SU789510A1

SU789510A1 - Способ получени 2-/6-карбметокси (этокси)-гексил/-циклопентен2-она-1

Info

Publication number: SU789510A1
Application number: SU782644521A
Authority: SU
Inventors: Казимир Константинович Пивницкий; Янис Фрицевич Фрейманис; Расма Петровна Бокалдере; Маргарита Александровна Лапицкая; Виктор Алексеевич Холодников; Лидия Григорьевна Шеймина; Дайна Освальдовна Лоля; Аусма Яновна Лиепиня; Алевтина Тимофеевна Ноздрачева
Original assignee: Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср; Институт Экспериментальной Эндокринологии И Химии Гормонов Амн Ссср
Priority date: 1978-07-11
Filing date: 1978-07-11
Publication date: 1980-12-23

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-/б -КАРБМЕТОКСИ (ЭТОКСИ ГЕКСИЛ/ЦИКЛОПЕНТЕН-2-OHA-l Изобретение относитс к усовершен ствованному способу получени простагландинового синтона - 2-/б -карб метокси(этокси)гексил/циклопентен-2-она-1 . Последний находит широкое применение как важный полупродукт синтеза различных представителей кла са простагландинов - физиологически активных соединений, облетающих обширным спектром биологического действи и, в частности, одного из пред ставителей этого класса - 11-дезокси простагландина Е l и 2 . Известен р д способов получени 2-/б -карбметокси(этокси)гексил/ЦИКлопентен-2-она-1 . Целевой продукт получают через синтезируе Ый р дом превращений метиловый эфир 10-карбэтоксиундециленовой кислоты, который циклизуют лей ствием полифосфорной кислоты. В этом трудоемком способе выделение конеч0 .-.- С00Me

и

204

Bf-(CH } COOMe

COOfle

(СН)(, СООН ( СН)СООМе О ного продукта ведут перегонкой и последующим хроматографированием на силикагеле. Выходы не превышают 35% Другой способ, предусматривающий использование в качестве исходного вещества 1,7-октадиена, вл етс еще более многостадийным (10 стадий), 1Л выделение целевого продукта также требует хроматографировани , выход не превышает 42% f . Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности вл етс способ , в котором используют похожую цепь превращений, а именно, алкилирование карбэтокси (метокси) циклоп&нтанона (или его К-соли), гидролиз получаемого при этом диэфира до соответствующей кислоты, этерификацию ее, бромирование и дегидробромирование 5 . . (gtfgJ6COg L Ч/ Ш 2-(б карбоксигексил )-циклопентанон .

BIT (йН2)бСООК

CuBfЧ

(CHg)fCOOft

-НВг колли дин CH OH/n TsQH0: г(СУ/з)бСШД . I танод СИз, f л 2-(б -карбэтокси (метокси) |гексил)-циклопентанон

2-(б-карбометокси (этокси) гексил)--2бромциклопентанон

2- (б -карбме.токси (этокси) (гексил) -2,5-дибромциклопентанон

(сн)соок

NaU, /

, ш

2- б -карбометокси (этокси) 1гексил)-циклопентен-2-oH-l

В предлагаемой схеме алкилирова ние калиевой соли :карбэтокси 1и клопентанона | U3 -бромпентилдиэтилмалонатом гладко протекает в апротонных биЪол рных растворител х, например, диметилсульфоксиде или диметилформамиде, в гомогенной среде за 1-3 ч при незначительном нагревании (50-бО С), Таким образом, удаетс значительно упростить процесс и избежать длительного нагревани и применени высоких температур . Продукт, полученный в результате .алкилировани , не требует дополнительной очистки, а в сыром виде может быть использован дл проведени дальнейших стадий схемы.

Гидролизом триэфира JIl в кислоту Ui и Даль11ейшей этерификацией последней пЪлучают iS (R CH-j,, ) - 2-/б -карбметокси(этокси)гексил/циклоneHTaHQH-1 .

Целевой продукт - 2-/б-карбметокси (этокси) гексил/цикл опентен-2-он1 (у) получают также в одну стадию, мину очистку промежуточных продуктов , действием двубромистой меди на раствор 5 в оригинальной смеси растворителей , таких как хлороформ и этилацетат, при температуре 19-20°С Выдел ющийс в процессе бромировани -бромистый водород удал ют созданием в. системе невысокого разрежени (180-200 мм рт. ст.). При этом разрежении сохран етс посто нный объем реакционной смеси. .

Дегидробромирование продукта реакции частично происходит в процессе бромировани , а заканчиваетс при Нагревании (50-бО°С) в присутствии коллидина. Образующийс в незначительных количествах 2-/б -карбметокси (этокси) гексил/-5-бром-циклопен-. тен-2-OH-l (УЦ)) легко превращаетс целевой продукт при непродолжительном нагревании 50-6QP с в растворе уксусна кислота - ацетон в присутствии NaJ за счет реакции перегалогенировани -дегалогенировани . Целевой продукт достаточно индивидуален , что позвол ет выдел ть его перегонкой в вакууме, мину хроматографирование , что значительно упрощает процесс. Выходы достигают 60% на исходный насыщенный аналог.

2-(б карбометокси (этокси)

(гексил)-5-бром- . циклопентен-2-oH-l Способ получени 2-/б -карбметокси (этокси) гекеил/циклопентен-2-она-1 .показан на примере.

Стади 1. Алкилйрование калиевой соли карбэтоксициклопентанона U) -бромпентилдиэтилмалонатом - получение 2-карбэтокси-2-(б -дикарбэтокси-гексил )циклопентанона.

а)К раствору 5,82 г (С,03 моль) калиевой соли карбэтоксициклопентанона в 50 мл абсолютного диметилсульфоксида при перемешивании в токе аргона и температуре 20°С добавл ют 6,18 г (0,2 моль) W-бром-пентилдиэтилмалоната . Смесь нагревают до 50 С и перемешивают при этой температуре в течение 3 ч, после чего охлаждают до температуры 20с, добавл ют 50 мл воды и экстрагируют смесью эфир-гексан (1:1). Органические экстракты прогшвают водой и сушат безводным сульфатом натри . Растворители упаривают в вакууме, а остаток,

(8,6 г), содержащий по данным газожидкостного хроматографического анализа 90-93% 2-карбэтокси-2-(б-дикарбэтоксигексил )циклопентанона, без дополнительной очистки используют

дл дальнейших химических превращений .

Индивидуальный 2-карбэтокси-2- (б-дикарбэтоксигексил)циклопента нон получают перегонкой в высоком

вакууме. Выход 5,6 г (71,8% теорет.), т. кип. 176-180°С/0,1 мм, ,4623t УФ:Хтс« 253 нм ( 6д 2 , 957) . ИК: 1735 см

б)К 260 г 96%-ной (1,34 моль) алиевой соли карбэтоксициклопенталона добавл ют 350 мл диметилформамида (ДМФА), нагревают при перемешивании до и после растворени соли добавл ют 316 г (1,02 моль) Ш -бромпентилдиэтилмалоната. Смесь

перемешивают при указанной температуре в течение одного часа, после охлаждени выпавший осадок бромида кали отфильтровывают и промывают небольшим количеством ДМФА. ДМФЛ от

гон ют в вакууме. Получают остаток в количестве 400 г, содержащий 7000% 2-карбэтокси-2-(б -дикарбэток сигексил)циклопентанона триэфира, ко торый без дополнительной очистки ис

пользуют дл дальнейших преврал1ени 1.

Стади J . Гидролиз 2-карбатокси-2- (6 -дикарбэтоксигексил)циклопентанона .

К полученному, как указано в примере 16, неочищенному 2-карбэтокси-2- (б -дикарбэтоксигексил)циклопентанону после отгонки растворител прибавл ют разбавленную серную кислоту (из 600 мл воды и 300 мл конц. ) и при интенсивном перемешивании кип т т с обратньом холодильником на масл ной бане в течение 20 ч. Полученную смесь раздел ют в делительной воронке, и кислотный слой экстрагируют бензолом ( мл Получают 900 мл бензольного раствора продуктов гидролиза, по данным хроматографии содержащих кислоту § и эфир i (R ).

С т а д и ш . Этерификаци продуктов гидролиза 2-карбэтокси-2-{б дикарбэтокси-гексил )циклопентанона получение 2-/б -карбметокси (этокси) гексил/циклопентанона.

К бензольному раствору продуктов гидролиза 2-карбэтокси-2- б -дикарбэтоксигексил ) цикл опентан он а прибавл ют 140 мл этилового спирта и 20 г катионита КУ-36 или др. (или 10 мл конц. серной кислоты). Смесь кип т т в течение 4-8 ч с одновременной азеотропной отгонкой водой. Реакционную смесь промывают 200 мл насыщенного раствора двухуглекислого натри (в случае катализатора серной кислоты ) , бензольный раствор сушат хлористым кальцием, фильтруют. Бензол отгон ют и остаток перегон ют в вакууме . Получают 126 г 2-(б -карбэтоксигексил )циклопентанона, содержащего 97% основного вещества, т. кип. 124135 0/0 ,1 мм рт. ст. Выход 51%, счита на UJ-бромпентилдиэтилмалонат, ,4575.

Из 116 г аналогичной неочищенной реакционной смеси продуктов гидролиза кип чением в смеси 50 мл метилового спирта и 150 мл бензола в присуствии 2 г п-толуолсульфокислоты (б ч получают 58 г (47% теорет., счита на UJ-бромпентилдиэтилмалонат) 2- (б -карбметоксигексил)циклопентанона . Т. кип. l07-120°C/0,3 мм, j 1,4619.

С т а д и . Получение 2-/б -карбметокси (этокси)гексил/циклопентаен-2-она-1 .

Смесь 20 г (0,088 моль)2-(б -карбметоксигексил )циклопентанона и 40,32 .( 0,18 моль) мелкораздробленной сухой двубромистой меди в 250 мл смеси хлороформ-этилацетат (1:1) перемешивают под вакуумом 200 мм рт. ст. .при . Полноту протекани реакции контролируют с помощью тонкоолойной хроматографии (силуфол, бензол-зфир 8:2, про вление ванилином). Реакцию считают законченной, когда полностью исчезает исходное соединение (,60). Продолжительность реакции 6 ч.

По окончании перемешивани белый осадок бромистой меди отфильтровывают , промывают на фильтре зфи ром. Органический слой промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натри ,-а затем водой и сушат безводным сульфатом натри . Растворитель упаривают в вакууме, а к ос татку добавл ют 18,2 г (0,15 моль) коллидина и нагревают на вод ной бане (60-70 С). Полноту протекани реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии в указанных услови х (до полного исчезновени 5 п тна исходного соединени Rn 0,68).

Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, нейтрализу- .

0 ют 10%-ным водным раствором сол ной кислоты, экстрагируют эфиром, сушат безводным сульфатом натри . Эфир упаривают под вакуумом, к остатку добавл ют 60 мл ацетона, 30 мл лед ной уксусной кислоты и 16,8 г (0,11 моль) свежепрокаленного мелкораздробленного йодистого натри и нагревают при перемешивании на вод ной бане при температуре 60-70 С. Полноту протекани реакции контролируют с помощью

0 тонкослойной хроматографии в указанных услови х, использу в качестве свидетел заведомый образец 2-(6 С -карбметоксигёксил)-5-бром-циклопентен-2-она-1 (,56), Реакцию заканчивают при полном исчезновении названного соединени .

Смесь охлаждают, разбавл ют водой, ацетон упаривают под вакуумом, а водный 0 раствор экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают насыщенным водным раствором тиосульфата натри , затем насы11|енным водным раствором бикарбоната натри и

водой, сушат сульфатом натри .

Эфирупаривают под вакуумом, а остаток раствор ют в б нзоле и фильтруют через колонку с 100г Jf ст. активности. Бензол упаривают, а

остаток перегон ют в вакууме. Получают 12 г (60% теорет.) 2-(б-карбметоксигексил )циклопентен-2-она-1. Т. кип. 122-:1,23°С/0,1 мм. Бесцветное масло, застывающее при +2с. 5 хроматографически (ГЖХ, ТСХ) индивидуально . УФ: 228 , 5 нм (Е,д 3,311), ИК: 1735, 1705, 1616 сМ-. Литературные данные : 228 нм ( Ед.

4,00) Ш ; тах- ° ,° 1 0 С т а д и 9 . 2-(б -Карбэтоксигексил )циклопентен-2-oH-l.

Claims

Получают из 2-(6 -карбэтоксигексил )циклопентанона согласно описанной методике дл метоксипроизвод5 ного. Выход 46%,т.кип. 137-140с/2 . Формула изобретени 1. Способ получени 2-/б -карбме токси(этокси)гексил/циклопентен-2юна-1 алкилированием производного циклопентанонкарбоновой кислоты про изводным бромгептановой кислоты при повышенной температуре с последукхцим последовательным гидролизом полученного продукта/ этерификацией спиртом в присутствии кислого агента , бромированием и дегидробромированием , отличающи и о тем, что, с целью упрощени процесса , повышени выхода целевого/продукта и расширени сырьевой базы, в качестве производного циклопентанонкарбоновой кислоты используют калиевую соль карбэтоксициклопентанона , а в качестве производного бро гептановой кислоты примен ют диэтиловый эфир Ш -бромпентнлмалоновой кислбты и процесс провод т в среде бипол рного апротонного растворител , образующийс продукт гидролизуют , декарбоксилируют разбйвленной серной-кислотой и этерифицируют дей ствием метанола или этанола в присутствии п-толуолсульфокислоты, катионита или серной кислоты, соответ ственно, полученный 2-/б -карбметок си(этокси)гексил/циклопентанон бромируют действием двубромистой меди в смеси хлороформ-этилацетат при 19-20 С, образующуюс смесь соответ ствующих моно- и дибромпроизводных непосредственно дегидробромируют нагреванцем в коллидине с последующей очисткой полученного продукта действием йодистого натри в уксусной кислоте. 2.Способ по п. 1, отличающийс тем, что в качестве бипол рного апротонного растворител используют диметилформамид или диметилсульфоксид. 3.Способ по п. 1, отличающийс тем, что процесс алкилироваии ведут при 50-60С, 4.Способ по п. 1, отличающи и с тем, что бромирование ведут при давлении 200-250 мм рт. ст. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1.J.F.Bagn, T.Boglt, P.Deghenghil Prostaglandlns. I.Total Synthesis of 9 8, ISx-Dlhydroxyprost-13-enoiс acid, Tetr. Lett., 1966, 465.
2.Ch.J.SIh, R.G.Salomon and all., Stepeospecfftc Total Synthesis of Prostagl andi ns via Reaction ofo-Alkylcycopen tenones with Organocuprates , J.Am.Chem.Soc. 1975, 97, 857.
3.P.G.Gokhale, V.S.Dalavoy, A.S.C.Prakasa Rao, U.R.Nayak, S.Dev, A new simple synthe,sis of a prostanoid synthon. Synthesis, 1974, 718.
4.Ch.J.Sih, R.G.Salomon, P.Price. R.Sood, G.Peruzzott, Total Synthesis of Prostaglandtns, Hi , 11-Deoxyprostaglandfns , Tetr.Lett, 1972, 2435.
5.L.Novak, C.Szantay, Synthesis of a Prostanoid Intermediate, Synthesis , 1974, 353 (прототип).