Claims (22)
1. กรรมวิธีสำหรับเตรียมสารปฏิชีวนะ, เซฟิพีม ไดไฮโดร คลอไรด์ ไฮเดรท ซึ่งเกือบไม่มี anti-ไอโซเมอร์ และ (รูปสามเหลี่ยม) 2 ไอโซเมอร์ ซึ่งประกอบด้วยการให้อนุพันธ์ซิลิเลเทดของ 7-อะมิโน-3-[(1-เมธิล-1-พิรอลิดินิโน)เมธิล]เซฟ-3-เอม-4-คาร์บอกซิเลททำปฏิกิริยากับ syn-ไอโซเมอร์ของ 2-(2-อะมิโนไธอะโซล-4-อิล)-2-เมธอกซิอิมิโน แอซิทิล คอลไรด์ ไฮโดรคลอไรด์ ซึ่งเกือบไม่มี anti-ไอโซเมอร์ ในตัวทำละลายอินทรีย์ที่เฉื่อย1. A procedure for the preparation of the antibiotic, cefipem dihydrochloride hydrate, which is almost non-anti-isomer and (triangle) 2 isomers, consisting of the reaction of the silicated derivative of 7-amino-3-[(1-methyl-1-pyrolidinino)methyl]cef-3-m-4-carboxylate with the syn-isomer of 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl chloride hydrochloride, which is almost non-anti-isomer, in an inert organic solvent.
2. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งประกอบต่อไปด้วยการเตรียม syn-ไอโซเมอร์ ดังกล่าวของ 2-(2-อะมิโนไธอะโซล-4-อิล)-2-เมธอกซิอิมิโน แอซิทิล คลอไรด์ ไฮโดรคลอไรด์ ซึ่งเกือบไม่มี anti-ไอโซเมอร์ โดยให้เกลือแอซิด ไฮโดรคลอไรด์ที่ปราศจากน้ำของ syn-ไอโซเมอร์ของ 2-(2-อะมิโนไธอะโซล-4-อิล)-2-เมธอกซิอิมิโนแอซิทิค แอซิดทำปฏิกิริยากับสารผสมที่มีออกซาลิล คลอไรด์ อย่างน้อยหนึ่งโมลสมมูลกับไดเมธิลฟอร์แมมีดอย่างน้อยหนึ่งโมลสมมูลถึงมากเกินพอเล็กน้อยเทียบกับปริมาณของออกซาลิล คลอไรด์ ดังกล่าว ในตัวทำละลายอินทรีย์ที่เฉื่อยที่อุณหภูมิต่ำกว่า -10 องศาเซลเซียส2. The procedure under claim 1, which involves the preparation of the syn-isomer of 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl chloride hydrochloride, which is almost devoid of an anti-isomer, is performed by reacting the anhydrous acid hydrochloride salt of the syn-isomer of 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl acid with a mixture containing at least one mole of oxalyl chloride equivalent to at least one mole of dimethylformamide equivalent to slightly more than the amount of oxalyl chloride, in an inert organic solvent at temperatures below -10 °C.
3. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งประกอบต่อไปด้วยการเตรียมอนุพันธ์ซิลิเลเทดดังกล่าวโดยให้เกลือ 7-อะมิโน-3[(1-เมธิล-1-พิรอลิดินิโน)เมธิล] เซฟ-3-เอม-4-คาร์บอกซิเลททำปฏิกิริยากับสารเติมหมู่ซิลิลในตัวทำละลายอินทรีย์ที่เฉื่อย3. The procedure under claim 1, which involves the preparation of the aforementioned silylated derivative by reacting the salt 7-amino-3[(1-methyl-1-pyrolidinino)methyl]cef-3-m-4-carboxylate with a silyl additive in an inert organic solvent.
4. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งประกอบต่อไปด้วยการใส่เบสน้อยกว่าหนึ่งโมลสมมุลลงไป4. The procedure under claim 1, which continues with the addition of less than one mole equivalent of base.
5. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งประกอบต่อไปด้วยการใส่น้ำในปริมาณที่เพียงพอในสารผสมที่ทำปฏิกิริยาเพื่อให้เกิดสารละลายสองวัฎภาคของตัวทำละลายอินทรีย์-น้ำ; จากนั้นใส่กรดหรือเกลือของกรดนั้นที่ไม่เป็นพิษที่ละลายในปริมาณที่เพียงพอลงในสารละลายน้ำที่แยกออกแล้ว5. The procedure under claim 1 shall continue with the addition of sufficient water to the reacting mixture to form a two-phase solution of the organic solvent-aqueous solution; and then the addition of sufficient non-toxic acid or its salt to the separated aqueous solution.
6. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 5 ซึ่งกรดคือกรดไฮโดรคลอริค เพื่อให้ได้สารปฏิชีวนะดังกล่าว6. The process pursuant to claim clause 5, in which the acid is hydrochloric acid, to obtain the said antibiotic.
7. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 5 ซึ่งกรดคือกรดซัลฟิวริค7. The process pursuant to claim clause 5, whereby the acid is sulfuric acid.
8. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 7 ซึ่งประกอบต่อไปด้วยการทำให้เกลือซัลเฟทที่ได้เป็นกลางด้วยเบสแล้วตามด้วยการใส่กรดไฮโดรคลอริคในปริมาณที่เพียงพอไปเพื่อให้ได้สารปฏิชีวนะดังกล่าว8. The procedure under claim 7, which involves neutralizing the obtained sulfate salt with a base and then adding a sufficient amount of hydrochloric acid to obtain the said antibiotic.
9. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 8 ซึ่งเบสคือเรซินแลกเปลี่ยนไอออนซึ่งเป็นเบสอ่อน9. The process pursuant to claim 8, where the base is a weak base ion-exchange resin.
10. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 2 ซึ่งปริมาณของออกซาลิล คลอไรด์ คือ 1.0 ถึง 2.0 โมลสมมูล และปริมาณของไดเมธิลฟอร์แมมีด คือโมลสมมูลที่มากเกินพอเล็กน้อยเทียบกับปริมาณของออกซาลิล คลอไรด์ดังกล่าว10. The procedure under claim 2, in which the amount of oxalyl chloride is 1.0 to 2.0 mole equivalent and the amount of dimethylformamide is slightly more than sufficient mole equivalent relative to the amount of oxalyl chloride.
11. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 10 ซึ่งปริมาณของออกซาลิล คลอไรด์ คือ 1.05 โมลสมมูล และปริมาณของไดเมธิลฟอร์แมมีด คือ 1.075 โมลสมมูลเทียบกับปริมาณของเกลือแอซิดไฮโดรคลอไรด์ที่ปราศจากน้ำดังกล่าว11. The procedure pursuant to claim 10, in which the amount of oxalyl chloride is 1.05 mol equivalent and the amount of dimethylformamide is 1.075 mol equivalent relative to the amount of anhydrous acid hydrochloride salt.
12. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 2 ซึ่งอุณหภูมิคือ -15 องศาเซลเซียส ถึง -40 องศาเซลเซียส12. The process under claim 2, where the temperature is -15°C to -40°C.
13. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 3 ซึ่งสารเติมหมู่ซิลิลคือสารผสมของไทรเมธิลคอลโรซิเลนกับเฮกซะเมธิลไดซิแลเซน13. The procedure under claim 3, in which the silyl additive is a mixture of trimethylchlorosilaine and hexamethyldisilaxane.
14. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 4 ซึ่งเบสคือ N-เมธิลมอร์โฟลีน หรือไทรเอธิล แอมีน14. The procedure under claim 4, where the base is N-methylmorpholine or triethyl amine.
15. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 13, ซึ่งปริมาณของสารเติมหมู่ซิลิลคือ 2.0 ถึง 2.5 โมลสมมูล15. The procedure pursuant to claim 13, in which the amount of silyl additive is 2.0 to 2.5 mol equivalent.
16. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1,2 หรือ 3 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่งตัวทำละลายอินทรีย์ที่เฉื่อยคือแอซิโทไนทริลหรือไดคลอโรเมเธน16. Any process under any of the claims 1, 2, or 3, in which the inert organic solvent is acetonitrile or dichloromethane.
17. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งสารปฏิชีวนะดังกล่าวมีน้ำจาก 2.5% ถึง 7.0% โดยน้ำหนัก17. The process pursuant to claim 1, in which the antibiotic contains water from 2.5% to 7.0% by weight.
18. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งสารปฏิชีวนะดังกล่าวคือเซฟิพีม ไดไฮโดรคลอไรด์มอนอไฮเดรท18. The process under claim 1, in which the antibiotic is cefipeme dihydrochloride monohydrate.
19. กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งสารปฏิชีวนะดังกล่าวคือเซฟิพีม ไดไฮโดรคลอไรด์ไดไฮเดรท19. The process under claim 1, in which the antibiotic is cefipeme dihydrochloride dihydrate.
20. วิธีใช้ syn-ไอโซเมอร์ ของ 2-(2-อะมิโนไธอะโซล-4-อิล)-2-เมธอกซิอิมิโนแอซิทิล คลอไรด์ ไฮโดรคลอไรด์ ซึ่งเกือบไม่มี anti-ไอโซเมอร์ เพื่อเตรียมสารปฏิชีวนะ,เซฟิพีม ไดไฮโดรคลอไรด์ ไฮเดรท ซึ่งเกือบไม่มี anti-ไอโซเมอร์ และ -(รูปสามเหลี่ยม)2 ไอโซเมอร์ ซึ่งประกอบด้วยการให้ syn-ไอโซเมอร์ ของ 2-(2-อะมิโนไธอะโซล-4-อิล)-2-เมธอกซิอิมิโน แอซิทิล คลอไรด์ ไฮโดรคลอไรด์ ซึ่งเกือบไม่มี anti-ไอโซเมอร์ทำปฏิกิริยากับอนุพันธ์ซิลิเลเทดของ 7-อะมิโน-3-[(2-เมธิล-1-พิรอลิดิโน)เมธิล]เซฟ-3-เอม-4-คาร์บอกซิเลทในตัวทำละลายอินทรีย์ที่เฉื่อย20. Method of using syn-isomer of 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl chloride hydrochloride, which has almost no anti-isomer, to prepare the antibiotic, cefipem dihydrochloride hydrate, which has almost no anti-isomer and -(triangle)2 isomer, consisting of the giving of syn-isomer of 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl chloride hydrochloride, which has almost no anti-isomer, react with the silicate derivative of 7-amino-3-[(2-methyl-1-pyrolidino)methyl]cef-3-m-4-carboxylate in an inert organic solvent.
21. วิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 20 ซึ่งประกอบต่อไปด้วยการใส่เบสน้อยกว่าหนึ่งโมลสมมูลลงไป21. The procedure under claim 20, which continues with the addition of less than one mole of equivalent base.
22. วิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 21 ซึ่งประกอบไปด้วยการใส่น้ำในปริมาณที่เพียงพอลงไปในสารผสมที่ทำปฏิกิริยาเพื่อให้เกิดสารละลายสองวัฎภาคของตัวทำละลายอินทรีย์-น้ำ; จากนั้นใส่กรดหรือเกลือของกรดนั้นที่ไม่เป็นพิษที่ละลายในปริมาณที่เพียงพอลงในสารละลายน้ำที่แยกออกแล้ว, เพื่อให้ได้สารปฏิชีวนะดังกล่าว22. The method under claim 21 consists of adding sufficient water to the reacting mixture to form a two-phase solution of the organic solvent-aqueous solution; then adding sufficient non-toxic acid or its salt to the separated aqueous solution, in order to obtain the said antibiotic.