SU900599A1 - Сополимеры малеинового ангирдида с алленовыми углеводородами,обладающие противовирусными свойствами - Google Patents

Abstract

Сополимеры малёинового ангидрида с алленовыми углеводородами общей формулы И R V RR - Рнс-сн-снг сь jHc cttA:- с 4- СН-СНг :с с CL сн; оЛЧ /о , -« где R - Н или алкильный радикал ..; п 70-95 мол.% мол.%, с молекул рной массой 3500-10000, обладаСП ющие противовирусными свойствами.

Description

ел

со ср Изобретение относитс  к области химии высокомолекул рных соединений а именно к новым сополимерам малеинового ангидрида (МА) с алленовыми углеводородами общей формулы R R где R - Н или алкильный радикал С -С п 70-95 мол.%, мол.%, с моле кул рной массой 3500-10000. В литературе описаны сополимеры малеинового,ангидрида с р дом олефи новых сомоНомеров, акриловой кислотой l i, этиленом 2, стиролом З дивиниловым эфиром Эти сополимеры  вл ютс  чередующимис  и обладают многоми полезными свойствами, такими, как противо% HC-CH-CHfД/Ч 000 где R-H или алкильньй радикал мол.%, п 70-95 мол.%, с молекул рной массой 35000-10000, .раст воримые в Воде и оргайических растворител х . Алленовые углеводороды  вл ютс  бифункциональными соединени ми, поз вол ющими сохранить в цепи сопрлиме ра двоичную св зь, которую можно использовать дл  различных превращений . Указанные соединени  и их свойст ва в литературе не описаны. Сополимеры малеинового ангидрида с алленовыми углеводородами получают реакцией сополимеризации указанн сомономеров при нагревании в присутствии инициаторов радикальной по лимеризации и органического растворител . Сополимеризацию провод т в ампулах в вакууме (10 мм рт.ст.) в среде органического растворител  (бензол, этилацетат, метилэтилкетон ацетонитрил) или в массе мономеров при 30-65 С. В качестве инициатора реакции примен ют органические пере опухолевые, интерфероногенные, противовирусные и др. Наличие ангидридной группировки в сополимере создает услови  дл  последующей х}1мической. модификации с . целью усилени  полезных свойств и уменьшени  нежелательных побочных действий, например токсичности в случае использовани  сополимеров в качестве медицинских препаратов. Однако , наличие только одной ангидридной группировки, способной к превращени м , ограничивает возможности ти-, рокой модификации. Целью изобретени   вл етс  разработка новых соединений, обладающих биологической активностью, в частности противовирусной. Цель достигаетс  новой структурой сополиме.ров малеинового ангидри-, да с алленовыми углеводородами формулы R Я -нс-сн-с с С СНгo V% киси или азосоединени  Выбор инициатора определ ет тот температур- . ный интервал, в котором проводитс  реакци . Концентраци  инициатора в реакционной смеси 0,01-0,07 моль/л. Соотношени  малеиновый ангидрид: алленовый углеводород в смеси варьируют от 1:10 до 10:1. Во всех случа х , независимо от состава реакционной смеси, состав сополимеров сохран етс  эквимол рным, а химическа  структура сополимера (соотношение структур пит) зависит от условий сополимеризации и природы заместител  в алленовом углеводороде. Получаемые сополимеры представл ют собой белые или слегка кремового цвета аморфные порошки, растворимые в органических пол рных растворител х , а также в воде. Молекул рна  масса сополимеров лежит в пределах 3500-10000. Данные элементного анализа и ИК-спектры свидетельствуют об образовании чередующихс  сополимеров . Структура сополимеров определ етс  с пс мощью химических методов.

а также методов ИК-спектроскопии и ПМР. В частности, образцы сополимеров подвергают этерификации с переводом их в полный метиловый эфир кип чением в метаноле с обработкой . эфирным раствором диазометана, а за тем озонолизу в тетрагидрофуране. Спектры ИК и ПМР снимают как у исходных сополимеров, так и у соединеНИИ , модифи1р1рованных этерификацией и озонолизом.

Сополимеры малеинового ангидрида и алленовых углеводородов обладают физиологической активностью, в част ности они про вл ют противовирусные свойства.

Пример 1. Сополимеризацию малеинового ангидрида с несимметрич

ным диметилалленом провод т в стекл нных ампулах объемом 60 мл в ва кузме ( рт.ст.) при 60°С в те чение 50 ч. В ампулу загружают 6,9 мл очищенного и перегнанного над натрием

бензола, 1,4709 г (1,5 моль/л) малеинового ангидрида, 1,022 г(1,5моль/ л)

СНз СНз N.-/ 0 V % . ILrtr . СООСНз ПМР и ИК-спектры исходных образ цов сополимера и его метилированных и озонированных продуктов показываю что в сополимере имеетс  80% звеньев типа п с изопропилиденовой струк . турой и 20% звеньев типа m с винили деновой группировкой (п/га 4/1). Пример 2. Услови  сополиме ризации аналогичны услови м, приведенным в примере 1, В ампулу загружают t,9612 г (2 моль/л) малеиновог ангидрида, 0,6808 г (1 моль/л) диметилаллена и 0,0484 г перекиси бензоила. Суммарна  концентраци  со мономеров 3 моль/л. Выход сополимера 12%. Данные элементного состава аналогичны составу сополимера, приведенного в примере 1. Сополимер

005994

диметалаллена и 0,0484 г (0,02 моль/л) перекиси бензоила. Общий объем реак- . ционной смеси 10 мл. После проведени  полимеризации содержимое ампул раствор ют в сухом ацетоне и высаждают эфиром. Осадок белого цвета отфильтровьшают через стекл нный фильтр, промьшают эфиром от непрореагировавших мономеров и сушат в вакууме до fO посто нного веса при 70 С. Выход сополимера 17-20%. Молекул рна  масса 3500.

По данным элементного анализа найдено, %: С 64,49, Н 6,14; 15 Вычислено, %: С 65,00; Н 6,06. ()при эквимол рном составе сополимера . Рассчитано, что содержание малеинового ангидрида в сополимере составл ет 56,6 массовых процента, что 20 подтверждает эквимол рный состав

сополимера.

Дл  доказательства структуры полученного продукта сополимер модифи: цируют по реакции этериф псации и озонолиза согласно схеме

сн

« .СН- Дх. / 3

С

о,

1} - сн-снг с - I СООСНа СООСШ - СНг-сН 11 ОСНзо , содержит 70% звеньев типа п и 30% типа m (n/m 2,3/1). Пример 3. Услови  сополимеризации аналогичны услови м, приведенным в примере 1. В ампулу загружают 1,4709 г малеинового ангидрида, 1,022 г диметилаллена и 0,0328 г (0,02 моль/л) динитрила азоизомасл ной кислоты. Выход сополимера 23%. Молекул рна  масса 4200. Содержание звеньев типа п 78%, типа т 22Z (п/т 3,3/1). Пример 4. В ампулу загружают 1,4709 г малеинового ангидрида , 1,022 г диметилаллена, 6,9 мл этилацетата и 0,0509 г (0,02 моль/л) дициклогексилпероксида. Сополимеризацию провод т при 40С. Выход сополимера 30%. Молекул рна  масса 6200., 5 Сополимер содержит 95% звеньев типа п и 5% звеньев типа m (). Пример 5.В ампулу загружа ют 1,569 г (1,6 моль/л) малеиноврго ангидрида, 0,0509 г дициклогексилпероксида , 7,8 мл бензола и 0,662 г (1,6 моль/л) аллена. Реакцию провод т при 45 С. Выход сополимера 20%. Наличие винилиденовых групп подтвер ждено ИМ- и ПМР-спектрами ( /т 19/1). Пример 6. В ампулу загружа 1,4709 г (1,5 моль/л) малеинового ангидрида, 1,022 r-(fs5 моль/л) диметилаллена , 0,0229 г (0,009 моль/л дициклогексилпероксида и 6,9 мл этилацетата. Сополимеризацшо провод т при 40 С. Выход полимера 12%. Молекул рна  масса 9800. Соотношени звеньев типа пит (n/m) такое же, как в примере-4. Пример 7. В ампулу загружают 1,4709 г (1,5 моль/л) малеинового ангидрида, 2,0748 г (1,5 моль/ 1-трет.бутил-З-пропилаллена, 0,0726 (0,03 моль/л) перекиси бензоила и 5,6 мл метилэтилкетона. Суммарна  концентраци  мономеров - 3 моль/л. Сополимеризацию провод т при 65 С в течение 30-ч. Выход сополимера 70%. Структура подтверждена методами ПМР- ИК-спектроскопии. Испытани  противовирусной Эффективности сополимеров малеинового ан гидрида с диметалалленом провод т при экспериментальном клещевом энцефалите на мьшах. Инфицирование животных вирусом клещевого энцефалита (10-10000 ЛДдд) провод т внутрибрюшинным путем через 24 ч после введени  сополимеров. Результаты Зчитывают через 10-15 дней. В качестве примера в таблице представлены результаты испытани  сополимера малеиновОго ангидрида с диметилалленом, содержащего 80% звеньев структуры п и 20% звеньев структуры т. Приведенные в таблице два примера показыв.ают, что испытанные в указанной дозе препараты обуславливают заметное снижение уровн  гибели мьппей от экспериментального клещевого энцефалита при учете результатов на 10-й день после заражени . (Различи  в гибели подопытной и контрольной групп близки к 95%-ной достоверности. Однако в последующие сроки обусловленное препаратом повышение противовирусной резистентности мышей снижает-, с , и уровень их гибели на 15-й день после заражени  не был существенно ниже, чем в контроле. Это определенно свидетельствует о наличии некоторых противовирусных свойств препарата , которые заслуживают внимани в св зи с тем, что они обнаружены среди нового класса соединений и могут быть усилены путем внесени  структурных модификаций, Такш- образом, изобретение позвол ет получать новые полимеры, обладающие противовирусными свойствами..