SU895280A3

SU895280A3 - Method of preparing indan derivatives

Info

Publication number: SU895280A3
Application number: SU762303159A
Authority: SU
Inventors: Телон Жан-Мари
Original assignee: Эксашими (Фирма)
Priority date: 1974-02-07
Filing date: 1976-01-04
Publication date: 1981-12-30
Also published as: SU913936A3; GB1492175A; ES452657A1; AT337678B; BE824522A; ES434479A1; ATA75675A; ZA75707B

Abstract

1492175 Indan-5-acetic acid and indan-5- ethanol derivatives HEXACHIMIE 6 Feb 1975 [7 Feb 1974 23 Aug 1974 16 Dec 1974] 5726/74 37220/74 and 54292/74 Heading C2C The invention comprises compounds of formula wherein X is H or halogen; R 1 and R 2 are each H, C 1-5 alkyl or C 3-7 cycloalkyl; provided that at least one of them is other than H; R 3 is H or C 1-5 alkyl; and Y is -CH 2 OH or -COOR 4 in which R 4 is H, 1/v (M) where M is a metal of valency v, or a group of formula wherein n is an integer of 1 to 5 and R 5 and R 6 are each H, C 1-5 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, aryl or aralkyl, or NR 5 R 6 forms an N-heterocyclic group with 5 to 7 ring members, which heterocyclic group optionally contains a second heteroatom and/or one or more substituents, or a pharmaceutically acceptable addition salt of compound of formula (I). In examples, the acids are prepared by (a) hydrolysing the nitriles or a thionoacetic acid morpholide; (b) reducing indan- 5-glyoxylic acids (themselves made by hydrolysing the Et sters); or (c) hydrogenating alphaalkylidene-indan-5-acetic acids. The aminoalkyl esters are prepared from either the acid chlorides+R 5 R 6 N(CH 2 ) n OH or the acids as Na salts + R 5 R 6 N(CH 2 ) n Cl. The alcohols (Y = CH 2 OH) are prepared by reducing the acids. Starting materials and intermediates otherwise prepared have the formulae where R is 2-isopropyl-5-indaryl, Z is 1,3- dimethyl-5-indaryl and X is substituted 5- indaryl. Therapeutic compositions having analgesic and antiinflammatory activity comprise compounds of the above formula, and may be administered orally, parenterally or rectally.

Description

5 кислоты в форме масла, которое используют неочищенным дл продолжени операций. Пример 9. 2-Окси-2-метил l( ,3-Диметил)-5-инданил -уксусна кислота. Реактив Гринь ра, полученный из 3,2 г магни в 75 мл диэтилового эфира и 105 мл йодистого метила в 200 мл диэтилового эфира, по капл м добавл ют в охлажденный льдом раство 65,5 г t(l,3-Диметил)-5-инданил -глиоксиловой кислоты в 900 мл диэтилового эфира в течение 1 ч. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч выливают на 2 кг льда и подкисл ют 10%-ной сол ной кислотой. Экстрагируют этилацетатом, который промывают водой и высушивают. После выпаривани растворител получают 53 г 2-окси-2-метил- (1,3 Диметил)-5-инданилJ-уксусной кислоты, которую используют неочищенной дл продолжени операций. Пример 10, 2-Метилен-(1,3 -димeтил)-5-индaнил -yкcycнa кислота . Раствор г 2-окси-2-метил-(1 ,3 -диметил)-5-инданил -уксусной кислоты в 2,1 л диоксана и 105 мл концентрированной серной кислоты кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают и выливают на 2 кг льда и экстрагируют хлорофор мом. Экстракты промывают водой и высушивают над сульйатом натри . После выпаривани рпстворителл получают k2 г 2-метилен-Г (1,3 диметил)-5-инда 1 -уксусной кислоты в форме криста лов светло-бежевого цвета. Т, пл. 66 69 С после перекристаллизации из пен тана. Пример 11, 2-Метил-(1,3-диметил )-5-инданилJ-ацетат натри . 35,5 г 2-метилен-(1,3-Диметил)-5-инданил -уксусном кислоты, растворенные в 350 мл метанола, подвергают гидрированию в присутствии 10 никел Рене при ВП С в течение 7 ч под давлением 40 кг. После охлаждени , фильтровани и выпаривани Лил рата получают густое масло белого цвета, которое не кристаллизуетс . Затем 21, г этого масла обрабатываю раствором 20 мл этилата натри , пол ченного из 2 г натри , растворенного в 20 мл этанола. После выпарив 0 ни растворител остаток извлекают эфиром и получают 16 г 2-метил-( 1,3 -диметил)-5 инданил -ацетата натри в виде порошка белого цвета, растворимого в воде. Анализ; потенциометрическое титрование (хлорна кислота). Найдено, м.в.: 239,6 Рассчитано, м.в,: Пример 12, 2-Окси-2-метил- (2-изопропил)-5-инданил |-уксусна кислота. Аналогично примеру 9, но из г 1,(2-изопропил)-5-инданил J-глиоксилосталлизации из изопропанола 39 г 2-окси-2-метил- (2-изопропил)-5 инданил -уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета.Т.пл,, Пример 13. 2-Метилен-f(2-изопропил )-5-инданил -уксусна кисло та. Согласно примеру 1П, но использу 21,8 г 2-окси-2-метил-(2-изопропил)-5-инданил -уксусной кислоты, получают 19 г 2-метилен (2-изопропил)-5-инданил -уксусной кислоты в Форме кристаллоо светло-бежевого цвета. Т,пл. 1 5-148°С, Пример . 2-Метил-1(2-изопропйл )-5 индаиилЗ-уксусна кислота. Раствор 19 г 2-метилен-(2-идопропил )-5 инданил -уксусной кислоты в 250 мл диоксана, содержа11ий 1,5 г Pd/C, 5%, подвергают гидрированию под давлением 50 кг в течение ч. Катализатор удал ют фильтрованием и фильтрат концентрируют под вакуумом. После перекристаллизации из пентана получают 15 г 2-метил-(2-изопропил)-5-инданил -уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета, Т. пл. 8183°С . Найдено, м.в,: С 77,51, Н 8,75 С Ч2сРа232,32 Рассчитано, м,в,: С 77,55; Н 8,68 Пример 15. Этил-f(2-циклогексил )-5-инданил |-глиоксилат. Раствор 110,3 г 2-циклогексилиндана и 86 г этилоксалилхлорида в 00 мл хлористого метилена в течение 1 ч добавл ют к перемешиваемой суспензии 123 г хлористого алюмини в «00 мл хлористого метилена при охлаждении , поддержива температуру реакционной смеси ниже 5 С. Затем смесь перемешивают в течение 2 м при комнатной температуре, выливают на 2 кг льда и подкисл ют до рН 3 с помощью сол ной киспоты. Метиленхлорид ную фазу отдел ют и маточные воды экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридные фазы объедин ют, промывают водой, насыщенной хлористы натрием, и сушат над сульфатом натри После выпаривани растворител получают 156,3 г этил-(2-циклогексил)-З-инданил -глиоксилата , который используют неочищенным дл продолжени операций Пример 16. f(2-l4иклoreкcил) -5-индaнил J-глиоксилова кислота. Раствор 15б,3 г этил-(2-циклогексил )-5-инданилЗ-глиоксилата в 700 мл этанола, обработанный раствором 30 г едкого натра в 700 мл воды, кип т т с обратным холодильником в т чение 2 ч о После этого смесь охлаждают , разбавл ют 350 мл воды и подкисл ют при 0°С сол ной кисл той. Смесь экстрагируют эфиром, кото рый затем промывают водой, сушат над сульфатом натри и выпаривают. После промывани смесью пентан-петролейный эфир полумают 136 г (2-циклогексил) -5-инданил1-глиоксиловой кислоты в форме кристаллов желто-палевого цвета , Т. пл. 117-12lCo Пример 17о Этил-|(2-метил)-5-инданил -глиоксилат . Аналогично примеру 13 но использу 66 г 2-метилиндана и 78,5 г этил оксалилхлорида, получают 110 г этил- |(2-метил)-5-инданилJ-глиоксилата в форме масла, которое используют не очищенным дл продолжени операций. Пример 18. (2-Метил)-5-инданил -глиоксилова кислота. Аналогично примеру 16, но из 110 этил-;(2-метил)-5-инданил5-глиоксила та, получают 98 г (2-метил)-5-инданил -глиоксиловой кислоты, которую используют неочищенной дл продолжени операций. Пример 19. Этил-(2,2-диметил )-5-инданил }-глиоксилат. Согласно примеру 17, но использу 68 г 2,2-диметилиндана и 73,5 г этиЛрксалилхлорида, получают ПО г этил- i{2 ,2-диметил)-5-инданил|-глиоксилата в форме масла, которое используют неочищенным дл дальнейших операций. Пример 20, (2,2-Диметил)-5-инданил |-глиоксилова кислота, Согласно примеру 18, но из 110 г этил- (2,2-диметил)-5-инданил1-глиоксилата , получают 92 г (2,2-диметил )-5-инданилЗ-глиоксиловой кислоты, которую используют неочищенной дл последующих операций. Пример 21. 2-Окси-2-метил (2-циклогексил)- 5-ииданил -уксусна кислота. Реактив Гринь ра, полученный из 2,3 г магни и -135 ил йодистого метила в 850 мл безводного (абсолютного )эфира, по капл м добавл ют к охлажденному льдом раствору 100 г (2-циклогексил)-5-индaнилJ-глиoкcилoвой кислоты в 850 мл безводного эфира в течение 1 ч. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, выливают на 1 кг льда и подкисл ют сол ной кислотой. Экстрагируют этилацетатом , который промывают водой и высушивают . После выпаривани растворител и промывки полученных кристаллов петролейным эфиром получают 80,2 г 2-окси-2-метил-(2-циклогексил )-5-инданил -уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета. Т. пл. Й2-Й4°С. Пример 22. 2- етилен-(2-циклогексил )-5-инданил -уксусна кислота. Раствор 80,2 г 2-окси-2-метил-L{2-циклогексил )-5-индaиилJ-уксусной кислоты в 1,950 г диоксана и 106 мл концентрированной серной кислоты кип т т с обратным холодильни- ком в течение 2 ч, затем охлаждают и выливают на 2 кг льда. Полученный осадок промывают водой и сушат. Получают 72 г 2-метилен- 02-циклогексил )-5-инданилП-уксусной кислоты в форме кристаллов светло-бежевого цвета . Т.пло 179-182°С. Пример 23. 2-Метил-(2-циклогексил )-5-инданил -уксусна кислота„ 72 г 2-метилен- (2-циклогексил)-5-инданилД-уксусной кислоты, растворенной в 600 мл диоксана, подвергают гидрированию в присутствии 10 г никел Рене при 80°С в течение 7ч под давлением 50 кг. После охлаждени , фильтровани и выпаривани фильтрата полученные кристаллы перекристаллизуют из смеси толуол-петролейный эфир при соотношении 10:90. Получают 48 г 2-метил- (2-циклогексил)-5-инданил}-уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета. Т.пл. 119-121°С. Пример 24. 2-Окси-2-метил- 2-метил -5-инданил -уксусна кислота . Аналогично примеру 21, но из 63 г С(2-метил)-5-инданил -глиоксиловой кислоты, получают ЦВ г 2-окси-метил- (2-метил)-5-инданил -уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета . Т. пл. 97-100 с. Пример 25. 2-Метилен-(2-метил )-5-инданил -уксусна кислота Согласно примеру 22, но из 33 г 2-окси-2-мети - (2-метил)-5-инданил -уксусной кислоты, получают 29 2-метилен- (2-метил)-5-инданил -уксусной кислоты в форме кристаллов светло-бежевого цвета, Т. пл. Пример 26, 2-Метил-(2-метил )-5-инданил -ацетат натри , 29 г 2-метилен-{(2-метил)5-инданил -уксусной кислоты, растворенные в 200 мл метанола, подвергают гидри рованию в присутствии 10 г никел Рене при в течение 7 ч под давлением 50 кг. После охлаждени , фильтровани и выпаривани фильтрат получают масло, которое не кристаллизуетс . 14,6 г этого масла обраба тывают раствором 20 мл этилата натри , полученного из 1,б5 г натри , растворенного в 20 мл этанола. После выпаривани растворител остаток извлекают эфиром и получают 13 г 2-метил- (2-метил)-5-инданил -ацетат натри в форме порошка белого цвета растворимого в воде, Т. пл« 127130°С .. пример 27. 2-Окси-2-метил -ц2,2-диметил)-5-инданилЗ-уксусна кислота. Аналогично примеру 24, но из б2 Г,/, „ г (2,2-диметил)-5-инданил -глиоксило 1,2-диметил)-5-инданил -глиоксило вой кислоты, получают 37,3 г 2-окси -2-метил- (2,2-диметил)-5-инданилJ-уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета. Т.пл, 99-103°С. Пример 28. 2-Метилен-(2,2 fibril-1 t- л-t t 1- J ГЧ t1 f у -диметил)-5-инданил -уксусна кисло Аналогично примеру 25, но из 37,3 г 2-окси-2-метил-(2,2-диметил -5-инданилJ-уксусной кислоты, получают 30,7 г 2-метилен-(2,2-диме- . тил)-5инданилJ-уксусной кислоты в форме,, кристаллов светло-бежевого цв та, Т. пл. 115°С. 8 10 Пример 29. 2-Метил-(2,2-диметил )-5-инданил}-уксусна кислота . Аналогично примеру 2б, но из 30,7 г 2-метилен-(2,2-диметил)-5-инданил -уксусной кислоты, после перекристаллизации из пентана полу- чают 22,5 г 2-метил-(2,2-диметил)-5-инданил }-уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета. Т.пл. 6463°С . Пример 30. 2-Окси-2-этил- .(2-изопропил)-5-инданил -уксусна кислота. Аналогично примеру 24, но из 64,5 г (2-изoпpoпил)-5-индaнилJ-глиоксиловой кислоты и 207 г бромистого этила получают 70,9 г 2-окси-2-этил- (2-изопропил)-5-инданил -уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета. Т.пл. ПЗ-ТТб С. Пример 31. 2-Этилен-(2-изопропил )-5-инданилЗ-уксусна кислота, Аналогично примеру 25, но из 70,9 г 2-окси-этил-(2-изопропил)-5-инданил -уксусной кислоты, получают 60,7 г 2-этилен- (2-изопропил)-5-инданил -уксусной кислоты в форме кристаллов светло-бежевого цвета. Т.пл. 118-123°С. Пример 32. 2-Этил-(2-изопропил ) -5-инданил}-уксусна кислота. Аналогично примеру 26, но из 60,7 г 2-этилен-(2-изопропил)-5-инданил -уксусной кислоты, после перекристаллизации из пентана получают 40 г 2-этил-(2-изопропил)-5-инданил }-уксусной кислоты в форме кристаллов белого цвета. Т.пл. 78-80 С. Пример 33. Этил-1(2-этил)-5-и нданил -глиоксилат. Аналогично примеру 17 но исполь зу 77 г 2-этил-индана и 83 г этил ксалилхлорида , получают 116,3 г - этил- (2-этил)-5-инданил -глиоксилата в виде масла, которое используетс неочищенным дл последующих oneраций . Пример 34. {2-Зтил)-5-ин .-fc- ™данилj-глиоксилова кислота. Аналогично примеру 18, но исполь-. зу 116,3 г этил-(2-этил)-5-иида-нилЗ-глиоксилата , получают 93,6 г (2-этил)-5-инданилJ-глиоксиловой кислоты, которую используют неочищенной дл последующих операций. Пример 35, 2-Окси-2-метил (2-этил)-5-инданил -уксусна кислота. Аналогично примеру 2k, но из г (2-этил)-5 инданил -глиоксиловой кислоты, получают 100 г 2-окси -2-метил- С(2-этил)-5-инданилЗ-уксусной кислоты, которую используют неочищенной дл последующих операций. Пример Зб. 2-Метилен-(2-этил )-5-инданилЗ-уксусна кислота. Аналогично примеру 25, но из 100 г 2-окси-2-метил-{(2-этил)-5-индaнилJ-yкcycнoй кислоты, получают 77,5 г 2-метилен-|(2-этил)-5-индаиил -уксусной кислоты в кристаллической форме. Т.пл. 88-91°С. Пример 37. 2-Метил-(2-этил )-5-инданил -уксусна кислота. Аналогично примеру 26, но из 77,5 г 2-метилен-(2-этил)-5-инданил -уксусной кислоты, получают остаток 79 г, который подвергают перегонке под вакуумо.м. Выдел ют 53,6 г 2-метил- (2-этил)-5-инданил}-уксусной кислоты, котора кристаллизуетс в пентане в форме кристаллов белого цвета. Т. пл. 4-66 С. Пример 38. 2-Метил-| |(2-изо пропил)-5-инданилЗ-зтанол. Раствор 10 г 2-метил-(2-изопропил )-5-инданил 1-уксусной кислоты в 50 мл безводного эфира по капл м добавл ют к суспензии 3,3 г литийалюминийгидрида в 50 мл безводного эфира . По окончании прибавлени реакцио ную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаж дени при прикапывают водный насыщенный раствор сульфата натри дл разложени избытка гидрида. После то го, как гидрид больше не реагирует, в реакционную смесь добавл ют сульфат натри и отсасывают. Осадок тща тельно промывают 3cf)MpOM, фильтраты объедин ют и эфир выпаривают. Получают 9,5 г 2-метил-р(2-изопропил) ,-5-инданил -этанола в форме кристал лов белого цвета. Т. пп. 5 С. Пример 39. 2-Метил-р(2-этил )-5-инданилЗ-этаноло Согласно примеру 38, но использу 12,8 г 2-метил-(2-этил)-5-инда нилJ-уксусной кислоты, после перего ки полученного остатка под вакуумом выдел ют 10 г 2-метил-р)(2-этил)-5-инданил -этанола в форме бесцветно го масла. Т. кип. при давлении 1 мм рт.ст. составл ет 130-132 С. Пример АО. (2-метил)-5-инданил -этанол . 8 12 Согласно примеру ЗЗ, но использу 3,5 г (2-метил)-5-инданил }-уксусной кислоты, выдел ют после перегонки под вакуумом полученного остатка 2,6 г |i(2-метил)-5-инданил }-этанола в форме бесцветного масла. Т. кип. при давлении 0,5 мм рт. ст. составл ет . Пример 41 . 1 - (2-изопропил)-5-инданилЗ Этанол . Согласно примеру 38, но использу 25 г (2-изопропил)-5-инданил J-уксусной кислоты, получают после перекристаллизации из пентана 20,5 гр-(2-изопропР1л )-5-инданилJ-этанола в форме кристаллов белого цвета. Т.пл. 41Исследование соотношени активность/токсичность 2-метил р2-изопропил )-5-инданил -уксусной кислоты (517-03) по сравнению с индометацином . I. Отек под действием каррагенина. Крысы-самцы породы CD (Шарль Ривер ), весом от НО до 1бО г, получают в качестве пи1ци и пить водный раствор 9 промилле хлористого натри и 200 промилле глюкозы за 18 ч до эксперимента. Продукт вводитс орально в два приема и в объеме 5 мл/100 г: одна полудоза за 2 ч и одна полудоза за 30 мин до подкожной инъекции в подошвенную подушку задней лапы 0,05 мл 1%-ного водного раствора каррогенина Объем лапы измер етс методом плетизмографии (плетизмографом Уго Базил ) через равные промежутки времени. II. Язвообразующее действие. Крысы-самцы штамма OFA (Иффа Кредо ) , весом от 1бО до 180 г, посажены на водную диету за ч до орального введени продукта в виде гуммозной суспензии в объеме 2 мл/100 г. Келудки изымаютс через 6 ч после введени продукта и каждый из них классифицируетс по следующей сетке: О (отсутствие зв); 1 (1-2 звы); 2 (З звы ); 3 (более А-х лзв). Средний результат по группе, умноженный на процент крыс с звами в этой группе, дает показатель звообразовани , максимальна величина которого равна 300, В табл. 1 привод тс показатели звообразовани , а также средний объем желудочного сока крыс при использовании предлагаемого препарата 13 51703 a в табл. 2 - гри использовании известного препарата индомета цина. При определении соотношени элфективных доз препарата 50 (DEgg) на отсев под действием каррагенина и звообразующих доз препарата 50 у крыс получаютс следующие величи29 ны: - Q,Sk (дл препарата 5171 ,Н (дл индометацина) Из этого следует, что при одинаковом фармакологическом действии пре парат 517-03 примерно в два раза менее токсичен, чем индометацин . В табл. 3 привод тс объемы лап . исследуемых крыс в произвольных единицах и процент торможени реакции при использовании препарата 517 03, а в табл. - при использовании индометацина. Таблица 15 acids in the form of an oil that is used crude to continue operations. Example 9. 2-Oxy-2-methyl l (, 3-Dimethyl) -5-indanyl-acetic acid. Grignard reagent, prepared from 3.2 g of magnesium in 75 ml of diethyl ether and 105 ml of methyl iodide in 200 ml of diethyl ether, is added dropwise to an ice-cooled solution of 65.5 g t (1, 3-Dimethyl) -5 α-indanyl-glyoxylic acid in 900 ml of diethyl ether for 1 hour. The reaction mixture is then stirred at room temperature for 2 hours, poured onto 2 kg of ice and acidified with 10% hydrochloric acid. Extracted with ethyl acetate, which is washed with water and dried. After evaporation of the solvent, 53 g of 2-hydroxy-2-methyl- (1,3-dimethyl) -5-indanylJ-acetic acid are obtained, which is used crude to continue the operations. Example 10, 2-Methylen- (1,3-dimethyl) -5-indanyl-y cyclic acid. A solution of 2-hydroxy-2-methyl- (1, 3-dimethyl) -5-indanyl-acetic acid in 2.1 liters of dioxane and 105 ml of concentrated sulfuric acid is boiled under reflux for 2 hours, then cooled and poured onto 2 kg of ice and extracted with chloroform. The extracts are washed with water and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, k2 g of 2-methylene-G (1.3 dimethyl) -5-indus 1 -acetic acid is obtained in the form of crystals of a light beige color. T, pl. 66 69 C after recrystallization from pentane. Example 11, 2-Methyl- (1,3-dimethyl) -5-indanylJ-sodium acetate. 35.5 g of 2-methylene- (1,3-dimethyl) -5-indanyl-acetic acid, dissolved in 350 ml of methanol, is subjected to hydrogenation in the presence of 10 Rene nickel at VP C for 7 h under a pressure of 40 kg. After cooling, filtering and evaporation of Lilrat, a thick, white oil is obtained which does not crystallize. Then, 21 g of this oil is treated with a solution of 20 ml of sodium ethoxide, prepared from 2 g of sodium, dissolved in 20 ml of ethanol. After evaporation of the solvent, the residue is taken up in ether and 16 g of 2-methyl- (1,3-dimethyl) -5 sodium indanyl acetate are obtained in the form of a white powder, soluble in water. Analysis; potentiometric titration (perchloric acid). Found, mv: 239.6 Calculated, mv: Example 12, 2-Oxy-2-methyl- (2-isopropyl) -5-indanyl | -acetic acid. Analogously to example 9, but from g 1, (2-isopropyl) -5-indanyl J-glyoxylation from isopropanol 39 g 2-hydroxy-2-methyl- (2-isopropyl) -5 indanyl-acetic acid in the form of white crystals. Mpl ,, Example 13. 2-Methylene-f (2-isopropyl) -5-indanyl acetic acid. According to Example 1P, but using 21.8 g of 2-hydroxy-2-methyl- (2-isopropyl) -5-indanyl-acetic acid, 19 g of 2-methylene (2-isopropyl) -5-indanyl-acetic acid are obtained in The shape of the crystal is light beige. T, pl. 1 5-148 ° C, Example. 2-Methyl-1 (2-isopropyl) -5 indiyl3-acetic acid. A solution of 19 g of 2-methylene (2-idopropyl) -5 indanyl-acetic acid in 250 ml of dioxane, containing 1.5 g of Pd / C, 5%, is subjected to hydrogenation under a pressure of 50 kg for an hour. The catalyst is removed by filtration and the filtrate is concentrated under vacuum. After recrystallization from pentane, 15 g of 2-methyl- (2-isopropyl) -5-indanyl-acetic acid are obtained in the form of white crystals, m.p. 8183 ° C. Found, mv: C 77.51, H 8.75 C H2SPa232.32 Calculated, m, v ,: C 77.55; H 8.68 Example 15. Ethyl-f (2-cyclohexyl) -5-indanyl | -glyoxylate. A solution of 110.3 g of 2-cyclohexylindan and 86 g of ethyl oxalyl chloride in 00 ml of methylene chloride is added over a period of 1 hour to the stirred suspension of 123 g of aluminum chloride in "00 ml of methylene chloride while cooling, keeping the temperature of the reaction mixture below 5 C. Then the mixture is stirred for 2 m at room temperature, poured onto 2 kg of ice and acidified to pH 3 with hydrochloric acid. The methylene chloride phase is separated and the mother water is extracted with methylene chloride. The methylene chloride phases are combined, washed with water, saturated sodium chloride, and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent, 156.3 g of ethyl- (2-cyclohexyl) -3-indanyl-glyoxylate are obtained, which is used crude to continue the operations. Example 16. f ( 2-l4 cyclorexyl) -5-indanyl J-glyoxylic acid. A solution of 15b, 3 g of ethyl- (2-cyclohexyl) -5-indanyl-glyoxylate in 700 ml of ethanol, treated with a solution of 30 g of caustic soda in 700 ml of water, is heated under reflux for 2 hours. After that, the mixture is cooled , diluted with 350 ml of water and acidified at 0 ° C hydrochloric acid. The mixture is extracted with ether, which is then washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. After washing with pentane-petroleum ether, half-feed 136 g of (2-cyclohexyl) -5-indanyl-glyoxylic acid in the form of yellow-pale yellow crystals, m.p. 117-12lCo Example 17 Ethyl- | (2-methyl) -5-indanyl-glyoxylate. Analogously to Example 13, but using 66 g of 2-methylindan and 78.5 g of ethyl oxalyl chloride, 110 g of ethyl- (2-methyl) -5-indanyl-jyloxylate are obtained in the form of an oil, which is used not purified to continue the operations. Example 18. (2-Methyl) -5-indanyl-glyoxylic acid. Analogously to Example 16, but from 110 ethyl-; (2-methyl) -5-indanyl5-glyoxyl, 98 g of (2-methyl) -5-indanyl -glyoxylic acid are obtained, which is used crude to continue the operations. Example 19. Ethyl- (2,2-dimethyl) -5-indanyl} glyoxylate. According to Example 17, but using 68 g of 2,2-dimethylindan and 73.5 g of ethyl L-xalyl chloride, PO g of ethyl i {2, 2-dimethyl) -5-indanyl | -glyoxylate is obtained in the form of an oil, which is used crude for further operations. . Example 20, (2,2-Dimethyl) -5-indanyl | -glyoxylic acid, According to Example 18, but from 110 g of ethyl (2,2-dimethyl) -5-indanyl-glyoxylate, 92 g (2.2 -dimethyl) -5-indanyl-glyoxylic acid, which is used crude for subsequent operations. Example 21. 2-Hydroxy-2-methyl (2-cyclohexyl) -5-idanyl-acetic acid. The Grignard reagent, prepared from 2.3 g of magnesium and -135 ml of methyl iodide in 850 ml of anhydrous (absolute) ether, is added dropwise to an ice-cooled solution of 100 g of (2-cyclohexyl) -5-indenyl-glyoxylic acid in 850 ml of anhydrous ether for 1 hour. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 2 hours, poured onto 1 kg of ice and acidified with hydrochloric acid. Extracted with ethyl acetate, which is washed with water and dried. After evaporation of the solvent and washing the resulting crystals with petroleum ether, 80.2 g of 2-hydroxy-2-methyl- (2-cyclohexyl) -5-indanyl-acetic acid are obtained in the form of white crystals. T. pl. Y2-Y4 ° C. Example 22. 2-ethylene- (2-cyclohexyl) -5-indanyl-acetic acid. A solution of 80.2 g of 2-hydroxy-2-methyl-L {2-cyclohexyl) -5-indiylJ-acetic acid in 1.950 g of dioxane and 106 ml of concentrated sulfuric acid is refluxed for 2 hours, then cooled and poured onto 2 kg of ice. The precipitate is washed with water and dried. 72 g of 2-methylene-02-cyclohexyl) -5-indanyl-P-acetic acid are obtained in the form of light beige crystals. Mp 179-182 ° C. Example 23. 2-Methyl- (2-cyclohexyl) -5-indanyl-acetic acid — 72 g of 2-methylene-(2-cyclohexyl) -5-indanyl-D-acetic acid, dissolved in 600 ml of dioxane, is subjected to hydrogenation in the presence of 10 g Rene Nickel at 80 ° C for 7 hours under a pressure of 50 kg. After cooling, filtration and evaporation of the filtrate, the resulting crystals are recrystallized from a mixture of toluene-petroleum ether at a ratio of 10:90. 48 g of 2-methyl- (2-cyclohexyl) -5-indanyl} acetic acid are obtained in the form of white crystals. M.p. 119-121 ° C. Example 24. 2-Hydroxy-2-methyl-2-methyl-5-indanyl-acetic acid. Analogously to example 21, but from 63 g of C (2-methyl) -5-indanyl -glyoxylic acid, CB g of 2-hydroxy-methyl- (2-methyl) -5-indanyl-acetic acid is obtained in the form of white crystals. T. pl. 97-100 s. Example 25. 2-Methyl- (2-methyl) -5-indanyl-acetic acid According to Example 22, but from 33 g of 2-hydroxy-2-methy- (2-methyl) -5-Indanyl-acetic acid, 29 are obtained 2-methylene (2-methyl) -5-indanyl-acetic acid in the form of light beige crystals, m.p. Example 26, 2-Methyl- (2-methyl) -5-indanyl-sodium acetate, 29 g of 2-methylene - {(2-methyl) 5-indanyl-acetic acid, dissolved in 200 ml of methanol, is subjected to hydrogenation in the presence of 10 g of Rene nickel for 7 hours under a pressure of 50 kg. After cooling, filtering and evaporation, the filtrate gives an oil that does not crystallize. 14.6 g of this oil is treated with a solution of 20 ml of sodium ethoxide, obtained from 1, b5 g of sodium, dissolved in 20 ml of ethanol. After evaporation of the solvent, the residue is taken up in ether and 13 g of 2-methyl- (2-methyl) -5-indanyl sodium acetate are obtained in the form of a white powder soluble in water, mp = 127130 ° C. Example 27. 2-Oxy -2-methyl-c2,2-dimethyl) -5-indanyl-acetic acid. Analogously to Example 24, but from b2 G, /, „g (2,2-dimethyl) -5-indanyl-glyoxyl 1,2-dimethyl) -5-indanyl-glyoxyl acid, 37.3 g of 2-hydroxy-3 2-methyl- (2,2-dimethyl) -5-indanylJ-acetic acid in the form of white crystals. Mp: 99-103 ° C. Example 28. 2-Methyl- (2.2 fibril-1 t-l-tt 1- J MS t1 f y -dimethyl) -5-indanyl-acetic acid Analogously to Example 25, but from 37.3 g of 2-hydroxy- 2-methyl- (2,2-dimethyl-5-indanylJ-acetic acid, 30.7 g of 2-methylene (2,2-dimethiyl) -5-indanyl-acetic acid are obtained in the form of light beige crystals color, mp 115 ° C. 8 10 Example 29. 2-Methyl- (2,2-dimethyl) -5-indanyl} -acetic acid. Analogously to Example 2b, but from 30.7 g of 2-methylene-ene (2,2-dimethyl) -5-indanyl-acetic acid, after recrystallization from pentane, 22.5 g of 2-methyl- (2,2-dimethyl) -5-indanyl} -acetic acid are obtained in the form of white crystals eta.T.P. 6463 ° C. Example 30. 2-hydroxy-2-ethyl-. (2-isopropyl) -5-indanyl-acetic acid. Analogously to example 24, but from 64.5 g (2-isopropyl) -5-indanylJ-glyoxylic acid and 207 g of ethyl bromide give 70.9 g of 2-hydroxy-2-ethyl- (2-isopropyl) -5-indanyl-acetic acid in the form of white crystals. Pl. Pz-TTb C. Example 31. 2-Ethylene- (2-isopropyl) -5-indanyl3-acetic acid Analogously to Example 25, but from 70.9 g of 2-hydroxy-ethyl- (2-isopropyl) -5-Indanyl-acetic acid , get 60,7 g of 2-ethylene- (2-isopropyl) -5-indanyl-acetic acid in the form of light beige crystals. M.p. 118-123 ° C. Example 32. 2-Ethyl- (2-isopropyl) -5-indanyl} -acetic acid. Analogously to example 26, but from 60.7 g of 2-ethylene- (2-isopropyl) -5-indanyl-acetic acid, after recrystallization from pentane, 40 g of 2-ethyl- (2-isopropyl) -5-indanyl} -acetic are obtained acid in the form of white crystals. M.p. 78-80 ° C. Example 33. Ethyl-1 (2-ethyl) -5-and ndanil-glyoxylate. Analogously to Example 17, but using 77 g of 2-ethyl-indane and 83 g of ethyl xalyl chloride, 116.3 g of ethyl- (2-ethyl) -5-indanyl-glyoxylate are obtained in the form of an oil, which is used crude for subsequent operations. Example 34. {2-Ztil) -5-in.-Fc- ™ danil-glyoxylic acid. Analogously to example 18, but using About 116.3 g of ethyl- (2-ethyl) -5-yd-yl3-glyoxylate gives 93.6 g of (2-ethyl) -5-indanyl-glyoxylic acid, which is used crude for subsequent operations. Example 35 2-hydroxy-2-methyl (2-ethyl) -5-indanyl-acetic acid. Analogously to Example 2k, but from g (2-ethyl) -5-indanyl-glyoxylic acid, 100 g of 2-hydroxy -2-methyl-C (2-ethyl) -5-indanyl-3-acetic acid are obtained, which is used crude for subsequent operations. . Sb example. 2-Methyl- (2-ethyl) -5-indanyl-acetic acid. Analogously to Example 25, but out of 100 g of 2-hydroxy-2-methyl - {(2-ethyl) -5-indanyl-J-yccyclic acid, 77.5 g of 2-methylene | (2-ethyl) -5-indaiyl - are obtained. Acetic acid in crystalline form. M.p. 88-91 ° C. Example 37. 2-Methyl- (2-ethyl) -5-indanyl-acetic acid. Analogously to Example 26, but from 77.5 g of 2-methylene (2-ethyl) -5-indanyl-acetic acid, a residue of 79 g is obtained, which is subjected to distillation under vacuum. 53.6 g of 2-methyl- (2-ethyl) -5-indanyl} acetic acid are isolated, which crystallizes in pentane in the form of white crystals. T. pl. 4-66 C. Example 38. 2-Methyl | (2-Of propyl) -5-indanyl-zanol. A solution of 10 g of 2-methyl- (2-isopropyl) -5-indanyl 1-acetic acid in 50 ml of anhydrous ether is added dropwise to a suspension of 3.3 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of anhydrous ether. At the end of the addition, the reaction mixture is refluxed for 3 hours. After cooling, an aqueous saturated sodium sulfate solution is added dropwise to decompose the excess hydride. After the hydride no longer reacts, sodium sulfate is added to the reaction mixture and sucked off. The precipitate is thoroughly washed with 3cf) MpOM, the filtrates are combined and the ether is evaporated. 9.5 g of 2-methyl-p (2-isopropyl), -5-indanyl-ethanol are obtained in the form of white crystals. T. nn. 5 C. Example 39. 2-Methyl-p (2-ethyl) -5-indanyl-ethanol According to Example 38, but using 12.8 g of 2-methyl- (2-ethyl) -5-indyl-j-acetic acid, after the residue obtained was subjected to vacuum under vacuum, 10 g of 2-methyl-p) (2-ethyl) -5-indanyl-ethanol was isolated in the form of a colorless oil. T. Kip. with a pressure of 1 mm Hg. is 130-132 ° C. Example AO. (2-methyl) -5-indanyl-ethanol. 8 12 According to the example of the CP, but using 3.5 g of (2-methyl) -5-indanyl} -acetic acid, after distillation of the residue obtained under vacuum, 2.6 g of | i (2-methyl) -5-indanyl} ethanol in the form of a colorless oil. T. Kip. with a pressure of 0.5 mm Hg. Art. is. Example 41 1 - (2-Isopropyl) -5-indanyl Ethanol. According to Example 38, but using 25 g of (2-isopropyl) -5-indanyl J-acetic acid, obtained after recrystallization from pentane, 20.5 g (2-isopropyl) -5-indanyl-ethanol in the form of white crystals. M.p. 41 Study of the activity / toxicity ratio of 2-methyl p2-isopropyl) -5-indanyl-acetic acid (517-03) compared with indomethacin. I. Edema under the action of carragenine. Male rats of the CD breed (Charles River), weighing from BUT up to 1 bO g, are given as picci and drink an aqueous solution of 9 ppm of sodium chloride and 200 ppm of glucose 18 hours before the experiment. The product is administered orally in two doses and in a volume of 5 ml / 100 g: one half dose for 2 hours and one half dose for 30 minutes before a subcutaneous injection into the plantar cushion of the hind paws 0.05 ml of a 1% aqueous solution of carrogenin. The volume of the paw is measured by the method plethysmography (Hugo Bazil plethysmograph) at regular intervals. Ii. Ulcerative action. Male rats of the OFA strain (Iffa Credo), weighing from 1bO to 180g, were put on a water diet 2 hours prior to oral administration of the product as a gummy suspension in a volume of 2 ml / 100g. Pellets are withdrawn 6 hours after the introduction of the product and each of these are classified according to the following grid: O (no link); 1 (1-2 stars); 2 (3 links); 3 (more than AHs). The average result for the group, multiplied by the percentage of rats with zviv in this group, gives the rate of formation of stars, the maximum value of which is 300, In the table. 1 shows the indicators of the formation of sounds, as well as the average volume of the gastric juice of rats using the proposed drug 13 51703 a in table. 2 - gri using the known drug indometa cin. When determining the ratio of ellective doses of the preparation 50 (DEgg) to screening under the action of carrageenin and the base-forming doses of the preparation 50 in rats, the following values are obtained: - Q, Sk (for preparation 5171, H (for indomethacin) From this it follows that with the same pharmacological action The preparation 517-03 is approximately two times less toxic than indomethacin. Table 3 lists the volumes of the paws of the studied rats in arbitrary units and the percentage of reaction inhibition when using the preparation 517 03, and in the table the use of indomethacin.

Примечание. DV 62 мг/кгNote. DV 62 mg / kg

DV ,4 мг/кгDV, 4 mg / kg

Примечание.Note.

Таблица 2table 2

1515

Примечание. 29 мг/кгNote. 29 mg / kg

Примечание. DE 3,3 мг/кгNote. DE 3.3 mg / kg

16 Таблица 316 Table 3

895280895280

Claims

TABLE 17 Formula of Invention Method for Derivative Derivatives; On general formula 1, X is a hydrogen atom or a halo gene; Y is CHjOH; R and R are the same or different and represent a hydrogen atom, yes, a cycloalkyl group C, each of which can represent a hydrogen atom; R is a hydrogen atom or a lower alkyl group consisting in that indane Lormula Q where R, R j, X have the above meanings, is reacted with an ethyl oxalyl halide of the formula ZCOCOOC2H5-; where Z is a halogen atom, in an environment of ethylene chloride in the presence of aluminum chloride, the ketoester obtained is alkaline hydrolyzed. The keto acid of formula IJJ indado is soothed where R ,,, X is as defined above and then subjected to interaction with the organomagnesium compound of formula RjMgZ. where R, Z are as defined above, in an ethereal solution, followed by dehydration with a strong acid and hydrogenation in the presence of a hydrogenation catalyst at 20-80 ° C and ata pressure, the resulting acid is reduced with lithium aluminum hydride in diethyl ether. Sources of information taken into account in the examination 1. K. Buhler and Pearson D. Organic syntheses. M., 1973, Part I, p. 231, h. And, with. 85, 223.