образуюшиеэмульсию, иаи по крайней мере смесь эмульгируетс не слишком сильно.. В некоторых случа х желательно фильт- ровать реакционную смесь только после обработки воаой.. Выдерживание сильно киспой реакиноныой смеси в течение 5 мин, по-виаимому, приводит к разрушению эмуль - сив.. Но дп крупномасштабных производств применение центрифуг, футерованных керами кой, очень дорого.. Вследствие образоваки эмульсий увеличиваютс потери продуктов U врем дл производства единицы продукиии ., Кроме того, необходимо проведение допопнвтепьных операций и использование специального оборудовани . Применение хлороформа- в .качестве растворител небезопасно ( довит). При использовании в качестве растворител ацетонитрипа, смешиваюшегос с водой, эмульсии не образуетс . Однако ацетонитрил настолько хорошо раствор ет Т-АЦК, что его приходитс удал ть , например, а стнпл цией. Цель изобретени - упрощение пррцесса-достигаетс тем, что расшейление 7 -кар бокснамидогруппы цефалоспорнновых соединений обшей формулы RKH-p-fSv ,, #1-iH Cll2X COOB где R - аминоадипоил, в котором аминогруп па зашишена С.-Сд лканонлом, С -С роипом , С/-С.-алкилоксикарбонипом, С - арнпрксикарбонилом или такой же защитной группой, замешенной галоидом, ннтро- или С -С„-ал1си(1Оксигруппами, или R ,алканоил , .-альфа-моно- ли оигацсжйY-lCHaln- |П|-иН2) Г UflU CH-CX , где V - 4 Р° сера или св зь угпероп углерод; jb О-3 и по крайней мере равно 1, когда Y - кислород вли сера;/т 1 - 3;, Q - амино-, гидрокси-, карбоксигруппа, пи же 1|. - ацип производного пенициллина, примен емого пп получени аефапоспорина X -Cj-iCg-алкаиоипокои-, С.-С -тиоапЕаноИЛОКСЯ- ,- .гиоарои окси-, гидрокси-, меркаптогруппа, водород, С -С|«лп окситио нокарбоксиптио-, Cj -Cg -алкокси- или С -С апкилтиогруппа; Ц- водород, шепочной металл или карбоксилэтерифицируюца группа, выбранна из 2,2,2-трихлорэтипа, п-нитробензила , метоксибензипа, и в которой люба амино-, карбоксн-, гидрокси- и меркаптс группа в молекуле зашишена, путем обработки галоиДируюшим агентом, провод т в среде смешиваюшегос с водой органического растворител : тетрагидрофурана (ТГф), бис-(2-метоксиэтилового) эфира, 2-метохсиэтилацетата , , этиленгликольдиацетата, 1,4- или 1,3-диоксана в присутствии хин(лина , изрхинолйна, 3- или 4-г1иколина, пиридина , или аддитивной соли одного нли более из них или их комплекса с .-алканоилн галоидом.. . Наше всего используют ТГФ и хинопин нли его аддитивную сопь. Обычно берут 3-10 ммоль хинолина на 20 ммоль соли цефалоспорина ,С со шелочн ным металлом. Хинолин можно добавл ть к смеси ТРФ к натриевой соли цефапоспорина С до или . одновременно с введением защитного агента - С.-С.-алканоилгалоида. Пример. 14,1 г хинолиновой соли ot. -хлорзцетилцефалоспорина С суспендируют в 1ОО мл ТГФ, при 2О С добавл ют 14,9 rMjK -диэтиланилина и затем 10,0мл хлористого ацетила, перемешивают несколько минут , прибавл ют еше 5 мл хлористого ацетила, перемешивают несколько минут дл завершени реакции образовани смешанного ангидрида «L -хлорацетнлиефалоспорина С, добавл ют 1О,9 млМ,Ы -диэтиланилина, охлаждают до -1О С и прибавл ют 10,0 г п тнхлористого фосфора дл образовани ими- нохлорида. По оконч ии реакции при -2О С (бан из смеси четыреххлористый углерод сухой лед) приливают 50 мл метанола, наблюда повышение температуры до 15 С, охлаждают до -2О С, перемешиваютпг35 мин и прибавл ют 100 мл воды. Смесь перемешива Ьт «2 мин, удал ют охлаждение и приливают 24,5 мл концентрированного раствора гидроокиси аммони до рН 3,5 (изоэпектри ческа точка 7-АЦК в этой смеси, перед побавлением рН О.5)., Коистаплы 7-AIIK ог ф льтровываюг, промывают на фильтре 50 мл вооы и 5О мл метанола, сушат (4,3 г) в вакуумпом шкафу (&-10 мм рт..ст.) при . ,40 С в течение ночи и получают 3,65 г проаукта.. Чистота по ванным УФ-спектро. скопии к иикЬтинамидного метода 93,0 и &4,3% соогвётсгвённо. Выход 63,3% (по. н котвввмвд ому методу. При повторении этой операции попучаюг 3,5 г (58,6%) 7-.АЦК. , П р И м е р 2. К сусщензии 14;1 г {Я,-хлорацетипоефалоспор на С в 100 мп ТГФ при 23°С добавл ют 15О мл,Ы,М -диэ типанилина и 1О,0 мл хлористого ацетила, наблюаа пошлшенне температуры до 26,5 перемешивают 15 мин, охлаждают до -10 С и прибавл ил- 11,0 млК,М-диэтнланилиаа, наблюда повышение температуры до О С., Смесь охлаждают до -15 С, прибавл ют 20,0 г п тихлористого фосфора (темиература пот 1шаетс до 5°с), перемешивают 4О при ( ,-15) - (-2О) С, добавл ют 25,О мл вгиленгликол (температура пои 1шаетс от -2О до 8 с),; охлаждают до -20°С и пер& мешивают 1 час. Затем выдерживают 2 мни в бане с лед ной водой, при -10°с приливают 1ОО мл ВОДЬ комнатной температуры (температура повышаетс до( 21 с) и при 1О С добавл ют концентрированный раствор гидроокиси аммони до рН 3,5 (рН 0,6 до добавлени ).. Кристаллы в смеси по вл ютс .; при рН 2,8-3,0. Кристаллы 7-АЦК отфильтровывают, промывают 25 мл смеси ТГФ-воца (50:50) к 25 мл холодного ТГФ. Выход 1,97 г (34,0%), чистота по данным УФ-спектроско пии и никотинамидного метода 91,9 и 94,0 соответственно. Провод т опыт в аналогичных услови х, но после добавлени этиленглнкол перемешивают смесь при -20 С (бан из смеси ч& тыреххлористый углерод - сухой лед) в течение 1 час и 5 мин (вместо 1 час) и затем в бане с пед ной водой (5-10 G) В течение 32 мин (вместо 2 мин) перед добавлением водь и концентрированного раствора гидроокиси аммони (17 мл). Выход 3,73 г (64.3%). Чиг-тота по данным УФспектроскопии и никотинамидного метода 92,6 и 93,7 % соответственно. Повтор ют те же операции, что и в первом случае, но после добавлени этилен- гликол перемешивают смесь 1 час и 23 мн при -20 С и 1 час при 5-10 С (бан с лед ной водой) перед добавлением воды и концентрированного раствора гидроокиси аммони (l7 мл)... Выход 4,23 г (73,3%).. Чистота по данным УФ-спектроскопии и кикотинамн; него метода 92,1 и 94,1 % соответственно П р и м е р 3. Суспензию 14,1 г (20 ммоль) хинолиновой соли oL -хпорацетилцефалоспорина С в 100 мл ТГФ обрабатывают 15 млМ,1|( -диэтианилина при 23 С, добавл ют 10.0 мл хлористого ацетила ( температура повышаетс от 23 до 28,5 С через 10 мин прибавл ют еше 5,0 мл хлористого ацетила (температура повышаетс от 27 до 29°С), охлаждают, при -15 С добавл ют 11,0 млМ,М-Диэтиланилина и затем 1О,0 г п тихлористого фосфора и 25 мл ТГФ (температура повышаетс до 2 с), перемешивают 30 мин, при -20 С прибавл ют 25 мл этипенгликоп (температура повышаетс до 8 с), перемешивают 22 мин при -20 С, охлаждают в бане с лед ной водой (0-5 с), перемешивают 30 мин и приливают 1ОО мл воды. К смеси добавл ют концентрированный раствор гидроокиси аммони до рН 3,5 отфильтровывают кристаллы 7-АЦК, промывают 25 мл смеси ТГФ вода (50:50) и 25 мл ТГФ и сушат. 4,53 г (78,4%), чистота 94,1% по HHKOTIJнамидному методу. П р и м е р 4. Суспензию 28,2 г (40 ммоль) хинолиновой -,соли (.-хлораце тилцефалоспорина С в 2ОО мл обрабатывают 30 мл N,N-диэтипанилина и 20 мл хлористого ацетила, перемешивают дл достижени оптимума реакции, добавл ют 22,0 мл Д-диэтиланилина и затем 20,0 г п тихпористого фосфора и 20 мл ТГФ, перемешивают i 45 мин, приливают 50,0 мп этиленгпикол при охлаждении смесью четыреххлористый углерод - сухой пед и перемешивают 90 мин при охлаждении льдом.. При -10 С добавл ют 200 мл воды (температура повышаетс до 20 С), охлаждают до 10 С и раздел ют на две равные порции по 271 мп кажда . К первой порции сразу же добавл ют 15 мл концентрированного раствора гидроокиси аммони до рН 3,5, отдел ют кристаллы 7-АЦК, промывают и сушат. Выход 5,3 г (74,4.%), чистота 93,9% по никотинамидному методу.. Вторую порцию перемешивают 2 час при 0-5 С, добавл ют 17,5 мл концентрированного раствора гидроокиси аммони до рН 3,5, фильтруют, промывают и сушат кристаллы 7-АЦК. Выход 4,38 г (73,6%),чистота 91,4% по никотинамидномуМетоду.. Раствор полученной 7-АЦК в смеси ТГФ - вода устойчив в течение 2 час после добавлени воды. П р и м е р 5. Суспензию 14,1 г хинолиновой соли oL.-хлорацетилцефапоспорина С в 100 мл ТГФ обрабатывают, как в примере 1, дп образовани смешанного ангидрида , добавл ют 10,0 г п тихлористого фосфора дл образовани иминохлорида, при -2 О С обрабатывают 65 мл изобутанола и затем 100 мл воды, дл повышени рН до изоэлектрической точки прибавл ют 22 мл концентрированного раствора гидроокиси аммони , отфильтрошлвают 7-АЦК, промывают и сушат,, ЕЬтход 4,О6 г (70,4%), чистота 94, никотинамидному.методу. П р и м е р 6. 14,1 г (20 ммоль) хинолиновой соли dl -хлооацетилцефалоспопккв, С в 100 МП (2« 4втоксиатилового/ обрабатывают 26,0 мл N,N-диэтиланили- на и 15,0 мл хлористого ацетипа, охлаждают до -20 С, добавл ют 1О,0 г п тихпористрго фосфора и 25,0 мл этиленглнкол и затем 15 О мл воды, как указано выше, при пивают 21 мл концентрированного раствора гидроокиси аммони до рН 3,5 и получают 1,4 г (25,7%) 7-АЦК, чистога 81,4%. Пример7. Юг натриевой соли цефалоспорина С в 1ОО мл ТГФ обрабатывеют 26,0 млЫ,М-Диэти анилина при 24 Cj добавл ют 15,0 мл хлористого ацетила (зашита карбоксигрупп и возможно ациЛирование аминогруппы боковой цепи), перемешивают дл завершени реакции, добавл ют 1О, О г п тихпористого фосфора (температура повы11аетс от 25 до 30 G), перемешивают и приливают 25,0 мл этиленгликол при -15 С (температура повышаетс до 10 с). Через 45 мин при 15 С добавл ют 1ОО мл воды (температура повышаетс до 22 с), затем концентрирован- ный раствор гидроокиси аммони до рН 3,5 отфильтровывают кристаллы 7-АЦК, промывают 25 мл вооы и 25 мл ацетона не суш Выход 1,72 г (23,2%), чистота 73,2% TIC никотинамидному методу, ч Пример 8. 9,8 г (2О ммоль) натриевой сопи иефапоспорина С в 1ОО мл ТГФ обрабатывают 1,0 мл хинолина и затем 15,0 млМ,М Диэтиланилпна, добавл ют 20,0 мл хлористого ацетила (температура повышаетс от 22 до 35 С), перемешивают 25 мин, при -2О С прибавл ют 11,0 М,М-Диэтиланил1на и 10,0 г п тихлористого фосфора, при -20 С перемешивают дл завершени реакции и приливают 25 мл эти- ленгликоп (температура повышаетс цо 23 с), через несколько минут охлаждают льдом и при 3 С добавл ют 150 мл воды, наблюда повышение температуры до 27 С. Указанные выше операции повтор ют, но добавл ют только 15 мл этиленгликоп . После добавлени воды в обоих случа х перемешивают 3 мин, добавл ют концентрированный раствор гидроокиси аммони до рН 3,5, отфильтровывают 7-АЦК и промывают 25 мл воды н 25 мл ацетона и сушат Выход в первом и втором случае 4,39 г (74,3%) и 4,64 г (77,1%), чистота 92,0 и 90,5% (по никотинамидному методу) соответственно . Пример 9. К 2О ммопь натриевой соли цефалоспорина С, наход щимс в колбе на 500 мл, снабженной хлоркальциевой трубкой и термометром, приливают 50 мп ТГФ, 35 мл Н,М-диэтиланилина и 30 мл хлористого ацетила, (температура повышае с до 4О°с), через rv 15 мин охлаждают смесью четыреххлористый углерод - сухо лед, при -15 С прибавл ют 11,0 N,Nдиэтиланилина и 10,0 г п тихлоркстого фосфора, перемешивают 1 час при ( -15) - (-20) С, добавл ют 25 мл этиленгликол и дают снизитьс температуре до О С. Затем перемешивают 1 час в бане с лед ной водой (0-5 с), добавл ют 150 мл воды, перемешивают 3-5 мин, припивают концент- рированнь1й раствор гидроокиси аммони до рН 3,5, отфильтровывают 7-АЦК, промывают 25 .мл воды и 25 мл ацетона, сушат в течение ночи в вакуумном шкафу при 40 С и получают продукт с выходом 7075% . Пример 10. Суспензию 14,1 г (2О ммоль) хинолиновой соли dL -хлораце- тилцефалоспорина С в 100 мл ТГФ обрабатывают 15,0мл М,М-диэтиланилина и 15,Омл хлористого ацетила, охлаждают до -ЮС и добавл ют 11,0 мл Ы,М -диэтиланилина, охлаждают смесью четыреххлористый углерод - сухой лед, прибавл ют 10,0 г п тихлористого фосфора и 10 мл ТГФ, перемешивают 50 мин, добавл ют 15 мл изобутанола и после завершени реакции прибавл ют 1ОО мл воды (температура повышаетс от -10 до 2О°С). Повтор ют те же операции, но добавл ют 25 или 5О мл изобутанола. &з1ход 7-АЦК в первом, втором и третьем случа х 2,08 г (32,1%) 3,73 г (56,0%) и 4,05 г (63,5%), чистота по никотинамидному методу 83,8, 81,6 н 85,3% соответственно. П р и м е р 11. К 10,2 г (20 ммоль) Л -нитробензил-7- beнoкcиaueтaмидoдeзaцeгoкcицeфaлocпopинoвoгo сложного эфира и 11,0 млМ,М-диэтиланилина в 100 мл ТГФ, охлажденным смесью четыреххлористый уплерод - сухой лед, добавл ют 10,0 г п тихлористогофосфора (температура повышаетс от - 18 до 2О с), через мин приливают 10 мл воды (температура повышаетс от 5 до 18 с) обрабатывают 3,81 г Л -толуолсульфокислоты, образовавшуюс соль отдел ют, вновь раствор ют, фильтруют, подкисл ют фильтрат соп ной кислотой до рН 0,5, добавл ют раствор гидроокиси аммони до рН 4,5, отфильтровывает кристаллы и получают 4,95 г (б5%) продукта. Идентичность продукта подтверждена методом тонкослойной хроматографии, УФ - и ИКспектроскопии . Пример 12. К смеси 9,3 г натриевой соли цефалоспоринаС в 100 мл 1,4диоксана добавл ют 1,0 мл хинолина (температура смеси 25 С), при перемешивании приливают 15,0 мл -диэтиланилина и 2 О, О мл хлористого ацетила бтемпература повышаетс от 24,5 до 38 с), охлаждают льдом и добавл ют 11,0 мл f f-диaтилaнй.. лина и 1О,0 мл п гихлориегого фосфора (температура повышаетс от 15 до 25 G и затем понижаетс до 5°с). Прибавл ют . 20,0 мл этипенгликол двум порци ми (температура пош 1шаетс от - 3 до 25°С, понижаетс до 22 С и во врем добавлени второй порции этиленгпикол повышаетс , до 26 с), перемешивают при охлаждении дл завершени реакции, добавл ют ISO мл холодной (7°С) воды (рН 0,25), прибав-. л ют раствор гидроокиси аммони до осаждени 7-АЦК, отдел ют осадок, промывают 25 МП воды и 25 мл ацетона, сушат и пс лучают 3,22 г (55,3%) продукта. Чистота 95,4 и 93,4% по данным УФ-спектроскор пни и иникотинамидного метода соответственно . Пример 13. Повтор дот пример 12, но используют 1,3-диоксан и вместо этиленгликоп пропиленгликоль. Выход 7-АЦ|С 2,35 г (40%). Пример 14. Как в примере 12, к порци м по 9,3 г (20 ммоль) натриевой . соли цефалоспорина С в 100 мл ТГФ, обработанным хинолином,М,М -диэтиланилином, хлористым ацетилом и затем п тихлористым фосфором, добавл ют 50,0 мл циклов гексанола и затем 15 О мл воды; 20,0 мл глицерина и 150 мл воды или 20,0 мл 1,2-пропиленгликол и затем 150 мл воды К реакционным смес м добавл ют раствор гидроокиси аммони до рН 4,5, отфильт ровывают 7-АЦК и сушат. &.1ХОД в первом, втором или третьем слу чае-3,33 г (75,1%); 4,00 г (90,6%) или 4,52 г (94,4%) соответственно, чистота п никотинамидному методу ,46,0; 66,6 или 78,4% соответственно. &з1ход рассчитан с учетом чистоты продукта . Пример 15. К 9,8 г натриевой со пи цефалоспорина С в 50 мп 2-метоксиэтил ацетата при перемешивании и комнатной температуре последовательно добавл ют 1,0 мл хинолина, 15,0 млй,М -диэтиданилина и 20,0 мл хлористого ацетила (тем пература повышаетс от 23 до 46 С) йрибавл ют еще 11,0 млН.М -диэтиланилина, охлаждают до - 15 С и внос т 10,0 г п тихлористого фосфора (температура повышаетс сначала до -4 С, затем снижаетс до -15 с) и добавл ют 50,0 мл метоксиэтанола (температура повышаетс от - 15 до 30°С). Аналогичным образом готов т еще порцию реакционной смеси. Первую порцию обрабатывают 150 мл воды (температура повышаетс от 4 ао 13 с), и добавл ют 24 мл концентрировав58 ного раствора гидроокиси аммони (до добавлени рН 0,4). Вторую норцию обрабатывают 1ОО мл воды (температура повышаетс от 5 до 2О С) и добавл ют 24 мл концентрированного раствора гидроокиси аммони (рН 0,2 до добавлени ). Кристаллы 7-АЦК в каждом случае промывают 25 мл воды и 25 мл метанопа и четыре дн сушат четыре 1н в вакуумном сушильном шкафу при 35 С. 7-АЦК при обрабог. ке первой и второй порцин 3,92 г (б9,6%)) и 3,89 г (70,1%), чистота 95,0 и 96,1% по данным УФ-спектроскопии, или 96,4 и 97,9% по никотинамидному методу соогве т- ственно. Выход рассчитан с учетом чистоты продукта по никотинамидному методу. Пример. il6. К смеси 9,8 г натриевой соли цефалоспорина С в 1ОО мл ТГФ добавл ют 1,0 мл хинолина и 15,0 мл l,fC -диэтипанилина, затем 20.0 мл хпорис- того ацетила (температура повышаетс от 21 до 35 с), охлаждают и припивают 11,Омл N,K -диэтиланилина. При - 16 С прибавл ют 10 г п тихлористого фосфора (температура повышаетс до -2 С), при - 2О С приливают 25,0 мл метанола (тектература повышаетс до 16 с), перемешивают дл завершени реакции и при 3 С добавл ют 50 мл воды (температура повышаетс до Ю С, рН смеси 0,5). Затем приливают 20 мл концентрированного раствора гидроокиси аммони , отфильтровывают кристаллы и получают 3,82 г (65,5%) 7-АЦК , чистота 94,4 и 93,2% по данным УФ-спектроскопии и никотинамидного метода соответственно. Пример 17. В круглодонную колб на 50 мл, снабженную термометром и хлоркальциевой - трубкой, загружают 9,8 г (2О ммоль, чистота 84,6%) натриевой соли цефалоспорина С, 100 мл ТГФ, 1,О мл (8,5 ммоль) хинолина и 15 мл tf,N -диэтиланилина , при 25 С добавл ют 2О мл хлористого ацетила, перемешивают 15 мин (в течение этого времени температура медленно повышаетс до 35 с), поддержива температуру 35 С, через 15 мин охлаждают до - 15 С, прибавл ют 11 мп днэтиланилина и 9,8 г п тихлористого фосфора , перемешивают 1 час при - 2О С, добавл ют 25 мл этиленгпикол и перемешивеют 1 час при О-5 G. Затем добавл ют 150 мл ; лед ной вооы, перемешивают 10 мин при охлаждении льдом, добавл ют концентрированный раствор г дроокисн аммонн RO рН (3,5 г перемешивают 30 мин в бане со льдом, фильтрукл-, промывают осадок водой и метанолом и сушат. Получают 4,4 г (75,2%) J-AVK, чистота 93,1%forming an emulsion, at least at least the mixture is not emulsified too much. In some cases, it is desirable to filter the reaction mixture only after processing with wool. Keeping the mixture with a strongly acid mixture for 5 minutes probably results in destruction of the emulsion. But large-scale dp manufacturing is very expensive. Ceramic-lined centrifuges are very expensive. As a result of the formation of emulsions, the loss of products increases. U is the time to produce a unit of production. In addition, it is necessary to carry out more era tio and using special equipment. The use of chloroform in the quality of the solvent is unsafe (dovit). When using acetonitripe mixed with water as a solvent, no emulsion is formed. However, acetonitrile dissolves T-ACC so well that it must be removed, for example, by installation. The purpose of the invention is the simplification of the process-is achieved by the fact that the 7-car frame is expanded by the box of a group of cephalosporn compounds of the general formula RKH-p-fSv, # 1-iH Cll2X COOB where R is an amino adipoyl, in which the amino group is encoded by C.-Cd lanconl, C With roip, C / -C.-alkyloxycarbonip, C-arnpxycarbonyl or the same protective group substituted by halogen, ntro or C-C „-al1si (1Oxy groups, or R, alkanoyl,.-Alpha-monol oigatesyY-lCHaln - | P | -iH2) G UflU CH-CX, where V is 4 P ° sulfur or carbon carbon bond; jb O-3 and at least equal to 1 when Y is an oxygen affected by sulfur; / t 1 is 3 ;, Q is an amino, hydroxy, carboxy group, and 1 |. - Acic derivative of penicillin, used in the preparation of aefaposporin X-Cj-iCg-alkaioipocoi, C.-C-thioapEanoIlox -, - gioaroi hydroxy-, hydroxy-, mercapto-group, hydrogen, C -C | Cj -Cg-alkoxy- or C-C apkylthio; The C is hydrogen, a whisper metal, or a carboxyl esterifiable group selected from 2,2,2-trichloroethippe, p-nitrobenzyl, methoxybenzip, and in which any amino, carboxon, hydroxy, and mercapts group in the molecule is saturated, by treating with a haloDeath agent, carried out in a mixed medium with water: an organic solvent: tetrahydrofuran (THF), bis (2-methoxyethyl) ether, 2-methoxy ethyl acetate, ethylene glycol diacetate, 1,4- or 1,3-dioxane in the presence of quin (lin, izrhinoline, 3) - or 4-g1ikolin, pyridine, or additive salt of one nly more of them or their complex with.-alkanoyl halide .. Our most common use is THF and quinopine or its additive syrup. Usually, 3-10 mmol of quinoline is used for 20 mmol of cephalosporin salt, With a silk metal. Quinoline can be added to the mixture TRF to cefaposporin C sodium salt before or simultaneously with the introduction of a protective agent C.C.-alkanoyl halide Example: 14.1 g of the quinoline ot. -chloro-acetylcephalosporin C salt is suspended in 1OO ml of THF and 14.9 rMjK are added at 2 ° C. -diethylaniline and then 10.0 ml of acetyl chloride, stirred for a few minutes, added more than 5 m acetyl chloride, stirred for a few minutes to complete the reaction to form the mixed anhydride «L -hloratsetnliefalosporina C was added 1O 9 MLM, N -dietilanilina, cooled to -1O C and added 10.0 g of p tnhloristogo phosphorus to form imi- nohlorida. At the end of the reaction at –2 ° C (a ban from a mixture of carbon tetrachloride and dry ice), 50 ml of methanol were poured, the temperature increased to 15 ° C, cooled to –2 ° C, stirred for 35 minutes, and 100 ml of water was added. The mixture is stirred for 2 minutes, cooling is removed and 24.5 ml of a concentrated ammonium hydroxide solution is added to a pH of 3.5 (iso-spectral point 7-ACC in this mixture, before adding pH O.5)., Koistaplu 7-AIIK og 50 ml of water and 5O ml of methanol are washed on the filter, dried (4.3 g) in a vacuum closet (& -10 mm Hg. Art.) at. , 40 ° C overnight, and 3.65 g of product is obtained. Purity by bath UV spectro. A copy of the method is 93.0 and & 4.3% is consistent with. Output 63.3% (according to the method. By repeating this operation, the effect is 3.5 g (58.6%) of 7-ADC. PRI me R 2. Suspension 14; 1 g {I , -chloroacetipopholes of C in 100 mp THF at 23 ° C, add 15 O ml, S, M-diethe of typaniline and 1 O, 0 ml of acetyl chloride, observe the temperature to 26.5 mix for 15 min, cool to -10 C and add or 11.0 mlK, M-diethlanilia, the temperature rose to 0 ° C. The mixture was cooled to -15 ° C, 20.0 g of phosphorus pentachloride was added (temperature 1 ° C was adjusted to 5 ° C), stirred 4O at (, -15) - (-2O) C, 25, 0 ml of glycylene glycol (temperature The atura is drilled from -2O to 8 s), cooled to -20 ° C and stirred for 1 hour, then allowed to stand for 2 minutes in an ice-water bath, 1OO ml of room temperature WATER is poured at -10 ° C (temperature rises a concentrated ammonium hydroxide solution is added to (21 s) and at 1 ° C to pH 3.5 (pH 0.6 before addition). Crystals appear in the mixture; at pH 2.8-3.0. Crystals 7 -ACC is filtered off, washed with 25 ml of a mixture of THF and 50:50 to 25 ml of cold THF. The yield was 1.97 g (34.0%), the purity according to UV-spectroscopy and the nicotinamide method was 91.9 and 94.0, respectively. The experiment was carried out under similar conditions, but after adding ethylene glycol, the mixture was stirred at -20 ° C (a ban from a mixture of h & carbon tetrachloride - dry ice) for 1 hour and 5 minutes (instead of 1 hour) and then in a bath with pedal water (5-10 G) For 32 minutes (instead of 2 minutes) before adding water and concentrated ammonium hydroxide solution (17 ml). The yield of 3.73 g (64.3%). According to the UV spectroscopy and the nicotinamide method, a chig-to is 92.6 and 93.7%, respectively. The same operations are repeated as in the first case, but after adding ethylene glycol, the mixture is stirred for 1 hour and 23 m at -20 ° C and 1 hour at 5-10 ° C (ice water bath) before adding water and concentrated solution. Ammonium hydroxide (l7 ml) ... Output 4.23 g (73.3%) .. Purity according to UV-spectroscopy and Quicotinam; method 92.1 and 94.1%, respectively. EXAMPLE 3. A suspension of 14.1 g (20 mmol) of the quinoline salt of oL - hporacetylcephalosporin C in 100 ml of THF is treated with 15 mlM, 1 | (- diethyaniline at 23 C 10.0 ml of acetyl chloride are added (the temperature rises from 23 to 28.5 ° C. after 10 minutes, another 5.0 ml of acetyl chloride is added (the temperature rises from 27 to 29 ° C), cooled, at -15 ° C, 11, 0 mlM, M-diethylaniline and then 10O, 0 g of phosphorus pentachloride and 25 ml of THF (the temperature rises to 2 s), stirred for 30 minutes, and 25 ml of ethylene glycopene (the temperature rises about 8 s), mix for 22 minutes at -20 ° C, cool in an ice-water bath (0-5 seconds), stir for 30 minutes and pour 1OO ml of water. To the mixture is added concentrated ammonium hydroxide solution to pH 3.5 is filtered crystals of 7-ACC, washed with 25 ml of a mixture of THF water (50:50) and 25 ml of THF and dried. 4.53 g (78.4%), purity 94.1% by the HHKOTImnamide method. PRI me R 4 A suspension of 28.2 g (40 mmol) of quinoline -, salt (.-Chloracethylcephalosporin C in 2OO ml) is treated with 30 ml of N, N-diethypaniline and 20 ml of acetyl chloride, stirred to achieve optimum reaction, 22.0 ml of D are added. -diethyl or, then, 20.0 g of pp of phosphorus phosphorus and 20 ml of THF are stirred for 45 min, 50.0 mp of ethylene gpol is poured while cooling with a mixture of carbon tetrachloride and dry ped, and stirred for 90 min with ice cooling. At -10 ° C, add 200 ml of water (the temperature rises to 20 ° C), cooled to 10 ° C and divided into two equal portions of 271 mp each. To the first batch, 15 ml of a concentrated ammonium hydroxide solution are immediately added to pH 3.5, the 7-ACC crystals are separated, washed and dried. Yield 5.3 g (74.4%), purity 93.9% by the nicotinamide method. The second batch is stirred for 2 hours at 0-5 ° C, 17.5 ml of concentrated ammonium hydroxide solution is added to pH 3.5, filter, wash and dry the crystals of 7-ACC. Yield 4.38 g (73.6%), purity 91.4% by the nicotinamide method. The solution of 7-ACC in a mixture of THF — water is stable for 2 hours after adding water. EXAMPLE 5 A suspension of 14.1 g of the quinoline salt of oL.-chloroacetylcephaposporin C in 100 ml of THF is treated as in Example 1, dp to form a mixed anhydride, 10.0 g of phosphorus pentachloride is added to form imino chloride, with -2 O C is treated with 65 ml of isobutanol and then 100 ml of water, to increase the pH to the isoelectric point, 22 ml of concentrated ammonium hydroxide solution is added, 7-ACC is filtered off, washed and dried, ELECTRO4, O6 g (70.4%) , purity 94, nicotinamide. Method. PRI me R 6. 14.1 g (20 mmol) of the quinoline salt of dl-chloro-acetylcephalospopic, C in 100 MP (2 "4 x-toxyatil / treated with 26.0 ml of N, N-diethylaniline and 15.0 ml of acetyl chloride , cooled to -20 ° C, 1O, 0 g of p Tichporistro phosphorus and 25.0 ml of ethylene glycol and then 15 O ml of water, as indicated above, are added, and 21 ml of a concentrated ammonium hydroxide solution is fed to a pH of 3.5 and 1 is obtained 4 g (25.7%) of 7-ACC, pure 81.4%. Example 7. South of the sodium cephalosporin C salt in 1OO ml of THF is treated with 26.0 ml, M-Dieth aniline at 24 Cj is added 15.0 ml of acetyl chloride (sewn up carboxyl groups and possibly acylation of the amino group of the side chain), stirred to complete the reaction, add 1O, Og n of low-porous phosphorus (the temperature rises from 25 to 30 G), mix and pour 25.0 ml of ethylene glycol at -15 ° C (the temperature rises to 10 s ) After 45 minutes at 15 ° C, 1OO ml of water is added (the temperature rises to 22 seconds), then the concentrated ammonium hydroxide solution to pH 3.5 filter out 7-ACC crystals, wash with 25 ml of water and 25 ml of acetone without drying. 1.72 g (23.2%), purity 73.2% TIC by the nicotinamide method, h Example 8. 9.8 g (2O mmol) sodium If iepaposporin C in 1OO ml of THF is treated with 1.0 ml of quinoline and then 15.0 mlM, M of diethylaniline, 20.0 ml of acetyl chloride (the temperature rises from 22 to 35 ° C) is added, stirred for 25 minutes, at -2 ° C 11.0 M, M-diethylanyl1 and 10.0 g of phosphorus pentachloride are stirred at -20 ° C to complete the reaction and 25 ml of ethylene glycop is poured (the temperature rises to 23 ° C), after a few minutes it is cooled with ice and at 3 ° C 150 ml of water are added, the temperature rising to 27 ° C is observed. The above operations are repeated, but only 15 ml of ethylene glycoc is added. After water is added in both cases, it is stirred for 3 minutes, concentrated ammonium hydroxide solution is added to pH 3.5, 7-ACC is filtered off and washed with 25 ml of water and 25 ml of acetone and dried. The yield is 4.39 g (74%) in the first and second case. , 3%) and 4.64 g (77.1%), purity 92.0 and 90.5% (according to the nicotinamide method), respectively. Example 9. 50 ml of THF, 35 ml of N, M-diethylaniline and 30 ml of acetyl chloride, are poured into the 500 ml flask of the cephalosporin C sodium salt in a 500 ml flask equipped with a calcium chloride tube and a thermometer (the temperature rises to 4 ° C c), after rv 15 min, the mixture is cooled with carbon tetrachloride — dry ice, at -15 ° C add 11.0 N, N-diethylaniline and 10.0 g of parathanol, mixed for 1 hour at (-15) - (-20) C 25 ml of ethylene glycol is added and the temperature is allowed to decrease to 0 ° C. Then it is stirred for 1 hour in an ice-water bath (0-5 s), 150 ml of water is added, and the mixture is stirred 3-5 minutes, give a concentrated ammonium hydroxide solution to a pH of 3.5, filter 7-ACC, rinse with 25 ml of water and 25 ml of acetone, dry overnight in a vacuum oven at 40 ° C and get a product with a yield of 7075 % Example 10. A suspension of 14.1 g (2O mmol) of the quinoline salt of dL-chloroacetylcephalosporin C in 100 ml of THF is treated with 15.0 ml of M, M-diethylaniline and 15, Oml of acetyl chloride, cooled to -10 ° C and 11.0 added ml of S, M-diethylaniline, cooled with carbon tetrachloride – dry ice, add 10.0 g of phosphorus pentachloride and 10 ml of THF, stir for 50 minutes, add 15 ml of isobutanol, and after completion of the reaction add 1OO ml of water (the temperature rises from -10 to 2 ° C). The same operations are repeated, but 25 or 5 O ml of isobutanol is added. & 7-ACC in the first, second and third cases x 2.08 g (32.1%) 3.73 g (56.0%) and 4.05 g (63.5%), purity by the nicotinamide method 83.8, 81.6 and 85.3%, respectively. EXAMPLE EXAMPLE 11 To 10.2 g (20 mmol) of L-7- -nitrobenzil benokciauetamidodezatsegokcitsefalocpopinovogo ester and 11.0 MLM, N-diethylaniline in 100 mL of THF, cooling the mixture uplerod tetrachloride - dry ice bath, was added 10.0 g of p-chloride phosphorus (the temperature rises from -18 to 2 ° C), after a minute 10 ml of water are poured in (the temperature rises from 5 to 18 seconds) is treated with 3.81 g of L-toluene sulfonic acid, the resulting salt is separated, redissolved, filter, acidify the filtrate with hydrochloric acid to pH 0.5, add ammonium hydroxide solution to pH 4.5, filter out thallium and obtained 4.95 g of (b5%) of product. The identity of the product is confirmed by thin layer chromatography, UV and IR spectroscopy. Example 12. To a mixture of 9.3 g of cephalosporin sodium salt in 100 ml of 1,4-dioxane was added 1.0 ml of quinoline (mixture temperature 25 ° C), while stirring 15.0 ml of -diethylaniline and 2 O, O ml of acetyl chloride and temperature were added rises from 24.5 to 38 sec), cooled with ice, and 11.0 ml of f f-diethyl are added. linina and 1O, 0 ml of parachloric phosphorus (the temperature rises from 15 to 25 g and then decreases to 5 ° C) . Is added. 20.0 ml of ethylene glycol in two portions (the temperature of step 1 is from 3 to 25 ° C, lowered to 22 ° C, and during the addition of the second portion, ethylene glycol rises to 26 seconds), stirred while cooling to complete the reaction, add ISO ml of cold (7 ° C) water (pH 0.25), added-. Prior to precipitation of 7-ACC, the ammonium hydroxide solution is separated, the precipitate is separated, washed with 25 MP of water and 25 ml of acetone, dried and the PS gives 3.22 g (55.3%) of product. Purity is 95.4 and 93.4% according to UV spectroscopic stumps and the nicotinamide method, respectively. Example 13. Repeat dot example 12, but use 1,3-dioxane and instead of ethylene glycopene propylene glycol. The yield of 7-AC | C 2.35 g (40%). Example 14. As in Example 12, for portions of 9.3 g (20 mmol) of sodium. cephalosporin C salts in 100 ml of quinoline-treated THF, M, M-diethylaniline, acetyl chloride and then phosphorus pentachloride, 50.0 ml of hexanol cycles and then 15 O ml of water are added; 20.0 ml of glycerol and 150 ml of water or 20.0 ml of 1,2-propylene glycol and then 150 ml of water. To the reaction mixtures, ammonium hydroxide solution is added to pH 4.5, 7-ACC is filtered off and dried. & 1 in the first, second, or third case — 3.33 g (75.1%); 4.00 g (90.6%) or 4.52 g (94.4%), respectively, purity by the nicotinamide method, 46.0; 66.6 or 78.4% respectively. The & input is based on product purity. Example 15. To 9.8 g of sodium from pi cephalosporin C in 50 mp of 2-methoxyethyl acetate with stirring at room temperature, 1.0 ml of quinoline, 15.0 ml, M-diethyl ananiline and 20.0 ml of acetyl chloride are sequentially added ( the temperature rises from 23 to 46 ° C) yribavat another 11.0 ml of N.M-diethylaniline, cooled to -15 ° C and 10.0 g of p-chloride of phosphorus is added (the temperature rises first to -4 ° C, then decreases to -15 c) and 50.0 ml of methoxyethanol is added (the temperature rises from -15 to 30 ° C). Similarly, another portion of the reaction mixture is prepared. The first portion is treated with 150 ml of water (the temperature rises from 4 to 13 seconds), and 24 ml of concentrated ammonium hydroxide solution is added (before the addition of pH 0.4). The second normal is treated with 1 ml of water (the temperature rises from 5 to 2 ° C) and 24 ml of concentrated ammonium hydroxide solution is added (pH 0.2 before addition). The crystals of 7-ACC in each case are washed with 25 ml of water and 25 ml of methanop and dried for 4 days in four 1N in a vacuum oven at 35 ° C. 7-ACC at treatment. ke first and second portsin 3.92 g (b9.6%)) and 3.89 g (70.1%), purity 95.0 and 96.1% according to UV spectroscopy, or 96.4 and 97, 9% by the nicotinamide method according to the law. The output is calculated taking into account the purity of the product by the nicotinamide method. Example. il6. To a mixture of 9.8 g of cephalosporin C sodium salt in 1OO ml of THF was added 1.0 ml of quinoline and 15.0 ml of l, fC-diethipaniline, then 20.0 ml of pure acetyl (temperature rises from 21 to 35 s), cooled and pripyvat 11, Oml N, K -diethylaniline. At -16 ° C, 10 g of phosphorus phosphate is added (the temperature rises to -2 ° C), at-2 ° C, 25.0 ml of methanol is poured (the temperature rises to 16 seconds), stirred to complete the reaction, and at 3 ° C 50 ml are added water (temperature rises to 10 ° C; pH of the mixture is 0.5). Then, 20 ml of a concentrated ammonium hydroxide solution are poured in, the crystals are filtered out and 3.82 g (65.5%) of 7-ACC are obtained, the purity is 94.4 and 93.2% according to UV spectroscopy and the nicotinamide method, respectively. Example 17. In a round-bottomed 50 ml flask equipped with a thermometer and a calcium chloride tube, 9.8 g (2O mmol, 84.6% purity) of cephalosporin C sodium salt, 100 ml THF, 1, O ml (8.5 mmol ) quinoline and 15 ml of tf, N-diethylaniline, at 25 ° C, add 2O ml of acetyl chloride, mix for 15 minutes (during this time the temperature slowly rises to 35 seconds), maintaining the temperature at 35 ° C, after 15 minutes it is cooled to - 15 ° C , add 11 mp of datilaniline and 9.8 g of phosphorus pentachloride, mix for 1 hour at-2 ° C, add 25 ml of ethylene-picol and stir for 1 hour G. G-5 was then added to 150 ml; ice-cold, stirred for 10 minutes under ice-cooling, a concentrated solution of ammonium hydroxide pH (pH 3.5 g) is added (filter is stirred for 30 minutes in an ice bath, filtered, the precipitate is washed with water and methanol and dried. 4.4 g are obtained ( 75.2%) J-AVK, purity 93.1%
11 Средний выход дл четырех одинаковых опытов по этой методике составл ет 78,О% При проведении расшеппени без добавлени хинолина получают 2,4 г (39,7%) 7-АЦК, чистота 9О,2%. Пример 18. В круглодоннуюколбу на .50О МП, снабженную термометром и хлоркальциевой трубкой, загружают 9,8 г (20 ммоль, чистота 84,6%) натриевой соли цефалоспорина С, 100 мл ТГФ, 0,41 мл ( 4 ммоль) 3-пиколина и 15 мл N.,N -диэтипанилина , охлаждают до 15 С, добавл ют 2О мл хлористого ацетила, быстро переме1диваю7 J.5 мщ, р. течение которых температур медленно повышаетс до 32 С, .охла дают до - 15 С и добавл ют 11 мл N,N диэтиланилина и 9,8 г пчтрхлористого фосф ра. Перемешивают смесь 1 час прд - 2О С добавл ют 25 мл этиленгликол , .перемешивают 1 час при О-5 С, приливают J.50 мл лед ной воды, перемешивают 1О мин в бане со льдом, добавл ют концентрированный рас вор гидроокиси аммони до рН 3,5, перемешивают 30 мин в бане со льдом, фильтруют промывают осадок водой и метанолом и сушат. Получено 3,0 г (52,5%) 7-АЦК, чистота 95%. П р и м е р 19. В круглодонную колбу на 5ОО мл, снабженную термометром и хло кальциевой трубкой, загружают 9,8 г ( 2О ммоль, чистота 84,6% ) натриевой соли цефалоспорина С, 100 мл ТГФ, 0,34 мл (4 ммоль) пиридина и 15 мл KiN -диэ- тиланили та,охпажд§1от до 15 С, добавп ют 20 мл хлористого ацетила, быстро переме шивают 15 мин, в течение которых температура повышаетс до 32 С. Затем охлаждают до - 15°С, добавл ют 11 мл N,N диэтиланилина , выдерживают 1 час при -2О С, приливают 25 мл этиленгликол и перемешивают 1 час при 0-5 С. После до- бавпени 150 мл лед ной водь перемешивают 10 мин в бане со льдом, приливают концентрированный раствор гидроокиси аммони дорН 3,5, перемешивают ЗО мин в бане со льдом, фильтруют, промывают осадок водой и метанолом и сушат. Получено 3,1 г (51,6%) 7-АЦК,- чистота 90,6% П .р и м е р 20, Как в примере 19, к смеси 9,8 г (2О ммоль,чистота 84,6%) натриевой соли цефалоспорина С, 1ОО мл ТГФ, 0,41 мл (4 ммоль) 4-пиколина и 15 мл N,N -диэтиланилина, охлажденной до 15 с, добавл ют 15 мл хлористого ацетила , быстро перемешивают 15 мин, в течение которых температура медленно повышае с до 32°С. Затем охлаждают до - 15 С, добавл ют 11 мл Ы,Ы -диэтипанилина и 9,8 г п тихлористого фосфора, перемешиваю 1 час при - 20 С, приливают 25 мл этилен11 The average yield for the four identical experiments according to this method is 78, O%. When performing the dissection without adding quinoline, 2.4 g (39.7%) of 7-ACC, purity 9O, 2% are obtained. Example 18. A round-bottom flask at 50 ° MP, equipped with a thermometer and a calcium chloride tube, was charged with 9.8 g (20 mmol, purity 84.6%) of cephalosporin C sodium salt, 100 ml THF, 0.41 ml (4 mmol) 3- picoline and 15 ml of N., N-diethypaniline, cooled to 15 ° C, 2 O ml of acetyl chloride is added, quickly alternating 7 J.5 ms, p. during which temperatures slowly rise to 32 ° C., the temperature is lowered to -15 ° C and 11 ml of N, N of diethylaniline and 9.8 g of phosphorhloridyl are added. The mixture is stirred for 1 hour. 25 ml of ethylene glycol is added. The mixture is stirred at -5 ° C for 1 hour, J.50 ml of ice water is added, the mixture is stirred for 1O minutes in an ice bath, and the ammonium hydroxide solution is added to pH 3.5, stirred for 30 minutes in an ice bath, filtered, the precipitate was washed with water and methanol and dried. Received 3.0 g (52.5%) 7-ACC, purity 95%. PRI me R 19. A 9.0 g round bottom flask equipped with a thermometer and a chlorine tube was charged with 9.8 g (2O mmol, 84.6% purity) of cephalosporin C sodium salt, 100 ml THF, 0.34 ml (4 mmol) of pyridine and 15 ml of KiN-diethyl aniline, cool down to 15 ° C, add 20 ml of acetyl chloride, quickly stir for 15 minutes, during which the temperature rises to 32 ° C. Then cooled to -15 ° C, add 11 ml of N, N diethylaniline, incubate for 1 hour at -2 ° C, pour 25 ml of ethylene glycol and mix for 1 hour at 0-5 ° C. After adding 150 ml of ice water, mix for 10 minutes in a bath with ice, poured a concentrated solution of ammonium hydroxide DORN 3.5, stirred for 30 minutes in a bath with ice, filtered, washed the precipitate with water and methanol and dried. Obtained 3.1 g (51.6%) of 7-ACC, - purity 90.6% of P. And measure 20, As in example 19, to a mixture of 9.8 g (2O mmol, purity 84.6% ) cephalosporin C sodium salt, 1OO ml of THF, 0.41 ml (4 mmol) of 4-picoline and 15 ml of N, N-diethylaniline, cooled to 15 seconds, 15 ml of acetyl chloride are added, and they are quickly stirred for 15 minutes, during which the temperature slowly rises to 32 ° C. Then it is cooled to –15 ° C, 11 ml of S, D-diethipaniline and 9.8 g of p-chloride of phosphorus are added, stirred for 1 hour at –20 ° C, 25 ml of ethylene are poured