гают взаимоцейсгвию с кислотой формулы ш-;В1 -к ;-(10гН К %Вг. ЛН-Bi JN о d4 OT-r-f . J-H В виде син-изомера, где А , 1 и имеют указанные значени , обрабатывают одним или несколькими агентами кислого гидролиза или гидрогенолиза и выдел ют целевой продукт в виде свободной Кислоты или ее соли со щелочным металлом. В качестве групп 1 и R легко отщепл емьис кислым гидролизом или гидрогенолизом , можно назвать трег-бут- оксйкарбонил, трити , бензил, дибензил, трихлорэтил, карбобензилокси, формил, трихлорэтоксйкарбонил или 2-тетрапааропиранил; . р.- 1Ь-- Среди значений А можно привести .радикалы бензогидрил, третбущл, бензил , параметоксибенаил или трихлорэтил Продукт формулы(ИJ подвергают взаимодействию с функциональным производ ным кислоты формулы(П1), таким как анПйдрид или хлорангйдрид кислоты, приче ангидрид может быть образован на месте действием изобутилового эфира хлоругольной кислоты или цйциклогексилкарб диимида на кислоту. Мйкно также употребл ть другие галогеницы или другие ангидриды, образованные на месте дейст вием других алкильных эфиров хлоруголь ной кислоты, диалкилкарбодиимица или другого аидиклоалкилкарбодиимида. Можно также употребл ть другие произвоц , ные кислоты, такие как азид, активированный амид или сложный эфир активированной кислоты, образованный, например , с оксисукцинимидом, паранитрофенолом или с 2,4 и-нитрофенолом. В слу ча Когда реакцию ведут с галогена «гидридом кислоты общей формулы(ПОили с ангадрндом, образованным с изобутило вым эфиром хлоругольной кислоты, праог почтигельно процесс ведут в присутствии ладлочного агента. в виде син-изомера, или с функциональным прсизвооным эгой Кислоты, где R. и группа, отщепл ема кислым гисропизом или гиц- рогенолизом, образу1;ощеес соединение формулы o-d-dH, N dHg В качестве щелочного агента можно назвать, например, карбонат щелочного металла или третичное органическое основание , такое как N-метилморфолин, пиридин или триалкиламин, такой как триэтиламин . Превращение продуктов формулы Ciy/ в продукты формулы Ц) имеет целью замещение заместителей F , А и . атомами водорода. Дл этого продукт формулы 1У подвергают взаимодействию с. одним или несколькими реактивакда кислого гидролиза в случае, когда заместители R, R2. -1 fPynnfl легко отщепл ема кислым гидролизом. В случае, когда , 1 и А -группа, легко отщепл ема гидрогенолизом, то продукт формулы( 1У)подвергают взаимодействию с одним или несколькими реактивами гкдрогенолиза. В сдучае, когда по меньшей мере один из заместителей R;,, А и Ri - группа, легко отщепл ема кислым гидролизом, и когда по меньщей мере одна из этих групп - группа, легко отщепл ема гидрогенолизом , то продукт формулы { 1У) подвергают взаимодействию с одним или несколькими средствами кислого шдролиза и одним или несколькими средствами гидрогенолиза . В качестве средства кислого гидролиза , которому подвергают продукты формулы (1У), можно привести муравьиную, трифторуксусную или уксусную кислоту. Эти кислоты могут употребл тьс безводгными или в виде водных растворов. Можно также употребл ть систему цинк-уксуона кислота. Предпочтительно, употребл ют средство Кислого гидролиза, такое как безводна трифторуксусна кислота или водные растворы муравьиной или уксусной кислоты, в качестве средства Гидрогенолиза - водород в присутствии катализатора. 593 Свободна кислота может быть преврашена в соль, например, действием на кислоту минерального основани , такого как, например, гидроокись натри или кали или бикарбсшат натри , или действием соли, замещенной или незамещенной алифатической карбгаовой кислоты, такой как диэтилуксусна кислота, этилгексанова спота, или, особенно, уксусна кислота. Предпочтигельными сол ми вышеупом нутых кислот вл ютс соли натри . Дл приготовлени солей в качестве исходных продуктов можно употребл ть со ьваты свободных кислот вместо свобод ных кисттот. Например, Можно привести сольваты, полученные с водой, муравьиной кислотой или спиртом. Сольваты со спиртом, в частности с этанолом, могут быть также получены, например, при обработке смесью спирта с водой сольвата , образованного с муравьиной кислотой, причем эта обработка ведетс с последу ющей кониентращ1ей раствора. -Это превращение в соль выполн етс предпочтительно в растворителе или всме« си растворителей, таких как вода, этиловый эфир,-метанол, этанол или ацетон. Соли получают в аморфном виде .или в виде кристаллов, в зависимости от упскгребл емых реакционных условий. , Кристаллизованные соли получают, подверга взаимодействию свободные кислоты или их сольваты, образованные, например , с муравьиной кислотой или с этанолом , с ошюй из солей вышеупом чутыхалифатических карбоновых кислот. При получении соли натри реакцию ведут в соответствующем .органическом растворителе, например метаноле, причем ошчестГа оГ ° Кроме того, возможно превратить аморфные соли в кристаллизованные соли. п Дл этого аморфную соль натри , котора г- «может находитьс в виде сольвата, на„р ,мвр. с 0.5;, 1 „™ 1.5 „о ь во,ь,. МОЖНО растворить в соответствующем органическом растворителе, желательно в спирте малого молекул рного веса, такого как метанол.. Если исходный продукт или растворитель или оба компшента содержат воду, то кристаллизованна соль может быть получена в виде гидрата. Продукты формулы () обладают а тибиотической активностью. При м е р I. (2-Амино-4-гаазолил )-2-п1ДроксииминоацетамидсЗ 66 - ацетоксиметилцеф-3-в -4-карбонова 1шслота, син-изомер. Стади А. Этиловый эфир 2-(2-амиН1 -4-тиазолил )-2-гидрокскимино5гксусной кислоты, син-изомер. 0,8 г тиомсзчевины раствор ют в 2,4 см этанола и 4,8 см воды В 5 мин прибавл ют раствор 2 г этилового эфира 4-хлор-2-гиароксиимкноацетилуксусной кислоты и перемешивают в течение 1ч при комнатной температуре. Наибольшую часть этанола отгон ют Вчастичном вакууме и нейтрализуют цо рН 6, прибавл твердого бикарбоната Hajv ри . Лед н т, отсасывают, промывают, водой, сушат в вакууме при . Получают 1,32 г целевого продукта. Т. пл. 23i2°C. Вычислено,%: С 39,06; Н 4,21; t/19,52} 9 14,9.- Су Н9 Найдено %: С 38,9; И4,4; Ы19,7; S 14,6. Спектр ЯМР (Диметилсульфоксиси 6О МГц) ИТТ Cd JL с} ЦiKj (п L dOa-ciHz-ciHs ОН(е) где а - триплет,, центрированный на 1,25 ч на миллион 3 7 Гц в - квадруплет, центрирсванный на 4,27 ч на миллион Гц с - синг;ют пгж 6,83 ч./млн. а - синглет при 7,11 ч./млн. с - синглет при 11,4 ч./млн. Стади В. 2-(2-амино-4-тиазошл)-2-п ,др оксш;мин;,уксусна кислота/си Tl .s г полученного в ставии А нрс п пукта ввод т в 2ОО см абсолютного . § о. «,ч нола и 55 см 2 н. раствора едкого нат ,-,л л ., °Г°сГ.Т ;n.i -юти баню с лед ной водой, а затем довод т , и ,и рН до 6 при помощи уксусной виспоты . Наблюдают осажоение. Отсасывают, прополаскивают 5О-ным вошым раствором этанола, а затем эфиром. После cyitf «и подучают 16,9 г дапевого гфодукта. (Элюент: этиловый уКсусной кислоты - этанол - вода 70-20Ю ). Стади В. Соль натри 2-{2-трити амино-4-тиазолнл )-2.тритилгидроксииминоуксуйЬой кислоты, с да-изомер. 763 Смешивают 16,9 г полученной в стаиии В кислогы, 50 см . диметилформами-т ца и 42 см триэтиламина. Перемешивают 15 мин при комнатной температуре и наблюдают полное растворение. - . Охлаждают до -20 С, соль триэтиламина частично кристаллизуетс . В 15 мин при 20 С ввод т 54 г хлористогч) тритила в 100 см хлороформа. Перемешивают I ч, дава температз е вернутьс до комнатной , выливают в 2ОО смводы, содержащей 40 см 2 н. раствора сол ной кислоты. Декангируют, пром,ывают дважды органический слой 200 , сушат, отсасывают , отгон ют растворители подуменьшенным давлением, забирз1от в этиловый эфир уксусной кислоты. Прибавл ют 100 см насыщенного раствора бикарбоната натри , перемешивают, декантируют. Соль натри кристаллизуетс . Затем лед н5Гг 30 мин, отсасывают и прополаскивают этиловым эфиром уксусной кислоты, В итоге подучают 27 г целевой соли натри . ,33 (Эфир). , Стади Г. Третбутиловый эфир7- 2-(2 григиламино-4-тиазолил ) -2-трйтилгидроксииминоацетамидоДЗ-ацетоксимегилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Смешивают 17,2 г соли натри 2-(2-тритиламино 4-.тиазолип)-2-тритилгидроксииминсуксусной кислоты, син-изомер, полученного в стадии В, в 170 см х рроформа , и 170 см нормального раствогде О -синглеТПри 1,55 ч./млн. в - синглет при 2,06 ч./н н. с - синглет при 6,45 ч./млн. d - синглет при 7 31 ч./млн. Стади Д. (2-амино-4-тиазолил) -2-гидррксиимнноацетамидоЗ-3-ацетскси- метилцеф-3 ем 4-карбонова кислота, син-изомер 1 г получешого в стадии Г продукта ввод т в 3 см трифторуксусной кислоты. Перемешивают ЗО мин при ко1((нагной температуре, а затем прибавл ют ЗО см изопропилового эфира. Соль осаждаетс . Отсасывают и прополаскивают рзопропило ым эфиром. Таким образом получают 868 ра сол ной кислоты. Декантируют, промь вают п ть раз водой. Сушат-, отсасьтают, orroHsnoT растворитель. Остаток забираетс в 17О см хлористого метилена. Прибавл ют 2,8 г дициклогексилкарбодиимица . .Перемешивают 1ч, а затем отсасывают 1,9 г дициклогексилмочевины . К фильтру прибавл ют 3,66 г третбутилового эфира 7-амино-З-ацегоксймегилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Перемешивают .2 ч при комнатной температуре , промывают нормальной сол ной кислотай , а затем водой, 5%-ным водным раствором бикарбоната нагри , -а затем водои .. Сушат органический слой, отсасывают, отгон ют растворители, забирают хлористым метиленом и элюируют на колонке двуокиси смесью хлористого метилена с 5% эфира. Интересные фракции (Rr-0,78 в эфире ) соедин ютс . Отгоншот растворитель под уменьшенным давлением и забирают в изопропиловый эфир. Разрушают, отсасьтают и прополаскивают изопрошловым эфиром. Подучают 5,8 г целевого продукта. Выгшслено,%; С 69,7; Н 5,2/ N7,1; 5 6,5 С тН О7М55,2. Найдено,%: С 70,4;Н 5,6; N6,5; 55,9. Спектр ЯМР (CD се 6О МГц). С Нг-0-(|-ЙНз) СОгтБиО 0,652 г йоли трифторуксусной кислоты (2-амино-4-тиазолил)-2-тритилгидроксииминоацетамииоЗ-3-ацетоксиметил- деф 3-ем-4-карбоновой кислоты. Этот продукт раствор ют в У см тетрагидрофурана, прибавл ют 3 см 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты. Перемешивают 15 мин при 50 С, ,. „.„„.„, .. отгон ют растворители, забирают эфиром. отсасывают и прополаскивают эфиром, Таким образом подучают О;441 г формиата целевого продукта. Соль раствор ет-. с в 2 см воды, содержащей 3 капли пиридина (pHk 6). Отсасывают, пр on оласкиваюг водой, сушат и 0,136 мг целевого процукта. Фильтрат упариваетс досуха, а затем забираетс этанолом . Отсасывают, прополаскивают .(С/ f-ae а - синглет при 2,О2 ч./мли. б - синглет при 6,67 ч./млн. в - синглет при 7,О8 ч./млн. of. - синглет при 11,3 ч./млн. .; .О р и м е р 2. (2-амино-4-т№ азолил) -2-гкapoкcинминoaцeтaмиaoJ-3-aцeтoкcимeтилцeф-3-e -4-кapбшoвa кислота, сйн-изомер. Стади А. Этиловый эфир 2-(2-тритиламино-4-тиазолил )- -гидроксииминоуксусной кислоты, си -изомер. 43,2 г приготовленного в стадии А (пример 1) эталового эфира 2{2-aминo -4-тиазолил)-2-гидроксииминоуксусной кислоты, син-изомер ввод т в 12О см сухого диметилформамида. Охлаждают до , ввод т 32 см триэтиламина, а затем в течение 30 мин, фракци ми, 60 г .хлористого тритила. Дают темпера туре под11 тьс , наблюдаюг полное растворение , а затем нагревание до . 1 ч спуст выливают на Д,2 л. лед ной воды, содержащей 4О см сол ной кислоты в 22Бе. Перемешивают в бане с лед ной водо отсасывают, прополаскивают нормальной сол ной кислотой, сгущают эфиром. По учают 69,3 г хлоргидрата. Свободное основание получают раство р продукт в 5 объемах метанола, содержащего 12О% триэтиламина, а затем осторожно осаждают при помощи 5 обье- мов воды.. Вычислено,%:С67,6;Н5,1; Ы9,, M,,S,,:- 1/4 Н20 Найдено,%: С 67, 5,1;N8,8} S6,8. Спектр ЯМР (СТ)СезМГц). (ГФгрС -БН ( ) ( /(U/ О (Ог-с1Нг-С}Н f) ОН . 932 8610 этанолом и получают О,04 г аобавочного процукта. Спектр ФМР (Диметилсульфоксид, 50 МГц). uHz-o-C-dHj ciOzH где а - триплет, центрированный не 1,31 ч./млн. J 7 Гц в - квадруплет, центрированный на 4,37 ч./млн. 3 7 Гц с - синглет при 6,37 ч./млн. б - сингле т при 7,28 ч./млн. Стади В. Этиловый эфир Й-(2-тритила мино-4-тиа золил)-2-тегра ги дрогмранилоксииминсуксусной кисдюты, си.н-изомер, 5,6 г продукта, подученного в стадии А, ввод т в 56 см пс торно цистиллиро- ванного дигндропирана. Став т на баню с лед ной водой, а затем поибавл ют 2,4г пар ат олуолсульфокис лоты. Перемешивают в течение 1 ч ЗО мин, дава температур ре подн тьс до комнатной. Выливают в смесь 10О см бензола, ЮО см всоы и 2 см триэтиламина. Декантируют, промывают водой, сушат, отсасывают, прополаскивают бензолом, а .затем отгон ют растворитель. Забирают в изопропиловый эфир, затравл51ют кристаллизацию . оставл$пот на ночь в холосгальн ке , отсасывают и прополаскивают изопро- пиловым эфиром. Подучают 4,42 г npt дукта. Т.пл. 184°С. . Вычислено,%: С 63,9{Н 5,,9;S 9,0 Найиено,%:С63,7;Н 5,5; N5,8; 8,9. CjjgKTp ЯМР (СПСЕз/ 60 МГц) € %f) (а) / С102-СНг-С Нз СХо-ф де а - триплет, центрированный на . 1,36 Ч./млн. в - квадруплет, центрированный на 4,39 Ч./МЛН. с - синглет при 6,60 ч./млн. 11 d синглет ПРИ 6,91 ч./млн. е - синглет при 7,28 ч./мли. Стади В. 2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-тетрагиаропиранилоксииминоук-, сусна кислота, С1Ш- зомер, ,4,56 г продукта, полученного в стадин Б, ввод т в 45 см диоксана и 8,4см 2н. раствора едкого натра. Нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч ЗО мин. Охлаждают на бане с лед ной водой, соль осаждаетс . Отсасывают, про поласкивают водным раствором диоксана, а затем эфиром, и получают 4,66 г. сол натри . Кислоту подучают, раствор продукт в 50 см диоксана, подкисл ют муравьи . ной кислотой (рН 5) и осаждают 90 см воды. Т. пл. 18О С. Спектр ЯМР ( МГц 6,69 ч./ млн.) протон тиазолового цикла; 7,31 {ароматическое соединение). Стади Г. Третбутапшый эфир (2-тpитилaиинo-4--тиaзoлил)-2-тeтpanид poпиpaнилoкcииминoaцeтaмиao 3-aцeтoкcиметилцеф-3-ем 4-карбоновой кислоты, син-«зомер.interatisiguyu with an acid of the formula w-; B1 -c ;-( 10gN K% Br. LN-Bi JN about d4 OT-rf. JH In the syn-isomer, where A, 1 and have the indicated meanings, are treated with one or several agents acid hydrolysis or hydrogenolysis and isolate the target product in the form of free acid or its salt with an alkali metal. As groups 1 and R can be easily split off by acid hydrolysis or hydrogenolysis, one can call trebutoxycarbonyl, tritium, benzyl, dibenzyl, trichloroethyl, carbobenzyloxy, formyl, trichloroethoxycarbonyl or 2-tetrapaapyranyl; .r. - 1b-- Among the radicals; benzohydryl, tertbush, benzyl, parametoxybenyl or trichloroethyl A product of formula (IJ is reacted with a functional acid derivative of the formula (P1), such as anhydride or an acid chloride, the anhydride can be formed in place by an isobutyl ester or cycyclohexylcarbodimide on an acid. Mikno also use other halogen or other anhydrides formed in place by the action of other alkyl esters of chloroic acid, dialkylcarbodime Itsa or another hydroxyalkylcarbodiimide. It is also possible to use other derived acids, such as azide, activated amide, or an activated acid ester formed, for example, with oxysuccinimide, para-nitrophenol or with 2.4 and-nitrophenol. When the reaction is carried out with a halogen "acid hydride of the general formula (POI with anhadrnd formed with isobutyl chlorogolic acid ester, most of the time, the process is carried out in the presence of a pellaic agent. As a syn-isomer, or with a functional acidic ego, where R and the group cleaved by acidic hissropysis or hypersogenolysis forms the 1; compound of the formula od-dH, N dHg as an alkaline agent, for example, an alkali metal carbonate or a tertiary organic base, such as N-methylmorpholine, pyrid or trialkylamine, such as triethylamine. The transformation of the products of formula Ciy / into products of formula C) is intended to replace the substituents F, A and. hydrogen atoms. For this, the product of formula 1U is reacted with. one or more reagents of acid hydrolysis in the case when the substituents R, R2. -1 fPynnfl is easily split off by acid hydrolysis. In the case when 1 and A -group are easily split off by hydrogenolysis, the product of formula (IV) is subjected to interaction with one or several reagents of hydrogenation. If at least one of the substituents R ;, A and Ri is a group easily split off by acid hydrolysis, and when at least one of these groups is a group easily split off by hydrogenolysis, the product of formula {IV) is subjected to interaction with one or more acidic shdrolysis means and one or several means of hydrogenolysis. As a means of acid hydrolysis, which is subjected to the products of the formula (IV), formic, trifluoroacetic or acetic acid can be given. These acids can be consumed without water or as aqueous solutions. You can also use the zinc-uksuon acid system. Preferably, an acidic hydrolysis agent, such as anhydrous trifluoroacetic acid or aqueous solutions of formic or acetic acid is used, and hydrogen in the presence of a catalyst is used as a means of hydrogenolysis. 593 The free acid may be salified, for example, by exposing the acid to a mineral base, such as, for example, sodium or potassium hydroxide or sodium bicarbach, or by salt, substituted or unsubstituted aliphatic carboxylic acid, such as diethyl acetic acid, ethylhexane spot, or especially acetic acid. Preferred salts of the above acids are sodium salts. For the preparation of salts, free acid acids can be used as starting products instead of free cysttotes. For example, solvates obtained with water, formic acid or alcohol can be given. Solvates with alcohol, in particular with ethanol, can also be obtained, for example, by treatment with a mixture of alcohol and water of a solvate formed with formic acid, and this treatment is carried out with subsequent solution concentration. - This salt conversion is preferably carried out in a solvent or in a mixture of solvents such as water, ethyl ether, methanol, ethanol or acetone. Salts are obtained in the amorphous form. Or in the form of crystals, depending on the reaction conditions which are upholstered. , Crystallized salts are obtained by reacting free acids or their solvates, formed, for example, with formic acid or with ethanol, from the salts of the above mentioned aliphatic carboxylic acids. Upon receipt of the sodium salt, the reaction is carried out in an appropriate organic solvent, for example, methanol, moreover it is possible to convert the amorphous salts into crystallized salts. For this purpose, the amorphous sodium salt, which can be in the form of a solvate, is located on the p, mvr. with 0.5 ;, 1 „™ 1.5„ about in, b ,. MAY BE dissolved in an appropriate organic solvent, preferably in a low molecular weight alcohol such as methanol. If the starting product or solvent or both of the components contain water, then the crystallized salt can be obtained as a hydrate. The products of formula () have a tibiotic activity. Example I. (2-Amino-4-haazolyl) -2-p1Droxyiminoacetamide C 66 - acetoxymethyl-3-b-4-carboxylic acid, syn-isomer. Stage A. 2- (2-AmH1 -4-thiazolyl) -2-hydroxyl 5-acetic acid ethyl ester, syn-isomer. 0.8 g of thiomeschevine is dissolved in 2.4 cm of ethanol and 4.8 cm of water. A solution of 2 g of 4-chloro-2-hydroxy-ethyl-acetylacetic acid ethyl ester is added in 5 minutes and stirred for 1 hour at room temperature. Most of the ethanol is distilled off in a partial vacuum and neutralized at pH 6 by adding solid Hajv bicarbonate. Ice n t, sucked off, washed with water, dried in vacuum at. 1.32 g of the expected product is obtained. T. pl. 23i2 ° C. Calculated,%: C 39.06; H 4.21; t / 19.52} 9 14.9. - Su H9 Found%: C 38.9; I4,4; Y19.7; S 14.6. NMR spectrum (Dimethylsulfoxysi 6O MHz) ITT Cd JL s} TsiKj (n L dOa-ciHz-ciHs OH (e) where a is a triplet, centered at 1.25 h per million 3 7 Hz a is a quadruplet centered at 4, 27 hours per million Hz s - singing; yy pgzh 6.83 ppm: a - singlet at 7.11 ppm: s - singlet at 11.4 ppm Stage B. 2- (2 -amino-4-thiazosql) -2-n, other oxo; min; acetic acid / si Tl .s g obtained in bid A nrc n, the item is entered into 2OO cm absolute. § о. «, h nol and 55 cm 2N solution of caustic nat, -, l l., ° Г ° сГ.Т; ni -t bath with ice water, and then adjusted, and, and pH to 6 with acetic acid. Sedimentation is observed. Aspirated, rinsed with a 5-ohm lice solution of ethanol, and then with ether. After cyitf "and produce 16.9 g of the diped product. (Eluent: ethyl acetic acid - ethanol - water 70-20 U). Step B. Sodium salt 2- {2 -thrit amino-4-thiazolin) -2.trityl hydroxyiminoxy acid, with a yes-isomer. 763 Mix 16.9 g of the acid obtained in step B, 50 cm. dimethylformam-tse and 42 cm of triethylamine. Stir for 15 minutes at room temperature and observe complete dissolution. -. Cooled to -20 ° C, the triethylamine salt partially crystallizes. At 15 minutes at 20 ° C, 54 g of chloroform chloride are added to 100 g of chloroform. The mixture was stirred for 1 hour at a temperature that returned to room temperature, poured into 2OO emulsion containing 40 cm 2 n. hydrochloric acid solution. The organic layer 200 is decanted, washed twice, the organic layer 200 is dried, sucked off, the solvents are distilled off under reduced pressure, taken from ethyl acetate. 100 cm saturated sodium bicarbonate solution is added, stirred, decanted. The sodium salt crystallizes. Then ice ngr 30 minutes, sucked off and rinsed with ethyl acetate, and 27 g of the desired sodium salt is obtained. , 33 (Ether). , Step G. Tertbutyl ether 7- 2- (2 grigilamino-4-thiazolyl) -2-trutyl hydroxyiminoacetamido DZ-acetoximeglyceph-3-em-4-carboxylic acid, syn-isomer. 17.2 g of sodium salt of 2- (2-tritylamino 4-.thiazolip) -2-tritylhydroxyimine acetic acid, the syn-isomer obtained in stage B, are mixed in 170 cm x roll form and 170 cm of normal solution O-singleTI at 1.55 h / m in - singlet at 2,06 h / n. c - singlet at 6.45 ppm. d - singlet at 7-31 ppm Stage D. (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyalkyl acetamido 3-acetxymethyl-3 is 4-carboxylic acid, the syn isomer 1 g of the product obtained in Step F is introduced into 3 cm of trifluoroacetic acid. The SO is stirred at a co1 ((naked temperature, and then 30 cm of isopropyl ether are added. Salt precipitates. Sucked off and rinsed with rzopropyl ether. Thus, 868 hydrochloric acid is obtained. Decanted, washed five times with water. Dry- aspirated, orroHsnoT solvent. The residue is taken up in 17 cm of methylene chloride, 2.8 g of dicyclohexylcarbodiimitsa is added. The mixture is stirred for 1 h and then 1.9 g of dicyclohexyl urea is sucked off. Acegoxymegylceph-3-em-4-carboxylic acid. Stir for 2 hours at room temperature, wash with normal hydrochloric acid, and then with water, with 5% aqueous solution of bicarbonate and then with water. Dry the organic layer, suck off, remove the solvents, remove with methylene chloride and elute on a column dioxide mixture of methylene chloride with 5% ether. Interesting fractions (Rr-0.78 in ether) are combined. The solvent is distilled off under reduced pressure and taken up in isopropyl ether. Destroy, suck and rinse with isoprotein ether. 5.8 g of the desired product is obtained. Expressed,%; C, 69.7; H 5.2 / N7.1; 5 6.5 С тН О7М55,2. Found,%: C, 70.4; H, 5.6; N6.5; 55.9. NMR spectrum (CD ce 6O MHz). C Hg-0- (| -HNZ) CGOTBiO 0.652 g of a yl of trifluoroacetic acid (2-amino-4-thiazolyl) -2-trityl hydroxy-amino acetamio 3-acetoxymethyl-def 3-em of 4-carboxylic acid. This product is dissolved in cm of tetrahydrofuran, 3 cm of a 50% aqueous solution of formic acid is added. Stirred for 15 min at 50 ° C,,. The solvents are distilled off, taken up in ether. Sucked off and rinsed with ether. Thus, O; 441 g of the formate of the desired product is obtained. Salt solution et-. with 2 cm of water containing 3 drops of pyridine (pHk 6). The mixture is filtered off with water, dried and 0.136 mg of the desired procedure. The filtrate is evaporated to dryness and then taken up with ethanol. Sucked off, rinsed. (C / f-ae a - singlet at 2, O2 h / ml. B - singlet at 6.67 h / m. C - singlet at 7, O8 h / m. Of. - singlet at 11.3 ppm.; .O p and m e r 2. (2-amino-4-t-azolyl) -2-gccroxine amino acid j-3-acetoximethyl-3-e-4-carcic acid, syn -isomer. Stage A. 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -Hydroxyiminoacetic acid ethyl ester, C си isomer. 43.2 g of 2 {2-amino-4- reference ester prepared in stage A (Example 1) thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetic acid, the syn-isomer is introduced into 12 O cm of dry dimethylformamide. Cool down to, add 32 cm of triethylamine, and then, within 30 minutes, in fractions, 60 g of trityl chloride. The temperature is allowed to stand, observing complete dissolution, and then heating to. 1 h later poured on D, 2 liters. ice water containing 4O cm of hydrochloric acid in 22Be. Stir in an ice-water bath with suction, rinse with normal hydrochloric acid, and concentrated with ether. According take 69.3 g of hydrochloride. The free base is obtained by dissolving the product in 5 volumes of methanol containing 12O% triethylamine, and then carefully precipitated using 5 volumes of water. Calculated,%: C67.6; H5.1; Ы9 ,, M ,, S ,,: - 1/4 Н20 Found,%: 67, 5.1, N8.8} S6.8. NMR spectrum (CT) SesMHz). (GfgrS-BN () (/ (U / O (Og-S1Hg-C} H f) OH. 932 8610 ethanol and get O, 04 g of the additive process. FMR spectrum (Dimethyl sulfoxide, 50 MHz). UHz-oC-dHj ciOzH where a is a triplet centered not 1.31 ppm J 7 Hz c is a quadruplet centered at 4.37 ppm 3 7 Hz s is a singlet at 6.37 ppm b - single t at 7.28 ppm. Stage B. E- (2-trityl-4-thia-zolyl) -2-ethyl ester Droolraniimineimine acetic acid, S.N-isomer, 5.6 g of the product obtained in step A, injected into 56 cm of thorne-cystylated digdropyran, placed in an ice-water bath, and then added 2.4 g of vapor Mix the mixture for 1 hour and 30 minutes, allowing the temperature to rise to room temperature. Pour the mixture into 10 O cm of benzene, XO cm Vsoy and 2 cm of triethylamine. Decant, rinse with water, dry, suck, rinse with benzene, and then add water. the solvent is distilled off, taken in isopropyl ether, crystallization is seeded, leaving sweat overnight at idle, sucked off and rinsed with isopropyl ether. Teach 4.42 g npt duct. M.p. 184 ° C. . Calculated,%: C 63.9 {H 5, ...; S 9.0 Nayeno,%: C63.7; H 5.5; N5.8; 8.9. CjjgKTp NMR (EPSEC / 60 MHz) €% f) (a) / С102-СНг-С Нз СХо-ф de а - triplet centered on. 1.36 ppm in - the quadruplet centered on 4.39 Ch. / MLN. c - singlet at 6.60 ppm 11 d singlet at 6.91 ppm e - singlet at 7.28 hours / ml. Stage B. 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-tetrahydro-pyranyloxyimino-acetic acid, C 1 3 -zomer, 4.56 g of the product obtained in stadin B are introduced into 45 cm of dioxane and 8.4 cm 2n . caustic soda solution. Heated under reflux for 1 h ZO min. The mixture is cooled in an ice-water bath and the salt precipitates. The mixture is filtered off with an aqueous solution of dioxane and then with ether, and 4.66 g of sodium hydroxide is obtained. An acid is obtained, a solution of the product in 50 cm of dioxane is acidified by ants. acidic acid (pH 5) and precipitated with 90 cm of water. T. pl. 18O C. NMR spectrum (MHz 6.69 ppm) proton of the thiazole cycle; 7.31 {aromatic compound). Stage G. (2-Tpithylain-4-thiazolyl) -2-tetrapid ester 3-acetotoxymethylceph-3rd-4-carboxylic acid tert-butapedyl ether, synosomer.
СОгтВи а) где а - 1.53 ./м н. в - 2,07 ч./млн. ;с - 5,46 ч./млн. cf - 6,76 ч./млн. е - 7,28 ч./млн. Стади Д. (2-амино-4 тиазолил , -2-гицроксииминоацетамидо з-ацетоксиметилцеф-3-ем 4-карбонова кислога, син- зомер. 638 г полученного в стадии Г продук та перемешивают 15 мин при комнатной температуре в 1,8 см трифторуксусной Кислоты. Прибавл5Яот 18 см изопро пи ле вого эфира и отсасьшают 404 мг продук та, который осаждаетс . Эти 404 мг забираютс и перемешиваютс в те- чение 15 мин при . в 2см 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты. Концентрируют досуха в вакуум при , забирают в 1 см этанола, прибавл ют каплю пиридина и отсасыва ,ют целевой продукт . 93Sigtvi a) where a - 1.53. / M n. in - 2.07 ppm c - 5.46 ppm cf - 6.76 ppm e - 7.28 ppm Stage D. (2-amino-4 thiazolyl, -2-giroxyiminoacetamido 3-acetoxymethyl-3-em 4-carboxylic acid, synomer. 638 g of the product obtained in stage D is stirred for 15 minutes at room temperature in 1.8 cm trifluoroacetic acid. Add 18 cm of isopropyl ether and suck 404 mg of the product that precipitates. The 404 mg is taken and mixed for 15 minutes at 2 cm of a 50% aqueous solution of formic acid. when, take in 1 cm of ethanol, add a drop of pyridine and suction, the target product is. 93
бНг-о-й-бНзbNg-o-y-bNz
о 612 0,362 г полученного в стадии В nirпродукта 0,244 г тетрабутилового эфира 7-амино-3 ацетоксиметилцеф-3-ем-4-кар оновой кислоты и 0,28О г дидиклогекеилкарбодиимида ввод т в 4 см сухого хлороформа. Перемешивают 2 ч при ком-натной температуре. Отсасывают образовавшуюс дициклогексилмочевину и прополаскивают ее хлороформом. Отгон ют растворитель из фильтрата под уменьшенным давле шем, раствор ют в 1 см эфира, а затем хроматографкруют на колонке, из двуокиси кремни , элюиру эфиром. Соешш ют фракции РоО,38,. отгон ют растворитель под уменьша1Ным давлением , забирают изопропиловым эфиром, разрушают , отсасьюают, прополаскивают изопропиловым эфиром. Получают 0,184 г целевого продукта. Вычис еноД: С 62,7; Н 5,5; N8,5; 5 7,8 А г Найдено,%: С 62,8; Н 5,9; vj 8,1; S 7,5 Спектр ЯМР (, МГц). Этот продукт одинаков с продуктом, полученным в примере 1. П р и м е р 3. 7-Г2-{2-тритиламино-4- .тиазолил)-2 -трнтилгидроксниминоацетамидоЗ 3-ацетаксимети цеф -3-ем -4- -карбонова кислота, син-изомер. Стади А. Этиловый эфир 2-(2-тритиламино-4-тиaзoлил )-2-тpитилгидpoкcииминcyкcycнoй кислоты, син-изомер. 1,О8 г подученного & стадии А (пример 1) этилового эфира 2-(2-амино-4- -тиазолил)-2-гидроксинминоуксусной кислоты раствор ют в 8 см хлороформа. Прибавл ют 1,5 см гриэтиламина, а затем прибавл ют при 75 С в течение 25 мин раствор 3 г хлористого тритила в 6 см хлороформа и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Промывают 18 см воды, 8 см нормальной сол ной кислоты и 3 раза 2О см воды. Сушат, отсасывают и кшцентрирутот досуха. Продукт забираетс изопропанолом, в котором он крисгаллизируетс . Подучают 2,3 г целевого продукта. Т. пл. 14ос. Стади Б. Соль нагри 2-(2-гритиламино-4-то ааолил)-2-тригилпи дроксиими уксусной кислоты, син-изомер. - 0,7 г полученного в стадии А продук та раствор ют в 3,5 смгор чего аи океан Нагревают до и гфибавл ют при перемешивании капл по капле I си 2н. раствора едкого натра. Продолжают перемешивать I ч 50 мин пш температуре близкой температуре рефлюкса, охлаждают и отсасывают соль натри , кото ра осацилась. Продукт одинаков с про дуктом, полученным в стадии В при- мера I. Стади В. (2-тритиламино-4-гиазолил )-2-трити -гидроксииминоацетамидо}-3-ацетокси1у1етилце4н-3-ек 4- -карбонова кислота, син-изомер. 5,12 полученной в стадии Б соли нат ри ввод т в суспензию в 50 см хлороформа . Прибавл ют 5О см нормальной сол5шой кислоты. Перемешивают, декантируют и промывают три раза 60 см во ды. Сушат, отсасьвают и концентрируют досуха. Таким образом получают 2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-тритилгид роксииминоуксусную кислоту, син-изомер Пот енна кислота раствор етс в 50 см хлористого метилена. Прибавл ют 1,6 г шошклогексилкарбодиимида, перемешивают 1 ч при комнатной температуре , отсасьшают дициклогексилмочевину , охлаждают раствор до и прибавл ют 1,1 г 7-амино цефалоспораново Кислоты в растворе в 1О см хлористого метилена и 1,2 см триэтиламина. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре , прибавл ют 5О смнормальной сол ной кислоты, перемешивают, декантируют , промывают 3 раза 50 см вопЫ сушат, отсасывают и концентрируют досуха . Разрушают в этаноле, отсасывают 2,36 г сырого конденсата. Этот продукт превращаетс в соль диэтиламина (2-трити ла мин о-4-тиазолил) 2-тритилгидроксиимнноацетамидо J-3-аДетоксиметилце4ь-3-карбоновой кислоты, син-иземе действием диэтиламина в эфире. Полученна соль замещаетс нормаль ной сол ной кислотой в присутствии хлористого метилена до получени кислого рН, Раствор промываетс водой, сушитс и доводитс досуха. Получают 0,75 г целевого очищенного продукта. П р И м е р 4. 7-С2-(2-амино-4-т1 а золи л) -2- ги дроксиимин оацета мк до -3ацетоксиметилцеф-3-е1 г-4-карбонова кислота , син-изомер. Полученный в примере 3 витритигар1 ванный продукт раствор етс в 5 см . 5О%-ного водного раствора муравьиной кислоты. Перемешивают 15 мин при 5О С, отгон ют растворители, забирают эфиром отсасывают и прополаскивают эфиром. Таким образом подучают продукт в виде формиата . Этот формиат растираетс в 3 см воды, содержащей несколько капель пиридина (). Отсасывают, прополаски-. вают водой, сушат и по учают целевой продукт, который одинаков с продуктом, полученнь1М в примерах 1 и 2. П р и м е р 5. Соль натри 7Ч2-{2-а мин о-4-тиазолил)- -гидроксиимииоaцeтaмидo -3-aцeтoкcимeтилцe4 -3-eм-4- -карбсиовой кислоты, син-изомер. 0,6 13 г подученной в примерах 1,2 д. или 4 кислоты раствор ют в смеси 2 см дистиллированной воды и 2 см мол рного раствора ацетата натри в метаноле. Прибавл ют 6О мг активированного угл , отсасывают прополаскивают 2 см метанола , концентрируют досуха в вакууме при ЗО°С, забирают в этанол и получают после отсасывани и оушки О,432 г целевой соли натри . Примерб. Кристаллизованна соль натри 7- 2-{2-амино-4-тиаз1 лил)-2-гидроксииминошхетамидоЗ-3-аце тoкcимeтилцeф-3-e 4-кapбcнoвoй кислсн :ТЫ, син-ивомер. 1,78 г подученной в примерах 1.2 ипк 4 кислоты шод т в суспензию в 8 см метанола. Прибавл ют 8 см мол рного, раствора ацетата натри в метаноле, целева соль натри кристаллизуетс не- . медленно. Перемешивают еще IS мин, чтобы довершить превращение,, отсасывают , промьтают этанолом, а затем эфиром . Получают 1,53 г белого криста лизованного прраукта. Вычислено,%: С 38,88; Н 3,O4j N 15,11; 513,84; На 4,96. %Н-1407 NeSiW а Найдеис %: С 38,8} Н 3,1$ N15,1; S 13,8; К1а 4,85. Инфракрасный {ваэегашовое масло) 1753, 1724, 1683 cvr N Н, ОН. 3597 см Спектр ЯМ Р. -(Димет лсульфоксвп, 60 МГц). Синглет при 2,О1 ч./млн. tC-CHjAbout 612 0.362 g of the product obtained in Stage B nir product 0.244 g of tetrabutyl 7-amino-3-acetoxymethyl-3-em-4-caronic acid ester and 0.28 O of didiclogenekeylcarbodiimide are introduced into 4 cm of dry chloroform. Stir for 2 hours at room temperature. The resulting dicyclohexyl urea is sucked off and rinsed with chloroform. The solvent is distilled off from the filtrate under reduced pressure, dissolved in 1 cm of ether, and then chromatographed on a silica column, eluting with ether. Fractions of PoO, 38, are combined. the solvent is distilled off under reduced pressure, taken up with isopropyl ether, destroyed, sucked, rinsed with isopropyl ether. 0.184 g of the expected product is obtained. CalcdOn: C 62.7; H 5.5; N8.5; 5 7.8 A g Found,%: C 62.8; H 5.9; vj 8,1; S 7.5 NMR spectrum (, MHz). This product is the same as the product obtained in Example 1. EXAMPLE 3. 7-G2- {2-tritylamino-4- .thiazolyl) -2 -trHydroxnimioacetamido3 3-acetal-maxime cef-3-em -4- -carboxylic acid, syn-isomer. Stage A. 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2-trityl hydroxy-amino-cyclic acid ethyl ester, syn-isomer. 1, O8 g of learned & Stage A (Example 1) 2- (2-Amino-4-β-thiazolyl) -2-hydroxynminoacetic acid ethyl ester is dissolved in 8 cm of chloroform. 1.5 cm of Griethylamine is added, and then a solution of 3 g of trityl chloride in 6 cm of chloroform is added at 75 ° C over 25 minutes and stirred for 1 hour at room temperature. Wash 18 cm of water, 8 cm of normal hydrochloric acid and 3 times 2 O cm of water. Dry, suck and centrifutoto dry. The product is taken in isopropanol, in which it is crystallized. 2.3 g of the desired product is obtained. T. pl. 14b. Stage B. Salt of Nagri 2- (2-Gritylamino-4-something aaolyl) -2-trigylpyroxyl acetic acid, syn-isomer. - 0.7 g of the product obtained in stage A is dissolved in 3.5 cm of what, ai, the ocean is heated to and fired with stirring, drop by drop, drop by drop of I si 2n. caustic soda solution. The mixture is kept stirring for 1 h 50 min at a temperature close to the reflux temperature, cooled, and the sodium salt is sucked off, which is precipitated. The product is the same with the product obtained in stage B of example I. Stage B. (2-tritylamino-4-giazolyl) -2-trity-hydroxyiminoacetamido} -3-acetoxy1-1-methyl4n-3-ek 4 -carboxylic acid, syn- isomer. 5.12 The sodium salt obtained in Step B was introduced into the suspension in 50 cm of chloroform. 5 O cm of normal hydrochloric acid is added. Stir, decant and wash three times with 60 cm of water. Dry, suck and concentrate to dryness. In this way, 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-tritylhydroxyiminoacetic acid is obtained, the syn isomer, Potassium acid, is dissolved in 50 cm of methylene chloride. 1.6 g of shoshclohexylcarbodiimide are added, the mixture is stirred for 1 hour at room temperature, the dicyclohexylurea is precipitated, the solution is cooled to, and 1.1 g of 7-amino cephalosporanic acid are added in a solution of 10 cm of methylene chloride and 1.2 cm of triethylamine. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours, 5 ° C of normal hydrochloric acid is added, stirred, decanted, washed 3 times with 50 cm of the cake, dried, sucked off and concentrated to dryness. Destroyed in ethanol, sucked 2.36 g of crude condensate. This product is converted to the diethylamine salt (2-tritylamino-4-thiazolyl) 2-trityl hydroxy-imine acetamido J-3-d-detoxymethyl-4-carboxylic acid, syn-isem, by the action of diethylamine in the ether. The resulting salt is replaced with normal hydrochloric acid in the presence of methylene chloride to obtain an acidic pH. The solution is washed with water, dried and brought to dryness. Obtain 0.75 g of the desired purified product. EXAMPLE 4: 7-C2- (2-amino-4-t1 a sols l) -2-gdroximine acetate m-to -3 acetoxymethyl-3-e1 g-4-carboxylic acid, syn-isomer. The vitrified product obtained in Example 3 is dissolved in 5 cm. 5% aqueous formic acid solution. The mixture is stirred at 5 ° C for 15 minutes, the solvents are distilled off, taken up in ether, sucked off and rinsed with ether. In this way, a formate product is produced. This formate is triturated in 3 cm of water containing a few drops of pyridine (). Sucked off, rinsing-. water, dried, and take into account the target product, which is the same as the product obtained in Examples 1 and 2. EXAMPLE 5. Sodium salt is 7CH2- {2-a min o-4-thiazolyl) - -hydroxyimioate-tetramido -3 α-acetoxymethyl 4 -3-em-4-carboxylic acid, syn-isomer. 0.6 to 13 g of the 1.2 in. Obtained in the examples or 4 acids are dissolved in a mixture of 2 cm of distilled water and 2 cm of a sodium acetate / molar solution in methanol. 6O mg of activated carbon is added, the mixture is rinsed with 2 cm of methanol, concentrated to dryness under vacuum at 30 ° C, taken up in ethanol and obtained after suction and drying, 032 g of the desired sodium salt. Example The crystallized sodium salt of 7- 2- {2-amino-4-thiaz-lyl) -2-hydroxy-amino-chem-amido-3-ace to-methyl-ethyl-3-e-4-carboxyl acid: TY, syn-ivomer. 1.78 g of the acid produced in examples 1.2 ipc 4 is shod t in suspension in 8 cm of methanol. An 8 cm molar solution of sodium acetate in methanol is added, the desired sodium salt crystallizes non-. slow. Stir another IS min to complete the transformation, suck off, rinse with ethanol, and then ether. 1.53 g of a white crystallized product are obtained. Calculated,%: C 38.88; H 3, O4j N 15,11; 513.84; At 4.96. % H-1407 NeSiW and Naideis%: C 38.8} H 3.1 $ N15.1; S 13.8; K1a 4.85. Infrared {vaegashovoe oil) 1753, 1724, 1683 cvr NN, OH. 3597 cm. NMR spectrum. R. - (Dimet Lsulfoxvp, 60 MHz). Singlet at 2, O1 ppm tC-CHj