PL176485B1

PL176485B1 - Method of obtaining n-/2-chlorobenzyl/-2-/2-thienyl/ethylamine

Info

Publication number: PL176485B1
Application number: PL93299863A
Authority: PL
Inventors: Krzysztof Krajewski; Zdzisław Chilmończyk; Jacek Cybulski; Wiesław Szelejewski
Original assignee: Inst Farmaceutyczny
Priority date: 1993-07-29
Filing date: 1993-07-29
Publication date: 1999-06-30
Also published as: PL299863A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania N-(2-chlorobenzylo)-2-(2-tienylo)-etyloaminy o wzorze 1 przez reakcję 2-chlorobenzyloaminy z sulfonianem 2-(2-tienylo)etylu o wzorze 2, w którym R oznacza ewentualnie podstawioną grupę alkilową, arylową lub aryloalkilową, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w masie reagentów w temperaturze 80- 140°C, w atmosferze gazu obojętnego, wkraplając sulfonian 2-(2-tienylo)etylu o wzorze 2 do ogrzanej do temperatury 80°C2-chlorobenzyloaminy, po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną chłodzisię do temperatury 30°C, dodaje się rozpuszczalnik rozpuszczający produkt żądany, a następnie odsącza się produkt uboczny, zaś do oziębionego do temperatury 10°C przesączu ewentualnie dodaje się alkoholowy roztwór chlorowodoru i wyodrębnia produkt reakcji w postaci chlorowodorku. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik rozpuszczający produkt żądany stosuje się octan etylu. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że produkt przeprowadza się w chlorowodorek działając 5M etanolowym roztworem chlorowodoru.1. Method for the preparation of N- (2-chlorobenzyl) -2- (2-thienyl) ethylamine of formula 1 by reaction 2-chlorobenzylamine with sulfonate 2- (2-thienyl) ethyl of the formula 2, wherein R is an optionally substituted alkyl, aryl group or arylalkyl wherein the reaction is performed in the mass of reactants at a temperature of 80- 140 ° C, under an inert gas atmosphere, by dropping 2- (2-thienyl) ethyl sulfonate of formula 2 to warm to 80 ° C 2 -chlorobenzylamine when finished reaction, the reaction mixture is cooled to 30 ° C, solvent is added dissolving the desired product and then filtering off by-product, and to the cooled down to 10 ° C of the filtrate is optionally added Alcoholic hydrogen chloride solution is extracted and isolated the reaction product in the form of the hydrochloride. 2. The method according to p. 1, characterized by that as a solvent that dissolves the desired product ethyl acetate is used. 3. The method according to p. 1, characterized by that the product is converted into the hydrochloride salt by treatment with 5M ethanolic hydrogen chloride.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-(2-chiorobenzylo)-2-(2-tienylo)etyloaminy o wzorze 1. Związek ten stanowi półprodukt do syntezy ticlopidine, substancji wykazującej zdolność hamowania agregacji płytek krwi i znajdującej zastosowanie jako składnik czynny leków przeciwzakrzepowych, stosowanych między innymi w leczeniu komplikacji zakrzepowych w następstwie zawału mięśnia sercowego.The subject of the invention is a method for the preparation of N- (2-chiorobenzyl) -2- (2-thienyl) ethylamine of the formula 1. This compound is an intermediate for the synthesis of ticlopidine, a substance that has the ability to inhibit platelet aggregation and is used as an active ingredient of anticoagulant drugs used inter alia in the treatment of thrombotic complications following myocardial infarction.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania N-(2-chlorobenzylo)-2-(2-tienylo)etyloaminy o wzorze 1 przez reakcję 2-chlorobenzyloaminy z sulfonianem o wzorze 2, w którym R oznacza ewentualnie podstawioną, niższą grupę alkilową, grupę arylową lub niższą grupę aryloalkilową.The invention relates to a process for the preparation of N- (2-chlorobenzyl) -2- (2-thienyl) ethylamine of formula 1 by reacting 2-chlorobenzylamine with a sulfonate of formula 2, wherein R is an optionally substituted, lower alkyl group, aryl group or a lower group. aralkyl.

W polskim opisie patentowym nr 97 671 opisany jest sposób otrzymywania N-(2chlorobenzylo)-2-(2-tienylo)etyloaminy przez reakcję 2-chlorobenzyloaminy z alkilo, arylo- lub aryloalkilosulfonianem 2-(2-tienylo)etylu. Opisany sposób postępowania w przypadku reakqi 2-chlorobenzyloaminy z p-toluenosulfonianem 2-(2-tienylo)etylu (przykład I, p.3.) polega na tym, że roztwór obu reagentów w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl, etanol pirydyna, ale korzystnie w acetonitrylu, ogrzewa się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez okres około 6,5 godziny. Następnie odsącza się powstający jako produkt uboczny sulfonian 2-chlorobenzyloaminy, a surowy produkt zawarty w przesączu wyodrębnia się i oczyszcza przeprowadzając w chlorowodorek przez odparowanie rozpuszczalnika, rozpuszczenie w mieszaninie eteru diizopropylowego i wodnego roztworu wodorotlenku sodu, oddzielenie fazy organicznej, zakwaszenie jej wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego i odsączenie wytrąconego chlorowodorku N(2-chlorobenzylo)-2-(2-tienylo)etyloaminy.The Polish patent no. 97 671 describes a method of obtaining N- (2-chlorobenzyl) -2- (2-thienyl) ethylamine by reacting 2-chlorobenzylamine with 2- (2-thienyl) ethyl alkyl, aryl or arylalkyl sulfonate. The procedure described in the case of the reaction of 2-chlorobenzylamine with 2- (2-thienyl) ethyl p-toluenesulfonate (example 1, p. 3) consists in the solution of both reactants in a polar organic solvent such as acetonitrile, ethanol, pyridine, but preferably in acetonitrile, heated to reflux for about 6.5 hours. Then, the 2-chlorobenzylamine sulfonate formed as a by-product is filtered off, and the crude product contained in the filtrate is isolated and purified by converting into the hydrochloride by evaporating the solvent, dissolving it in a mixture of diisopropyl ether and aqueous sodium hydroxide solution, separating the organic phase, acidifying it with aqueous hydrochloric acid solution and filtering off the precipitated N (2-chlorobenzyl) -2- (2-thienyl) ethylamine hydrochloride.

Opisany sposób charakteryzuje się dużą uciążliwością technologiczną ze względu na stosowane w dużych objętościach toksyczne rozpuszczalniki (acetonitryl), długi czas reakcji, czasochłonne i energochłonne operacje ekstrakcji i zatężania niezbędne do wyodrębnienia czystego produktu oraz zagrożenie wybuchem (eter). Eksperymentalnie stwierdziliśmy ponadto, że zastosowanie jako rozpuszczalnika mniej toksycznego od acetonitrylu etanolu skutkuje znacznym wydłużeniem czasu reakcji oraz zmniejszeniem wydajności, przypuszczalnie z powodu obniżenia temperatury reakcji.The described method is characterized by high technological nuisance due to the toxic solvents used in large volumes (acetonitrile), long reaction time, time-consuming and energy-consuming extraction and concentration operations necessary to isolate the pure product, and the risk of explosion (ether). We have further experimentally found that the use of ethanol as a less toxic solvent than acetonitrile results in a significant extension of the reaction time and a reduction in yield, presumably due to a lower reaction temperature.

176 485176 485

Celem wynalazku jest uzyskanie sposobu wytwarzania N-(2-chlorobenzylo)-2-(2-tienylo)etyloaminy przez reakcję 2-chlorobenzyloaminy z sulfonianem 2-(2-tienylo)etylu, który pozwoliłby na uniknięcie opisanych powyżej niedogodności.The object of the invention is to obtain a process for the preparation of N- (2-chlorobenzyl) -2- (2-thienyl) ethylamine by reacting 2-chlorobenzylamine with 2- (2-thienyl) ethyl sulfonate, which would avoid the above-described disadvantages.

Istota sposobu według wynalazku polega na tym, że reakcję 2-chlorobenzyloaminy z sulfonianem 2(2-tienylo)etylu o wzorze 2 prowadzi się bez rozpuszczalnika w masie reagentów.The essence of the process according to the invention is that the reaction of 2-chlorobenzylamine with 2 (2-thienyl) ethyl sulfonate of the formula II is carried out in the bulk of the reactants without solvent.

Reakcję prowadzi się w temperaturze 80-140°C, w atmosferze gazu obojętnego, wkraplając sulfonian 2-(2-tienylo)etylu o wzorze 2 do ogrzanej do temperatury 80°C 2-chlorobenzyloaminy, po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 30°C, dodaje się rozpuszczalnik rozpuszczający produkt żądany, a następnie odsącza się produkt uboczny, zaś do oziębionego do temperatury 10°C przesączu ewentualnie dodaje się alkoholowy roztwór chlorowodoru i wyodrębnia produkt reakcji w postaci chlorowodorku.The reaction is carried out at the temperature of 80-140 ° C, under an inert gas atmosphere, by dropwise addition of 2- (2-thienyl) ethyl sulfonate of the formula 2 to the heated to 80 ° C 2-chlorobenzylamine, after the reaction is completed the reaction mixture is cooled to 30 ° C. ° C, a solvent to dissolve the desired product is added, then the by-product is filtered off, and an alcoholic hydrogen chloride solution is optionally added to the filtrate cooled to 10 ° C and the reaction product is isolated in the form of the hydrochloride.

Reakcja może być także prowadzona przez zmieszanie obu reagentów i ogrzewanie ich. W takim przypadku mieszanina reakcyjna wymaga jednakże intensywnego chłodzenia, ponieważ reakcja zachodzi gwałtownie z wydzieleniem dużych ilości ciepła. Przy takim prowadzeniu procesu maleje także wydajność reakcji, gdyż powstaje wówczas w większych ilościach produkt reakcji następczej, N,N-di-(2-(2-tienylo)etylo)-(2-cłhoro-benzylo)amina.The reaction can also be carried out by mixing the two reactants and heating them. In this case, however, the reaction mixture requires vigorous cooling as the reaction proceeds rapidly with the release of large amounts of heat. When the process is carried out in this manner, the yield of the reaction also decreases, since the subsequent reaction product, N, N-di- (2- (2-thienyl) ethyl) - (2-ciphebenzyl) amine, is formed in greater quantities.

Możliwe jest także prowadzenie reakcji przez wkraplanie 2-chlorobenzyloaminy do ogrzanego sulfonianu 2-(2-tienylo)etylu o wzorze 2, jednakże wydajność jest wtedy nieco mniejsza.It is also possible to carry out the reaction by adding dropwise 2-chlorobenzylamine to heated 2- (2-thienyl) ethyl sulfonate of the formula II, however the yield is then slightly lower.

Reakcję prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego ze względu na tendencję 2-chlorobenzyloaminy do reagowania z dwutlenkiem węgla, czego skutkiem jest również obniżenie wydajności. Najczęściej stosuje się azot z powodu jego łatwej dostępności, ale mogą być również stosowane inne gazy obojętne, na przykład argon.The reaction is carried out under an inert gas atmosphere due to the tendency of 2-chlorobenzylamine to react with carbon dioxide, which also results in lower yields. Nitrogen is most commonly used due to its readily available availability, but other inert gases such as argon can also be used.

Prowadzenie reakcji w masie reagentów pozwala na uniknięcie stosowania dużych ilości toksycznych rozpuszczalników i znaczne skrócenie czasu reakcji w stosunku do reakcji znanej ze stanu techniki.Carrying out the reaction in a mass of reactants avoids the use of large amounts of toxic solvents and significantly shortens the reaction time compared to the reaction known in the art.

Wyodrębnianie produktu otrzymanego sposobem według wynalazku z mieszaniny poreakcyjnej jest stosunkowo proste i nie wymaga szczególnie dużych nakładów pracy. Produkt jest wydzielony przez dodanie do mieszaniny poreakcyjnej rozpuszczalnika rozpuszczającego produkt żądany, taki jak na przykład octan etylu i nie rozpuszczającego powstającego jako produkt uboczny sulfonianu 2-chlorobenzyloaminy, i odsączenie osadu produktu ubocznego. Otrzymany w ten sposób roztwór produktu może być wykorzystany bezpośrednio do dalszych etapów syntezy ticlopidine. Produkt można również łatwo przeprowadzić w chlorowodorek, działając na tak uzyskany roztwór chlorowodorem, na przykład w postaci roztworu w niższym alkoholu, takim jak metanol lub etanol.The isolation of the product obtained by the method according to the invention from the post-reaction mixture is relatively simple and does not require particularly large amounts of work. The product is isolated by adding a solvent to dissolve the desired product, such as, for example, ethyl acetate, and the non-dissolving 2-chlorobenzylamine sulfonate by-product, and filtering off the precipitate by-product. The product solution obtained in this way can be used directly for the next steps in the synthesis of ticlopidine. The product can also be easily converted to the hydrochloride by treating the solution thus obtained with hydrogen chloride, for example as a solution in a lower alcohol such as methanol or ethanol.

Chlorowodorek N-(2-chlorobenzylo)-2-(2-tienylo)etyloaminy wyodrębnia się łatwo w postaci osadu o dużej czystości.N- (2-chlorobenzyl) -2- (2-thienyl) ethylamine hydrochloride is easily isolated in the form of a highly pure solid.

Wydajność otrzymywania N-(2-chłorobenzylo)-2-(tienylo)etyloaminy sposobem według wynalazku wynosi około 80% (w postaci chlorowodorku). Otrzymuje się produkt o wysokiej czystości chromatograficznej bez stosowania dużych ilości toksycznych rozpuszczalników i skomplikowanych operacji oczyszczania przy znacznym skróceniu czasu reakcji.The yield of N- (2-chlorobenzyl) -2- (thienyl) ethylamine by the process of the present invention is about 80% (as hydrochloride). A product of high chromatographic purity is obtained without the use of large amounts of toxic solvents and complicated purification operations with a significant reduction in the reaction time.

Przykład. W reaktorze w atmosferze azotu umieszczono 2-chlorobenzyloaminę (9,5 g, 0,067 mola) i ogrzano do 80°C, po czym rozpoczęto wkraplanie p-toluenosulfonianu 2-(2-tienylo)etylu) (9,5 g, 0,034 mola). Wkraplanie trwało 20 minut przy jednoczesnym lekkim dogrzewaniu mieszaniny tak, aby pod koniec wkraplania osiągnąć temperaturę 110°C. Po wkropleniu mieszaninę ogrzewano w tej temperaturze jeszcze przez 10 minut, po czym pozostawiono mieszaninę do ochłodzenia do temperatury 30°C. Następnie do reaktora dodano mieszając 50 cm³ octanu etylu. Powstały osad produktu ubocznego ptoluenosulfonianu 2-chlorobenzyloamoniowego odsączono i przemyto 50 cm³ chłodnego octanu etylu. Przesącz ochłodzono do 10°C za pomocą łaźni z lodem , a następnie wkroplono 8 cm3 roztworu HCl w etanolu o stężeniu około 5M (około 0,039 mola) i mieszanoExample. 2-Chlorobenzylamine (9.5 g, 0.067 mol) was placed in the reactor under nitrogen and heated to 80 ° C, whereupon the dropwise addition of 2- (2-thienyl) ethyl p-toluenesulfonate (9.5 g, 0.034 mol) was started . The dropwise addition lasted 20 minutes, while the mixture was slightly heated up so that the temperature reached 110 ° C at the end of the dropwise addition. After the dropwise addition, the mixture was heated at this temperature for an additional 10 minutes, then the mixture was allowed to cool to 30 ° C. Then added to the reactor mixing 50 cm ³ of ethyl acetate. The resulting precipitate of 2-chlorobenzylammonium p-toluenesulfonate by-product was filtered off and washed with 50 cm ^{3 of} cold ethyl acetate. The filtrate was cooled to 10 ° C with an ice bath, then 8 cm 3 of HCl solution in ethanol with a concentration of about 5M (about 0.039 mol) was added dropwise and stirred

176 485 aż do wypadnięcia osadu. Osad odsączono, przemyto dokładnie octanem etylu i wysu szono. Otrzymano 7,83 g (wydajność 80,9%) chlorowodorku N-(2-chlorobenzyIo)-2-(2-tie nylo)etyloaminy o t.t. 144-146°C i czystości według HPLC 99,2%.176 485 until the sediment falls out. The precipitate was filtered off, washed thoroughly with ethyl acetate and dried. 7.83 g (yield 80.9%) of N- (2-chlorobenzyl) -2- (2-thienyl) ethylamine hydrochloride, m.p. 144-146 ° C and 99.2% purity by HPLC.

WZÓR 2PATTERN 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 2,00 zł.Publishing Department of the UP RP. Circulation of 70 copies. Price PLN 2.00.

Claims

Patent claims

1. A method for preparing N- (2-chlorobenzyl) -2- (2-thienyl) ethylamine of formula 1 by reacting 2-chlorobenzylamine with 2- (2-thienyl) ethyl sulfonate of formula 2, wherein R is an optionally substituted group alkyl, aryl or arylalkyl, characterized in that the reaction is carried out in a mass of reagents at a temperature of 80-140 ° C, under an inert gas atmosphere, by dropping 2- (2-thienyl) ethyl sulfonate of the formula 2 to a temperature of 80 ° C 2 -chlorobenzylamine, after completion of the reaction, the reaction mixture is cooled to 30 ° C, a solvent dissolving the desired product is added, and then the by-product is filtered off, and optionally alcoholic hydrogen chloride solution is added to the filtrate cooled to 10 ° C and the reaction product is isolated in the hydrochloride form.

2. The method according to p. A process as claimed in claim 1, characterized in that ethyl acetate is used as the dissolving solvent for the desired product.

3. The method according to p. The process of claim 1, wherein the product is converted to the hydrochloride by treatment with a 5M ethanolic hydrogen chloride solution.