Claims (2)
лаиии метокси-, этокси- или мстилеыдноксигру .гтпы можно превращать в оксигруппы и/или Наоборот. Восстаповлсиис соединений структурной формулы II осуществл ют в инертном органическом растворителе и в атмосфере инертного газа. В качестве восстановителей примен ют ири этом гидриды металлов, например гидрид литийалюмини , гидрид диизобутплалюмини или натрий-бис-(2-метоксиэтокси )-алюминийгидрид или диборан. В качестве инертного органического растворител можно, например, примен ть зфиры, такие как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, или углеводы, например бензол или толуол. В качестве атмосферы инертного газа целесообразно использовать атмосферу азота. Восстановление целесообразно осуществл ть при 50-150°С, предпочтительно при температуре кипени реакционной смеси, причем продолжительность реакции должна быть 15-48 ч, преимущественно 18-24 ч. Полученные соединени общей формулы I можно переводить в соли известными приемами. Пример 1. Спиро-{10,11 - дигидро-5П-дибензо- адй -циклогецтан - 5,Г-Н - метилизоиндолин} . а)2-{10,11 - дигидро - 5-окси - 5Н - дибензо а ,й -циклогептен-5-ил}-Ы-метилбензамид. 15,2 г (0,108 моль) N-метил-бензамида и 150 мл сухого тетрагидрофурана подают при колп-штной температуре в колбу с мещалкой, капельной воронкой, обратным холодильником и газопроводом (впускным) в атмосфере азота. Реакционную колбу погружают в лед ную ванну и охлаждают до внутренней температуры . Затем, перемешива , по капл м добавл ют 152 мл 1,6 М н-бутиллити (0,240 моль) в гексан в течение -1 ч; при этом температуру поддерживают ниже . Полученную красную дилитиевую соль еще в течение 1 ч перемешивают при затем по капл м добавл ют раствор 22,5 г (0,108 моль) 10,11-дигидро-5Н-дибензо- а.й(циклогецтен-5-она в 75 мл безводного тетрагидрофурана в течение мин, поддержива температуру в пределах от -10 до -|-10°С. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение I ч при , затем на нее воздействуют 100 мл насыщенного водного раствора хлористого аммони , поддержива температуру ниже 10°С. Слои раздел ют, тетрагидрофурановый слой высушивают над безводным сульфатом магни , фильтруют и упаривают в вакууме. Полученное масло растирают с холодным эфиром и фильтруют, нолуча 2-{-10,11 - дигидро-5 - окси - 5Н - дибензо a ,d -циклогентен - 5-ил}-М-метилбензамид с т. пл. 188-191°С (с образованием газа). б)Спиро-{10,11-дигидро-5Н - дибензо- й,с циклогептен-5 ,1-Ы-метилизоиндолин-3-он). 10 г (0,0292 моль) 2-{10,11 -дигидро-5-окси5Н - дибензо- а,с -циклогептен - 5 - ил}-Н - метилбензамида и 150 мл 2 М серной кислоты подают ири комнатной температуре в колбу с мешалкой, обратным холодильником и ппускным газопроводом в атмосфере азота. Смесь в течение 18 ч при перемешивании разогревают с обратным холодильником до кипени . Затем реакционную смесь охлаждают и экстрагируют хлористым метиленом дважды по 150 мл. Раствор хлористого метилена промывают 100 мл воды, высушивают над безводным сульфатом магни и упаривают в вакууме . Полученное масло растирают с холодным эфиром и фильтруют, получа спиро-{10,11дигидро-5Н - дибензо- а,с - циклогептен-5,ГN-метилнзоиндолин-З-он} с т. пл. 188-190°С. Если в приведенном выше примере вместо 2М серной кислоты примен ть ангидрид трифторуксусной кислоты и температуру поддерживать в течение 3 ч, равной , образуетс идентичное вещество. в) Спиро-{10,11 - дигидро - 5Н - дибензо a ,d -циклогептен-5,1 -N-метилизоиндолин}. 1,52 г литийалюминийгидрида (0,040 моль) и 100 мл безводного тетрагидрофурана при комнатной температуре подают в колбу с мещалкой , обратным холодильником, впускным газопроводом в атмосфере азота. При перемешивании по капл м добавл ют 8,7 г спиро (10,11 - дигидро - 5Н-дибензо- а - циклогептен-5 ,Г-Й - метилизоиндолин - З-она}, растворенного в 50 мл безводного тетрагидрофурана в течение мин. Полученную смесь в течение 18 ч разогревают с обратным холодильником до кипени , затем охлаждают в лед ной ванне. После этого по капл м добавл ют в течение мин 3 мл водного 2 н. раствора гидроокиси натри и в течение мин 4,5 мл воды. Полученную смесь высушивают над безводным сульфатом магни , фильтруют и упаривают в вакууме; при этом образуетс бесцветное масло, которое по перекристаллизации из этилацетата образует кристаллы сниро-{10,11-дигидро - 5П-дибензо a .d -циклогептен - 5,Г-Ы - метилизоиндолина} с т. пл. 131-133°С. Пример Laii methoxy-, ethoxy- or ausylidene ggru. Gtpy can be converted into hydroxy groups and / or Vice versa. The recovery of compounds of structure II is carried out in an inert organic solvent and in an inert gas atmosphere. As reducing agents, metal hydrides are used, for example, lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride, or sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride or diborane. As an inert organic solvent, for example, can be used esters, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, or carbohydrates, such as benzene or toluene. As the atmosphere of inert gas, it is advisable to use a nitrogen atmosphere. The reduction is advantageously carried out at 50-150 ° C, preferably at the boiling point of the reaction mixture, and the reaction time should be 15-48 hours, preferably 18-24 hours. The resulting compounds of general formula I can be converted into salts by known methods. Example 1. Spiro- {10,11 - dihydro-5P-dibenzo-ad-cyclohexane - 5, GH-methylisoindoline}. a) 2- {10,11 - dihydro - 5-hydroxy - 5H - dibenzo a, y-cyclohepten-5-yl} -Y-methylbenzamide. 15.2 g (0.108 mol) of N-methyl benzamide and 150 ml of dry tetrahydrofuran are served at a flask temperature into a flask with a broom, drip funnel, reflux condenser and gas pipeline (inlet) under nitrogen atmosphere. The reaction flask was immersed in an ice bath and cooled to internal temperature. Then, while stirring, 152 ml of 1.6 M n-butyl lithium (0.240 mol) in hexane are added dropwise to hexane over a period of -1 hour; while the temperature is maintained below. The resulting red dilithium salt is stirred for another 1 hour, then a solution of 22.5 g (0.108 mol) of 10,11-dihydro-5H-dibenzo-a (cyclohexten-5-one in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran) is added dropwise. for min, maintaining the temperature in the range from -10 to - | -10 ° C. The resulting reaction mixture is stirred for 1 h at, then it is exposed to 100 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride, maintaining the temperature below 10 ° C. Layers section the tetrahydrofuran layer is dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and evaporated The resulting oil is triturated with cold ether and filtered, but a 2 - {- 10,11 - dihydro-5 - hydroxy - 5H - dibenzo a, d-cyclogen-5-yl} -M-methylbenzamide with m. pl. 188-191 ° С (with gas formation). B) Spiro- {10,11-dihydro-5H - dibenzene, with cyclohepten-5, 1-N-methylisoindolin-3-one). 10 g (0.0292 mol) of 2- {10,11 -dihydro-5-hydroxy5H-dibenzo, c-cyclohepten-5-yl} -H-methylbenzamide and 150 ml of 2 M sulfuric acid are fed to room temperature in a flask with stirrer, reflux condenser and inlet gas pipeline under nitrogen atmosphere. The mixture is heated under reflux for 18 hours while stirring until boiling. Then the reaction mixture is cooled and extracted twice with 150 ml of methylene chloride. The methylene chloride solution is washed with 100 ml of water, dried over anhydrous magnesium sulphate and evaporated in vacuo. The resulting oil is triturated with cold ether and filtered to give spiro- {10.11 dihydro-5H-dibenzoate, c-cyclohepten-5, GN-methylnzoindolin-3-one} with m.p. 188-190 ° C. If in the example above, instead of 2M sulfuric acid, trifluoroacetic anhydride is used and the temperature is maintained for 3 hours, an identical substance is formed. c) Spiro- {10,11 - dihydro - 5H - dibenzo a, d -cyclohepten-5,1 -N-methylisoindoline}. 1.52 g of lithium aluminum hydride (0.040 mol) and 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran are fed at room temperature into a flask with a mesher, a reflux condenser, and an inlet gas pipeline under a nitrogen atmosphere. With stirring, 8.7 g of spiro (10,11 - dihydro - 5H-dibenzo-a-cyclohepten-5, GY - methylisoindoline - 3-one}, dissolved in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran, are added dropwise in a minute. The resulting mixture is heated under reflux to boiling for 18 hours, then cooled in an ice bath, then 3 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution and 4.5 ml of water are added dropwise over a period of minutes. the mixture is dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and evaporated in vacuo to give a colorless mass. of which on recrystallisation from ethylacetate forms crystals sniro- {10,11-dihydro - 5P-dibenzo a .d cycloheptene - 5, G-N -} methylisoindoline, mp 131-133 ° C. Example...
2. Спиро-{10,11 - дигидро-5Н-дибензо- а ,й(-циклогептен - 5,Г-Н - метилизоиндолин} -гидрохлорид. Раствор 5 г спиро-{10,11-дигидро-5Н-дибензо- а ,й -циклогептен - 5,Г-Ы-метил изоиндолина} в 100 мл этанола охлаждают до 5°С и насыщают газообразным НС1. После этого растворитель удал ют, на остаток воздействуют эфиром, получа при этом спиро-{10,11-дигидро-5Н - дибензо- а,-циклогептен - 5,Г-Мметилизоиндолин} в виде гидрохлорида (белое , твердое вещество), т. п. 227,5-228, 5°С. Формула изобретени Способ получени производных изоиндолина общей формулы I2. Spiro- {10,11-dihydro-5H-dibenzo-a, d (-cycloheptene - 5, GH-methylisoindoline} -hydrochloride. A solution of 5 g of spiro- {10,11-dihydro-5H-dibenzo-a , y-cyclohepten - 5, G-N-methyl isoindoline} in 100 ml of ethanol is cooled to 5 ° C and saturated with gaseous HC1. After that, the solvent is removed, the residue is treated with ether, thus obtaining spiro- {10,11-dihydro -5H - dibenzo-a, -cyclohepten - 5, G-Mmethylisoindoline} as hydrochloride (white, solid), etc. 227.5-228, 5 ° C. The claims The method of obtaining isoindoline derivatives of general formula I
где X означает группы -СН2-СН2- или -СН СН-;where X denotes the group-CH2-CH2- or-CH CH-;
R - Ci-Сз-алкил;R is Ci-Cz-alkyl;
Rb R2, Ra, R4, Rs и Re одинаковы или различны и каждый означают водород, гидроксильную , метокси- или этоксигруппу, причем два из заместителей Ri, R2, Rs, R4, Rs и Re, вл ющихс соседними, вместе могут означать метилендиоксигруппу;Rb R2, Ra, R4, Rs and Re are the same or different and each means hydrogen, hydroxyl, methoxy or ethoxy, and two of the substituents Ri, R2, Rs, R4, Rs and Re, which are adjacent, can mean the methylenedioxy group;
RT и RS одинаковы или различны и означают каждый водород, гидроксильную, метоксиЭТОКСИ- , метиловую или этиловую грунпу;RT and RS are the same or different and each means hydrogen, hydroxyl, methoxyethoxy, methyl or ethyl primer;
Rg - водород, гидроксильна , метокси- или этоксигрунпа, причем по крайней мере один из заместителей Ri, R2 и Rs, по крайней мере один из заместителей R4, Rs и Re и по крайней мере один из заместителей Rr, Rs и Rg означают водород и не более, чем три из заместителей Rb R2, Rs, R4, Rs, Re, Ry, Rs и Rg имеют другое значение чем водород.Rg is hydrogen, hydroxyl, methoxy or ethoxygruppa, at least one of the substituents Ri, R2 and Rs, at least one of the substituents R4, Rs and Re and at least one of the substituents Rr, Rs and Rg means hydrogen and no more than three of the substituents Rb R2, Rs, R4, Rs, Re, Ry, Rs and Rg have a different meaning than hydrogen.
ИЛИ нх солей, о т л и ч а ю щ и и с тем, что соединени общей формулы IIOR nx salts, of which the compounds of general formula II
где X, R и RI-Rg имеют указанные выще значени ,where X, R and RI-Rg are as defined above,
подвергают восстановлению гидридами металлов в среде инертного органического растворител в атмосфере инертного газа, например азота, при нагревании, с последующим выделением целевого продукта в виде основани или переведением его в соль или превращением в соединении формулы I метокси-, этокси- или метилендиоксигрупп в оксигруппы или наоборот известными приемами.subjected to reduction by metal hydrides in the medium of an inert organic solvent in an atmosphere of an inert gas, for example nitrogen, with heating, followed by separation of the target product as a base or by transferring it to salt or by converting the methoxy, ethoxy or methylenedioxy groups to hydroxy groups in the formula I or vice versa famous tricks.
Приоритет по признакам: 13.07.70 при Ri- Re - одинаковы или различны и каждый означает водород, метокси- или этоксигруппу, причем два из заместителей Ri-Re, вл ющихс соседними, вместе могут означать метилендиоксигруппу; 08.03.71 при RI-Rg- оксигрунпа.The priority is based on the following signs: July 13, 70 with Ri-Re are the same or different, and each means hydrogen, methoxy or ethoxy, and two of the substituents Ri-Re that are adjacent, together can mean the methylenedioxy group; 03/08/71 with RI-Rg-oxygrunpa.