Xยกกำลัง3)-R5(Xยกกำลัง

4)-R6(Xยกกำลัง5)-Leu-Arg(Xยกกำลัง5)-Pro-Xยกกำลัง6 โดย

ที่ Xยกกำลัง1 คือไฮโดรเจน หรือหมู่ป้องกันหมู่ อาร์ฟ้า-อะมิโน

; Xยกกำลัง2 คือไฮโดรเจน หรือ หมู่ป้องกันหมู่อินโดลไนโตรเจน;

Xยกกำลัง3 คือ ไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันหมู่แอลกอฮอลิคไฮดรอกซิล

ของ Ser หรือหมู่ป้องกันหมู่อะมิโนสายโซ่ด้านข้าง; X4 คือ ไฮ-

โดรเจน หรือ หมู่ป้องกันหมู่ฟีนอลิคไฮดรอกซิล ของ Tyr; Xยกกำ-

5 คือ ไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันสายโซ่ด้านข้าง; Xยกกำลัง6 คือ

หมู่ที่เลือกมาจากหมู่ที่ประกอบด้วย Gly-O-CH2-(เรซินรองรับ),

O-CH2-(เรซินรองรับ), D-Ala-O-CH2- (เรซีนรองรับ), Gly-NH-

(เราซินรองรับ), D-Ala-NH-(เรซินรองรับ), Gly-NH2, และเอสเทอร์

, เอไมด์ และไฮดราไซด์;

(b) การตัดแยกหมู่ใดหมู่หนึ่งหรือมากกว่า 1 หมู่ ของหมู่

X ยกกำลัง1 ถึง X ยกกำลัง5 และ/หรือ การตัดแยกเพบไทด์จากเรซิน

รองรับซึ่งแสดงไว้ใน Xยกกำลัง6 และถ้าต้องการ

(c) เปลี่ยนเพบไทด์ที่ได้ให้อยู่ในรูปเกลือของมันที่ไม่

เป็นพิษ

2.กรรมวิธีดังกล่าวในข้อถือสิทธิ 1 โดยที่ X1 อาจเป็น

ไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันหมู่ -อะมิโน; X2 อาจเป็น

ไฮโดรเจน หรือหมู่ป้องกันอินโดลไนโตรเจนอะตอมของ

Trp ซึ่งเลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วยฟอร์มิลและเบนซิล;

X3 คือหมู่ป้องกันหมู่แอลกอฮอลิคไฮดรอกซิลของ Ser

ซึ่งเลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วยอะเซทิล,เบนโซอิล,

เททราไฮโดรไพรานิล,เทอร์ท-บิวทิล,ไทรทิล,เบนซิล

และ 2,6-ไดคลอโรเบนซิล,X4 อาจเป็นไฮโดรเจนหรือ

หมู่ป้องกันหมู่ฟีนอลิคไฮดรอกซีของ Tyr ซึ่งเลือกจากหมู่ที่

ประกอบด้วย เททราไฮโดรไพรานิล,เทอร์ท-บิวทิล,

ไทรทิล,เบนซิล,เบนซิลออกซีคาร์บอนิล,4-โปรโมเบนซิล

ออซีคาร์บอนิล และ 2,6-ไดคลอโรเบนซิล,X5 คือ

ไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันหมู่กวานิดิโนของ Arg หรือหมู่

อะมิโนของ Lys หรือ หมู่อิมมิดาโซลของ His ซึ่งเลือก

จากหมู่ที่ประกอบด้วย ไนโตร,Tos,ไทรทิล,เบนซิล

ออกซีคาร์บอนิล อะดาแมนทิลออกซีคาร์บอนิล,Z และ

Boc; และ X6 เลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วย OCH2-[เรซิน

รองรับ],D-Ald-OCH2-[เรซินรองรับ],D-Ald-OCH2-

[เรซินรองรับ],D-Ala-NH-[เรซินรองรับ] และกรดอิสระ

เอสเทอร์,เอไมด์ หรือ ไฮดราไซด์ของ Gly หรือ D-Ala

หรือเกาะโดยตรงกับ Pro

3.กรรมวิธีดังกล่าวในข้อถือสิทธิ 2 โดยที่ X'คือ Boc;

X2 คือ ไฮโดรเจน,X3 คือ เบนซิล,X4 คือไฮโดรเจน หรือ

2,6-ไดคลอโรเบนซิล; X5 คือ Tos และ X6 คือ Gly-NH

-[เรซินรองรับ]

4.กรรมวิธีดังกล่าวในข้อถือสิทธิข้อใดข้อหนึ่งจาก 1-3

โดยที่ R2 คือ 4-Cl-D-Phe หรือ 4-F-D-Phe

5.กรรมวิธีดังกล่าวในข้อถือสิทธิข้อใหข้อหนึ่งจาก 1-4

โดยที่ R1 คือ B-D-2NAL และ R6 คือ D-Arg

6.กรรมวิธีดังกล่าวในข้อถือสิทธิข้อใดข้อหนึ่งจาก 1-5

โดยที่ R5 คือ 2-CH3-Phe,3-CH3-Phe หรือ 3-I-

Tyr แบะ R4 คือ Ser

7.กรรมวิธีดังกล่าวในข้อถือสิทธิข้อใดข้อหนึ่งจาก 1-6

โดยที่ X คือ Ac หรือ Acr และ R7 คือ Leu

8.กรรมวิธีดังกล่าวในข้อถือสิทธิ 4 โดยที่ X คือ AC,

R1 คือ ดีไฮโดร-Pro,R4 คือ Ser,R5 คือ 3-F-Phe,

R6 คือ D-Trp และ R7 คือ Leu

9.กรรมวิธีดังกล่าวในข้อถือสิทธิ 4 โดยที่ X คือ Ac,

R1 คือ B-D-2NAL,R2 คือ 4-F-D-Phe, R4 คือ Ser,

R5 คือ 2-CH3-Phe,3-I-Try หรือ 3-CH3Phe, และ

R6 คือ D-Arg

10.กรรมวิธีดังกล่าวในข้อถือสิทธิ 1 โดยที่เพบไทด์มี

สูตรดังนี้ Ac-ดีไฮโดร-Pro-4-F-D-Phe-B-D-2Nal-

Orn-Try-B-D-2NAL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

(ข้อถือสิทธิ 10 ข้อ - รูป )