SU648093A3

SU648093A3 - Method of obtaining lithium salts of 1,4-benzodiazepine

Info

Publication number: SU648093A3
Application number: SU772556947A
Authority: SU
Inventors: Кайфец Франйо
Original assignee: Крк Компани Ди Ричерка Химика Са (Фирма)
Priority date: 1977-12-21
Filing date: 1977-12-21
Publication date: 1979-02-15

Description

нйтной температуре, интенсивно перемешива . Полученный продукт медленно вьтадает из реакционного раствора в виде светло-желтого кристаллического порошка, обладающего слабыми гигроскопическими свойствами. Полученный продукт содержит 1 или 2 моль этанола , который св зываетс во врем кристаллизации. Лишь при сушке и нагреве в высоком вакууме с применение п тиокиси фосфора получают продукт, содержащий лишь микроколичества этанола . Оба продукта имеют терапевтическое действие, так что отщепление спирта не оказываетс об зательным. При работе с применением Су - спирта, св зывани спирта во врем кристаллизации не происходит.nite temperature, intensively mixing. The resulting product slowly melts from the reaction solution in the form of a light yellow crystalline powder with weak hygroscopic properties. The resulting product contains 1 or 2 mol of ethanol, which is bound during the crystallization. Only when drying and heating in high vacuum with the use of phosphorus pentoxide, a product containing only trace amounts of ethanol is obtained. Both products have a therapeutic effect, so alcohol cleavage is not necessary. When working with Su-alcohol, alcohol does not bind during crystallization.

П р и.м е р 1. Дилитиева соль 7-ХЛОР-2,2-диокси-5-фениЛ-3-карбокси-2 ,З-дигидро-lH-l,4-бенэодиазепина {CRC 2010).Example 1. Dilithian salt of 7-HLOR-2,2-dioxy-5-phenyl-3-carboxy-2, 3-dihydro-1H-1, 4-benodiazepine (CRC 2010).

100 мл 20%-ного раствора.этилата лити (35 ммоль) перемешивают в безводном этаноле в атмосфере азота с помощью магнитной мешалки в колбе, отделенной от атмосферы (СО) посредством 40% КОН в промывной бутыли . В .этот раствор добавл ют 1,37 г (4 м,моль) 3-карбЭтокси-5-фенил-7-хлор-2Н-1 ,4-б.ензодиазепин-2-она, который получен перед этим в аналитически чистом виде путем многократной перекристаллизации из этанола (т.пл. 226-229 С) , Полученна взвесь вскоре становитс прозрачной (через 1-2 мин) и одновременно становитс темно-красной. Затем приблизительно 10 мин интенсивно перемешивают, происходит кристаллизаци , цвет переходит в светло-желтый. Взвесь еще 2 ч перемешивают, затем быстро отфильтровывают на нутче с применением абсолютного этанола (1x10 мл) и безводного эфира (3x10 мл) дл последующей промывки. Бесцветный мелкокристаллический продукт сушат в вакууме (0,ОГ мм рТоСТо) ПЯТИОКИСЬЮ100 ml of a 20% strength solution of lithium ethylate (35 mmol) are stirred in anhydrous ethanol in a nitrogen atmosphere using a magnetic stirrer in a flask separated from the atmosphere (CO) by means of 40% KOH in a washing bottle. 1.37 g (4 m, mol) of 3-carbethoxy-5-phenyl-7-chloro-2H-1, 4-b. Benzodiazepin-2-one, which was obtained in an analytically pure form, was added to this solution. by repeated recrystallization from ethanol (m.p. 226-229 ° C), the resulting slurry soon becomes transparent (after 1-2 minutes) and at the same time becomes dark red. Then about 10 minutes vigorously stirred, crystallization occurs, the color turns into light yellow. The suspension is stirred for another 2 hours, then quickly filtered off under suction using absolute ethanol (1x10 ml) and anhydrous ether (3x10 ml) for subsequent washing. The colorless crystalline product is dried in vacuum (0, EG mm pTOSTO) by PENATIC

фосфора. Через 24 ч сушки при комнатной температуре получают 1,43 г (91,5%) чистого продукта с т.пл.ЗООЗОб С (с разложением).phosphorus. After 24 hours of drying at room temperature, 1.43 g (91.5%) of the pure product is obtained, with a mp. CH 4 C (decomposed).

Найдено,%: С 55,16; Н 4,49; N 7,47; bi 3,79. CfiN X CaHjOH (390,68)Found,%: C 55,16; H 4.49; N 7.47; bi 3.79. CfiN X CaHjOH (390.68)

Вычислено,%: С 55,34; Н 4,38; N 7,17; U 3,55.Calculated,%: C 55.34; H 4.38; N 7.17; U 3.55.

Одну пробу еще в течение 5 ч сушат в вакууме при 90с (0,01 мм рт, ст.) PjOg, т.пл. 302-306°С (с разложением ) ,For another 5 hours, one sample is dried under vacuum at 90 ° C (0.01 mm Hg, Art.) PjOg, mp. 302-306 ° C (with decomposition),

Форма:желто-серые кристаллы.Form: yellow-gray crystals.

Найдено,%: С 56,00; Н 3,49; N 8,01; Ui 4,14.Found,%: C 56.00; H 3.49; N 8.01; Ui 4.14.

Н, (344,61) . H, (344.61).

Вглчислено,%: С 55,77; Н 3,21; N а, 13; Ui 4,02.Included,%: C 55.77; H 3.21; N a, 13; Ui 4.02.

ИК-спектр (в бромистом калии) 3400, 3300, 2973, 1680, 1610, 1S60,IR spectrum (in potassium bromide) 3400, 3300, 2973, 1680, 1610, 1S60,

1485, 1445, 1335,- 1223, 87, 838 и 695 см- .1485, 1445, 1335, - 1223, 87, 838 and 695 cm.

ЯМН-спёктр показывает только одну группу ароматических протонов при 6,1-1,1 ч, на 1 млн.The YMN spectrum shows only one group of aromatic protons at 6.1-1.1 h, per 1 mln.

Пример 2. Дилитиева соль 7-ХЛОР-2,2-ДИОКСИ-5-(2-хлорфенил)-З-карбокси-2 ,З-дигидро-lH-l,4-бензодиазепина (CRC 2011).Example 2. 7-HLOR-2,2-DIOXI-5- (2-chlorophenyl) -3-carboxy-2, 3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepine dilithium salt (CRC 2011).

Поступают аналогично примеру 1, однако исход из З-карбэтокси-7-хлор-5- (2 -хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она .Proceed analogously to example 1, but based on the 3-carbethoxy-7-chloro-5- (2-chlorophenyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one.

Получают чистый продукт с т.пл. 292-295с (с разложением). Выход 90%.Get a clean product with so pl. 292-295s (with decomposition). Yield 90%.

Пример 3. Дилитиева соль 7-нитро-2,2-ДИОКСИ-5-(2-хлорфенил)-З-карбокси-2 ,З-дигидро-lH-l,4-бензодиазепина (CRC 2012).Example 3. 7-nitro-2,2-DIOXI-5- (2-chlorophenyl) -3-carboxy-2, 3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepine dilithium salt (CRC 2012).

Поступают аналогично примеру 1, однако исход из 3-ка1рбэТокси-5-(2 -хлорфенил )-7-НИТРО-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она .Proceed analogously to example 1, however, starting from 3-ka1rbetoksi-5- (2-chlorophenyl) -7-NITRO-2H-1,4-benzodiazepin-2-one.

Получают чистый пррдукт с т.пл. 298-300°С. Выход 88%.Get a clean product with so pl. 298-300 ° C. Yield 88%.

Пример 4. Дилитиева соль 7-НИТРО-2,2-диокси-5-фенил-3-карбокси-2 ,З-дигидро-1,4-бензодиазепина (CRC 2013).Example 4. 7-NITRO-2,2-dioxy-5-phenyl-3-carboxy-2, 3-dihydro-1,4-benzodiazepine dilithium salt, (CRC 2013).

Поступают аналогично примеру 1, однако исход из З-карбэтокси-5-феНИЛ-7-НИТРО-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она ..Proceed analogously to example 1, but based on the 3-carbethoxy-5-phenyl-7-NITRO-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one ..

Получают чистый продукт с т1пл.305307 С . Выход 85%.Get pure product with t1pl.305307 C. Yield 85%.

Вышеописанные чистые продукты содержат еще микроколичества этанола (около 0,1 моль), которые можно удалить только при значительном уменьшении выхода.The pure products described above still contain trace amounts of ethanol (about 0.1 mol), which can be removed only with a significant decrease in yield.

Claims

The invention The method of obtaining lithium salts 0 1,4-benzodiazepine of General formula I

(one)

COOLL

where R is a hydrogen atom, a halogen or a nitro group;

H - is a hydrogen or halogen atom, characterized in that the compound of general formula II

(l)

SORKZ

where R and H have the FORULLED mules I are significant, l Rj - - al5t 4

acid residue is reacted with lithium alcoholate.

2. Method POP1, characterized in that ethylate is used as ethylate lithium and the process is carried out in anhydrous ethanol in a nitrogen atmosphere. .

3. The process according to claim 2, wherein the compound of structural formula I crystallizes out from the reaction medium with 1 mol of ethanol.

4. A method according to claim 2, characterized in that the compound of structural formula T is crystallized from the reaction mixture with 2 mol of ethanol.

Sources of information taken into account in the examination

1. Patent of the USSR No. 567406, cl. C 07 D 243/30, 1973.