SU814279A3

SU814279A3 - Method of preparing 7-/2-oxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido/-2-methyl-3-cepheme-4-carboxlic acid derivatives in the form of sin-isomers or their salts

Info

Publication number: SU814279A3
Application number: SU782654598A
Authority: SU
Inventors: Камия Такаси; Такая Такао; Терадзи Цутоми; Хасимото Масаси; Накагити Осаму; Оку Теруо
Original assignee: Фудзисава Фармасьютикал Ко.,Лтд (Фирма)
Priority date: 1977-01-05
Filing date: 1978-08-31
Publication date: 1981-03-15
Also published as: CH637965A5

Abstract

The compounds of the general formula: <IMAGE> in which R<1> represents lower alkyl, R<2> represents a carboxyl group or a protected carboxyl group, R<3> represents an amino group or a protected amino group, and A represents carbonyl, hydroxy(lower)alkylene, hydroxyimino(lower)alkylene or lower alkoxyimino(lower)alkylene, and their pharmaceutically acceptable salts have antimicrobial activities against a number of pathogenic microorganisms and can be used as active compound in medicaments for the treatment of infectious diseases of humans and animals.

Description

где 12, и Ti) имеют указанные выше энаwhere 12, and Ti) have the above ena

чени ;cheny;

Y - атом галогена, или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы 111Y is a halogen atom, or its salt is subjected to interaction with the compound of the formula 111

H(tN- CS - NHta,(111H (tN-CS - NHta, (111

где Я имеет указанные выше значени в среде растворител при текшературе от комнатной до температуры кипени растворител и выдел ют целевой продукт в виде свободной кислоты, ее сложного эфира или ее соли.where I has the above values in the solvent medium at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent and the desired product is isolated in the form of free acid, its ester or its salt.

Получение исходных соединений. Пример.Getting the original compounds. Example.

а) Смесь хлоргидрата 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7-г№лино-3-цефем-4-карбоксилата (0,38 г), триметилсилилацетамида (1,1 г) и хлористого метилена (10 мл) перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и полученный таким образом раствор охлаждают до . К раствору по капл м добавл ют бромистый З-оксЪ-4-бромбутирил (1,0 ммоль) в четыреххлористом углероде (13 мл) при охлаждении до -15 С и полученную смесь переманивают в течение 1,5 ч при той же температуре из течение 30 мин без дополнительного охлаждени . Смесь выливают в холодную воду, а затем из нее выдел ют органический слой, промывают 2 н. раствором, сол ной кислоты (3x8 мп) и водой (2x10 мл), высушивают над сульфатом магни и затем отфильтровывают . Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток пульверизируют в диизопропиловый эфир, вьщел ют фильтрованием и сушат, в результате чего получают светло-коричневый порошок, 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7-(3-оксо-4-бромбут ирамидо)-3-цефем-4-карбрксилата (0,31 г) с т,пл.78ВЗ С (с разложением).a) A mixture of hydrochloride 2,2,2-trichloroethyl 2-methyl-7-g-lino-3-cephem-4-carboxylate (0.38 g), trimethylsilylacetamide (1.1 g) and methylene chloride (10 ml) is stirred within 30 min at room temperature and the solution thus obtained is cooled to. Bromide 3-ox-4-bromobutyryl (1.0 mmol) in carbon tetrachloride (13 ml) is added dropwise to the solution while cooling to -15 ° C and the resulting mixture is poached for 1.5 hours at the same temperature. 30 min without additional cooling. The mixture was poured into cold water, and then the organic layer was separated from it, washed with 2N. solution, hydrochloric acid (3x8 mp) and water (2x10 ml), dried over magnesium sulfate and then filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting residue is pulverized into diisopropyl ether, filtered and dried, resulting in a light brown powder, 2,2,2-trichloroethyl 2-methyl-7- (3-oxo-4-bromobut iramido) -3-cephem- 4-carbrksilat (0.31 g) with t, pl.78B3 C (with decomposition).

б) К раствору 2,2,2-трихлорэтйл 2-метил-7-(З-оксо-4-бромбутирамидо) -З-цефем-4-карбоксилата (2,54 г) в лед ной уксусной кислоте (25 мл) добавл ют по капл м и одновременно перемешивают раствор натрийнитритгидрата (0,33 г) в воде (1 мп) в течение 3 мин при 10-15 С. Затем полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при такой же температ ре . После этого реакционную смесь выливают в холодную воду (70 мл) , осадок собиргиот путем . фильтровани и затем сушат, в резултате чего получают 2,0 г коричневого порошка ,2-трихлорэтил 2-метил-7-(2-оксиимино-3-оксо-4-бромбутирамидо )-З-цефем-4-карбоксилата (смесь СМИ -и амтм -изомеров) с т.пл. 7б-80С (с разложением) .b) To a solution of 2,2,2-trichloroethyl 2-methyl-7- (3-oxo-4-bromobutyramido) -3-cephem-4-carboxylate (2.54 g) in glacial acetic acid (25 ml) added The solution of sodium nitrite hydrate (0.33 g) in water (1 MP) is stirred at the same time for 3 minutes at 10–15 ° C. The mixture is then stirred for 1 hour at the same temperature. After that, the reaction mixture is poured into cold water (70 ml), the precipitate is collected by. filtration and then dried, resulting in 2.0 g of brown powder, 2-trichloroethyl 2-methyl-7- (2-oxyimino-3-oxo-4-bromobutyramido) -3-cephem-4-carboxylate (mixture of media - and amtm-isomers) with m.p. 7b-80C (with decomposition).

Пример 2. К раствору 2,2,2-трихлорэтилн 2-метил-7-(2-оксиимино-З-оксо-4-бромбутирамидоExample 2. To a solution of 2,2,2-trichloroethyl 2-methyl-7- (2-oxyimino-3-oxo-4-bromobutyramido

-З-цефем-4-карбоксилата (смесь син- и OWTK-изомеров) (1,2 г) в этаноле (20 мл) добавл ют по капл м раствор дйазометана (0,1 моль) в диэтиловом эфире при перемешивании и охлаждении льдом дл Завершени реакции. После того, как реакционную смесь,концентрируют при пониженном давлении остаток пульверизируют в диизопррп11повый эфир, выдёл ют фильтрованием и затем сушат, в результате че.го получают 1,1 .г коричневого порошка 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7-(2-метоксиимино-З-оксо-4-бромбутирамидо )-3-дефем-4-карбрксилата (смесь сын-и анти изомеров ) с т.пл. 80-83с (с разложением ) .-3-cephem-4-carboxylate (mixture of syn- and OWTK-isomers) (1.2 g) in ethanol (20 ml) was added dropwise a solution of diazomethane (0.1 mol) in diethyl ether while stirring and cooling with ice to complete the reaction. After the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is pulverized into diisopropyl ether, isolated by filtration and then dried, resulting in 1.1 g of a brown powder of 2,2,2-trichloroethyl 2-methyl-7- (2-methoxyimino-3-oxo-4-bromobutyramido) -3-defem-4-carbrxilate (mixture of son and anti isomers) with mp. 80-83s (with decomposition).

Пример 3.Example 3

а) К уксусному ангидриду (384 мл) по капл м добавл ютМуравьиную кислотуa) Moravic acid is added dropwise to acetic anhydride (384 ml)

(169,2 мл) в течение 15-20 мин при охлаждении ниже З5с. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при 50-60 с. К смеси,.перемешива добавл ют этил 2-(2-аминотиазол-4-ил )ацетата, который можно предста- . вить в виде этил 2-(2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил )гщетата (506 г), в течение 15-20 мин при охлаждении Льдом. Затем смесь перемешивают в(169.2 ml) for 15-20 minutes while cooling below 3S. The resulting mixture is stirred for 1 h at 50-60 s. Ethyl 2- (2-aminothiazol-4-yl) acetate is added to the mixture by stirring, which can be represented. Vitamin in the form of ethyl 2- (2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl) hydroxide (506 g), for 15-20 minutes with ice cooling. The mixture is then stirred in

течение 1 ч при комнатной температуре . После окончани реакции растворители отгон ют. К полученному остатку добавл ют диизопропиловый эфир (2500 мл), и смесь перемешиваютfor 1 h at room temperature. After completion of the reaction, the solvents are distilled off. Diisopropyl ether (2500 ml) was added to the resulting residue, and the mixture was stirred

в течение 1 ч при комнатной температуре . Осадок выдел ют фильтрованием , промывают диизопропиловым эфиром, затем сушат, получа 451,6 г этил 2()мш1аминотиазол-4-ил) ацетата , который можно представить какfor 1 h at room temperature. The precipitate was isolated by filtration, washed with diisopropyl ether, then dried, to obtain 451.6 g of ethyl 2 (a) p-aminothiazol-4-yl) acetate, which can be represented as

этил 2-(2-фтормилимиНо-2,3-дигидротиазол- - ил )ацетата с т.пл. 125126 0 . Оставшийс фильтрат концентрируют , остаток промешают диизопропиловым эфиром (500 мл, а затем сушат, в результате чего повторно получают то же соединение .ethyl 2- (2-fluoromylimo-2,3-dihydrothiazol-yl) acetate with m.p. 125126 0. The remaining filtrate is concentrated, the residue is stirred with diisopropyl ether (500 ml and then dried, and the same compound is obtained again.

б) Смесь тётрагидрата ацетата магни (120 г), уксусной кислотыb) Mixture of magnesium acetate tetrahydrate (120 g), acetic acid

(1000 мл) и уксусного ангидрида (100 мл) перемешивают в течение 20 мин в масл ной бане при 135-140с. К смеси в течение 5 мин, перемешива , добавл ют перманганат кали (20 г)(1000 ml) and acetic anhydride (100 ml) are stirred for 20 minutes in an oil bath at 135-140 seconds. Potassium permanganate (20 g) is added to the mixture for 5 minutes while stirring.

при 105-ИООс/ после чего смесь перемешивают в течение 30 мин при 130-13500. Смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем к смеси добавл ют 53,5 г этил 2-(2-формиламинотиазол-4-нл )ацетата, который можно представить как этил 2-(2-ФОРМИЛИМИНО-2,3-дигидротиазол-4-ил )ацетата, после чего смесь перемешивают в течение 15 ч при 38-40 Сat 105-IOOs / after which the mixture is stirred for 30 minutes at 130-13500. The mixture is cooled to room temperature, and then 53.5 g of ethyl 2- (2-formylaminothiazol-4-nl) acetate are added to the mixture, which can be represented as ethyl 2- (2-FORMILIMINO-2,3-dihydrothiazole-4- dyl) acetate, after which the mixture is stirred for 15 hours at 38-40 С

:при подаче воздуха со скоростью: when air flow at speed

6000 мл/мин. По окончании реакции осадок вьвдел ют фильтрованием. Выделенный осадок промывают последовательно уксусной кислотой и водой и сушат. В результате получают 41,5 г этил 2-{2-формиламинотиазол-4-ил}глиоксилата , который можно представить, как этил 2-(2-формилимино-2 f З-дцгидротиазол-4-ил)глиоксилата с т.пл. 232-233®С (с разложением ) .6000 ml / min. At the end of the reaction, the precipitate was filtered off. The isolated precipitate is washed successively with acetic acid and water and dried. The result is 41.5 g of ethyl 2- {2-formylaminothiazol-4-yl} glyoxylate, which can be represented as ethyl 2- (2-formylimino-2 f 3 -dtshydrothiazol-4-yl) glyoxylate with so pl. 232-233®С (with decomposition).

в) К суспензии 281 г этил 2(2 -формиламинотиазол-4-ил).глиоксилата в 1100 мл воды, который можно представить как этил 2-(2-форглилнмино-2 ., З-дигидротиазол-4-ил) глиокслата , добавл ют 1 и. водный раствор гидроокиси натри (2,23 л) при . ремешивании и охлаждении льдом, а затем смесь перемешивают в течение 5 мин при 10-15 С, после чего реакционную смесь фильтруют. Фильтрат довод т до рН 1 концентрированной сол ной кислотойпри перемешивании. Осадок фильтруют, промывают водойи затем сушат, в результате чего получают 234 г 2-(2-формиламинотиазол-4-ит глйоксилоаой кислоты, ко-торую можно представить ввиде 2- (2-ФОРМИЛИМИНО-2,3-дигидротиазол-ил )глиоксиловой кислоты, с т.пл, 133-13б°С (с разложением).c) To a suspension of 281 g of ethyl 2 (2-formylaminothiazol-4-yl) .glyoxylate in 1100 ml of water, which can be represented as ethyl 2- (2-forglylnmino-2., 3-dihydrothiazol-4-yl) glyoxate, are 1 and. an aqueous solution of sodium hydroxide (2.23 L) at. stirring and cooling with ice, and then the mixture is stirred for 5 minutes at 10-15 ° C, after which the reaction mixture is filtered. The filtrate is adjusted to pH 1 with concentrated hydrochloric acid while stirring. The precipitate is filtered, washed with water and then dried, resulting in 234 g of 2- (2-formylaminothiazol-4-it gloyloxy acid), which can be represented as 2- (2-FORMILIMINO-2,3-dihydrothiazole-yl) glyoxylic acid , t.pl, 133-13b ° C (with decomposition).

Пример 4.. К суспензии 20 г 2-(2-формиламинотиаэол-4-ил)глиоксиловой кислоты в 400 мл водаа, которую можно представить как 2-(2формилимино-2 ,3-ди идротиазол-4-ил) глиоксиловую кислоту, добавл ют бикарбонат натри (8,4 г) пр охлаждении льдом и перемешивании. Смесь перемешивают в течение 10 мин при той же те№1ературе, а затем к ней добавл ют 10 мл этанола. К полученной смеси добавл ют в течени 10 мин борогидрид натри (1,52 г) при перемешивании, после чего смесь перемешивают еще в течение 110 мин. По окончании реакции .смесь фильтруют, рН фильтрата устанавливают 4,0 при помощи 10%-ной сол ной кислоты, а затем концентрируют при пониженном давлении до объема 100 мл. В концентрированном фильтрате pJH устанавливают 1,0 10%-ной сол ной кислотой, кристаллизацию индуцируют встр хиванием. Концентрированный фильтрат перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре , а затем оставл ют на ночь в холодильнике. Осадок выдел ют фильтровани.ем промывают дважды лед ной водой, а затем сушат с отсосом , в Еаезультате чего получают 14,8 г 2-окси-2-(2-формиламинОтиазо-4-ил )уксусной кислоты, которую .можно представить в виде 2-окси-2- . -(2-формилимино-2,3-дигидротиазол г4-ил1 уксусной кислоты, с Т.ПЛ.188189°С (с разложением). Example 4 .. To a suspension of 20 g of 2- (2-formylaminothiaool-4-yl) glyoxylic acid in 400 ml of water, which can be represented as 2- (2-formylimino-2, 3-di idrothiazol-4-yl) glyoxylic acid, Sodium bicarbonate (8.4 g) is applied while cooling with ice and stirring. The mixture is stirred for 10 minutes at the same temperature and then 10 ml of ethanol is added to it. Sodium borohydride (1.52 g) is added to the mixture for 10 minutes with stirring, after which the mixture is stirred for an additional 110 minutes. At the end of the reaction, the mixture is filtered, the pH of the filtrate is adjusted to 4.0 with 10% hydrochloric acid, and then concentrated under reduced pressure to a volume of 100 ml. In the concentrated filtrate, the pJH is adjusted to 1.0 with 10% hydrochloric acid, crystallization is induced by shaking. The concentrated filtrate is stirred for 1 hour at room temperature, and then left overnight in a refrigerator. The precipitate is recovered by filtration. It is washed twice with ice water and then dried with suction, as a result of which 14.8 g of 2-hydroxy-2- (2-formylamine othiazo-4-yl) acetic acid are obtained, which can be represented as 2-hydroxy-2-. - (2-formylimino-2,3-dihydrothiazole g4-yl1 acetic acid, with T.PL.188189 ° C (with decomposition).

П р и м е р 5. PRI me R 5.

а) Раствор этил 2-метоксиимино-4-бромацетоацетата (смесь -и анти- изомеров) (17,5 г) и тиомоче .вины (5,4 г) в этаноле (100 мл) f кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь оставл ют в холодильнике до осгикдени кристаллов..Кристаллы выдел ют фильтрованием, промывают этанолом л и сушат, в результате чего получаютa) A solution of ethyl 2-methoxyimino-4-bromoacetoacetate (mixture of -and anti-isomers) (17.5 g) and thiourea of wines (5.4 g) in ethanol (100 ml) is boiled under reflux for 4 hours. The reaction mixture is left in the refrigerator until the crystals are dried. Crystals are isolated by filtration, washed with ethanol and dried, resulting in a yield of

9,5 г этил 2-мeтoкcииминo-2-(2-г lинo . тиазол-4-ил ацетата гидробромида (а ти-изомер). Фильтрат и промывки . iсоедин ют и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют 9.5 g of ethyl 2-methoxyimino-2- (2-g lino-thiazol-4-yl acetate of hydrobromide (and th-isomer). The filtrate and washes. I combined and concentrated under reduced pressure. To the residue is added

5 100 МП воды. Полученную смесь про- . кывают эфиром. Затем водный слой подщелачивают 28%-ным водным раствором аммони н экстрагируют этилацвтатом . Экстракт пролвлвают водой и5 100 MP water. The resulting mixture is about. forge ether. Then the aqueous layer is alkalinized with 28% aqueous solution of ammonium and extracted with ethyl acetate. The extract is shed with water and

0 насыщенным водным раствором хлористого натри и сушат над сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении, в результате чего получают 5,2 г кристаллов0 with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over magnesium sulphate. The solvent is distilled off under reduced pressure, resulting in a gain of 5.2 g of crystals.

5 этил 2-метоксиимино-2-(2-амннотиазол-4-ил )ацетата (сын -изомер), ко . торый можно представить как этил 2-метоксиимино-2-(2-имино-2,3-дигидг ,ротиазол-4-ил)ацетата (смн-изомер),5 ethyl 2-methoxyimino-2- (2-amnno-thiazol-4-yl) acetate (son-isomer), co. that can be represented as ethyl 2-methoxyimino-2- (2-imino-2,3-dihydg, rothiazol-4-yl) acetate (cmn isomer),

Q б) 10 мл этанола добавл ют к Q b) 10 ml of ethanol is added to

суспензии 2,2 г этил 2-метоксиимино-2- (2-амииотиазол-4-ил)ацетата (СИН изомер ), который можно представить как этил 2-метоксиимино-2-(2-имино« -2,З-дигидротриазол-4-ил)ацетата (снн.-изомер) , в 12 мл 1 н,водного раствора гидроокиси натри . Смесь перемешивает в течение 15 ч при температуре окружакт)ей среды , Реакциониую смесь довод т до рН 7,0 1.suspensions of 2.2 g of ethyl 2-methoxyimino-2- (2-amyothiazol-4-yl) acetate (CIN isomer), which can be represented as ethyl 2-methoxyimino-2- (2-imino "-2, 3-dihydrotriazole- 4-yl) acetate (cn. Isomer), in 12 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for 15 hours at ambient temperature. The reaction mixture is adjusted to pH 7.0 by 1.

0 сол ной кислоты, и отгон ют этанол при пониженном давлении, Прлуче11ныЙ раствор пропела ают этклацетатом (рН раствора довод т до 2,8 10%-иой сол иой кислотой) и перемешивают при.охлаждении льдом дл осаждени кристаллов. Кристаллы :выдел ют фильтрованием, промывают. ацетоном и кристаллизуют из этаиола, в результате чего получают г0 hydrochloric acid, and ethanol is distilled off under reduced pressure, the lighted solution is triturated with ethyl acetate (the pH of the solution is adjusted to 2.8 with 10% hydrochloric acid) and stirred while cooling with ice to precipitate crystals. Crystals: isolated by filtration, washed. acetone and crystallized from ethiol, resulting in a gain of g

Q бесцветЕШХ иглообразных кристаллов 2-метоксиш4ийо-2-(2-аминотиазол-4-ил )уксусной кислоты (снн -изомер), которую можно представить как 2-мето1ссиимино-2- {2-ИМИНО-2,3-дигид ротиазол-4-ил)уксусйуга кислотуQ colorless ECH needle-like crystals of 2-methoxy-4-yo-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetic acid (sn-isomer), which can be represented as 2-method of amino-2- {2-IMINO-2,3-dihyd rothiazole-4 -il) acetic acid

(спи- -изомер), (spi-isomer)

Пример 6. 5мп пиридина добавл ют к суспензии 2-метоксиимино-2- (2-аминотиазо -4-ил)уксусной кислоты feuM -изомер) (2,0 т в 20 млExample 6. 5MP of pyridine is added to a suspension of feuM-isomer 2-methoxyimino-2- (2-aminothiazo-4-yl) acetic acid (2.0 tons in 20 ml

О ; этилацетата)/ которую можно представить как 2«метоксиимино-2-(2-имино-2 fЗ-дигилро-триазол-4-ил)уксусную кислоту (сии -изомер). К ней по капл м добавл ют раствор бис 5 -2,2,2-пжфторуксусного ангидридаABOUT ; ethyl acetate) / which can be represented as 2 "methoxyimino-2- (2-imino-2 f3-digilro-triazol-4-yl) acetic acid (si-isomer). To it is added dropwise a solution of bis 5 -2,2,2-pffluoroacetic anhydride.

(2,5 г) в этилацетате (3 мл) при перемешивании при . Полученную смесь перемешивёшт в течение 30 мин при . К реакционной смеси добавл ют 30 мл воды и выдел ют слой этилацетата. Водный слой экстрагируют далее этилацетатом и оба сло этилйцетата объедин ют вместе, промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натри и сушат над сульфатом йагни . Расторитель отгон ют при пониженном давлении до получени (0,72 г) 2-метоксиимин-2- (2,2,2-трифторацетиламинотиаэол-ил )уксусной кислоты (СМИ -изомер), которую можно представить как 2-метоксиимино-2- (2,2,2-трифторацётиимино-2 ,З-дигидротиазол-4-ил)уксусную кислоту (сйн-изомер).(2.5 g) in ethyl acetate (3 ml) with stirring at. The resulting mixture is stirred for 30 minutes at. 30 ml of water are added to the reaction mixture and a layer of ethyl acetate is separated. The aqueous layer is extracted further with ethyl acetate and both ethyl acetate layers are combined together, washed with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over yagni sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain (0.72 g) 2-methoxyimine-2- (2,2,2-trifluoroacetylaminothiaol-yl) acetic acid (media-isomer), which can be represented as 2-methoxyimino-2- ( 2,2,2-trifluoroacetiimino-2, 3-dihydrothiazol-4-yl) acetic acid (syne isomer).

Аналогичным образом получают 2-метоксиимино-2- (2-формиламинотиазо -4-ил)уксусную кислоту (GHH -изомер) которую можно представить как 2-метоксиимино-2- (2-формилимино-2,3дигидротиазол-4-ил )уксусную кислоту (CUH-изомер), с т.пл. 152°С (с разложением ) .In a similar manner, 2-methoxyimino-2- (2-formylaminothiazo-4-yl) acetic acid (GHH-isomer) can be prepared as 2-methoxyimino-2- (2-formylimino-2,3-dihydro-thiazol-4-yl) acetic acid (CUH isomer), m.p. 152 ° С (with decomposition).

Получение целевых продуктов.Getting the target products.

Пример 1. К раствору ацетата натри (11,6 г) в воде (43 мл) перемешива добавл ют 2,1 г 2-метил-7- 2-метрксиймино-2- (2-трифтор-. ацетиламинотиазол-4-ил)ацетамидо -З-дефем-4-карбоновой кислоты (Cww изомер ), которую можно представить как 2-метил-7-{2-метоксиимино-2-(2-трифторацетилимино-i , 3- дигидротиазол-4-ил )ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (СИН -изомер) , 5%-ным водным раствором бикарбоната натри устанавливают дл смеси рН 6. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре; После окончани реакции рН реакционной смеси довод т, до 2,8-3 10%-ной сол ной кислотой, а затем охлаждают. Осадок выдел ют фильтрованием и сушат, в результате чего получают 1,1 г 2-метил-7 2-мето1ксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил ) ацетамидо --3-цафем-4-карбоновой кислоты (owH -изомер), которую можн представить как 2-метил-7- 2-метоксиимино-2- (2-имино-;2,3-дигидротиаз ол-4-ил ) ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (оин-изомер). Темп атура конденсации равна 241С, То же целевое соединение (0,25 г) получают дополнительно из фильтратаExample 1. To a solution of sodium acetate (11.6 g) in water (43 ml) while stirring, 2.1 g of 2-methyl-7-2-methyximino-2- (2-trifluoro-acetylaminothiazol-4-yl) was added. acetamido-3-defem-4-carboxylic acid (Cww isomer), which can be represented as 2-methyl-7- {2-methoxyimino-2- (2-trifluoroacetylimino-i, 3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido-3 α-cepheme-4-carboxylic acid (CIN -isomer), a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate was adjusted to pH 6 for the mixture. The mixture was stirred overnight at room temperature; After completion of the reaction, the pH of the reaction mixture is adjusted to 2.8-3 with 10% hydrochloric acid, and then cooled. The precipitate was isolated by filtration and dried, whereby 1.1 g of 2-methyl-7 2-methoxyxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido - 3-caphem-4-carboxylic acid (owH -isomer ), which can be represented as 2-methyl-7- 2-methoxyimino-2- (2-imino-; 2,3-dihydrothiaz-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (oin-isomer) . The condensation rate is equal to 241С. The same target compound (0.25 g) is additionally obtained from the filtrate

Пример 2. К суспензии 9,0 2-метил-7-{2-метоксиимино-2-(2-формиламинотиазол-4-ил )ацетамидо -3-цефем-4-карбоновоа кислоты (снн- . изомера) в 90 мл метанола, которую можно представить как 2-метил-7- 2-метоксиимино-2- (2-формилимино-2 ,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карб6новую кислоту (сГмк-изомер), перемешива , добавл юExample 2. To a suspension of 9.0 2-methyl-7- {2-methoxyimino-2- (2-formylaminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (snn-isomer) in 90 ml of methanol which can be represented as 2-methyl-7- 2-methoxyimino-2- (2-formylimino-2, 3-dihydro-thiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (cGMK isomer), mixing, add u

2,12 мл концентрированной сол ной кислоты при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение 7 ч при той же температуре. К реакционной смеси постепенно добавл ют диэтиловый эфир,до тех пор, пока не начнут выпадать кристаллы. О;есь оставл ют выстаиватьс на 30 мин, выпавшие кристаллы отфильтровывают промывают дизтиловьш эфиром и сушат, в результате чего получают 7., 9 г белых кристалло хлоргидрата 2тметил-7- 2-метоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо}-З-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер ), который можно представить как хлоргйдрат 2-метил-7-С2-метоксиимино-2- (2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил )ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты (сип тизомер). Оставшийс фильтрат концентрируют до половинного объема. К концентрированному фильтрату постепенно добавл ют диэтиловый спирт (эфир) пор, пока не начнут, выпадать кристаллы. Смесь оставл ют выстаиватьс на 1 ч Осевшие кристаллы отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в результате чего получают дополнительное количество целевого соединени (0,5 г).2.12 ml of concentrated hydrochloric acid at room temperature. The resulting mixture was stirred for 7 hours at the same temperature. Diethyl ether is gradually added to the reaction mixture until crystals begin to precipitate. O; left to stand for 30 minutes, the precipitated crystals are filtered, washed with ether and dried, yielding 7., 9 g of a white crystal of 2-methyl-7-2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) hydrochloride acetamido} -3-cephem-4-carboxylic acid (syn-isomer), which can be represented as chlorohydrate 2-methyl-7-C2-methoxyimino-2- (2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido -Z-cephem-4-carboxylic acid (sip tizomer). The remaining filtrate is concentrated to half the volume. Diethyl alcohol (ether) is gradually added to the concentrated filtrate until it begins to precipitate crystals. The mixture is left to stand for 1 h. The precipitated crystals are filtered, washed with diethyl ether and dried, resulting in an additional amount of the target compound (0.5 g).

К суспензии 7,7 г хлоргидрата 2-метил-7- 2-метоксиимино-2-(2-а линотиазол-4-ил ) ацетамидо -3-цефвм-4-карбоновой кислоты (сии -изомер ) в 77 мл воды.который можно представить в виде хлоргидрата . 2-метил-7-Е2-метоксиимино-2-(2-имино-2 ,3 дигидротиазол-4-йл) ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты (с н--изомер) , добавл ют насыщенный, водный раствор бикарбоната натри (44 мл)-, рН полученного таким образом раствора установливают равным 3 при помощи 1 н сол ной кислоты. Затем раствор выдерживают в течение 1 ч в холодном месте. Выпавшие кристаллы выдел ют фильтрованием, промывают водой и сушат, в результате чего получают 6,67 г белого порошка 2-метил-7-12-метоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -Э-цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер ), которую можно представить как 2-метил-7-{2-метоксиимино-2- (2-ИМИНО-2,З-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер) с т.пл, 196240 0 (с разложением),To a suspension of 7.7 g of 2-methyl-7- 2-methoxyimino-2- (2-a linothiazol-4-yl) acetamido-3-cefvm-4-carboxylic acid hydrochloride (si-isomer) in 77 ml of water. can be presented as hydrochloride. 2-methyl-7-E2-methoxyimino-2- (2-imino-2, 3 dihydrothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (with n is an isomer), add a saturated, aqueous solution Sodium bicarbonate (44 ml) -, the pH of the solution thus obtained is set to 3 with 1N hydrochloric acid. Then the solution is incubated for 1 h in a cold place. The precipitated crystals were isolated by filtration, washed with water and dried, resulting in 6.67 g of a white powder of 2-methyl-7-12-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido -E-cephem-4-4. carboxylic acid (synisomer), which can be represented as 2-methyl-7- {2-methoxyimino-2- (2-IMINO-2, 3-dihydro-thiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) with m.p., 196240 0 (with decomposition),

Аналогично получают следующие соединени .The following compounds are prepared analogously.

.Хлоргйдрат 2-метил-7- 2-окси-2 .-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-Цефем-4-карбоновой кислоты, который можно представить как хлоргидрат 2-метиЛ-7-12-окси-2-(2-имино 2 ,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты, с т. пл. . Z. 2,2,2-Трихлорэтил 2-метил-7- 2-метоксиимино-2- (2-аминотиаэол-4-йл )ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата (сип -изомер), который можно представить как 2,2,2-(грихлорэтил 2-метил-7-{2-метоксиимино-2-(2 имино-2 ,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата (CUH-изомер)j с т.пл, 128-149 С (с разложением). 3.2,2,2-Трихлорэтил 2-метил-7- 2-оксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата (СИМ -изомер), который можно представить как 2 ,2-, 2-трихлорэтил 2-метил-7- 2-ОКСИИМИНО-2-(2-имино-2 ,3- игидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата (спи -изомер с т.пл. 175-178°С (с разложением). 4.И-Нитробензил 3-метил-7- 2-окс иМино-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетами до -З-цефем-4-карбоксилата (сын-изо мер), который можно представить как И-нит{ обензил 2-метил-7- 2-оксиимин -2-(2-ИМИНО-2,3-дигидротиазол-4-иЛ) ацетамидо -З-цефем-4-.карбоксила.та (см -изомер), в виде ворошка. ИК-спектр (): 3400, 32800, 3200, 1770, 1710, 1700, 1650, 1620 5.2-метил-7- 2-оксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил )ацетамидо -3-цефе -4-карбонова кислота {снн-изомер) которую можно представить как 2-метил-7- 2-ОКСИИМИНО-2- (2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил )ацетамндо -3-цефем-4-карбоновую кислоту (син - изомер). ИК-спектр (nuioH: 3250, 1765, 1625 см. 6.2-Метил-7- 2-ЗТОКСИИМИНО-2- (2-аминотказол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты гидрохлорид (Сии-изомер), который можно представить как 2-метил-7- 2-этокси имино-2-(2-ИМИНО-2,3-дигидротиазол-4-ил )ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты гидрохлорид {СМ№-изомер ИК-спектр (nujoC): 3350, 1790, .1730, 1670, 1630 см. 7.2-Метил-7- 2-изопропоксиимино 2-2(2-аминотиазол-4-ил -ацетс1М1Одо -цефем-4-карбондва кислота (синизомер ), котор;у1о можно представить как 2-метил-7- 2-изопропоксиимино-2- (2-ИМИНО-2,З-дигидротиазол-4-ил . ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую . . кислоту (оин-изомер). ИК-спектр fnuioK): 3350, 1780, 1670, 1600 см. 8. 2-Метил-7- 2-ПРОПОКСИИМИНО-2 -(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбонова кислота (син изомер ), которую можно представить как 2-метил-7- 2-пропоксиимино-2-( -имино-2,З-дигидротиазол-4-ил)ацет мидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (СМИ -изомер) . ИК-спектр (nujot): 3330, 3080, 1780, 1670 9. 2-Метил-7- 2-гeкcилoкcииминo-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбонова кислота (син-изо.мер ), которую можно представить как 2-метил-7- 2-гексилоксиимино-2-(2имино-2 ,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (сад«-изомер) . ИК-спектр (nujot): 3300, 3200, 1780, 1670, 1630 см . 10. Гексаноилоксиметил 2-метил-7- 2-гексилоксиимнно-2- (2-аминотиазол-4-ил )ацетамидо -З-цефем-4-карбоксмлата (сим -изомер) , который можно представить как гексаноилоксиметил 2-метил-7- 2-гексилоксиимино-2- (2-ИМИНО-2,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоксилата (( йН-изомер) . ИК-спектр (nujob): 3340, 3200 (широкие полосы) 3150 (широкие полосы), 1790 (широкие полосы),17501790 , 1680, 1630 см . Пример 3. К раствору 2,2,2трихлорэтил 2-метил-7-12-оксиимино-3-оксо-4-бромбутирамидо -3-цефем-4-карбоксилата (смесь син -и с нтмизомера )(0,51 г) в зтаноле (10 мп) добавл ют тисмуючевину (0,068 г). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре . Реакционную смесь концентри- . руют при пониженном давлении. К полученному остатку добавл ют этилацетат и воду при перемешивании.Затем выдел ют слой этилацетата. Оставшийс водный слой довод т до рН 7 и экстрагируют этилацетатрм. Слой этилацетата и экстракт соедин ют, промывают водой, сушат над сульфатом магни и концентрируют . Остаток распыл ют в ди .этиловый эфир, выдел ют фильтрованием и сушат, в 1)езультате чего получают светло-коричневый порошок 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7- 2-оксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата (снн -изомера), который можно првдставить как 2,2,2-трихлорэтйл 2метил-7-{2-ОКСИИМИНО-2- (2-ИМИНО-2,3-дигидротиазол-4-ил )ацетамидо -3-цефем-4-карбокси ата (оин -изомер) с т.пл. 175-1780С (с разложением). Аналогично получают следующие соединени г Г. В. -Нитробензол 2-метил-7- 2-оксиимино-2- (2-аМинотйазол-4-ил) ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата . (снн -изомер), который может быть представлен как И -нитробензил 2-. -метил-7-Г2-оксиимино-2- 2-имино;-2 ,З-дигйдротиазол-4-ил)ацетамидо -З цефем-4-карбоксилата (снн -изомер ) в виде порошка. , ИК-спектр (nujoB) : 3400, 3280, 3200, 1770, 1710, 1700, 1650,1620 см 2.2-Метил-7- 2-oкcииминo-2-(2-aминoтиaзoл-4 ил )aцeтaмидo -3-цефем-4-кар6онова кислота (спи-из мер) , котора может быть представлена как 2-метил-7- 2-оксиимино-2- (2-ИМИНО-2,З-дигидротиазрл-4-ил) ацетамидоЗ -3-цефем-4-карбЬновую кислоту (сын -изомер). . ИК-спектр (nudog) :. 3250,1765, 1626 см . 3.2-Метил-7-12-этоксиимино-2 (2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо -3 цефем-4-карбонова кислота (Stw изомер), которую можно представить как 2-метил-7-12-этоксиимино-2-(2-формилимино-2 ,З-дигидротиазол-4 .-ил)ацетамидо -3 цефем-4-карбонову кислоту (снн-изомер). ИК-спектр (nujot):3350, 2340, 3190, 1775, 1700, 1650 1620 см-. 4.2-Метил-7-12-изопропоксиимин -2-(2-формиламинотиазол-4-ил)ацета мидо1-3-цефем-4-карбонова кислота (син -изомер), которую можно представить как 2-метил-7 2-изопропок имино-2-(2-формилимино-2,3-дигидро тиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (оин -изомер)t ИК-спектр (): 3480, 2300, 1780, 1740, 1700, 1660 . 5.2 -Метил-|-7-12 -этоксиимино-2- (2-аминотйазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты гидрохлоркд (СМИ-изомер), который можно представить как 2-метил-7 Г2-зтокс имнно-2-(2-имино-2,3-дигидротиазол -4-ил)ацетамило -З-цефем-4-карбоно вой кислоты гидрохлорид (ОМН -изоме ИК-спектр (nujo&): 3350, 1790, 1730, 1670, 1630 . 6.2-Метил-7- 2-изопропоксиимин -2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо -З-цефем-4-карбонова кислота (ОНИ изомер), которую .представить как 2-метил-7- 2-изопропоксиимино-2-{2-имйНО-2 ,3 дигйдрохиазол-4-ил ацетамидо -3--цефем-4-карбоновуго ки лоту (GIW -изомер) . ИК-спектр (nujoC): 3350, 1780, 1670, 1600 см. 7.2-Метил-7- 2-пропоксиимино-2- (2-формилб1Минотиазол 4-ил) ацета мидо -3-цвфем-4-карбонова кислота ( CUH -изомер), которую можно представить как 2-метил-7- 2-пропоксни ми;но 2-(2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил ) ацетамидо}-3-цефем 4-карбоновую кисл-оту (сын -изомер) . К-спектр (nmot) : 3450, 3300, ИК-. ), 1780,1730, 1690, 1660 сьГ; 3050 8.2-Метил-7- 2-пропоксиимино7 -2- (2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо -цефем-4 -карбонова кислота (сйн-и мер), которую можно представить ка 2-метил-7-Х2 пропоксиимино-2-(2-имино-2 ,3-дигидротиаэол-4 ил) гщет ;амиде -З-цефем-4-карбоновую кислот . (CWH-изомер), , ИК-cneKjrp (nujoB) : 3330, 3080, 1780, 1670 см9 ,2-.Метил-7-{ 2-гексилоксиимино-2- (2 -аминотиазол-4-ил) ацетамидоЦ-З-цефем-4-карбонова кислота (cuw -изомер ), которую можно представить как 2-метил-7-С2-гексилоксиимино-2- (2-имино-:2,3-дигидротиазол-4-ил) адетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (сын-изомер) . ИК-спектр (nujob): 3300, 3200, 1780, 1670, 1630 10,2-Метил-7- 2-гексилимино-2- (2-формиламинотиазол-4.-ил) ацетамидо -3-цвфем-4-карбонова кислота (CUH -изомер), которую можно представить как 2-метил-7- 2-гексилимино-2- (2-формилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил )адетамидо}-3-цефем-4-карбоновую кислоту (CWH -изомер). ИК-спектр (nujo&): 3270, 3180, 1790., 1700, 1655 см- . 11,Гексаноилоксиметил 2-метил-7-С2-гексилоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил )ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата (смн-изомер), который можно представить как гексаноилоксиметил 2-метил-7-С -гексилоксиимино-2- (2-ИМИНО-2,З-дигидротиазол-4-ил )ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата (смн-изомер) , ИК-спектр. (nujot): 3340, 3200 (широкие полосы), 3150 (широкие полосы), 1790 (широкие полюсы), 1750-1790, 1680, 1630 см, 12,2-Метил-7- 2-бутоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо}-З-цефем-4-карбонова кислота син- изомер), которую можно представить как 2-метил-7- 2-бутоксиимино-2- (2-ИМИНО-2,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (си -изомер), 13,2-Метил-7- 2-изобутоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбонова . кислота (Бинизомер ), которую можно представить как 2-метил-7-1 2 изобутоксиимино-2- (2-ИМИНО-2,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо}-З-цефем-4-карбоновую кислоту (снн -изомер) , Пример 4, К смеси 2,2,2 -трихлорзтил 2-метил-7-(2-метоксиимино-3-оксо-4-бромбутирамидо ) 3-цефем-4-карбоксилата (смесь owtw-изомера) (0,94 г) и этанола (10 мл) добавл ют тиомочевииу (0,12 г) Полученную смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре . Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а остаток встр хивают -с этилацетатом и водой. Выдел ют слой этилацетата, а оставшийс водный слой нейтрализуют бика$ бонатом натри и экстрагируют этилацетатом. Полученные таким образюм слои этилацетата соедин ют, промывают водой, сушат над сульфатом магни , обрабатывают активированным углем, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток распыл ют в диэтиловый эфир, выдел ют фильтрованием, и сушат, после чего получают (0,6 г) 2,2,2-трихлорэтил 2-метнл-7- 2-метоксиимино-2-(2аминотиаэол-4-ил ) ацетамидо -3-цефем -4-карбоксилата (смн -изомер), котор можно представить как 2,2,2-трихлор этил 2-метил-7-{ 2-метоксиимино-2- (2-ИМИНО-2,З-дигидротиазол-4-ил)ац тамидо -3-цефем-4-карбоксилата (снн изомер) . Это соединение обрабаты ваетс на хроматографической колонк с силикагелем, использу в качестве элюанта смесь растворителей (бензол :этилацетат: уксусна кислота 10:10;1 ). Элюанты, содержащие целевое соединение, собирают, промывают водой, сушат над сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении . Остаток распыл ют в.диэтилов эфир, выдел ют фильтрованием и сушат , получа в результате светлокоричневый порошок (0/16 г) очище{4ного целевого соединени (СИМ -изоМер ) , с т.пл. 128-149с (с разложением ) . Аналогично получают следующие соединени ; 1.2-Метил-7- 2-метоксиимино-2- (2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо тЗ-цефем-4-карбонова кислота (сии -изомер) , котсч ую можно предста вить как 2-метил-7- 2-метоксиймино-2- (2-Формилимино-2,3-дигидротиазол -4-и )ацетамидо -3-цефем-4-карбоновую кислоту (СиН -изомер) , с т.пл. 174-204®С (с разложением). 2.2-Метил-7- 2-метоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбонова кислота (CWH изомер ), которую можно представить как 2-метил-7- 2-метоксииминр-2- 2-амино-2 ,З-дигидротиазол-4-ил) ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кис лоту (СМИ. -изомер) . Температура конденсации равна . 3.Пивалоилоксиметил. 2-метил-7- (2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил )ацетамидо -З-цефем-4-карбокси лата ин -изомер), который можно представить как пивалоилоксиметил 2-метил-7- 2-метоксиимино-2-(2-имин -2,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата (Смм -изомер с т.пл. 165-5l70 C (с разложением). 4.2-Метил-7-Е2-метоксиимино-2- (2-трифторацетиламинотиазол-4-ил) ацетамидо -3-цефем-4-карбонова кис лота (смн -изомер), котора может быть представлена как 2-метил-7- 2-метоксиимино-2- (2-трифторацетил амино-2,З-дигидротиазол-4-ил)-ацета мидо -З-цефем-4-карбонова кислота (син -изомер) . ИК-спектр ():3279, 1788, 1730, 1660 . Пример 5. К раствору 0,1 г 12,2 ,2 -трихлорэтил 2-метил-7-12-метоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил ) ацетамидоЗ-3-це,фем-4-карбоксилата (смн-изомер), который можно представить как 2,2,2-трихлорэтил 2-метил-7-{2-метоксиимино-2-(2-ИМИНО--2 f З-дигидротиазол-4-ил) ацетaмидo -З-цефем-4-карбоксилата (смн-изомер), в 2 мл тетрагидро-фурана и 0,25 мл лед ной уксусной кислоты добавл ют 0,1 г цинкового порошка (весь сразу) при перемешивании и температуре ниже в лед ной бане. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре К реакционной смесидобавл ют еще 0,1 г порошка цинка, и смесь перемешивают в течение 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь отфильтровывают , а нерастворившеес вещество промывеиот небольшим количеством тетрагидрофурана. После этого фильтрат и промывки соедин ют вместе, а растворитель отгон ют. К остатку добавл ют 5%-ный водный раствор бикарбоната натри и этилацетат так стобы рН водного сло находилс в пределах 7-8. Полученную смесь отфильтровывают, после чего выдел ют водный слой, рН которого довод т до 2-3 2 н. сол ной кислотой и затем слегка концентрируют. Полученные водные слои ввод т в хроматографическую колонку (адсорбционна смола, Дкайон HP 20; изготовитель Митцу бис и Кёмикал Индаст.риз ) ,которую про1иЕ 1вают водой,после чего элюируют 20- . затем 40%-ным метанолом. Элюаты, содержащие целевое соединение, соедин ют и лиофилиэируют, в результате чего получают 0,015 г белого порошка 2-метил-7-1 2-метоксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил )ацетамидо}-3-цефем-4-карбоновой кислоты (син -изомер) , которую можно представить как 2-метил-7-(2-метоксиимино-2-(2-имино-2 ,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо .-З-цефем-4-карбоновую кислоту (cfAtH-изомер) , с т.пл. 230-235°С (с разложением). Аналогично получают следующие соединени : 1.2-Метил-7-12-метоксиимино-2- (2-формиламинотиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбонова кислота ( CWH-изомер), которую можно представить как 2-метил-7- 2-метоксиимино-2- (2-формилимино-2,3-дигидротиаэол-4-ил )ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер), с т.пл. 174-204 С (с разложением). 2.Хлоргидрат 2-метил-7- 2-окси-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты, который можно представить как хлоргидрат 2-метил-7- 2-ОКСИ-2-(2-ИМИНО-2,3-дигидротиазол-4-ил )ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты, с т. пл. выше .. Chlorohydrate 2-methyl-7-2-hydroxy-2 .- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido-3-Cephem-4-carboxylic acid, which can be represented as 2-methyL-7-12 hydroxy-hydroxy 2- (2-imino 2, 3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid, with so pl. . Z. 2,2,2-Trichloroethyl 2-methyl-7-2-methoxyimino-2- (2-amino-thiaol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylate (sip-isomer), which can be represented as 2 2,2- (grichloroethyl 2-methyl-7- {2-methoxyimino-2- (2 imino-2, 3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylate (CUH-isomer) j c mp 128-149 ° C (decomposed) 3.2,2,2-Trichloroethyl 2-methyl-7-2-oxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylate (SIM-isomer), which can be represented as 2, 2-, 2-trichloroethyl 2-methyl-7- 2-OXIIMINO-2- (2-imino-2, 3-igidrothiazol-4-yl) acetamido-Z-cephem -4-carboxylate (spi isomer with mp. 175-178 ° С (s decomposition.) 4.I-Nitrobenzyl 3-methyl-7-2-ox and Mino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetates to -3-cephem-4-carboxylate (son-isomer), which can be represented As I-nit {obensyl 2-methyl-7-2-hydroxyim-2- (2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-.carboxyla. (cm-isomer) IR spectrum (): 3400, 32800, 3200, 1770, 1710, 1700, 1650, 1620 5.2-methyl-7-2-oxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido -3 -cepha-4-carboxylic acid {snn-isomer) which can be represented as 2-methyl-7- 2-OXYIMINO-2- (2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl) acetamndo-3-cephem-4 -carboxylic acid (syn - isomer). IR spectrum (nuioH: 3250, 1765, 1625 cm. 6.2-Methyl-7-2-ZTOXYMINO-2- (2-aminotkol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid hydrochloride (Ci-isomer) which can be represented as 2-methyl-7- 2-ethoxy-imino-2- (2-imino-2,3-dihydro-thiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid hydrochloride {CM # isomer IR -spectrum (nujoC): 3350, 1790, .1730, 1670, 1630 cm. 7.2-Methyl-7-2-isopropoxyimino 2-2 (2-aminothiazol-4-yl-acets1M1Odo-cephem-4-carbondwa acid (sinisomer) , u1o can be represented as 2-methyl-7-2-isopropoxyimino-2- (2-imino-2, 3-dihydrothiazol-4-yl. acetamido-3-cephem-4-carboxylic. lotu (oin isomer). IR spectrum fnuioK): 3350, 1780, 1670, 1600 cm. 8. 2-Methyl-7-2-PROPOXYIMINO-2 - (2-aminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem -4-carboxylic acid (syn isomer), which can be represented as 2-methyl-7-2-propoxyimino-2- (amino-2, 3-dihydro-thiazol-4-yl) ace mido-3-cephem-4-carboxylic acid (media isomer). IR spectrum (nujot): 3330, 3080, 1780, 1670 9. 2-Methyl-7-2-hexy-oxoimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem 4-carboxylic acid (syn-iso.mer), which can be represented as 2-methyl-7-2-hexyloxyimino-2- (2imino-2, 3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (garden "-izo ep). IR spectrum (nujot): 3300, 3200, 1780, 1670, 1630 cm. 10. Hexanoyloxymethyl 2-methyl-7-2-hexyloxy-2-2-2-aminothiazol-4-yl-acetamido-3-cephem-4-carboxlmate (sim-isomer), which can be represented as hexanoyl-oxymethyl 2-methyl-7- 2-Hexyloxyimino-2- (2-IMINO-2, 3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylate ((yH-isomer). IR spectrum (nujob): 3340, 3200 (wide bands ) 3150 (wide bands), 1790 (wide bands), 17501790, 1680, 1630 cm. Example 3. To a solution of 2,2,2-trichloroethyl 2-methyl-7-12-oxyimino-3-oxo-4-bromobutyramido-3- cephem-4-carboxylate (mixture of syn-s from the immisomer) (0.51 g) in ethanol (10 mp) added tisamouchevina (0.068 g). The test mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and water were added to the residue with stirring. The ethyl acetate layer was then separated. The remaining aqueous layer was adjusted to pH 7 and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer and extract are combined, washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue is pulverized in ethyl ether, separated by filtration and dried, and in 1) a light brown powder of 2,2,2-trichloroethyl 2-methyl-7-2-oxyimino-2- (2-aminothiazole-4 -yl) acetamido -Z-cephem-4-carboxylate (snn-isomer), which can be represented as 2,2,2-trichloroethyl 2methyl-7- {2-OXIIMINO-2- (2-IMINO-2,3-dihydrothiazole -4-yl) acetamido -3-cephem-4-carboxy-ata (oin isomer) with m.p. 175-1780С (with decomposition). The following compounds are obtained in a similar manner. G. G. -Nitrobenzene 2-methyl-7-2-oxyimino-2- (2-a-Minothiazol-4-yl) acetamido -Z-cephem-4-carboxylate. (snn-isomer), which can be represented as And -nitrobenzyl 2-. -methyl-7-G2-oxyimino-2-2-imino; -2, 3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido-3 cefem-4-carboxylate (sn-isomer) as a powder. IR spectrum (nujoB): 3400, 3280, 3200, 1770, 1710, 1700, 1650.1620 cm 2.2-Methyl-7-2-oximemino-2- (2-aminothiazol-4 yl) acetamido-3-cephem 4-carboxylic acid (spi-mer), which can be represented as 2-methyl-7-2-oxyimino-2- (2-imino-2, 3-dihydro-thiazl-4-yl) acetamido3 -3-cephem-4 - carboxylic acid (son - isomer). . IR spectrum (nudog):. 3250.1765, 1626 cm. 3.2-Methyl-7-12-ethoxyimino-2 (2-formylaminothiazol-4-yl) acetamido-3 cephem-4-carboxylic acid (Stw isomer), which can be represented as 2-methyl-7-12-ethoxyimino-2- (2-formyl-amino-2, 3-dihydro-thiazol-4. -Yl) acetamido-3 cephem-4-carboxylic acid (sn-isomer). IR spectrum (nujot): 3350, 2340, 3190, 1775, 1700, 1650 1620 cm-. 4.2-Methyl-7-12-isopropoxyimine -2- (2-formylaminothiazol-4-yl) acetamido1-3-cephem-4-carboxylic acid (syn-isomer), which can be represented as 2-methyl-72-isopropox imino-2- (2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (oin-isomer) t IR spectrum (): 3480, 2300, 1780, 1740, 1700, 1660. 5.2-Methyl- | -7-12 -ethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid hydrochloride (media isomer), which can be represented as 2-methyl-7 G2 -cytox imno-2- (2-imino-2,3-dihydro-thiazole-4-yl) acetamyl-3-cephem-4-carbonic acid hydrochloride (OMN-isome IR spectrum (nujo &) 3350, 1790, 1730 , 1670, 1630. 6.2-Methyl-7-2-isopropoxyimine -2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (THEY isomer), which is represented as 2-methyl- 7- 2-isopropoxyimino-2- {2-imino-2, 3 dihydrochiazol-4-yl acetamido-3 - cephem-4-carboxylic acid (GIW-isomer). IR spectrum (nujoC): 3350, 178 0, 1670, 1600 cm. 7.2-Methyl-7-2-propoxyimino-2- (2-formylblMinothiazole 4-yl) aceta mido-3-tsvfem-4-carboxylic acid (CUH -isomer), which can be represented as 2- methyl 7-2-propoxnii; but 2- (2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido} -3-cephem 4-carboxylic acid (son-isomer). K-spectrum (nmot ): 3450, 3300, IR.), 1780.1730, 1690, 1660 cs; 3050 8.2-Methyl-7- 2-propoxyimino 7 -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido-cefem-4-carboxylic acid (syin-mer) which can be represented by 2-methyl-7-X2 propoxy-amino 2- (2-imino-2, 3-dihydrothiaol-4 yl) yields; amide-3-cephem-4-carboxylic acids. (CWH isomer), IR cneKjrp (nujoB): 3330, 3080, 1780, 1670 cm9, 2-. Methyl-7- {2-hexyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamidoC-3- cephem-4-carboxylic acid (cuw-isomer), which can be represented as 2-methyl-7-C2-hexyloxyimino-2- (2-imino: 2,3-dihydrothiazol-4-yl) adamide-3-cephem- 4-carboxylic acid (son-isomer). IR (nujob): 3300, 3200, 1780, 1670, 1630 10,2-Methyl-7- 2-hexylimino-2- (2-formylaminothiazol-4.-yl) acetamido-3-tsvfem-4-carboxylic acid (CUH-isomer), which can be represented as 2-methyl-7-2-hexylimino-2- (2-formylimino-2,3-dihydro-thiazol-4-yl) adhetamido} -3-cephem-4-carboxylic acid (CWH isomer). IR (nujo &): 3270, 3180, 1790., 1700, 1655 cm-. 11, Hexanoyloxymethyl 2-methyl-7-C2-hexyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylate (cn-isomer), which can be represented as hexanoyl-oxymethyl 2-methyl-7- C -hexyloxyimino-2- (2-IMINO-2, 3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido -3-C-cephem-4-carboxylate (cmn-isomer), IR spectrum. (nujot): 3340, 3200 (wide bands), 3150 (wide bands), 1790 (wide poles), 1750-1790, 1680, 1630 cm, 12,2-Methyl-7-2-butoxyimino-2- (2- aminothiazol-4-yl) acetamido} -3-cephem-4-carboxylic acid syn-isomer), which can be represented as 2-methyl-7-2-butoxyimino-2- (2-IMINO-2, 3-dihydrothiazole-4 -yl) acetamido -Z-cephem-4-carboxylic acid (CI-isomer), 13,2-Methyl-7-2-isobutoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido -Z-cephem-4- carbonic acid. acid (Binisomer), which can be represented as 2-methyl-7-1 2 isobutoxyimino-2- (2-IMINO-2, 3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido} -3-cephem-4-carboxylic acid (CH - isomer), Example 4, a mixture of 2,2,2-trichloroethyl 2-methyl-7- (2-methoxyimino-3-oxo-4-bromobutyramido) 3-cephem-4-carboxylate (mixture of owtw-isomer) (0, 94 g) and ethanol (10 ml) were added to thiourea (0.12 g). The mixture was stirred for 40 minutes at room temperature. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is shaken with ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was separated, and the remaining aqueous layer was neutralized with sodium biconate and extracted with ethyl acetate. The resulting ethyl acetate layers are combined, washed with water, dried over magnesium sulfate, treated with activated carbon, and then concentrated under reduced pressure. The residue is sprayed into diethyl ether, is isolated by filtration, and dried, after which (0.6 g) 2,2,2-trichloroethyl 2-methyl-7-2-methoxyimino-2- (2 amino-thiaol-4-yl) acetamido -3-cephem-4-carboxylate (cmn-isomer), can be represented as 2,2,2-trichloro ethyl 2-methyl-7- {2-methoxyimino-2- (2-imino-2, 3-dihydrothiazole) 4-yl) ac tamido -3-cephem-4-carboxylate (sn isomer). This compound is treated on a chromatography column with silica gel using a mixture of solvents (benzene: ethyl acetate: acetic acid 10: 10; 1) as eluant. The eluants containing the desired compound are collected, washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. The residue was sprayed with diethyl ether, isolated by filtration and dried, resulting in a light brown powder (0/16 g). Purified {4% target compound (SIM-isomer), m.p. 128-149s (with decomposition). The following compounds are prepared analogously; 1.2-Methyl-7- 2-methoxyimino-2- (2-formylaminothiazol-4-yl) acetamido t3-cephem-4-carboxylic acid (si-isomer), which can be represented as 2-methyl-7-2 Methoxyimino-2- (2-Formylimino-2,3-dihydro-thiazole-4-i) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (CuH-isomer), with so pl. 174-204®С (with decomposition). 2.2-Methyl-7- 2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (CWH isomer), which can be represented as 2-methyl-7-2-methoxyimine 2- 2-amino-2, 3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (media. Isomer). The condensing temperature is. 3. Pivaloyloxymethyl. 2-methyl-7- (2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido -3-cephem-4-carboxylate in-isomer), which can be represented as pivaloyloxymethyl 2-methyl-7-2- methoxyimino-2- (2-imine -2, 3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylate (Cm-isomer with mp. 165-5l70 C (with decomposition). 4.2-Methyl- 7-E2-methoxyimino-2- (2-trifluoroacetylaminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (cmn-isomer), which can be represented as 2-methyl-7-2-methoxyimino-2 - (2-trifluoroacetyl amino-2, 3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (syn-isomer). IR spectrum p (): 3279, 1788, 1730, 1660. Example 5. To a solution of 0.1 g of 12.2, 2-trichloroethyl 2-methyl-7-12-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido3 -3-tse, fem-4-carboxylate (cmn-isomer), which can be represented as 2,2,2-trichloroethyl 2-methyl-7- {2-methoxyimino-2- (2-IMINO - 2 f 3- dihydrothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylate (cmn isomer), in 2 ml of tetrahydrofuran and 0.25 ml of glacial acetic acid, 0.1 g of zinc powder is added (all at once) while stirring and the temperature is lower in the ice bath. The mixture is then stirred for 1 hour at room temperature. A further 0.1 g of zinc powder is added to the reaction mixture, and the mixture is stirred for 1 hour at the same temperature. The reaction mixture is filtered, and the insoluble material is washed with a small amount of tetrahydrofuran. Thereafter, the filtrate and the washes are combined and the solvent is distilled off. A 5% aqueous solution of sodium bicarbonate and ethyl acetate are added to the residue, so the pH of the aqueous layer is between 7 and 8. The resulting mixture is filtered, after which the aqueous layer is separated, the pH of which is adjusted to 2-3 with 2N. hydrochloric acid and then slightly concentrated. The resulting aqueous layers are introduced into a chromatographic column (adsorption resin, Dykion HP 20; manufactured by Mitsu bis and Kyomikal Industiriz), which is passed through water, followed by elution with 20-. then 40% methanol. Eluates containing the desired compound are combined and lyophilized to give 0.015 g of white powder 2-methyl-7-1 2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido} -3-cephem-4- carboxylic acid (syn-isomer), which can be represented as 2-methyl-7- (2-methoxyimino-2- (2-imino-2, 3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido. -3-cephem-4-carboxylic acid (cfAtH-isomer), mp: 230-235 ° C (with decomposition). The following compounds are prepared analogously: 1.2-Methyl-7-12-methoxyimino-2- (2-formylaminothiazol-4-yl) acetamido - Z-cephem-4-carboxylic acid (CWH-isomer), which can be represented Pour as 2-methyl-7- 2-methoxyimino-2- (2-formylimino-2,3-dihydrothiaol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (syn-isomer), m.p. 174-204 C (with decomposition) 2. 2-methyl-7-2-hydroxy-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid hydrochloride, which can be represented as hydrochloride 2 -methyl-7- 2-OXY-2- (2-IMINO-2,3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid, m.p. above.

3, 2-Метил-7- 2-оксиимино-2-(2-аминотиазол-4-ил )ацетамидо -3-цефем-4-кар6онова кислота (ьйн изомер ), которую можно представить как 2-метил-7- 2-оксиимино-2-(2-имино-2 ,З-дигидротиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефвм-4-карбоновую кислоту (CUH -изомер). . 3, 2-methyl-7- 2-oxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (i-isomer), which can be represented as 2-methyl-7- 2- Oxyimino-2- (2-imino-2, 3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido-3-cefm-4-carboxylic acid (CUH-isomer). .

ИК-спектр (nuio): 3250, J765, 1625 IR (nuio): 3250, J765, 1625

4.2-Метил-7- 2-этоксиимино-2- (2-формиламинотиаэол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбонова кислот ( син -изомер), которую можно представить как 2-метнл-7- 2-этоксиимино-2-{2-формилИмино-2 ,3-дигидротиазол-4-ил )ацетамидо -З-цефем-4-карбрновую кислоту (СМИ -изомер). . .4.2-Methyl-7- 2-ethoxyimino-2- (2-formylaminothiaool-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acids (syn-isomer), which can be represented as 2-methyl-7-2-ethoxyimino -2- {2-formylimino-2, 3-dihydro-thiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carbric acid (media is an isomer). . .

ИК-спектр (nujo&): 3350, 3240, 3190, 1775, 1700, 1650, 1620 см .IR (nujo &): 3350, 3240, 3190, 1775, 1700, 1650, 1620 cm.

5.2-Метил-7- 2-изопропоксиимино -2- {2-формиламинотйазол-4-ил) ацетамидо -З-цефем-4-карбонова кислота (CWH-изомер), которую можно представить как 2-метил-7- 2-изопропоксиимино-2- (2-ФОРМИЛИМИНО-2,3-дигидротиазол-4-ил )ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислот.у (сын -изомер) .5.2-Methyl-7-2-isopropoxyimino -2- {2-formylaminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (CWH-isomer), which can be represented as 2-methyl-7-2-isopropoxyimino -2- (2-FORMILIMINO-2,3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (son-isomer).

ИК-спектр (пиjot): 3480, 3300, 3180, 1780, 1740, 1700,, 1660 смIR spectrum (piot): 3480, 3300, 3180, 1780, 1740, 1700 ,, 1660 cm

6.2-Метил-7- 2-этоксиимино-2- (2-амииотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты гидррхлорид (омн -изомер), который можно представить как 2-метил-7-(2-этоксиимино-2- (2-ИМИНО-2,3-дигидротйазолг-4-ил )ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты гидрохлорид (они -изомер6.2-Methyl-7- 2-ethoxyimino-2- (2-amyothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid hydrchloride (om-isomer), which can be represented as 2-methyl-7- (2 - ethoxyimino-2- (2-IMINO-2,3-dihydrothiazolg-4-yl) acetamido -3-cephem-4-carboxylic acid hydrochloride (they are the isomer

ИК-спектр (nujot): 3350, 1790, 1730, 1670, 1630 см-.IR spectrum (nujot): 3350, 1790, 1730, 1670, 1630 cm-.

7.2-Метил-7- 2-изощ опоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбонова кислота (feWHизомер ), которую можно представить7.2-Methyl-7-2-sophisticated opoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido -3-cephem-4-carboxylic acid (feWH isomer), which can be represented

в виде 2-метил-7- 2-изопропоксиимин-2- (2-ИМИНО-2,З-дйгидротиазол-4-ил) ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты (сын -изомер).in the form of 2-methyl-7-2-isopropoxyimin-2- (2-IMINO-2, 3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (son-isomer).

ИК-спектр (): 3350, 1780, 1670, 1600 IR spectrum (): 3350, 1780, 1670, 1600

8.2-МетиЛ-7- 2-пропоксиимино-2г (2-формилг1Минотиазол-4-ил) ацетамидо -З-цефем-4-карбонсва кислота (c|m -изомер), котора может быть п &дставлена как 2-метил-7-(2-пропокеиимино-2- (2-формилимино-2,3дигидротиазол-4-ил )ацетамидо -3-цефем-4-карбонова кислота (Оин изомер ).8.2-Methyl-7-2-propoxyimino-2g (2-formyl-1-minothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxy-acid (c | m -isomer), which can be added as 2-methyl- 7- (2-propoxyimino-2- (2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (Oin isomer).

ИК-спектр () J 3450, 3300, 3050, 1780, 1730, 1690, 1660 см.IR spectrum () J 3450, 3300, 3050, 1780, 1730, 1690, 1660 cm.

9.2-Метил-7 12-пропоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо - -З-цефем-4-карбонова кислота (йин изомер ), которую можно представить как 2-метил-7- 2-ПРОПОКСИИМИНО-2- 2-имино-2 ,З-дигидротиазол-4-ил)ацтамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (СМИ -изомер) .9.2-Methyl-7 12-propoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido - -Z-cephem-4-carboxylic acid (yin isomer), which can be represented as 2-methyl-7-2-PROPOXYIMINO- 2-2-imino-2, 3-dihydrothiazol-4-yl) actamido-3-cephem-4-carboxylic acid (media is isomer).

ИК-спектр (): 3330, 3080, 1780, 1670 см .IR spectrum (): 3330, 3080, 1780, 1670 cm.

ID. 2-Метил-7- 2-гексилимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбонова кислота (синизомер ), которую можно представить в виде 2-метил-7- 2-гексилимиьо-2- (2-ИМИНО-2, З-дигидротиазол-4-ил) auтамидо -З-цефем-4-карбоновон кислот {ОНИ -изомер) .Id. 2-Methyl-7- 2-hexylimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (synisomer), which can be represented as 2-methyl-7-2-hexylimo- 2- (2-IMINO-2, 3-dihydrothiazol-4-yl) autamido-3-cephem-4-carboxylic acids {THEY-isomer).

ИК-спектр (nujot): 3300, 3200, 1780, 1670, 1630 смIR spectrum (nujot): 3300, 3200, 1780, 1670, 1630 cm

11. 2-Метил-7- 2-гексил11м но-2- (2-формиламинотиазол-4-ил)адетамидо -З-цефем-4-карбонова кислота (скн -изомер),которую можно представить как 2-метил-7- 2-гексилими о ,-2-(2-ФОРМИЛИМИНО-2,3-дигидрогиазол-4-ил )ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кислоту (СМИ -изомер).11. 2-Methyl-7- 2-hexyl 11m but-2- (2-formylaminothiazol-4-yl) adamide-3-C-cephem-4-carboxylic acid (scn-isomer), which can be represented as 2-methyl-7- 2-hexylimy, -2- (2-FORMILIMINO-2,3-dihydrogiazol-4-yl) acetamido -Z-cephem-4-carboxylic acid (media is isomer).

ИК-спектр (nujo&): 3270, 3180, 1790, 1700, 1655 .IR (nujo &): 3270, 3180, 1790, 1700, 1655.

Пример- 6. К суспензии 1,8 2-метил-7- 2-метоксиимино-2-(2-. -аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты (смн изомер ), которую можно представить как 2-меткл-7- 2-метоксиимино-2- (2-ИМИНО-2,3-дигид ротиазол-4-ил) ацетамидо -З-цефем-4-карбоновую кис лоту (СИН-изомер), в 48 мл воды добавл ют по капл м 1 н. водную гидроокись натри с такой скоростью,Approximately 6. To a suspension of 1,8 2-methyl-7- 2-methoxyimino-2- (2-. -Amino-thiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (cmn isomer), which can be represented as 2-methyl-7- 2-methoxyimino-2- (2-imino-2,3-dihyd rothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylic acid (CIN-isomer), in 48 ml of water 1 n is added dropwise. sodium hydroxide water at such a rate

что рН смеси остаетс вы е 7. Смесь отфильтровывают и Л иофилизируют, в результате чего получают 4,8 г натри 2-метил-7-12-метоксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата (снн -изомер ) , который можно представить как натри 2-метил-7- 2-метоксиимино-2- (2-имино-2,3-дигидротиазол-4-ил )ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилат (СИМ -изомер),.с т.пл. выше . Это соединение суспендируют в 20 мл сухого диметилформамида. К суспензии добавл ют 2,30 г пивалата иодометила при интенсивном перемешивании при охлаждении до . Затем смесь перемешивают в течение 20 мин при той же температуре. Реакционную смесь выливают в смесь 60 мл этилацетата и 100 мл лед ной воды, после чего смесь встр хивают. Выдел ют слой этилацетата и промыва его водным насыщенным раствором бикарбоната натри , водой и снова насыщенным водным раствором бикарбоната натри , После этого слой этилацетата сушат над сульфатом магни , а этилацетат отгон ют при пониженном давлении. Оставшеес масло распыл )от в диэтиловый эфир (25 мл) и отфильтровывают. После сушки получают 1,44 г пивалоилоксиметил 2-метил-7-(2-метоксиимино-2- (2-а инотиазол-4-ил) ацетамидо -3цефем-4-карбоксилата (оин -изомер), оторый можно представить как пиваоипоксиметил 2-метил-7- 2-метоксими о-2- (2-ИМИНО-2,3-дигидротиаэол- -4-ил)аиетг «идо -З-цефем-4-карбоксиата (ей -изомер) с т.пл. 165-1700С (с разложеинем).that the pH of the mixture remains at 7 e. The mixture is filtered and L is lyophilized, resulting in 4.8 g of sodium 2-methyl-7-12-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem- 4-carboxylate (sn-isomer), which can be represented as sodium 2-methyl-7-2-methoxyimino-2- (2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylate (SIM-isomer), since m.p. above . This compound is suspended in 20 ml of dry dimethylformamide. 2.30 g of pivalate iodomethyl is added to the suspension with vigorous stirring while cooling to. The mixture is then stirred for 20 minutes at the same temperature. The reaction mixture was poured into a mixture of 60 ml of ethyl acetate and 100 ml of ice-water, after which the mixture was shaken. The ethyl acetate layer was separated and washed with an aqueous saturated sodium bicarbonate solution, water and again with a saturated sodium bicarbonate aqueous solution. After that, the ethyl acetate layer was dried over magnesium sulfate and the ethyl acetate was distilled off under reduced pressure. The remaining oil was sprayed) into diethyl ether (25 ml) and filtered. After drying, 1.44 g of pavaloyloxymethyl 2-methyl-7- (2-methoxyimino-2- (2-a inothiazol-4-yl) acetamido-3 cefem-4-carboxylate (one-isomer) is obtained, which can be represented as beer-3-hydroxymethyl 2 -methyl-7- 2-methoxy o-2- (2-imino-2,3-dihydrothiaool-4-yl) aetg “ido-3-cephem-4-carboxylate (its isomer) with mp 165 - 1700С (with decomposition).

ИК-спактр (пидоВ): 3340, 1787, 1757, 1678, 1634, 1283, 1218, 1158, 1132, 1098, 1034, 996 см .IR spactr (pID): 3340, 1787, 1757, 1678, 1634, 1283, 1218, 1158, 1132, 1098, 1034, 996 cm.

Аналогично получгиот гексаноилоксиметил 2-метил-7- {2- гексилОксиимино-2- (2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо.-З-цефем-4-карбоксилата (сйн -изомер), который можно представить как гексаноилметил 2-метил-7-{2-гексш1имино-2- (2-ймино-2у З-дигидшотиазол-4-ил) ацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата (сии -изомер) .Similarly, the preparation of hexanoyloxymethyl 2-methyl-7- {2-hexyl-Oxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido. -3-cephem-4-carboxylate (syne-isomer), which can be represented as hexanoylmethyl 2-methyl- 7- {2-heximino-2- (2-ymino-2u 3-dihydro-thiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylate (si-isomer).

ИК-спектр (nuioE): 3340, 3200 (широкиеТ полосы), 3150 (широкие полосы), (широкие полосы), 1750-1790, 1689, 1630 сиIR (nuioE): 3340, 3200 (wide T bands), 3150 (wide bands), (wide bands), 1750-1790, 1689, 1630 si

Claims

1.Patent of the USSR in application

2439818 / 23-04, class C 07 p 501/60, 1976.

2.Worked R.Kh. and others. The synthesis of thiazoles. Sat Organic reactions. M., Vol. 6, Ch. U1, s. 301-342.