SU862828A3

SU862828A3 - Способ получени 9-/2-оксиэтоксиметил/-гуанинфосфатов

Info

Publication number: SU862828A3
Application number: SU782585300A
Authority: SU
Inventors: Джон Шаффер Ховард
Original assignee: Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма)
Priority date: 1977-02-24
Filing date: 1978-02-24
Publication date: 1981-09-07
Also published as: BE864316A; ZA781087B; BG41819A3; EG14176A; BG41818A3; GB1590500A; SU991951A3; ZM2478A1

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-С2-ОКСИЭТОКСИМЕТИЛ)-ГУАНИНФОСФАТОВ

Claims

Изобретение относитс к области х мии фосфорорганических соединений, а именно к способу получени новых 9-(2-оксиэтоксиметил)-гуанинфосфатов общей формулы (I) 4Х ( 5H o-p-oz ( H20( HjV где W,Z - одинаковые или разные и . представл ют собой водород или фарма цевтически приемлемый катион, которы обладают противовирусной активностью и могут быть использованы дл леченим вирусных заболеваний у млекопита Ж Способ получени 9- (2-оксиэтоксиметил )-гуанинфосфатов формулы (Т) в литературе не описан. - Известен способ получени фосфатов , например 2-цианэтилфосфата, путем взаимодействи хлорокисй фосфора с нитрилом гидракриловой кислоты. Реакцию провод т в среде эфира в при сутствии пиридина при охлаждении. Промежуточно образующийс продукт разлагают путем прибавлени его эфирного раствора к смеси водного раствора пи ридина со льдом. Целевой продукт |2-цианэтилфосфат - выдел ют в виде кристаллической бариевой соли (выход 60%) i Известен способ получени гуанозин-з-фосфата путем фосфорилировани гуанозина хлорокисью фосфора в среде пиридина при температуре от (-40)до ( -10)°С 2.. Однако 9-(2-оксиэтоксиметил)-гуанинфосфаты формулы (I) указанными способами получены не были. Целью изобретени вл етс разработка способа получени новых 9-(2-оксиэтоксиметил )-гуанинфосфатов. Поставленна цель достигаетс описываемым способом получений 9- (2-6кйиэтоксйметил )-гуанинфосфатов формулы (I), заключаюпщмс в том, что 2-оксйэтоксиметилгуанин подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора в среде триалкилфосфата при температуре от -) 30 до С+) 25° С с последующим гидролизом полученного эфирохлорангидрида фосфорной кислоты и выделением целевого продукта в виде кислоты или ее соли. Фармацевтически приемлемые соли 9-(2-оксиэтоксиметил)-гуанинфосфата получают нейтрализацией 9- (2-оксиэ токсиметил)-гуанинфосфата эквимольным количеством основани , напри мер гидроокиси, бикарбоната или карбоната , содержащего ка;тион натри , кали , аммони , кальци , лити , магни или алюмини .Вышеуказанные соли можно также получать обменными реакци ми , в которых соль 9-(2-оксиэтокс метил)-гуанинфосфата обрабатывают во ным раствором соли, содержащей необх димый катион. Предлагаемый способ позвол ет получать 9- (2-оксиэтоксиметил)-гуанинфосфата с выходом до 65%. Пример, Получение 9- (2-окс этоксиметил)-гуанинфосфата. 0,76 МП хлорокиси фосфора добавл ют к перемешиваемой смеси 6,225 f 9-(2-оксиэтоксиметил)-гуанина и 5 мл триэтилфосфата, охлажденной до (-) icf Температуру реакционной смеси поднй .мают до в течение 30 мин и поддерживают в течение 2 ч. Затем полученную смесь выпивают в смесь воды и льда и рИ среды довод т до 7 2н. вод ным ра:створом гидроокиси кали . Полу ченный раЬтвор два оды экстрагируют хлороформом и один раз эфиром, рн оставшегос водного раствора довод т до 7,1 2н. водным раствором гидроокиси кали , затем фильтруют. Получе ное белое твердое вещество раствор ю в 7 мл воды и добавл ют 7 мл метанола дл осаждени неорганических солей , которые затем отдел ют фильтров нием. К фильтрату добавл ют 70 мл ац тона, при этом выпадает в осадок бела смола. Ее раствор ют в 7 мл воды добавл ют 7 мл этанопа и смесь фильт руют, к фильтрату добавл ют большой избыток ацетона до 70 мп, и снова смола выпадает в осадок. Эту смоЛУ раствор ют в 20 мл этанола, раствори тель отгон ют и получают 2,6 г белого порошка, представл ющего собой смесь неорганических солей и целевого продукта. Твердый осадок раствор ют в 10 мл воды, обрабатывают на колонке С био-гелем Р-2 (200-40 0 меш 2,7x90 см) и элюируют водой. Данные тонкослойной хроматографии, на целлюлозе Истмен Хромаграм в смеси пропанола и воды (70:30 по объему ,26 дл 9-{2-оксиэтоксиметил)-гуанинфосфата и Rf 0,11 дл 9-(2-оксиэтоксиметил )-гуанинкалийфосфата Элюат фильтруют и получают О,28 г твердого водества, S котором по данным уФ-спектроскопии содержитс 0,2г целевого продукта. Выход 65%, продукт начинает разлагатьс при 210с. Элементарный анализ: Найдено, %t С 31,23; Н 3,85j N 23,00; Р 10,09, Вычислено, %: С 31,49; Н 3,96; N 22,95} Р 10,15, Пример2, Получение 9- (2-оксиэтоксиметил )-гуанинаммонийфосфата . 0,28 г 9-{2-оксиэтоксиметил)-гуанинфосфата раствор ют в 30 мл воды и рН раствора довод т до 6 с помощью 6 г водного раствора сол ной кисоты . Продукт сорбируют 14 мл уплотненного угл (Фишер 5-69ОВ, 5000 меш, кислотой и дезактивированный толуолом). Уголь промывают водой и элюируют 70 мл 50%-ного водного этанола, содержащего 2% концентрированного раствора гидроокиси аммони . Растворитель отгон ют при пониженном давлении и получают 0,048 г 9- {2-оксиэтоксиметил)-гуанинаммонийфосфата; ,30 на целлюлозе Истмена в смеси пропанола и воды (70:30 по объему) , выход 15%; продукт начинает разлагатьс при 210С, Пример 3. Получают таблетки следующего состава, мг: 9- (2-Оксиметоксиметил)-гуаниннатрийфосфат100 ЛакТоза200 Крахмал50 Поливинилпирролидон, 5 Стеарат магни .4 П Р и м е Р 4. Готов т офтальмологический раствор следующего состава: 9- (2-Оксиэтоксиметил)гуаниннатрийфосфат1 ,0 г Хлористый натрий (аналитический).0,9 г Тимеросал0,001 г Дистиллированна вода До 100 мл рН5,5-7,5 Примере. Готов т раствор дп инъекций следующего состава, 9-(2-оксиэтоксиметил)-гуаниннатрийфосфат0 ,775 г Стерильный, не содержащий пирогенов, фосфат-ный буфер с .рН 7До 25 мл При мер 6. Получение 9-{2-оксиэтоксиметил )-гу аниндинатрийфосфата . 54 мл хлорокиси фосфора добавл ют в течение 3ч к перемешиваемой охлажденной от {-30)°С до (-20) С смеси 25 г 9- (2-оксиэтоксиметил)-гуанина и 250 м т иэтилфосфаТа. Температуру реакционной смеси поднимают до 0°С в течение 45 мин и смесь поддерживают при этой температуре еще 45 мин, затем рН смеси довод т до 1 2н. водным раствором гидроокиси натри . Полученный раствор экстрагируют один раз хлороформом и сщин раз эфиром. рН оставшегос водного раствора доВОд т до 6,8 2н. годным раствором t гидроокиси натри , затем - до 7,3 .Юн. водным раствором гидроокиси натри , Конечный объем смеси 2,5 л. Нейтрализованный раствор внос т в колонку с 2000 г Довекс Ix 8/уравновешенной 50 KHCO-J, Элюирование ведут при линейном градиенте 30 л 50-500 ммоль KHCOj с побледующей промывкой 30 л 500 ммоль KHCOj. Фракции, содержащие целевой продукт, объедин ют, бол1Л1ую часть КНСО УДал ют добавлением Довекс 50-Н и удалением CO,j в вакууме. Объем уменьшают до 2 л в вакууме и продукт высажи вают при доба.влением 10 л ацетона . Засушенный осадок в количестве 55 г внос т в колонку био-гель Р-2 10x110 см и элюируют водой. Получают 22 г твердого вещества. Вещество перекристаллизовывают при в виде кислой сади из раствора с рН 3. Боль шую часть вещества получают из маточ ного раствора кристаллизацией из 20%-ного этанола при рН 3. Кислую соль.раствор ют в минимальном объеме воды с рН 8,5 (за счет добавлени гидроокиси натри ) и осаиодают 2 объемамиэтанола при 4°С. Полученный осадок раствор ют в 100 мл воды, осаждают 9 объемами этанола при 4°С и получают 15,1 г дигидрата 9- (2-оксиэтоксиметил )-гуаниндинатрийфосфата , Чистоту продукта подтверждают эле ментарным анализом, жидкостной хроматографией под давлением и ультрафиолетовым спектром. Найдено %:с 25,20-, Н 3,63; N 18,10; Р 7,89. CaH, UNa-lHaO. вычислено, %: С 24,949 j Н 3,66;. 18,19) Р 8,04. УФ-спектр: СредаЛ 12970 225 272 0,1 М НС1 254 14060 219 266 209 11760 228 255-264 0,1 М NaOH По жидкостной хроматографии под давлением чистота 99%. Отношение основани к фосфату 1,00:1,01. Выход 35%, разм гчение продукта наблюдают вблизи с постепенным разложением и потемнени 4 при температуре вьп е 250С. Формула изобретени Способ получени .9-(2-оксиэтоксиметил}-гуанинфосфатов общей формулы «Н20СДг(Н,0-р-02 где W и Z - одинаковые или разные И представл ют собой водород или фармацевтически приемлемый катион, заключающийс в том, что 2-оксиэтоксиметилгуанин подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора в среде триалкилфосфата прн температуЬе от (-) 30 до (+) 25°С с последующим гидролизом полученного эфирохлора.нгидрида фосфорной кислоты и выделением целевого продукта в виде кислоты или ее сопи. Источники информацииI прин тые во вниман иё при экспертизе 1.Пурдела Д., Вылчану Р. Хими органических соединений фосфора. Хими , М., 1972, с. 407.
2.Michelson A.M., Todd . Mondnucleotides derived from Adenesin, Guanoslne, Cyt{cline and Urldine. L. Chem Soc. 1949, 2476-2486.