SU937459A1 - Способ получени 2 @ ,3 @ -дидезоксинуклеозидов - Google Patents
Способ получени 2 @ ,3 @ -дидезоксинуклеозидов Download PDFInfo
- Publication number
- SU937459A1 SU937459A1 SU802981328A SU2981328A SU937459A1 SU 937459 A1 SU937459 A1 SU 937459A1 SU 802981328 A SU802981328 A SU 802981328A SU 2981328 A SU2981328 A SU 2981328A SU 937459 A1 SU937459 A1 SU 937459A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- compound
- evaporated
- mono
- yield
- residue
- Prior art date
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Изобретение относится к химии нуклеозидов и представляет собой усовершенствованный способ получения пуриновых и пиримидиновых 2 , 3’-дидезоксинуклеозидов , 5’-трифосфаты которых являются терминаторами матричного синтеза дезоксирибонуклеиновых кислот (ДНК), катализируемого ДНК-полимеразой и обратной транскриптазой, которые находят широкое применение в молекулярной биологии для определения первичной структуры нуклеиновых кислот.
Известен способ получения пиримидиновых 2 ',3/-дидезоксинуклёозидов, заключающийся в превращении исходных 2'-дезоксирибофуранозидов тимина, урацила взаимодействием с метансульфохлоридом в соответствующие 3’ , 5 ди-О-метансульфонаты, которые при обработке щелочью дают 1-(2’-дезокси31 ,5 * -эпокси-^-И-трео-пентафуранозил)-пиримидины. Последние превращают в 21,3'-ненасыщенные нуклеозиды, которые каталитически гидрируют и получают 2 ',3' -дидезоксинуклеозида пиримидинов . Суммарный выход целевых продуктов составляет 19—28% [1]·.
Однако пуриновые 2',3'-дидезоксинуклеозиды данным способом не получены.
Известен также способ синтеза 2л,3*-дидезоксиаденозина из 5*-о-три^гил-2* -дезоксиаденозина, включаю•щий превращение исходного 5’-о-три- } тил—2 ’-дезоксиаденозина в соответствующий З'-О -п-толуолсульфонат, из которого после удаления 5’-о-^ритцльной группы получают 2' ,3'-дидеэокси2 *,3’-дидегидроаденоэин. При восстановлении последнего на палладиевом катализаторе получается 2',3’-дидезоксиаденозин с суммарным выходом 20-24% (2].
Недостатком известных способов получения является низкий выход целевого продукта.
Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 2',3’- дидезоксинуклеозидов, включающий прев20 ращение защищенных 2'-дезоксирибонуклеозидов (5’-0-ацетил-2'-дезокситимидина) в 3’-производные (5*-0ацетил-2’,3’-дидезокси-3’ -йодтимидин), удаление защитной группы (защитную ацетильную группу удаляют действием 0,2H.NaOH при 37°С)(И восстановление 2 ',3'-дидезокси-3 -йодтимидина водородом на палладиевом катализаторе. Выход целевого продукта 28,8% (3) .
Недостатком известного способа является низкий выход целевого продукта.
Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта и расширение его ассортимента. . 5
Эта цель достигается способом получения ·23'-дидезоксинуклеклеозидов формулы
<>
(I) !где В - пуриновое или пиримидиновое основание,включающим превращение защищенных 2'-дезоксинуклеозидов формулы
(II) аминогруппе или изобутирильной гругггде - защищенное По бензоильнойпой пуриновое или пиримидиновое основание, обработкой в тетрагидрофуране или диоксане сероуглеродом в присутствие гидрида натрия и имидазола, а затем метилйодидом или этилбромидом, восстановление полученного З'-О-(S-метил— или этил)-дитиокарбоната гидридом 3-н-бутилолова в кипящем толуоле; удаление бензоильной,- или изобутирильной группы действием концентрированного аммиака в водном пиридине, моно-и-метокситритильной, для получения целевого продукта, где В - пиримидиновое основание - действием 80% уксусной ,кислоты, а для целе'вого продукта, где В - пуриновое основание - анион-радикалом нафталина, причем удаление моно-И-метокситритильной группы можно осуществлять 80%-ной уксусной кислотой до восстановления 3’—0—(S—метил—или этил—)* дитиокарбоната. Выход целевого πρόдукта 30-6 2%.
П р и мер 1.5’-о- Моно-й-меток. ситритил-3’ -0-(S-метил)-дитиокарбонил-2 ,,с-дезокси-4-М-бензоилцитидйн (θ)
К раствору 604 мг 5' -0-моно-ц~ метокситритид-2'-дезокей-4-Ц-бензоилцитидина в 10 мп сухого тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют 72 мг гидрида натрия, 5 мг имидазола , и перемешивают при комнатной темпера-! туре 2 ч. К реакционной массе добав- 60 . ляют 200 мл сероуглерода, перемешивав ют 1 ч и добавляют 400 мл йодистого метила. После дополнительного перемешивания в течение 1 ч реакционную массу нейтрализуют уксусной’кислотой 65 и упаривают При 258С досуха. Остатокрастворяют в. 40 мл хлороформа, промывают водой 3 х 50 мл и упаривают. Остаток затирают с гексаном, отфильтровывают и сушат. Выход 660 мг J (95,1%). Образец для анализа кристаллизуют из метанола. Т.пл. 104-105°C. R£ в системе А (хлороформ-этанол (97:3) на пластинах) 0,66. f
З’-О-Моно-п-метокситритил-З',3 диде зо к си цитидин (<f) .
К раствору 486 мг соединения (й) в 40 мл сухого толуола в атмосфере аргона добавляют 294 мг (1,05 ммоль) гидрида 3-н-бутилолова. Реакционную массу нагревают до кипения, кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона 8 ч, затем упаривают досуха при 30°С, остаток затирают в гексане и отфильтровывают. Осадок с ' фильтра растворяют в 15 мл смеси (1:1) концентрированной NH4ОН и пиридина, выдерживают в плотно закрытой колбе при 50°4 ч, затем упаривают досуха. Остаток растворяют в 23 мл хлороформа й хроматографируют на колонке 4 х 12 см с SiOj. в градиенте метанола в хлороформе 2-10%, собирая фракции по 30 мл. Целевой продукт (J). выделяют, упаривая фракции 15-25* Выход 255 мг(75,0%), т.пл. 113-115°С, Rr- в системе Б (хлороформ-этанол (9:1)на пластинах) 0,38.
1,3'-Дидезоксицитидин (6).
194 мг (0,4 ммоль) соединения (J) растворяют в 10 мл 80% уксусной кислоты, выдерживают 16 ч при комнатной температуре и упаривают досуха при 30°C. Остаток суспендируют в 20 мл воды, отфильтровывают, осадок на фильтре промывают 10 мл воды. Объединенные фильтраты упаривают досуха, остаток кристаллизуют из этанола. Выход 74 мг(87,5%), т.пл. 208-210*0, Rr в системе В (хлороформ-этанол (75:25) на пластинах) 0,20.
Ω р и м е р 2. 5 ’-0-Моно-и-метоксигтритил-3 1-О-(S-этил)-дитиокарбонил2 -дезокси-4-Ы-бензоилЦитидин(г).
’ Получают по методике соединения 1, используя вместо йодистого метила этилбромид. Выход 94,1%, т.пл. 9396°С, Rj в системе А 0,62.
5' -0-Моно-й-метокситритил-2 ',3* ридезоксицитидин (<Г) получают из соединения (Z), проводя восстановление, дебензойлирование и в’аделение целевого продукта, как описано для синтеза (д’) из соединения (О). Выход 60,2%, т.пл., R^ совпадает с данными приведенными в примере 1.
ПримерЗ. 5’-р—Моно-й-метоксйтритил-3' -Ч)- (S-метил) -дитиокар₽онил тимидин (ά) получают из Э'-Омоно-Х1-метокситритилтимидина по методу синтеза соединения (I). Выход
96,3%, т.пл. 102-104°С, Rj в системе А 0,50.
-0-Моно-метокситритил-З* -дезок-г ситимидин (1) .
Восстанавливают исходное соедине- 5 ние (<?) по методу, описанному для синтеза (II) в течение 20 ч, и продукт восстановления выделяют с помощью колоночной хроматографии на SiO^. Выход 65,5%, т.пл. 89-91^0, Rj 10 в системе Б 0,75.
3‘-Дезокситимидин (е) получают из соединения (Z), проводя детритилирование, как описано в методике синтеза соединения (8). Выход 87,4%, 15
т.пл. 152-153^0, R$ в системе В 0,74.
Пример 4. 5 *-.0-Моно-и-метокситритил-з'-0-(S-метйл)-дитиокарбонил-2'-дезокси-б-И-бенэоиладенозин __ ,(ж) получают из Ъ'-О-моно-и-метокси- 20 тритил-2‘-дезокси-6-бенЗоиладенозина по методу синтеза соединения (а). Выход 97,0, т.пл. 99-101°С, R- в системе А 0,64. ® f
3*—0—(S—Метил)—дитиокарбонил—2'— *5 дезокси-б-Ы-бензоиладенозин (¾).
359 мг (0,5 ммоль) соединения (ти) растворяют в 10 мл 80%-ной уксусной кислоты, выдерживают при комнатной температуре 12 ч, упаривают досуха 30 при 30°C, переупаривают с водой, затем с этанолом. Остаток растворяют в 2 мл хлороформа и хроматографируют на колонне 4 х 12 см с ε±Οχ в градиенте метанола в хлороформе 0-5%, со- 35 бирая фракции по 30 мл. Соединение (¾] выделяют, упаривают фракции 1225.0ВыхоД 178 мг (80,0%), т.пл. 188189 С, R^ в системе Б 0,66.
23'-Дидезоксиаденозин (а). до
К 89 мг (0,2 ммоль) соединения (^-) в 20 мл сухого толуола в атмосфере аргона добавляют 88 мг (0,3 ммоль) гидрида'3 -н-бутилолова. Реакционную массу нагревают до кипения; кипятят 45 с обратным холодильником 18 ч, упаривают досуха, при 30°С, остаток затирают в 20 мл гексана и отфильтровывают. Осадок растворяют в 8 мл смеси концентрированная ЫНдОН-пиридин (1:1) и выдерживают в плотно закры- w той. колбе 4 ч при 50еС. Реакционную массу упаривают при 30°С, остаток суспендируют в 10 мл воды, отфильтровывают и осадок на фильтре тщательно промывают водой. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме, переупари- , вают с этанолом, растворяют в 2 мл хлороформ-метанол (1:1) и хроматографируют на колонке с S±O^ в градиенте метанола в хлороформе 5-15%, собирая 60 фракции по 20 мл. Целевой продукт выделяют, упаривая фракции 28-35. Выход 26 мг (55,5%). Образец для анализа кристаллизуют из этанола. Т.пл. 184-185^0, R| в системе В 0,40. 65
Пример 5. 5'-0-Моно-и- метокситритил- 3’-0-(S-метил)-дитиокарбонйл-2'-дезокси-2-Ц-изобутирилгуанозин (к.) получают из 5*-0-моно-ц-метокситритил-2 '-дезокси-2-Ы-изобутирилгуаназина по методу синтеза соединения (а). Выход 94,5%, т.пл. 110112°С, Rj в системе А 0,25. '
3*-0-(Б-метил)-дитиокарбонил-2'дезокси-2-Ы-изобутирилгуанозин (/·) получают из соединения (к), как описано для синтеза последнего. Выход 82,1%, т.пл. 114-119°С, R. в системе Б 0,44.
2*,3‘-Дидезоксигуанозин (м) получают из соединения (л) по методу сиптеза соединения (#) . Выход 52,7%. Для анализа образец кристаллизуют из воды. Т. пл. > 300°С, RrB системе В 0,26. . ,
Примере. 5'-0-Моно-и-метоксйтритил-2/,3'-дидезоксигуанозин (и) получают из соединения (К), проводя восстановление, дезацилирование и выделение целевого продукта, как описано для синтеза соединения (5). Выход 61,0%, т.пл. 147-150°С, R- в системе Б 0,24. * .
2',3'-Дидезоксигуанозин (м). К раствору нафталин-лития, полученному при растворении в 10 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере аргона 14 мг (2 ммоль) лития и 282 мл (2,2 ммоль) нафталина, добавляют раствор 105 мг (0,2 ммоль) соединения (Н) в смеси 1 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты и 3 мл тетрагидрофурана. -Реакционную смесь перемешивают 2ч, упаривают при 25°С, остаток суспендируют в 20 мп воды и отфильтровывают. Фильтрат экстрагируют эфиром 4 х 2 5 мл, водный слой нейтрализуют Dowex-50 в пиридиниевой форме,смолу отфильтровывают й тщательно промывают 15%-ным раствором пиридина в воде. Объединенные фильтраты упаривают при 25°C маслообразный остаток растворяют в 2 мл хлороформа и хроматографируют на колонке в градиенте метанола в хлороформе 14-28%, собирая фракции по 30 мл. Целевой продукт выделяют из фракции 15-25. Выход 33 мг (65,6%), т.пл. Rr совпадает с данными, приведенными1для соединения (м). в примере 5. \
П р и м е р 7. 5 '-0-Моно-и-метокситритил-3'-0-(S-метил)-дитиокарбонил-2'-дезокси-2-Ы-изобутирилгуанозин (К) .
К раствору 610 мг (1,0 ммоль) 5' -О-моно-и-метокситритил-2'-дезокси-2-ц-изобутирилгуанозина в 20 мл диоксана добавляют 48 мг (2,0 ммоль) гидрида натрия, 5 мг имидазола и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. К смеси добавляют 200 мл'сероуглерода, перемешивают 1 ч и до7 бавляют 400 мл йодистого метила. Через 0,5 ч к реакционной массе добавляют 150 мл уксусной кислоты и упаривают досуха. Остаток растворяют с водой, отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 600 мг (85%), 5
т.пл. 110-113°С.
Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевых продуктов до 30-62% и использовать данный метод для синтеза пуриновых и пиримидино- 10 вых 2 ' ,3'-дидезоксинуклеозидов.
Claims (3)
- Недостатком известного способа вл етс низкий выход целевого продукта . Цель изобретени - повышение выхода целевого продукта и расширение его ассортимента. . Эта цель достигаетс способом получени 2, 3-дидезоксинуклеклеозидов формулы где В - пуриновое или пиримидиновое основание,включающим превращение защшденных 2 -дезоксинуклеозидов формулы где В - защищенное по аминогруппе бензоильной- или изобутирильной груп пой пуриновое или пиримидиновое основание , обработкой в тетрагидрофуране или диоксане сероуглеродом в присутствие гидрида натри и имидазола, а затем метилйодидом или этилбромидом, восстановление полученного 2-0(S-мвтил- или этил)-дитиокарбоната гидридом 3-н-бутилолова в кип щем толуоле удаление бензоильной.- или изобутирильной группы действием концентрированного аммиака в водном пиридине моно-м-метокситритильной, дл получени целевого продукта, где В - пи римидиновое основание - действием 80% уксусной кислоты, а дл целевого продукта, где В - пуриновое основание - анион-радикалом нафталина, причем удаление моно-И-метокситритильной группы можно осуществл ть 80%-ной уксусной кислотой до восстановлени З-О-(S-метил-или этилдитиокарбоната . йлкод целевого прбдукта 30-62%. При м е-р 1.5-о- Моно-и-меток . ситритил-3 -О-(s-мeтил)-дитиoкapбoнил-2 -дезокси-4-Ы-бензоилцитидин (О К раствору 604 мг 5-О-моно-иметокситрити:г1-2 -дезоксй-4-Ы-бензоилдитидина в 10 мл сухого тетрагидр фурана в атмосфере аргона добавл ют 72 мг гидрида натри , 5 мг имидазол и перемешивают при комнатной темпер туре 2 ч. К реакционной массе добав . л ют 200 мл сероуглерода, перемешив ют 1 ч и добавл ют 400 мл йодистого метила. После дополнительного перемешивани в течение 1 ч реакционную массу нейтрализуют уксусной-кислото и упаривают при досуха. Остатокраствор ют В; 40 мл хлороформа, промывают водой 3 X 50 мл и упаривают. Остаток затирают с гексаном, отфильтровывают и сушат. Выход 660 мг (95,1%). Образец дл анализа кристаллизуют из метанола. Т.пл. 104-105 0. R в системе А (хлороформ-этанол (97:3) на пластинах) 0,66. 5-0-Моно-И-метокситритил-2 ,3 дидезоксицитидин (f). К раствору 486 мг соединени (и) в 40 мл сухого толуола в атмосфере аргона добавл ют 294 мг (1,05 ммоль) гидрида 3-н-бутилолова. Реакционную массу нагревают до кипени , кип т т с обратным холодильником в атмосфере аргона 8 ч, затем упаривают досуха при З0с, остаток затирают в гексане и отфильтровывс1ют. Осадок с фильтра раствор ют в 15 мл смеси (1:1) концентрированной и пиридина , выдерживают в плотно з акрытой колбе при 50°4 ч, затем упаривают досуха. Остаток раствор ют в 23 мл хлороформа и хроматографируют на колонке 4 х 12 см с SiQ в градиенте метанола в хлороформе 2-10%, собира фракции по 30 мл. Целевой продукт (6). выдел ют, упарива фракции 15-25i Выход 255 мг(75/0%), Т.пл. 113-115с, Rr в системе Б (хлороформ-этанол (9:1) на пластинах) 0,38, 2,3-Дидезоксицитидин (). 194 мг (0,4 ммоль) соединени (S раствор ют в 10 мл 80% уксусной кислоты , вьщерживают 16 ч при комнатной температуре и упаривают досуха при . Остаток суспендируют в 20 мл воды, отфильтровывают, осадок на фильтре промывают 10 мл воды. Объединенные фильтраты упаривают досуха, остаток кристаллизуют из этанола. Выход 74 мг(87,5%), Т.пл. 208-210 0, RJ в системе В (хлороформ-этанол (75;25) на пластинах) 0,20. П р и м е р 2. 5-О-Моно-и-метокси тритил-3 -.0- (S-этил) -дитиокарбонил2 -дезокси-4-Ы-бензоилЦитидин (г) . Получают по методике соединени 1, использу вместо йодистого метила этилбромид. Выход 94,1%, т.пл. 9396 С , RI в систи е А 0,62. 5 -О-Моно-м-метокситритил-2 ,3 ридезоксицитидин (б) получают из соединени (г), провод восстановление, дебензойлирование и выделение целевого продукта, как описано дл синтеза (d) из соединени (О). ааход 60,2%, т.пл., RI совпадает с дан.ньода приведенными в примере 1. Примерз. 5-р-Моно-й-метоксйтритил-3 -:Р- (S-метил) гда«тиокар(5онил тимидин (d) получают из З-Омоно-1 -метокситритилтимидина по методу синтеза соединени (I). Выход /96,3%, т.пл. 102-104С, R{B сиетеме А 0,50. 5 -0-Моно-метокситритил-З -деэокситимидин (г) . Восстанавливают исходное соединение (д) по методу, описанному дл синтеза (II) в течение 20 ч, и продукт восстановлени выдел ют с помощью колоночной хроматографии на SiOj.. Выход 65,5%, т.пл. 89-9lc, Rr в системе Б 0,75. 3-Дезокситимидин (е) получают из соединени (г), провод детритили рование, как описано в методике синтеза соединени (в) Выход 87,4%, т.пл. 152-153 С, RI в системе В 0,74 Пример4. 5 - О-Моно-у метокситритил-з-О- (S-метйл)-дитиокарбоиил-2 -дезокси-б-Ы-бензоиладенозин , (3i4 получают из 5 -0-моно-п-метоксиТЕ )Итил-2 -дезокси-6-бенЭоиладенозина по методу синтеза соединени (а). Выход 97,0, т.пл. 99-101°С, R,, в системе А 0,64. З-О-(8-Метил)-дитиокарбонил-2 дезокси-б-Н-бензоиладенозин (-J) . 359 мг (0,5 ммоль) соединени (эй) раствор ют в 10 мл 80%-ной уксусной кислоты, выдерживают при комнатной температуре 12 ч, упаривают досуха при , переупаривают с водой, затем с этанолом. Остаток раствор ют в 2 мл хлороформа и хроматотрафируют на колонне 4 х 12 см с SiOx в градиенте метанола в хлороформе 0-5%, собира фракции по 30 мл. Соединение %) вьадел ют, Упаривают фракции 1225 .Выхо 178 мг (80,0%), т,пл. 188189 С, R{ в системе Б 0,66. 2,3-Дидезоксиаденозин (а) . К 89 мг (0,2 ммоль) соединени () в 20 мл сухого толуола в атмосфере аргона добавлшот 88 мг (0,3 ммоль) гидрида3 -н-бутилолова. Реакционную массу нагревают до кипени j кип т т с обратным холодильником 18 ч, упаривают досуха, при , остаток затирают в 20 мл гексана и отфильтровывают . Осадок раствор ют в 8 мл сме си концентрированна ЫН ОН-пиридин (1:1) и вьщерживают в плотно закрытой , колбе 4 ч при . Реакционную массу упаривают при 30°С, остаток суспендируют в 10 мл воды, отфильтро вывают и осадок на фильтре тщательно промывают водой. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме, переупаривают с этанолом, раствор ют в 2 мл хлороформ-метанол (1:1) и хроматогра фируют на колонке с SiO. в градиенте метанола в хлороформе 5-15%, со бир31Я фракции по 20 мл. Целевой продукт вьщел ют, упарива фракции 28-35. Выход 26 мг (55,5%). Образец дл ана лиза кристаллизуют из зтанола. Т.пл. 184-185с, RI в системе В 0,40. П р и м ер 5. 5-0-Моно-и- метокситритил-3-0- (8-метил)-дитиокарбонйл-2 -дезокси-2-Ы-изобутирилгуанозин (и.) получают из 5-0-моно-и-метокситритил-2 -дезокси-2-Ы-изобутирилгуаназина по методу синтеза соединени (а). Выход 94,5%, т.пл. 110112 С , R{ в системе А 0,25. З-О- (5-метил)-дитиокарбонил-2дезокси-2-Ы-изобутирилгуанозин (/«) получают из соединени (к), как описано дл синтеза последнего. Выход 82,1%, т.пл. 114-119С, R в системе Б 0,44. 2,3-Дидезоксигуанозин (м) пблучают из соединени (л) по методу сийтеза соединени (). Выход 52,7%. Дл анализа образец кристаллизуют из воды. Т. пл. 300°С, R г в системе В 0,26. , П р и м е р 6. 5-0-Моно-и-метоксйт Н1тил-2 ,3-дидезок си гуано ЗИН (и) получают из соединени (К), провод восстановление, дезацилирование и выделение целевого продукта, как описано дл синтеза соединени (5). Выход 61,0%, т.пл. 147-150 С, Rp в системе Б 0,24. . 2,3-Дидезоксигуанозин (м) . К раствору нафталин-лити , полученному при растворении в 10 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере аргона 14 мг (2 ммоль) лити в 282 мл (2,2 ммоль) нафталина, добавл ют раствор 105 мг (0,2 ммоль) соединени (н) в смеси 1 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты и 3 мл тетрагидрофурана .-Реакционную смесь перемешивают 2ч, упаривгиот при , остаток суспендируют в 20 мп воды и отфильтровывают. Фильтрат экстрагируют эфиром 4 X 2 5 мл, водный слой нейтргшизуют Dowex-50 в пиридиниевой форме,смолу отфильтровывают и тщательно промывают5%-ным раствором пиридина в воде. Объединенные фильтраты упаривают при 25с маслообразный остаток раствор ют в 2 мл хлороформа и хроматографируют на колонке в градиенте метанола в хлороформе 14-28%, собира фракции по 30 мл. Целевой продукт выдел ют из фракции 15-25. Выход 33 мг (65,6%), т.пл. Rr совпадает с данными, приведенными дл соединени (fA). в примере 5. П р и м е р 7. 5 0-Моно-и-метокситритил-3-О- (S-метил)-дитиокарбонил-2-дезокси-2-Ы-изобутирилгуанозин (К) . К раствору 610 мг (1,0 ммоль) 5 -0-моно-и-метокситритил-2-дезоксн2-Ы-изобутирилгуанозина в 20 мл диоксана добавл ют 48 мг (2,0 ммоль) гидрида натри , 5 мг имидазола и перемешивают 1 ч при комнатной температуре . К смеси добавл ют 200 мпсероуглерода , перемешивают 1 ч и добавл ют 400 мл йодистого метила. Че рез 0,5 ч к реакционной массе добав л ют 150 мл уксусной кислоты и упаривают досуха. Остаток раствор ют с водой, отфильтровывают, промлвают водой и сушат. Выход 600 мг (85%), т.пл. ИО-ИЗ С. Предлагаемый способ позвол ет по высить выход целевых продуктов до 30-62% и использойать данный метод дл синтеза пуриновых и пиримидиновых 2,3-дидезоксинуклеозидов. Формула изобретени Способ получени 2,з-дидезокси нуклеозидов общей формулы (I) / где В - пуриновое или пиримидиновое основание, включающий превращение защищенных 2-дезоксирибонуклеозидо в З -производные этих нуклеозидов, восстановление полученных производных , и удаление защитных групп, о тличающийс тем, что, с це лью увеличени выхода целевых продуктов и расширени его ассортименту , в качестве защищенных 2 -дезоксирибонуклеозидов используют со динение формулы (II) где. Bjj - защищенное по экзоциклической аминогру ппе бензоильной- или изобутирильной группой пуриновое или пиримидиновое основание, которое обрабатывают в тетрагидрофуране или диоксане сероуглеродом в присутствии гидрида натри и имидазола , а затем метилйодидом или этил-, бромидом, восстановление полученного 3 -О-(S-метил-или этйл)71итиокарбоната осуществл ют гидридом 3-н-бутило- лова в кип щем толуоле, а бензоиль ную-или изобутирильную группы удал ют действием концентрированного аммиака в водном пиридине, а моно-иметокситритильную , дл получени целевого продукта, где В - пиримидиновое основание - действием 80% уксусной кислотгал, а дл целевого продукта, где В - пуриновое основание - анионрадикалом нафталина, причем удаление моно-У1-метокситритильной группы можно осуществл ть до восстановлени 3 -О-(8-метил-или-этил)-дитиокарбоната . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1.Horwitz I.P., Chua I., de Ro- oge M.A., Noel M., Klundt I.L. Нукле-л ОЗИДЫ IX. Образование 2,3-ненасыщенных пириьетдиновых нуклеозидов с помощью новой реакции/5-элиминации. J. Org. Chem, 1966, Jl, 205-211.
- 2.Horwitz I.P. , Crua I., Noel M. Нуклеозиды Х.чДействие зтилата натри на 3-0-тозил-2-деэоксиаденозин.Tetrahedron Lett, 1966, 1343-1346.
- 3.Патент США № 3282921, кл. 260-211.5, опублик. 1964 (прототип ) .
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU802981328A SU937459A1 (ru) | 1980-09-12 | 1980-09-12 | Способ получени 2 @ ,3 @ -дидезоксинуклеозидов |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU802981328A SU937459A1 (ru) | 1980-09-12 | 1980-09-12 | Способ получени 2 @ ,3 @ -дидезоксинуклеозидов |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU937459A1 true SU937459A1 (ru) | 1982-06-23 |
Family
ID=20917473
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU802981328A SU937459A1 (ru) | 1980-09-12 | 1980-09-12 | Способ получени 2 @ ,3 @ -дидезоксинуклеозидов |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SU (1) | SU937459A1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5359053A (en) * | 1989-08-29 | 1994-10-25 | G. D. Searle & Co. | Modified deazapyrimidines |
US5559100A (en) * | 1985-05-15 | 1996-09-24 | Glaxo Wellcome Inc. | Methods of treating hepatitis B virus infection with therapeutic nucleosides |
-
1980
- 1980-09-12 SU SU802981328A patent/SU937459A1/ru active
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5559100A (en) * | 1985-05-15 | 1996-09-24 | Glaxo Wellcome Inc. | Methods of treating hepatitis B virus infection with therapeutic nucleosides |
US5359053A (en) * | 1989-08-29 | 1994-10-25 | G. D. Searle & Co. | Modified deazapyrimidines |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2211223C2 (ru) | Новые нуклеозиды, имеющие бициклическую сахарную группировку, и содержащие их олигонуклеотиды | |
US20030144501A1 (en) | Conformationally constrained L-nucleosides | |
US4900828A (en) | Intermediate compounds and an improved procedure for the synthesis of 2',3'-dideoxycytidine | |
JPH0694475B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体 | |
JPH07300492A (ja) | ▲n4▼−アシル−5’−デオキシ−5−フルオロシチジン誘導体の新規製造法 | |
US3328388A (en) | Arabinofuranosyl pyrimidines and methods of preparing same | |
EP0521923B1 (en) | Process for producing nucleosides, and analogs therof | |
Robins et al. | Nucleic Acid-Related Compounds. 88. Efficient Conversions of Ribonucleosides into Their 2', 3'-Anhydro, 2'(and 3')-Deoxy, 2', 3'-Didehydro-2', 3'-dideoxy, and 2', 3'-Dideoxynucleoside Analogs | |
Bowles et al. | The Direct Utilization of Glycals for the Preparation of Purine Deoxynucleosides | |
Fraser et al. | Synthesis and conformational properties of 2′‐deoxy‐2′‐methylthio‐pyrimidine and‐purine nucleosides: Potential antisense applications | |
SU937459A1 (ru) | Способ получени 2 @ ,3 @ -дидезоксинуклеозидов | |
NZ528575A (en) | Process for the preparation of 2'-halo-beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
US5962675A (en) | Chemical syntheses of 2'-O-methoxy purine nucleosides | |
US3501456A (en) | Arabinofuranosyl nucleosides and intermediates | |
Matsuda et al. | Nucleosides. 115. Reaction of 3'-O-mesylthymidine. Formation of 1-(3-azido-2, 3-dideoxy-. beta.-D-threo-pentofuranosyl) thymine and its conversion into 6, 3'-imino-1-(2, 3-dideoxy-. beta.-D-threo-pentofuranosyl) thymine | |
US5290927A (en) | Process for preparing 2',3'-dideoxyadenosine | |
Kraszewski et al. | Synthesis of 4-mono-and dialkyl-2′-deoxycytidines and their insertion into an oligonucleotide | |
EP0064796A2 (en) | Phosphorylating agent and process for the phosphorylation of organic hydroxyl compounds | |
US20030204078A1 (en) | Chemical synthesis of methoxy nucleosides | |
US8946397B1 (en) | Tagged nucleosides that leave no scar upon cleavage | |
Stout et al. | The synthesis of some 5‐methoxypyrimidine nucleosides | |
WO2001073095A2 (en) | Preparation of deoxynucleosides | |
Freeman et al. | Benzimidazole 2′-Isonucleosides: design, synthesis, and antiviral activity of 2-substituted-5, 6-Dichlorobenzimidazole 2′-Isonucleosides | |
EP0640091A1 (en) | Synthesis of nucleotide monomers | |
EP0301908B1 (en) | 1-(3,5-Di-0-benzoyl-2-deoxy-beta-D-threo-pentofuranosyl)thymine and the method of producing the same |