Claims (2)
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ -ТЕТРАЗОЛ-5-ИЛ) Изобретение относитс к способу получени нового цефалоспорина-7-амино-З- ((1-карбоксиметилтетразол-5-ил ) -тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты, котора может найти применение в синтезе антибиотиков цефалоспоранового р да. . В химии цефалоспоринов широко известен способ получени 7-аминоцефалоспоринов из 7-ациламиноцефалоспоринов обработкой последних п тахлористым фосфором в безводных услови х в инертном растворителе в присутствии третичного или вторичного амина прн пониженной температуре, полученный иминогалогенид обрабатывают спиртом при пониженной температуре и получают иминоэфир, который при обработке водой или спиртом или их смесью дает соответствующее аминосоединекие 1 Предлагаемый способ получени 7-амино-З- (1-карбоксиметилтетразол-5-ил)тИометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы -Hyl-(H, СНоСООН ИНО-3-{(1-КАРБОКСИМЕТИЛЕТИЛ -З-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ ОТЫ„ который заключаетс в том, что силиловый эфир соединени общей формулы a-rfh .v „.LK Jсоонсн соон где RI - группа общей формулы Н02ССН((Н2)зО HOjCCHlCHjljC NHCOSHRj ЛНСООК, HOjCCHtCHjljC HR4 которой RJ и Вз - низший алкип, аралкил алкилом С,-С,в; R4 - водород, в - галоид ли а,а-дигалоидалканоил С2-С4; N-изoбofжилксикарбонил или группа общей формулы -C-N D X 3 где RS и Rg - водород, низишй алкил, фенил, таг;оидфскил, толил, низший алкоксифенил, наф тил; X - кислород или сера, R, - низишй алкил, обрабатывают п тихлорлстым фосфором в безводных услови х, в инертном органическом растворителе в нрис тствии деактиватора вторичного или третишого амина при (-20) - (-60)°С, полученный имино - галогенид обрабатывают спиртом при (-40) - до (-70)°С Ш1 получени соответствующего иминоэфира, который в кислой среде подвергают обработке водой или алифатическим спиртом или их смесью, следующим выделением целевого продукта . Пример 1. Получение 7-(0-5-амино-5-карбоксивалерамидо ) -5- N-карбоизобутокси-З (1-карбоксиметилтетразол-5-1гш)-тиометил -3цефем-4-карбоновой кислоты в виде бис-диЩ1клогексиламинной соли. В атмосфере азота 3,46 г (0,0218 моль) 5-меркапто-Ькарбоксиметилтетразола смешивают с 9,7 г (0,018 моль) N-карбоизобутоксицефалоспорина С в виде натриевой соли в 30 м 37о-ного едкого натра при комнатной температуре , добавл ют 6 н. сол ную кислоту до рН 6,0 и нагревают до 60-65°С в течегше 5,5ч. Охлаждают, разбавл ют 50 мл ацетона, добавл ют 150 мл этилацетата и подкисл ют сол ной кислотой до рН 2,0. Слои раздел ют, водный слой экстрагируют 70 мл зтнлацетата, объединенные органические слои упаривают в вакууме до 50 мл. После добавлени 6,0 мл (0,03 моль) дициклогексил амина образуетс масл нистый осадок. Верхний спой отдел ют, осадок суспендрнруют в 300 мл мегилизобутилкетона, фильтруют, промывают и высушивают при 50°С в течение 15 ч. Получают 14,6 г (95%) целевого вещества, tho подтверждаетс данными ЯМР- и ИК-спектроскопли . Вещество загр знено 5% исходного цефало спорина. Аналогишо при использовании Ы-(н-бутнлкарбамоил )-цефалоспорина С в виде натриевой соли или цефалоспорина С в виде двунатриевой соли получают -7- (О-5-амино-5-карбоксивалерамидо )-5Ы- (н-бутилкарбамоил)-З- (1-карб оксиметилтетразол-5-ил)-тиометш1) -3-цефем-4 -карбоновую кислоту или 7-(0-5-амино-5-карб оксивалерамидо)-3- ((Ькарбоксиметилтетразол-5-ип )-тиометил -3-цефем 4-карбоновую кислот в виде бис-дициклогексиламинной соли соответственно . П р и м е р (54) METHOD FOR OBTAINING TETRAZOL-5-IL) The invention relates to a process for the preparation of a new cephalosporin-7-amino-3 (((1-carboxymethyltetrazol-5-yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, which can to find application in the synthesis of antibiotics of the cephalosporan series. In cephalosporin chemistry, there is a widely known method for preparing 7-aminocephalosporins from 7-acylaminocephalosporins by treating the latter with phosphorus pentachloride under anhydrous conditions in an inert solvent in the presence of a tertiary or secondary amine at low temperatures, and The iminohalide is treated with an alcohol at a low temperature and an imino ether is obtained, which, when treated with water or an alcohol or their mixture, gives the corresponding amino compounds. 1 The proposed method for the preparation of 7-amino-3- (1-carboxymethyltetrazol-5-yl) tiomethyl) -3-cephem-4 -carboxylic acid of the formula -Hyl- (H, SNoCOOHI-3 - {(1-CARBOXYMETHYLETHYL-3-CEPHEM-4-CARBON OTA) which consists in the fact that the silyl ester of the compound of the general formula a-rfh .v ".LK J where RI is a group of the general formula Н02ССН ((Н2) ЗО HOjCCHlCHjljC NHCOSHRj LNSOOK, HOjCCHtCHjljC HR4 where RJ and Thu - lower alkyl, aralkyl alkyl With, -C, in; R4 is hydrogen, and C is halo a, a-dihaloalkanoyl C2-C4; N-isobutyloxycarbonyl or a group of the general formula -C-N D X 3 where RS and Rg are hydrogen, lower alkyl, phenyl, tag; oudskyl, tolyl, lower alkoxyphenyl, naphthyl; X is oxygen or sulfur, R, is a lower alkyl, is treated with 5% phosphorus under anhydrous conditions, in an inert organic solvent in the form of a deactivator of a secondary or tertiary amine at (-20) - (-60) ° С, obtained by imino halide treated with alcohol at (-40) - to (-70) ° C Sh1 to obtain the corresponding iminoether, which in an acidic medium is subjected to treatment with water or aliphatic alcohol or their mixture, followed by separation of the target product. Example 1. Preparation of 7- (0-5-amino-5-carboxyvaleramido) -5-N-carboisobutoxy-3 (1-carboxymethyltetrazol-5-1gsh) -thiomethyl-3 cefem-4-carboxylic acid as bis-dihydroxyxylamine salt. Under a nitrogen atmosphere, 3.46 g (0.0218 mol) of 5-mercapto-b-carboxymethyl tetrazole is mixed with 9.7 g (0.018 mol) of N-carboisobutoxycephalosporin C in the form of sodium salt in 30 m of 37 ° sodium hydroxide at room temperature, added 6 n. hydrochloric acid to pH 6.0 and heated to 60-65 ° C for 5.5 hours. The mixture is cooled, diluted with 50 ml of acetone, 150 ml of ethyl acetate are added and acidified with hydrochloric acid to pH 2.0. The layers are separated, the aqueous layer is extracted with 70 ml of ethyl acetate, the combined organic layers are evaporated in vacuo to 50 ml. After adding 6.0 ml (0.03 mol) of dicyclohexyl amine, an oily residue is formed. The upper solution is separated, the precipitate is suspended in 300 ml of megyl isobutyl ketone, filtered, washed and dried at 50 ° C for 15 hours. 14.6 g (95%) of the desired substance are obtained, tho is confirmed by NMR and IR spectroscopes. The substance is contaminated with 5% of the initial cephalic sporin. Similarly, when using N- (n-butnlcarbamoyl) -cephalosporin C as the sodium salt or cephalosporin C as the disodium salt, -7- (O-5-amino-5-carboxivalramido) -5Y- (n-butylcarbamoyl) -3- (1-carb-oxymethyl-tetrazol-5-yl) -thiomeshch1) -3-cephem-4-carboxylic acid or 7- (0-5-amino-5-carb-oxyvaleramido) -3- (((carboxymethyl-tetrazol-5-ip) -thiomethyl -3-cephem 4-carboxylic acids in the form of bis-dicyclohexylamine salt, respectively. EXAMPLE
2. Получение 7-амино-З- S-(l -карбоксиметилтетразол-5-ил) -тиометил -3-цефе -4-карбсновой кислоты. К смеси 32 мл метиленхлорида, 4,17 г (0,0049 моль) вещества, полученного в приме 1, и 2,3, г диметиланилина в атмосфере азота 7 добавл ют 1,5 г диметштдихлорсилана С125(СНз)2, еремешивают 50 мин при 25°С, охлаждают до (-40)С и добавл ют 1,2 г п тихлористого фосфора . Перемешивают и выдерживают 80 мин при (-40)С, охлаждают до (60)°С, добавл ют 12.6 мл предварительно охлажденного метанола нагревают до 0°С и получают почти прозрачный раствор. Добавл ют несколько миллиметров воды , затем гидроокись аммони до рН 4,2, выдерживают 1-2 ч при 0-5°С, отфильтровьшают кристаллы, промывают и высушивают. Получают 1,39 г (72%) твердого вещества слабозеленого цвета, которое по да1шым жидкостной хроматографии содержит 67,8% целевого вещества и 6,1% аминоцефалоспорановой кислоты. Учитыва чистоту, выход в пересчете на N-карбоизобутоксицефалоспорин С в виде натриевой соли составл ет 46,4%. При повторении опыта в более крупном масштабе получают целевой продукт, содержащий 81,6% чистой 7-амино-З- S-(l-кapбoкcимeтилтeтpaзoл-5ил ) -тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты и 4,2% 7-аминоцефалоспорановой кислоты , с выходом 65%, с учетом чистоты выход 53,0%. Подобным образом получают 7-амино-З- {S- (1-карбоксиметш1тетразол-5-ил)-1Иометш1)-3-цефем-4-карбоиовую кислоту в виде бцс-дшщклогексиламинной соли соответственно. Формула изобретени Способ получени 7-амино-З-((-карбоксиметилтетразол-5-Ш1 ) -тиометил -З-цефем-4-карбоновой кислоты формулы S .WК Я H K-j-f -l ll .му-t ( ЗНо$- -к, I отличающийс тем, что силиловыи эфир соединени общей, формулы KI H-T-T N s CHoS-.,xN . N. , Y о СООНCHjCOOH где RI - группа общей формулы Н02С(Н(СИ2)з И02С(Н(СН2) IHCOKHRj 1(11(ЗООЕ2 , 0 HOjddH ( в которой RI и РЗ - низший алкил, аралкил, с алкилом Ci-Ciel 4 - водород, а-галоид5 6851572. Preparation of 7-amino-3-S- (l-carboxymethyl-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-3-cep-4-carbsonic acid. To a mixture of 32 ml of methylene chloride, 4.17 g (0.0049 mol) of the substance obtained in example 1, and 2.3, g of dimethylaniline in a nitrogen atmosphere 7 are added 1.5 g of dimethyl dichlorosilane C 125 (CH 3) 2, stirred 50 minutes at 25 ° C, cooled to (-40) C and 1.2 g of p of phosphorus chloride were added. Stir and incubate for 80 minutes at (-40) C, cool to (60) ° C, add 12.6 ml of pre-cooled methanol to 0 ° C and obtain an almost clear solution. A few millimeters of water are added, then ammonium hydroxide is added to pH 4.2, incubated for 1-2 hours at 0-5 ° C, the crystals are filtered off, washed and dried. 1.39 g (72%) of a slightly green solid are obtained, which according to the liquid chromatography contains 67.8% of the intended substance and 6.1% of aminocephalosporanic acid. Taking into account the purity, the yield in terms of N-carboboxytoxycephalosporin C in the form of sodium salt is 46.4%. By repeating the experiment on a larger scale, the desired product is obtained, containing 81.6% pure 7-amino-3-S- (l-carboxylmethyl tetrazol-5yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and 4.2% 7- aminocephalosporanic acid, with a yield of 65%, taking into account the purity of the output 53.0%. Similarly, 7-amino-3- {S- (1-carboxymethyl-tetrazol-5-yl) -1 -Imetsh1) -3-cephem-4-carboxylic acid is obtained in the form of the bcc-xyloxyoxylamine salt, respectively. The invention of the method of producing 7-amino-3 - ((- carboxymethyltetrazol-5-Sh1) -thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid of the formula S .WK I H Kjf-1 ll .mu-t (30N $ -k , I characterized in that the silyl ether of a compound of the general formula KI HTT N s CHoS -., XN. N., Y o COOHCHjCOOH where RI is a group of the general formula H02C (H (SI2) s E02C (H (CH2) IHCOKHRj 1 ( 11 (ZOOE2, 0 HOjddH (in which RI and P3 are lower alkyl, aralkyl, with alkyl Ci-Ciel 4 is hydrogen, a-halo5 685157
или а,а-дигалоидалканоил С2-С4, 1 ;-изоборнил- третичного или вторичного амина при темпераоксикарбонил или группа общей формулытуре от -20 до -60°С. полученный и ашогалогеD лнад обрабатьгеают спиртом при температуре отor a, a-dihaloalkanoyl C2-C4, 1; -isoburnyl-tertiary or secondary amine with temperaoxycarbonyl or a group of general formula from -20 to -60 ° C. received and ashalogue dna treat with alcohol at a temperature from
( 5 - Я° 70°С дл получени соответствующего(5 - I ° 70 ° C to obtain the corresponding
II j, Qg5 иминоэфира, который в кислотных услови хII j, Qg5 imino ether, which under acidic conditions
подвергают обработке водой или алифатическимtreated with water or aliphatic
где RS и Rfi - водород, низщий алкил, фенил,спиртом или их смесью, с последующим выдегалоидфенил , толил, низший алкоксифенил, наф-лением целевого продукта,where RS and Rfi are hydrogen, lower alkyl, phenyl, an alcohol or their mixture, followed by vygohaloylphenyl, tolyl, lower alkoxyphenyl, by napl-tseniem target product
тил; X - кислород или сера; R7 - низщийИсточники информации, прин тые во внимаалкил , подвергают обработке п тихлористымЮ ние при экспертизеtil; X is oxygen or sulfur; R7 - low sources of information, taken in vnalkalkil, subjected to processing by chloride in the examination
фосфором в безводных услови х в инертном1. Патент Франции ff 1394820, кл. С 07 d,phosphorus in anhydrous conditions in an inert1. Patent of France ff 1394820, cl. C 07 d,
растворителе в присутствии деактивирующего1971.solvent in the presence of deactivating