SU765260A1

SU765260A1 - Method of purifying 3-(3,4-dioxyphenyl)-alanine

Info

Publication number: SU765260A1
Application number: SU792718933A
Authority: SU
Inventors: Михаил Георгиевич Рыжов; Лидия Анатольевна Лысова; Юрий Павлович Ваучский; Татьяна Алексеевна Петрова
Original assignee: Предприятие П/Я В-8469
Priority date: 1979-01-29
Filing date: 1979-01-29
Publication date: 1980-09-23

Description

1one

Изобретение относитс к очистке 3- (3, 4-диоксифенил)г1ланина, 1-изомер которого используетс как эффективное терапевтическое средство дл j лечени болезни Паркинсона, а именно к способу очистки 3-(3,4-диоксифенил) аланина от химических примесей путем перевода 3-(3, 4-Диокси.фенил) аланина в комплексное соединение с после-Q дующим его разложением.The invention relates to the purification of 3- (3, 4-dioxyphenyl) g1lanine, the 1-isomer of which is used as an effective therapeutic agent for treating Parkinson's disease, namely, a method for cleaning 3- (3,4-dioxyphenyl) alanine from chemical impurities by translating 3- (3, 4-dioxy.phenyl) alanine in the complex compound with post-Q following its decomposition.

Известен способ выделени 3-(3,4-диоксифенил )аланина. из его водного раствора экстракцией последнего жидкой ионно-обменной смолой, котора пред- . став.л ет собой алкил-, арил- и. эфир- - сульфокислоту, растворенную в органическом растворителе (спирт, эфиры, кетоны) 1.A known method for the isolation of 3- (3,4-dioxyphenyl) alanine. from its aqueous solution by extraction of the latter with a liquid ion-exchange resin, which is pre-. is alkyl, aryl, and. ether- - sulfonic acid dissolved in an organic solvent (alcohol, ethers, ketones) 1.

Известен также способ выделени 20 3-СЗ,4-диоксифенил)аланина путем образовани комплекса 3-(3,4 диоксифенил)аланина 1/2 НС1, последний добавл ют в воду и смесь перемешивают при 32°, Полученные криста.плы отфильтровывают 25 и сушат. Получают бесцветные кристаллы чистого 3-(3,4-диоксифенил)аланина с низким выходом 21.There is also known a method for isolating 20 3-C3, 4-dioxyphenyl) alanine by forming a complex of 3- (3.4 dioxyphenyl) alanine 1/2 HC1, the latter is added to water and the mixture is stirred at 32 °. The resulting crista are filtered 25 and dried Colorless crystals of pure 3- (3,4-dioxyphenyl) alanine are obtained with a low yield of 21.

.Наиболее близким вл етс способ очистки 3-(3,4 лиоксифенил)аланина 30. The closest is the purification method of 3- (3.4 lyoxyphenyl) alanine 30

от химических примесей, основанный на осаждении 3-(3,4-диоксифенил)аланина в виде комплекса со свинцом. Дл этого смесь обрабатывают при нагревании эквимолекул рным количеством соли свинца (например, уксуснокислым свинцом в растворе уксусной кислоты) до рН 7,2. Осажденный комплекс 3- (3,4-диоксифенил)аланина Ре промывают водой, затем разрушают 10,5 N НС1 . Образованный РвСIjотфильтровывают , рН раствора снижают до 2,5 бикарбонатом аммони и осаждают 3-(3,4-диоксифенил)аланин с 95% чистотой. Дл окончательной очистки и получени бесцветных кристаллов провод т перекристаллизацию из воды, содержащей SO. Выход целевого продукта 77% З.from chemical impurities, based on the precipitation of 3- (3,4-dioxyphenyl) alanine in the form of a complex with lead. To do this, the mixture is treated by heating with an equimolar amount of the lead salt (e.g., lead acetate in a solution of acetic acid) to a pH of 7.2. The precipitated 3- (3,4-dioxyphenyl) alanine complex Pe is washed with water, then 10.5 N HCl is destroyed. The PBCIj formed is filtered, the pH of the solution is lowered to 2.5 with ammonium bicarbonate and 3- (3,4-dioxyphenyl) alanine is precipitated with 95% purity. For final purification and to obtain colorless crystals, recrystallization from water containing SO is carried out. The yield of the target product is 77%.

Однако использование довитых солей свинца приводит к загр знению 3-(3,4-диоксифенил)аланина довитыми примес ми. Выдел емые криста.гшы 3-(3,4-диоксифенил)аланина имеют окраску и необходима дополнительна очистка целевого продукта. Концентрированна сол на кислота, используема дл разрушени комплекса, а также соли свинца оказывают сильноеHowever, the use of poisonous lead salts leads to contamination of 3- (3,4-dioxyphenyl) alanine with lead impurities. The secreted crystals of 3- (3,4-dioxyphenyl) alanine are colored and require additional purification of the target product. Concentrated hydrochloric acid used to destroy the complex, as well as lead salts, have a strong

коррозионное воздействие на стенки аппаратов,используемых при оформлении технологического процесса. Проведение перекристаллизации сильно окрашенных образцов 3-(3,4-диоксифенил )аланина из воды, содержащей 50 , не приводит к получению бесцветных кристаллов. В лучшем случае кристаллы имеют желтоватый оттенок.corrosive effect on the walls of the apparatus used in the design process. Recrystallization of highly colored 3- (3,4-dioxyphenyl) alanine samples from water containing 50 does not result in colorless crystals. At best, the crystals have a yellowish tint.

Цель изобретени - упрощение процесса и улучшение качества целевого продукта.The purpose of the invention is to simplify the process and improve the quality of the target product.

Указанна цель достигаетс тем, что очистку 3-(3,4-диoкcифeнил)aлaннa от химических примесей производ т путем образовани комплекса 3-(3,4-диоксифенил)аланина со щавелевой кислотой с последующим разложнием его гидроокисью кали или его сол ми слабых кислот.This goal is achieved by purifying 3- (3,4-dioxyphenyl) alana from chemical impurities by forming a complex of 3- (3,4-dioxyphenyl) alanine with oxalic acid and then decomposing it with potassium hydroxide or its salts of weak acids. .

Процесс очистки 3-(3,4-диoкcифeнил )aлaнинa заключаетс в раствореНИИ очищаемых образцов в растворе щавелевой кислоты при нагревании, как правило, при 90-100°С (если раствор имеет очень интенсивное окршивание , то его осветл ют с помощью активированного угл ), внесении затравочных кристаллов выдел емого комплекса обычно при 70-75°С, кристаллизации комплекса как правило, . при , отделении, выпавших крис таллов комплекса, растворени их в воде при 90-100°С, нейтрализации избытка щавелевой кислоты гидроокис кали или его сол ми слабых кислот обычно до рН 5,5-5,8, кристаллизаци 3-(3,4-диоксифенил)аланина обычно при и их отделении. Таким образом получают бесцветные кристаллы 3-(3,4-диоксифёнил)с1ланина химической чистоты не ниже 99%.The purification process of 3- (3,4-dioxifenyl) alanine consists in dissolving the cleaned samples in oxalic acid solution when heated, usually at 90-100 ° C (if the solution is very intensely colored, it is clarified with activated carbon) , making seed crystals of the separated complex usually at 70-75 ° C, crystallization of the complex as a rule. when, separating, precipitated crystals of the complex, dissolving them in water at 90-100 ° C, neutralizing the excess oxalic acid potassium hydroxide or its salts of weak acids, usually to pH 5.5-5.8, crystallization 3- (3.4 -dioxyphenyl) alanine usually with and their separation. Thus, colorless crystals of 3- (3,4-dioxyphenyl) llanine of chemical purity of not less than 99% are obtained.

Предлагаемый способ может быть использован как дл очистки dC-3- (3,4-диоксифёнил)г1ланина, так и дл очистки его изомеров. В последнем случае повышаетс как химическа , так и оптическа частота изомеров .The proposed method can be used both for the purification of dC-3- (3,4-dioxyphenyl) r1 lane and for the purification of its isomers. In the latter case, both the chemical and optical frequency of the isomers are increased.

Способ особенно эффективен при ипользовании его дл выделени d t-3- (3,4-диоксифенил)аланина из реакционных смесей, получающихс в процессе синтеза d t;-3-(3,4-диoкcифeнилaлaнинa , после стадии гидролиза. Применение этого способа дает возможност ь получать выход по стадии выделени пор дка 90% с чистотой выдел емого d1-3-(3,4-диoкcифeнил)aлaнинA не ниже 95%.The method is especially effective in using it to isolate d t-3- (3,4-dioxyphenyl) alanine from the reaction mixtures obtained during the synthesis of dt; -3- (3,4-dioxyphenyl-silanine) after the hydrolysis step. To obtain a yield according to the isolation step in the order of 90% with a purity of separated d1-3- (3,4-dioxyphenyl) AlaninA not lower than 95%.

Пример. 11,5 г (3,4-диоксифенил )аланина с химической чистотой 76% раствор ют при иагревании до 100°С в 22 мл воды, содержащей 5,2 г щавелевой кислоты. При внос т 0,008 г мелкоизмельченных кристаллов комплекса dl-3- (3;4-диоксифенил)аланин щавелева |КИслота. Раствор охлаждгиот до , Example. 11.5 g of (3,4-dioxyphenyl) alanine with a chemical purity of 76% is dissolved when heated to 100 ° C in 22 ml of water containing 5.2 g of oxalic acid. When 0.008 g of finely ground crystals of the complex of dl-3- (3; 4-dioxyphenyl) alanine oxalic acid is introduced. The solution is cooled from,

аьщерживают в течение трех ч. Выпавшие бесцветные кристаллы комплекса промывают водой. Вес 9,44 г, содержание щавелевой кислоты - 18,8%, 9,44 г комплекса d1-3-(3,4-диoкcифeнил )aлaнин щавелева кислота раствор ют при нагревании в 57 мл воды и нейтрализуют КОН до рН 5,7, охлаждают до , выдерживают три ч. Выпавшие бесцветные кристаллы промывают водой. Выход df-3-(3,4-диoкcифeнил)aлaнинa 6,78 г (77,6%). Химическа чистота 99,6%.Hold for three hours. The precipitated colorless crystals of the complex are washed with water. Weight 9.44 g, oxalic acid content 18.8%, 9.44 g of the complex d1-3- (3,4-dioxyphenyl) alanine oxalic acid are dissolved by heating in 57 ml of water and neutralized with KOH to pH 5.7 , cooled to stand for three hours. The precipitated colorless crystals are washed with water. The yield of df-3- (3,4-dioxyphenyl) alanine is 6.78 g (77.6%). Chemical purity 99.6%.

П р и м е р 2. 10,5 г €-3-(3,4-диоксифенил )аланина 95% оптической чистоты и 90% химической чистоты раствор ют при нагревании 90-100 с в 37 мл воды, .содержащей 7,7 г щавелевой кислоты. При 70°С внос т затравочные кристаллы 0,009 г комплекса t-3- (3,4-диоксифенил)аланин щавелева кислота. Далее охлаждают до , выдерживают в течение трех ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход 9,5 г, содержание щавелевой кислоты 20%..EXAMPLE 2. 10.5 g of € -3- (3,4-dioxyphenyl) alanine 95% optical purity and 90% chemical purity are dissolved by heating 90-100 s in 37 ml of water containing 7 7 g of oxalic acid. At 70 ° C, seed crystals of 0.009 g of t-3- (3,4-dioxyphenyl) alanine oxalic acid complex are introduced. Then cooled to, incubated for three hours. The precipitate is filtered off, washed with water. Output 9.5 g, the content of oxalic acid 20% ..

9,5 г комплекса раствор ют при нагревании в 85 мл воды, нейтрализуют КОН до рН 5,7, охлаждают до , выдерживают в течение трех ч. Бесцветные кристаллы С-3-(3,4-диоксифенил)аланина отфильтровывают. Выход б-изомера 5,98 г (63%) с химической и оптической чистотой пор дка 100%.9.5 g of the complex is dissolved by heating in 85 ml of water, neutralized with KOH to pH 5.7, cooled to, maintained for three hours. The colorless crystals of C-3- (3,4-dioxyphenyl) alanine are filtered off. The yield of the b-isomer is 5.98 g (63%) with chemical and optical purity in the order of 100%.

Примерз. Процесс провод т по примеру 1, но нейтрализацию избытка щавелевой кислоты провод т К5СО.в количестве 2,44 г. Выход d 6-3-(3,4-диоксифенил )аланина 6,5 г, химическа чистота 99,3%.Froze The process is carried out as in Example 1, but neutralizing an excess of oxalic acid is carried out with K5CO2 in an amount of 2.44 g. Yield of d 6-3- (3,4-dioxyphenyl) alanine 6.5 g, chemical purity 99.3%.

Пример 4. в реакционную смесь после стгщии гидролиза с концентрацией хлор-иона 4,03 об.% объемом 20 мл, . содержащую 2,72 г dt.-3- (3,4-диоксйфенил)аланина, добавл ют 0,61 г щавелевой кислоты. Нейтрализуют КОН до рН 5,6. Выход 2,4 г, что составл ет 88,3%. Выпавшие кристаллы d б-З-(3,4-диоксифенил)аланнна бесцветны , химическа чистота 96,2%.Example 4. In the reaction mixture after hydrolysis with a concentration of chlorine ion 4.03% by volume with a volume of 20 ml. containing 2.72 g of dt.-3- (3,4-dioxyphenyl) alanine, 0.61 g of oxalic acid is added. KOH is neutralized to pH 5.6. Yield 2.4 g, which is 88.3%. The precipitated dB-3- (3,4-dioxyphenyl) alanna crystals are colorless, chemical purity 96.2%.

Таким образом, предлагаемый способ упрощает технологический процесс очистки d 6-3-(3,4-диоксифенил)аланина , улучшает качество целевого продукта .Thus, the proposed method simplifies the process of cleaning d 6-3- (3,4-dioxyphenyl) alanine, improves the quality of the target product.

Claims

1. The method of purification of 3- (3,4-dioxyphenyl) alanine by treating it with a complexing agent by heating and subsequent decomposition of the complex compound formed, characterized in that, in order to simplify the process and improve the quality of the target product, oxalic acid is used as the complexing agent , crystallization of the resulting complex about 765260-6

water in the presence of seed crises

tolls of the latter and decompose formed into account when examining

Another complex compound hydro-1. Patent IT 3928431, class 265-519,

potassium oxide or its salts mild publics. 12.12.75.

2. The method according to claim 1, I distinguish 2. Patent alv 3830836, kl.260-519,

u and with the fact that, 4-dioxyphe SUBOPL. 08/20/74.

nyl) alanine and oxalic acid take 3. U.S. Patent 3,849,448, Cl. 260-579,

in a ratio of 1: 0.5-2. public. 11/19/74.