TH12028B - สารประกอบที่มีประโยชน์ในการรักษาโรคภูมิแพ้และโรคเกี่ยวกับการอักเสบ - Google Patents

Abstract

อธิบายสารประกอบต่างๆ ชนิดใหม่ที่มีสูตร (I) ในที่นี้ (สูตรเคมี) สารประกอบเหล่านี้ยับยั้งการสร้างทิวเมอร์ นีโครซิส แฟคเทอร์ และใช้ประโยชน์ในการบำบัดรักษาสภาพอาการโรคที่มีสื่อทำให้เกิดขึ้นหรือทำให้เกิดอาการทรุดหนักขึ้นโดยการสร้าง TNF ขึ้นมา สารประกอบเหล่านี้ยังใช้ประโยชน์ในการขัดขวางหรือในการยับยั้งการออกฤทธิ์ของเอนไซม์หรือตัวเร่งปฏิกิริยาของฟอสโฟไดเอสเทอเรส IV ได้ด้วย และเพราะฉะนั้นจึงเป็นประโยชน์ในการบำบัดรักษาสภาพอาการโรคในส่วนที่ต้องการยานั้นเพื่อการขัดขวางหรือยับยั้งเกี่ยวกับโรคนั้นๆ สิทธิบัตรยา

Claims (6)

1.สารประกอบที่มีสูตร (I): (สูตรเคมี ) ซึ่ง R1 คือ - (CR4R5)nC(0)O(cR4R5)mR6, - (CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, - (CR4R5)nO(CR4R5)mR6, หรือ -(CR4R5)rR6 ซึ่งอาจเลือกแทนที่ส่วนที่เป็นแอลคิลได้ด้วยเฮโลเจนหนึ่งอะตอมหรือมากกว่า, m คือ 0 ถึง 2, n คือ 1 ถึง 4, r คือ 1 ถึง 6, เลือก R4 และ R5 ได้อย่างอิสระจากไฮโดรเจน หรือ C1-2แอลคิล, R6 คือ ไฮโดรเจน, เมธิล, ไฮดรอกซิล, แอริล, เฮโลซับสทิทิวเทค แอริล, แอริลออกซิ C1-3 แอลคิล, เฮโล ซับสทิทิวเทค แอริลออกซิ C1-3 แอลคิล, อินเคนิล, อินดีนิล, C7-11 พอลิไซโคลแอลคิล, เททราไธโดรทิวรานิล, ฟิวรานิล, เททราไฮโดรฟิรานิล, ฟิรานิล, เททราไฮโดรไธอีนิล, ไธอีนิล, เททราไฮโดรไธโอพิรานิล, ไธโอพิราบิล,C3-6 ไซโคลแอลคิล, หรือ C4-6 ไซโคลแอลคิล ที่มีพันธะชนิดไม่อิ่มตัวอยู่ด้วยหนึ่งหรือสองพันธะ, ซึ่งอาจเลือกแทนที่ส่วนที่เป็นไซโคลแอลคิล และเฮเทอโรไซคลิคได้โดยหมู่เมธิล 1 ถึง 3 หมู่ หรือหมู่เอธิล หนึ่งหมู่, ซึ่งมีข้อแม้ว่า : เอ) เมื่อ R6 เป็นไฮดรอกซิล แล้ว m ต้องเป็น 2, หรือ บี) เมื่อ R6 เป็นไฮดรอกซิล แล้ว r ต้องเป็น 2 ถึง 6, หรือ ซี) เมื่อ R6 เป็น 2-เททราไฮโดรพิรานิล, 2-เททราไฮโดรไธโอพิรานิล, 2-เททราไฮโดรฟิวรานิล, หรือ 2-เททราไฮโดรไธอีนิล แล้ว r ต้องเป็น 1 หรือ 2, หรือ ดี) เมื่อ R6 เป็น 2-เททราไฮโดรพิรานิล, 2-เททราไฮโดรไธโอพิรานิล, 2-เททราไฮโดรฟิวรานิล, หรือ 2-เททราไฮโดรไธอีนิล แล้ว r ต้องเป็น 1 ถึง 6, อี) เมื่อ n เป็น 1 และ m เป็น 0 แล้ว R6 ต้องเป็นชนิดอื่นที่ไม่ใช่ไฮโดรเจน ในสูตร -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6; X คือ YR2, เฮโลเจน, ไนโทร, NR4R5 หรือฟอร์มิล แอมีน, Y คือ 0 หรือ S(O)m,; m\' เป็น 0, 1 หรือ 2, X2 คือ 0 หรือ NRg; X3 คือ ไฮโดรเจน หรือ X; X4 คือ (สูตรเคมี) X5 คือ H,R9,OR8,CN,C(O)R8,C(O)OR8,C(O)NR8R8, หรือ NR8R8; เลือก R2 ได้อย่างอิสระจากกลุ่มที่ประกอบด้วย -CH3 และ -CH2CH3 ที่เลือกให้ถูกแทนที่ได้โดยเฮโลเจน 1อะตอม หรือมากกว่า, s เป็น 0 ถึง 4, R3 คือ CN Z\' คือ O,NR9,NOR8,NCN,C(-CN)2,CR8CN,CR8NO2,CR8C(O)OR8,CR8C(O)NR8R8,C(-CN)NO2,C(-CN)C0R9 หรือ C(-CN)C(O)NR8R8, Z คือ C(Y\')R14,C(O)OR14,C(Y)NR10R14,C(NR10)NR10R14,CN,C(NOR8)R14,C(O)NR8NR8C(O)R8,C(O)NR8NR10R14,C(NOR14)R8,C(NR8)NR10R14,C(NR14)NR8R8,C(NCN)NR10R14,C(NCN)SR9,(2-,4-หรือ5-อิมิดาโวลิล),(3-,4-หรือ5-พิราโวลิล),(4-หรือ5-ไทรอะโวลิล[1,2,3]),(3-หรือ5-ไทรอะโวลิล[1,2,4]),(5-เททราโซลิล),(2-,4- หรือ 5-ออกซาโซลิล),(3-,4-หรือ5-ไอซอกซาโซลิล),(3-หรือ 5-ออกซาไดอะโซลิล[1,2,4]),(2-ออกซาไดอะโซลิล[1,3,4]),(2-ไธอะไดอะโซลิล[1,3,4,]),(2-,4-หรือ5-ไธอะโซลิล),(2-,4-,หรือ5-ออกซาโซลิดินิล),(2-,4-,หรือ5-ไธอะโซลิดินิล),หรือ(2-,4-,หรือ5-อิมิดาโซลิดินิล),ซึ่งระบบเฮเทอโรไซคลิค ริง ทุกชนิด อาจเลือกให้ถูกแทนที่ได้ 1 ตำแหน่งหรือมากกว่าโดย R14 เส้นประในสูตร(a)แทนพันธะเดี่ยวหรือพันธะคู่, Y\' คือ O หรือ S; R7 คือ -(CR4R5)qR12 หรือ C1-6 แอลคิล ซึ่งหมู่ R12 หรือ C1-6 แอลคิล เลือกให้ถูกแทนที่โดย C1-2 แอลคิล หนึ่งแห่งหรือมากกว่า ซึ่งหมู่นี้เลือกให้ถูกแทนที่ได้โดย ฟลูออรีน 1-3 อะตอม,-F,-Br,-Cl,-NO2,-NR10R11,-C(O)R8,-C(O)OR8,-OR8,-CN,-C(O)NR10R11,-OC(O)NR10R11,-OC(O)R8,-NR10C(O)NR10R11,-NR1C(O)R11,-NR10C(O)OR9,-NR10C(O)R13,-C(NR10)NR10R11,-C(NCN)NR10R11,-C(NCN)SR9;-NR10C(NCN)SR9,-NR10C(NCN)NR10R11,-NR10S(O)2R9,-S(O)M,R9,-NR10C(O)C(O)NR10R11,-NR10C(O)C(O)R10,ไธอะโซลิล,อิมิดาโซลิล,ออกซาโซลิล,พิราโซลิล,ไทรอะโซลิล หรือ เททราโซลิล, q เป็น 0,1 หรือ 2, R12 เป็น C3-C7 ไซโคลแอลคิล,(2-,3- หรือ 4-พิริดิล),พิริมิดิล,พิราโซลิล,(1 หรือ 2-อิมิดาโซลิล),ไธอะโซลิล,ไทรอะโซลิล,พิริโรลิล,พิเพอราซินิล,พิเพอริดินิล,มอร์โฟลินิล,ฟิวรานิล,(2-หรือ3-ไธอีนิล),(4-หรือ5-ไธอะโซลิล),ควิโนลินิล,แนฟธิล,หรือเฟนิล, เลือก R8 อย่างอิสระได้จาก ไฮโดรเจน หรือ R9 R8\' คือ R8 หรือฟลูออรีน, R9 คือ C1-4 แอลคิล ที่เลือกให้ถูกแทนที่ได้โดยฟลูออรีน 1 ถึง 3 อะตอม, R10 คือ OR8 หรือ R11; R11 คือ ไฮโดรเจน,หรือ C1-4 แอลคิล ที่เลือกให้ถูกแทนที่โดยฟลูออรีน 1 ถึง 3 อะตอม,หรือ เมื่อ R10 และ R11 อยู่ในลักษณะเป็น NR10R11 หมู่เหล่านี้อาจรวมเข้าด้วยกันกับไนโตรเจน เกิดเป็น 5 ถึง 7 เมเเบอร์ ริง ที่เลือกให้มีเฮเทอโรอะตอมเพิ่มขึ้นอย่างน้อยหนึ่งอะตอม ที่เลือกได้จาก O,N หรือ S; R13 คือ ออกซาโซลิดินิล,ออกซาโซลิล,ไธอะโซลิล,พิราโซลิล,ไทรอะโซลิล,เททราโซลิล,อิมิดาโซลิล,อิมิโซลิดินิล,ไธอะโซลิดินิล,ไซออกซาโซลิล,ออกซาไดอะโซลิล, หรือ ไธอะไดโซลิล,และแต่ละชนิดของจำพวกเฮเทอโรไซคลิค ริง เหล่านี้ต่อผ่านคาร์บอนอะตอมหนึ่งอะตอม และแต่ละชนิดอาจไม่ถูกแทนที่หรือถูกแทนที่โดยหมู่ C1-2 แอลคิล 1 หรือ 2 หมู่, R14 คือ ไฮโดรเจน ซึ่งมีข้อแม้ว่า เอฟ) เมื่อ R12 เป็น N-พิราโซลิล, N-อิมอิดาโซลิล, N-ไทรอะโซลิล,N-พิร์โรลิล,N-พิเพอราซินิล,N-พิเพอริดินิล, หรือ N-มอร์โฟลินิล,แล้ว q ต้องไม่เป็น 1, หรือเกลือของสารเหล่านี้ที่ยอมรับทางเภสัชกรรม

2. สารประกอบตามข้อถือสิทธิที่ 1 ซึ่ง R1 คือ CH2 ไซโคลโพรพิล, CH2-C5-6 ไซโคลแอลคิล, C4-6 ไซโคลแอลคิล, C7-11 พอ ลิไซโคลแอลคิล, (3-หรือ 4-ไซโคลเพทีนิล), เฟนิล, เททราไฮโดรฟิวราน-3-อิ, เบนซิล หรือ C1-2-แอลคิล ที่เลือกให้ถูกแทนที่ได้ด้วยฟลูออรีน 1 อะตอม หรือมากกว่า,-(CH2)1-3C(O)(CH2)0-2CH3,-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3,และ-(CH2)2-4OH

3. สารประกอบตามข้อถือสิทธิที่ 2 ซึ่ง R1 คือ -CH2-ไซโคลโพรพิล,ไซโคลเพนทิล, เมธิล หรือ CF2H; R3 คือ CN,X2 คือออกซิเจน, X3 คือไฮโดรเจน, และ R2 คือ CF2H หรือเมธิล

4. สารประกอบตามข้อถือสิทธิที่ 3 ซึ่งเป็น เมธิล 4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลเพนทิลออกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกซ-1-อีน-1-คาร์บอกซิเลท, 4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลเพนทิลออกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกซ-1-อีน-1-คาร์บอกซิลิค แอซิด, ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลเพนทิลออกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิลิค แอซิด]หรือเกลือของสารเหล่านี้ที่ยอมรับทางเภสัชกรรม เมธิล ทรานส์-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลเพนทิลออกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิเลท], เมธิล ซิส-[4-(3,4-บิสไดฟลูออโรเมธอกซิเฟนิล)-4-ไซแอโนไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิเลท], เมธิล ทรานส์-[4-(3,4-บิสไดฟลูออโรเมธอกซิเฟนิล)-4-ไซแอโนไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิเลท], ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลเพนทิลออกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิลิค แอซิด], ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลเพนทิลออกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิเลท],เกลือ ทริส(ไฮดรอกซิเมธิล)แอมโมเนียม มีเธน, ซิส-[4-(3,4-บิสไดฟลูออโรเมธอกซิเฟนิล)-4-ไซแอโนไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิลิค แอซิด], ทรานส์-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลเพนทิลออกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิลิค แอซิด], ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลโพรพิลเมธอกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิลิค แอซิด], ทรานส์-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลโพรพิลเมธอกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิลิค แอซิด], เมธิล ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลโพรพิลเมธอกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิเลท], เมธิล ทรานส์-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลโพรพิลเมธอกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิเลท], เมธิล ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลโพรพิลเมธอกซิ-4-ไดฟลูออโรเมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิเลท], เมธิล ทรานส์-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลโพรพิล เมธอกซิ-4-ไดฟลูออโรเมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิเลท], ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลโพรพิลเมธอกซิ-4-ไดฟลูออโรเมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิลิค แอซิด], ทรานส์-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลโพรพิลเมธอกซิ-4-ไดฟลูออโรเมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิลิค แอซิด], ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลเพนทิลออกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซามีด], ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3,4-บิสไดฟลูออโรเมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซามีด], ทรานส์-[4-ไซแอโน-4-(3,4-บิสไดฟลูออโรเมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซามีด], ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3,4-บิสไดฟลูออโรเมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกเซน-1-คาร์โบไฮดราไซด์], ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3,4-บิสไดฟลูออโรเมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกเซน-1-(2-แอซีทิลคาร์โบไฮดราไซด์], ซิส-{4-(3,4-บิสไดฟลูออโรเมธอกซิเฟนิล)-4-ไซแอโน-1-(3-เมธิล[1,2,4]ออกซาไดอะโซล-5-อิล)ไซโคลเฮกเซน}, ซิส-{4-(3,4-บิสไดฟลูออโรเมธอกซิเฟนิล)-4-ไซแอโน-1-(3-เมธิล[1,3,4]ออกซาไดอะโซล-5-อิล)ไซโคลเฮกเซน}, ซิส-{4-(3,4-บิสไดฟลูออโรเมธอกซิเฟนิล)-4-ไซแอโน-1-(3-เมธิล[1,2,4]ไธอะไดอะโซล-5-อิล)ไซโคลเฮกเซน}, ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลโพรพิลเมธอกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)-1-ไฮดรอกซิ-1-ทริส(เมธิลไธโอ)เมธิลไซโคลเฮกเซน], เมธิล ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลโพรพิลเมธอกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)-1-ไฮดรอกซิไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิเลท], ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลโพรพิลเมธอกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)-1-ไฮดรอกซิไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิลิค แอซิด], ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลโพรพิลเมธอกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)-1-ไฮดรอกซิไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซามีด], เมธิล ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลโพรพิลเมธอกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)-1-เมธอกซิไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิเลท], ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลโพรพิลเมธอกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)-1-เมธอกซิไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิลิค แอซิด], ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลโพรพิลเมธอกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)-1-เมธอกซิไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซามีด], ทรานส์-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลโพรพิลเมธอกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)-1-ไฮดรอกซิไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซัลดีไฮด์], เมธิล ทรานส์-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลโพรพิลเมธอกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)-1-ไฮดรอกซิไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิเลท], ทรานส์-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลโพรพิลเมธอกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)-1-ไฮดรอกซิไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิลิค แอซิด], เมธิล ทรานส์-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลโพรพิล เมธอกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)-1-เมธอกซิไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิเลท], ทรานส์-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลโพรพิลเมธอกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)-1-เมธอกซิไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซิลิค แอซิด], ทรานส์-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลโพรพิลเมธอกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)-1-เมธอกซิไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซามีด], ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลเพนทิลออกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซามิค แอซิด], N-เมธิล-ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลเพนทิลออกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกเซน-1-คาร์บอกซามิค แอซิด], ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลเพนทิลออกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกเซน-1-N-(2-ไซแอโนเอธิล)คาร์บอกซามีด], ซิส-[1-(2-ไซแอโนเอธิล)-5-{4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลเพนทิลออกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)ไซโคลเฮกซิล}เททราโซล],และ ซิส-[4-ไซแอโน-4-(3-ไซโคลเพนทิลออกซิ-4-เมธอกซิเฟนิล)-1-(เททราโซล-5-อิล)ไซโคลเฮกเซน].

5. สารผสมทางเภสัช ประกอบด้วย สารประกอบของข้อถือสิทธิข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1-4 และสารเพิ่มเนื้อยา(excipient) ที่ยอมรับทางเภสัชกรรม

6. การใช้สารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1-4 ในการผลิตเป็นยาสำหรับใช้ในการบำบัดรักษาอาการโรคภูมิแพ้หรืออาการอักเสบ