TH13680A - - Google Patents

Info

Publication number
TH13680A
TH13680A TH9301000900A TH9301000900A TH13680A TH 13680 A TH13680 A TH 13680A TH 9301000900 A TH9301000900 A TH 9301000900A TH 9301000900 A TH9301000900 A TH 9301000900A TH 13680 A TH13680 A TH 13680A
Authority
TH
Thailand
Prior art keywords
replaced
alkyl
substituted
group
r9sr6
Prior art date
Application number
TH9301000900A
Other languages
Thai (th)
Original Assignee
นายดำเนิน การเด่น นาย ดำเนินการเด่น นาย ต่อพงศ์โทณะวฌิก นาย วิรัชศรีเอนกราธา นายจักรพรรดิ์ มงคลสิทธิ์
Filing date
Publication date
Application filed by นายดำเนิน การเด่น นาย ดำเนินการเด่น นาย ต่อพงศ์โทณะวฌิก นาย วิรัชศรีเอนกราธา นายจักรพรรดิ์ มงคลสิทธิ์ filed Critical นายดำเนิน การเด่น นาย ดำเนินการเด่น นาย ต่อพงศ์โทณะวฌิก นาย วิรัชศรีเอนกราธา นายจักรพรรดิ์ มงคลสิทธิ์
Publication of TH13680A publication Critical patent/TH13680A/th

Links

Abstract

ฟอสโฟเนทที่มีควอเทอร์นารี ไนโตรเจนอยู่ด้วย และเกลือและเอสเทอร์ชนิดต่าง ๆ ของสารนี้ที่ยอมรับทางเภสัชกรรม ที่มีสูตร โครงสร้างต่อไปนี้ ## สูตรทางเคมี ซึ่ง m และ n เป็นตัวเลขจาก 0 ถึง 10 ; m+n มีค่าจาก 0 ถึง 10 (เอ) Q คอพันธะโควาเลนท์ หรือส่วนที่เลือกได้จาก o,s nr1 (บี) Y คือ N+ หรือ C(R1)2 และเมื่อ Y เป็น C(R1)2 อย่างน้อยที่สุด R2 หนึ่งหมู่ต้องเป็น N+(R8)3; (ซี) Z คือ โมโนไซคลิค หรือทอลิไซคลิคคาร์โบไซเคิล ชนิด อิ่มตัว หรือไม่อิ่มตัว หรือแอโรมาทิค หรือ โมโนไซคลิค หรือ พอลิไซคลิค หรือ เฮเทอโรไซเคิล ที่มีเฮเทอโร อะตอมอยู่หนึ่ง อะตอม หรือมากกว่า ที่เลือกได้จาก O,S หรือ N; (ดี) D คือ PO3H2; หรือ P(O)(OH)R4 ซึ่ง R4 คือ แอลคิลที่ถูกแทนที่หรือไม่ถูกแทนที่ที่มีคาร์บอน 1-8 อะตอม (อี) เลือก R1 แต่ละชนิดได้จากกลุ่มที่ประกอบด้วย ศูนย์ (mil) ; SR6; R9SR6; ไฮโดรเจน ไฮดรอกซิ C1-C8 cv]8b] ที่ ถูกแทนที่หรือไม่ถูกแทนที่ ; -OR3; -CO2R3; -O2CR3; -NR32l -N(R3) C(O)R3;-C(O)N(R3)2; เฮโลเจน -C(O)R3 แอลริล แอคิล ไนโทร แอริล ที่ถูกแทนที่ หรือไม่ถูกแทนที่ และที่ผสมรวม กันของกลุ่มเหล่านี้ (เอฟ) R2 แต่ละชนิด เป็นหมู่แทนที่ หนึ่งหมู่ หรือมาก กว่าอยู่บนส่วนที่เป็น Z ซึ่งเลือกได้อย่างอิสระจากลุ่มที่ ประกอบด้วย N+(R8)3''SR6;R9SR6; ไฮโดรเจน C1-C8 แอลคิลที่ถูกแทน ที่ หรือไม่ถูกแทนที่ -OR3;-CO2R3;-NR32;-N(R3)C(O)R3;-C(O)N(R 3)2; เฮโลเจน ไฮดรอกซิ -C(O)R3; แอลริลแอลคิล ไนโทร แอริล ที่ ถูกแทนที่ หรือไม่ถูกแทนที่ (จี) เลือก R3 แต่ละชนิดได้อย่างอิสระจากกลุ่มที่ ประกอบด้วย ไฮโดรเจน แอลคิลที่ถูกแทนที่ หรือไม่ถูกแทนที่ ที่มีคาร์บอนจาก 1-8 อะตอม และ R9SR6; (เอช) เลือก R5 จากกลุ่มที่ประกอบด้วย ไฮโดรเจน เฮโลเจน SR6;R9SR6; อมิโน ไฮดรอกซิ และ C1-C8 แอลคิล ที่ถูกแทนที่ หรือ ไม่ถูกแทนที่ (ไอ) เลือก R6 แต่ละชนิดอย่างอิสระได้จากกลุ่มที่ประกอบ ด้วย H-C(O)R7;-C(S)R7;-C(O)NR72;-C(S)N(R7)2;-C(S)OR7; -C(O)OR7; ซึ่ง R7 คือไฮโดรเจน หรือ C1-C8 แอลคิลที่ถูกแทนที่ หรือไม่ถูกแทนที่ (เจ) เลือก R8 แต่ละชนิดอย่างอิสระได้จากกลุ่มที่ประกอบ ด้วยศูนย์ แอลคิล ที่ถูกแทนที่ หรือไม่ได้ถูกแทนที่ ที่มี คาร์บอน 1-35 อะตอม เฟนิลที่ถูกแทนที่หรือไม่ถูกแทนที่ เบนซิล หรือ R9SR6; และ (เค) R9 คือ C1-C8 แอลคิล ที่ถูกแทนที่หรือไม่ถูกแทนที่ การประดิษฐ์นี้ยังเกี่ยวข้องต่อไปกับสารผสมทางเภสัช ที่ มีปริมาณที่ให้ความปลอดภัยและให้ประสิทธิผลของสารประกอบของการ ประดิษฐ์นี้ และเอกซิเพียนท์ ที่ยอมรับทางเภสัชกรรม สุดท้าย การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับวิธีต่าง ๆ สำหรับทำการบำบัดรักษา หรือป้องกันภาวะอาการเกี่ยวกับการเกิดโรค ที่บ่งลักษณะเฉพาะ เนื่องโดยการเกิดแคลเซียม และฟอสเฟทเมทาบอลิซึม ที่ผิดปกติ เช่น ภาวะ กระดูกพรุน โรคข้ออักเสบที่เกิดจากรูมาทิซึม และโรค กระดูกอ่อนข้อต่อเสื่อมในมนุษย์ หรือสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมประ เภทอื่น ๆ และเกี่ยวข้องกับวิธีต่าง ๆ สำหรับทำการบำบัดรักษา หรือป้องกันการเกิดหินปูนรอบฟัน สารสะสมบนผิวฟัน และโรคเหงือก อักเสบวิธีนี้ประกอบด้วยการให้ยาแก่มนุษย์ หรือสัตว์เลี้ยงลูก ด้วยนมประเภทอื่น ๆ ในส่วนของการบำบัดรักษาโรค เช่นนั้น ด้วย ปริมาณที่ให้ความปลอดภัย และให้ประสิทธิผลของการประกอบหรือ สารผสมของการประดิษฐ์นี้ สิทธิบัตรยา Phosphonates with quaternary Nitrogen in And different types of salts and esters of this pharmaceutical acceptable substance with the following structural formula: ## Chemical formula in which m and n are numbers from 0 to 10; m + n are values from 0 to 10. (A) Q neck, covalent bond Or the selectable part of o, s nr1 (b) Y is N + or C (R1) 2, and when Y is C (R1) 2, at least one group R2 must be N + (R8) 3; (C) Z is a saturated or unsaturated monocyclic or tocolicylic carbocycle. Or aerobic or monocyclic, or polycyclic or heterocyclic with one or more heterocyclic atoms, selectable from O, S or N; (Good) D is PO3H2; Or P (O) (OH) R4, where R4 is a substituted or non-displaced alkyl containing 1-8 carbon atoms (e). Each type of R1 can be selected from the group containing zero (mil); SR6; R9SR6. ; Hydrogen hydroxyl C1-C8 cv] 8b] replaced or not replaced; -OR3; -CO2R3; -O2CR3; -NR32l -N (R3) C (O) R3; -C (O) N (R3. ) 2; Halogen-C (O) R3 A substituted or non-substituted alryyl alkyl nitrophylamine and any combination of these groups (F) R2 is one group or more. Than on the Z part, which is freely selected from the group containing N + (R8) 3''SR6; R9SR6; Hydrogen C1-C8, a substituted or non-displaced alkyl, -OR3; -CO2R3; -NR32; -N (R3) C (O) R3; -C (O) N (R 3) 2; Halogen hydroxyl-C (O) R3; Substituted or non-replaceable lryl alkyl nitrophyl (G). Each R3 type is selected independently from the group containing the replaced hydrogen alkyl. Or not replaced Containing carbon from 1-8 atoms and R9SR6; (H) Select R5 from the hydrogen-halogen group SR6; R9SR6; Aminohydroxyls and C1-C8 Alkyls Replaced or Non-Substituted (i) Each R6 type can be independently selected from a group consisting of HC (O) R7; -C (S) R7; -C (O) NR72; -C (S) N (R7) 2; -C (S) OR7; -C (O) OR7; Where R7 is the hydrogen or C1-C8 alkyl replaced. Each type of R8 can be independently selected from a group composed of displaced or irreplaceable alkyl centers with 1-35 carbon atoms, substituted or non-benzene phenyl. Or R9SR6; And (K) R9 is C1-C8 replaced or not replaced alkyl. The invention is also related to the dosage of pharmaceutical mixtures that provide the safety and efficacy of this invention and the compound. Finally, the invention involved different methods for treating Or prevent disease-related symptoms Characteristic Due to the formation of calcium And abnormal phosphate metabolism, such as osteoporosis, rheumatic arthritis and rheumatoid arthritis in humans. Or other types of mammals and involve various methods for treating Or prevent the formation of tartar around the teeth Substances accumulate on the tooth surface and gingivitis. This method consists of administering drugs to humans. Or baby animals With other types of milk as a treatment for such a disease, with a safe dosage And ensure the effectiveness of the assembly or Mixture of this invention, patent medicine

Claims (1)

: ฟอสโฟเนทที่มีควอเทอร์นารี ไนโตรเจนอยู่ด้วย และเกลือและเอสเทอร์ชนิดต่าง ๆ ของสารนี้ที่ยอมรับทางเภสัชกรรม ที่มีสูตร โครงสร้างต่อไปนี้ ## สูตรทางเคมี ซึ่ง m และ n เป็นตัวเลขจาก 0 ถึง 10 ; m+n มีค่าจาก 0 ถึง 10 (เอ) Q คอพันธะโควาเลนท์ หรือส่วนที่เลือกได้จาก o,s nr1 (บี) Y คือ N+ หรือ C(R1)2 และเมื่อ Y เป็น C(R1)2 อย่างน้อยที่สุด R2 หนึ่งหมู่ต้องเป็น N+(R8)3; (ซี) Z คือ โมโนไซคลิค หรือทอลิไซคลิคคาร์โบไซเคิล ชนิด อิ่มตัว หรือไม่อิ่มตัว หรือแอโรมาทิค หรือ โมโนไซคลิค หรือ พอลิไซคลิค หรือ เฮเทอโรไซเคิล ที่มีเฮเทอโร อะตอมอยู่หนึ่ง อะตอม หรือมากกว่า ที่เลือกได้จาก O,S หรือ N; (ดี) D คือ PO3H2; หรือ P(O)(OH)R4 ซึ่ง R4 คือ แอลคิลที่ถูกแทนที่หรือไม่ถูกแทนที่ที่มีคาร์บอน 1-8 อะตอม (อี) เลือก R1 แต่ละชนิดได้จากกลุ่มที่ประกอบด้วย ศูนย์ (mil) ; SR6; R9SR6; ไฮโดรเจน ไฮดรอกซิ C1-C8 cv]8b] ที่ ถูกแทนที่หรือไม่ถูกแทนที่ ; -OR3; -CO2R3; -O2CR3; -NR32l -N(R3) C(O)R3;-C(O)N(R3)2; เฮโลเจน -C(O)R3 แอลริล แอคิล ไนโทร แอริล ที่ถูกแทนที่ หรือไม่ถูกแทนที่ และที่ผสมรวม กันของกลุ่มเหล่านี้ (เอฟ) R2 แต่ละชนิด เป็นหมู่แทนที่ หนึ่งหมู่ หรือมาก กว่าอยู่บนส่วนที่เป็น Z ซึ่งเลือกได้อย่างอิสระจากลุ่มที่ ประกอบด้วย N+(R8)3\'\'SR6;R9SR6; ไฮโดรเจน C1-C8 แอลคิลที่ถูกแทน ที่ หรือไม่ถูกแทนที่ -OR3;-CO2R3;-NR32;-N(R3)C(O)R3;-C(O)N(R 3)2; เฮโลเจน ไฮดรอกซิ -C(O)R3; แอลริลแอลคิล ไนโทร แอริล ที่ ถูกแทนที่ หรือไม่ถูกแทนที่ (จี) เลือก R3 แต่ละชนิดได้อย่างอิสระจากกลุ่มที่ ประกอบด้วย ไฮโดรเจน แอลคิลที่ถูกแทนที่ หรือไม่ถูกแทนที่ ที่มีคาร์บอนจาก 1-8 อะตอม และ R9SR6; (เอช) เลือก R5 จากกลุ่มที่ประกอบด้วย ไฮโดรเจน เฮโลเจน SR6;R9SR6; อมิโน ไฮดรอกซิ และ C1-C8 แอลคิล ที่ถูกแทนที่ หรือ ไม่ถูกแทนที่ (ไอ) เลือก R6 แต่ละชนิดอย่างอิสระได้จากกลุ่มที่ประกอบ ด้วย H-C(O)R7;-C(S)R7;-C(O)NR72;-C(S)N(R7)2;-C(S)OR7; -C(O)OR7; ซึ่ง R7 คือไฮโดรเจน หรือ C1-C8 แอลคิลที่ถูกแทนที่ หรือไม่ถูกแทนที่ (เจ) เลือก R8 แต่ละชนิดอย่างอิสระได้จากกลุ่มที่ประกอบ ด้วยศูนย์ แอลคิล ที่ถูกแทนที่ หรือไม่ได้ถูกแทนที่ ที่มี คาร์บอน 1-35 อะตอม เฟนิลที่ถูกแทนที่หรือไม่ถูกแทนที่ เบนซิล หรือ R9SR6; และ (เค) R9 คือ C1-C8 แอลคิล ที่ถูกแทนที่หรือไม่ถูกแทนที่ การประดิษฐ์นี้ยังเกี่ยวข้องต่อไปกับสารผสมทางเภสัช ที่ มีปริมาณที่ให้ความปลอดภัยและให้ประสิทธิผลของสารประกอบของการ ประดิษฐ์นี้ และเอกซิเพียนท์ ที่ยอมรับทางเภสัชกรรม สุดท้าย การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับวิธีต่าง ๆ สำหรับทำการบำบัดรักษา หรือป้องกันภาวะอาการเกี่ยวกับการเกิดโรค ที่บ่งลักษณะเฉพาะ เนื่องโดยการเกิดแคลเซียม และฟอสเฟทเมทาบอลิซึม ที่ผิดปกติ เช่น ภาวะ กระดูกพรุน โรคข้ออักเสบที่เกิดจากรูมาทิซึม และโรค กระดูกอ่อนข้อต่อเสื่อมในมนุษย์ หรือสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมประ เภทอื่น ๆ และเกี่ยวข้องกับวิธีต่าง ๆ สำหรับทำการบำบัดรักษา หรือป้องกันการเกิดหินปูนรอบฟัน สารสะสมบนผิวฟัน และโรคเหงือก อักเสบวิธีนี้ประกอบด้วยการให้ยาแก่มนุษย์ หรือสัตว์เลี้ยงลูก ด้วยนมประเภทอื่น ๆ ในส่วนของการบำบัดรักษาโรค เช่นนั้น ด้วย ปริมาณที่ให้ความปลอดภัย และให้ประสิทธิผลของการประกอบหรือ สารผสมของการประดิษฐ์นี้ ข้อถือสิทธิ์ (ข้อที่หนึ่ง) ซึ่งจะปรากฏบนหน้าประกาศโฆษณา : ฟอสโฟเนทที่มีควอเทอร์นารี ไนโตรเจนอยู่ด้วย และเกลือและเอสเทอร์ชนิดต่าง ๆ ของสารนี้ที่ยอมรับทางเภสัชกรรม ที่มีสูตร โครงสร้างต่อไปนี้ ## สูตรทางเคมี ซึ่ง m และ n เป็นตัวเลขจาก 0 ถึง 10 ; m+n มีค่าจาก 0 ถึง 10 (เอ) Q คอพันธะโควาเลนท์ หรือส่วนที่เลือกได้จาก o,s nr1 (บี) Y คือ N+ หรือ C(R1)2 และเมื่อ Y เป็น C(R1)2 อย่างน้อยที่สุด R2 หนึ่งหมู่ต้องเป็น N+(R8)3; (ซี) Z คือ โมโนไซคลิค หรือทอลิไซคลิคคาร์โบไซเคิล ชนิด อิ่มตัว หรือไม่อิ่มตัว หรือแอโรมาทิค หรือ โมโนไซคลิค หรือ พอลิไซคลิค หรือ เฮเทอโรไซเแท็ก : สิทธิบัตรยา: Phosphonates with quaternary Nitrogen in And different types of salts and esters of this pharmaceutical acceptable substance with the following structural formula: ## Chemical formula, where m and n are numbers from 0 to 10; m + n are values from 0 to 10. (A) Q neck, covalent bond Or the selectable part of o, s nr1 (b) Y is N + or C (R1) 2 and when Y is C (R1) 2 at least one group R2 must be N + (R8) 3; (C) Z is a saturated or unsaturated monocyclic or tocolicylic carbocycle. Or aerobic or monocyclic, or polycyclic or heterocyclic with one or more heterocyclic atoms, selectable from O, S or N; (Good) D is PO3H2; Or P (O) (OH) R4, where R4 is a substituted or non-substituted alkyl containing 1-8 carbon (e). Each type of R1 can be selected from the group consisting of zero (mil); SR6; R9SR6. ; Hydrogen hydroxyl C1-C8 cv] 8b] replaced or not replaced; -OR3; -CO2R3; -O2CR3; -NR32l -N (R3) C (O) R3; -C (O) N (R3. ) 2; The halogen-C (O) R3 is a substituted or non-substituted alryyl alkyl nitrophylamine, and any combination of these groups (F) R2 is one group or more. Than on the Z section, which is freely selected from the group containing N + (R8) 3 \ '\' SR6; R9SR6; Hydrogen C1-C8, a substituted or non-displaced alkyl, -OR3; -CO2R3; -NR32; -N (R3) C (O) R3; -C (O) N (R 3) 2; Halogen hydroxyl-C (O) R3; Substituted or non-displaced Lryl Alkyl Nitrogen (G) Select each R3 type independently from the group containing the replaced hydrogen alkyl. Or not replaced Containing carbon from 1-8 atoms and R9SR6; (H) Select R5 from the hydrogen-halogen group SR6; R9SR6; Aminohydroxyls and C1-C8 Alkyls Replaced or Non-Substituted (i) Each R6 is independently selected from the group comprising HC (O) R7; -C (S) R7; -C (O) NR72; -C (S) N (R7) 2; -C (S) OR7; -C (O) OR7; Where R7 is the hydrogen or C1-C8 alkyl replaced. Each type of R8 can be independently selected from a group composed of displaced or irreplaceable alkyl centers with 1-35 carbon atoms, substituted or non-benzene phenyl. Or R9SR6; And (K) R9 is C1-C8 replaced or not replaced alkyl. The invention is also related to pharmaceutical mixtures with doses that provide the safety and efficacy of this invention and the compound. Finally, the invention involved different methods for treating Or prevent disease-related symptoms Characteristic Due to the formation of calcium And abnormal phosphate metabolism such as osteoporosis, rheumatic arthritis, and human degenerative rickets. Or other types of mammals and involve different methods for treating Or prevent the formation of tartar around the teeth Substances accumulate on the tooth surface and gingivitis. This method consists of administering drugs to humans Or baby animals With other types of milk as a treatment for such a disease, with a safe dosage And ensure the effectiveness of the assembly or Mixture of this invention. Claims (number one) which appear on the advertisement page: quaternary phosphonates. Nitrogen in And different types of salts and esters of this pharmaceutical acceptable substance with the following structural formula: ## Chemical formula, where m and n are numbers from 0 to 10; m + n are values from 0 to 10. (A) Q neck, covalent bond Or the selectable part of o, s nr1 (b) Y is N + or C (R1) 2 and when Y is C (R1) 2 at least one group R2 must be N + (R8) 3; (C) Z is a saturated or unsaturated monocyclic or tocolicylic carbocycle. Or aerobic or monocyclic or polyycyclic or heterocyclic: patent drug
TH9301000900A 1993-05-27 TH13680A (en)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TH13680A true TH13680A (en) 1994-01-14

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX9303969A (en) USE OF NON-STEROID ANTI-INFLAMMATORY PHOSPHONATES AND PHARMACES FOR THE TREATMENT OF ARTHRITIS.
IL96434A0 (en) Cascade polymers,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
ATE142489T1 (en) COMPOSITION AND METHOD FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF HYPERCHOLESTEROLEMIA AND CELL PROLIFERATION DISORDERS
RU94046137A (en) Phosphonosulfonate compounds for treatment anomal calcium and phosphate metabolism, pharmaceutical composition
Criswell et al. Long-term D1-dopamine receptor sensitization in neonatal 6-OHDA-lesioned rats is blocked by an NMDA antagonist
BR9908610A (en) Compound, process to produce the same, pharmaceutical composition, use of the compound, processes to inhibit the production of nitric oxide and / or cytokine in mammals, and to prevent or treat heart disease, autoimmune disease or septic shock in mammals, and, for medications
JPS6485984A (en) Methylenephosphonoalkylphosphinates, medicinal composition and therapy for abnormal calcium and phosphate metabolism
KR910009273A (en) Pharmaceutical composition for treating gastrointestinal pain
CA2108903A1 (en) Substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
BR9203768A (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF A MEDICINE FOR ORAL OR TOBIC ADMINISTRATION IN THE TREATMENT OF PROTOZOARY DISEASES, EMPLOYMENT AND PROCESS FOR THE TREATMENT OF DISEASES BY PROTOZOARIOS
EP0344880A3 (en) Pharmaceutical compositions with anti-cancer activity and method for the treatment of cancer
GR3017242T3 (en) Use of trifluoromethyl phenyl-tetrahydropyridines in the manufacture of a medicament for the treatment of anxio-depressive disorders.
US4609647A (en) Cytidyl diphosphocholine-drug composition and process
RU94046106A (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treatment of anomal calcium and phosphate metabolism and also for prophylaxis and treatment of dental deposits and stones, pharmaceutical compositions, method of treatment
TH13680A (en)
MX9300204A (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING AZAURIDINE FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS.
US4569929A (en) Cytidyl diphosphocholine-drug composition
RU94046117A (en) Sulfur-containing phosphonate compounds used for treatment of anomal calcium and phosphate metabolism, pharmaceutical compositions
IL90418A0 (en) Condensed diazepinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1582163A (en) Pharmaceutical compositions containing benzamides of 3-aminopyrrolidines
TH13681A (en)
TH8953B (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds as a new class of compounds, pharmaceutical mixtures and treatments for abnormal calcium and phosphate metabolism.
ES2065855A1 (en) Desoxyazaphospholipid derivatives having inhibiting activity on phospholipase a2
TH13685A (en) Sulfur-containing phosphonate compounds. Pharmaceutical mixtures and therapeutic agents. Calcium and phosphate Metabolic disorders
DE68910010D1 (en) Use of dapiprazole in the manufacture of a medicament for preventing tolerance development in analgesic treatment with morphine.