PL85094B1

PL85094B1 -

Info

Publication number: PL85094B1
Application number: PL14939171A
Authority: PL
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1970-07-13
Filing date: 1971-07-12
Publication date: 1976-04-30
Also published as: GB1355977A; FR2100895B1; ATA604371A; SE376610B; CH554330A; FR2100895A1; DD97886A5; NL7109248A; AT325603B; BE769901A; SU493964A3; CA954511A; AU462870B2; AU3112671A; SU528869A3; DE2134396A1; ES393180A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindoliny o wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza grupy o wzorach —CH2—CH2— lub —CH =CH—, R oznacza rodnik alkilowy zawiera¬ jacy 1—3 atomów wegla, Rlt R2, R3, R4, R5 i Re maja takie same lub rózne znaczenie i oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe meto- ksylowa lub etoksylowa, przy czym takze dwa sa¬ siadujace ze soba podstawniki Rlf R2, R3, R4, R5 i R6 moga oznaczac razem grupe metylenodwu- oksy, R7 i R8 maja takie same lub rózne znaczenie i oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa, rodnik metylowy lub etylowy, a R9 oznacza atom wodoru, grupe hy¬ droksylowa, metoksylowa lub etoksylowa, z tym, ze przynajmniej jeden z podstawników Ri, R2 i R3, z podstawników R4, R5 i Re jeden z podstawników R7, R8 wodoru, i nie wiecej niz trzy Rq 1 Ro przynajmniej jeden oraz przynajmniej i R9 oznacza atom z podstawników Rlf R2, R3, R4, Rs Re rt: maja inne znaczenie, niz atom wodoru oraz ich soli.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac w ten sposób, ze w zwiazkach o wzorze 2, w którym X, R i Rx—R9 maja wyzej podane znaczenie, grupe CO znajdujaca sie w po¬ lozeniu 3' redukuje sie do grupy CH2, po czym w otrzymanych zwiazkach o wzorze I w ramach podanych znaczen przeprowadza sie ewentualnie .^grupy metoksylowe, etoksylowe lub grupy metyle- nodwuoksy w grupy hydroksylowe i/lub na od¬ wrót i tak otrzymane produkty wyodrebnia w po¬ staci wolnych zasad lub soli addycyjnych z kwa¬ sami.Redukcje zwiazków o wzorze 2 prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i w atmo¬ sferze gazu obojetnego. Jako srodek redukujacy stosuje sie wodorki metali, na przyklad wodorek litowoglinowy, wodorek dwuizobutyloglinowy lub wodorek sodowo-dwu - (2-metoksyetoksy)-glinowy albo boroetan. Jako obojetny rozpuszczalnik orga¬ niczny mozna stosowac na przyklad eter, taki jak eter etylowy lub czterowodorofuran albo weglowo¬ dory, jak benzen lub toluen. Jako atmosfere gazu obojetnego korzystnie stosuje sie atmosfere azotu.Redukcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 50—150°C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej, przy czym czas trwania reakcji wynosi 15—48 godzin, korzystnie 18—24 godzin.Zwiazki o wzorze 1 zawierajace jedna lub kilka grup hydroksylowych mozna takze otrzymac, jesli zwiazki o wzorze 1, zawierajace w odpowiedniej pozycji grupy alkoksylowe, albo grupy metyleno- dwuoksy w przypadku otrzymywania zwiazków o wzorze 1, które zawieraja 2 sasiadujace grupy hydroksylowe, traktuje sie wodnym lub bezwod¬ nym mocnym kwasem mineralnym, takim jak kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy lub fo¬ sforowy, zwlaszcza kwas bromowodorowy lub chlo¬ rowodorowy. Reakcje prowadzi sie korzystnie w 85 094. 3 temperaturze 50—100°C w ciagu 12—48 godzin.Obecnosc rozpuszczalnika nie jest niezbedna, moz¬ na jednakze stosowac jako rozpuszczalnik na przy¬ klad dioksan, weglowodór aromatyczny taki jak benzen lub toluen, chlorowcowany weglowodór, ta¬ ki jak chlorobenzen lub zwlaszcza kwas alifatycz¬ ny, taki jak kwas octowy.Zwiazki o wzorze 1 zawierajace grupy alkoksy- lowe lub metylenodwuoksy mozna takze otrzymac, gdy zwiazki o wzorze 1 zawierajace w odpowied¬ niej pozycji grupy hydroksylowe (2 grupy hydro¬ ksylowe znajdujace sie przy sasiadujacych atomach wegla, gdy otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 za¬ wierajace grupy metylenodwuoksy), albo ich sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alka¬ licznych, na przyklad sole sodowe lub dwusodowe, poddaje sie reakcji z odpowiednim chlorkiem, jod¬ kiem, a zwlaszcza bromkiem alkilu, albo w przy- jjad&u wytwarzania zwiazków o wzorze 1 zawiera¬ jacych grupy metylenodwuoksy, poddaje sie reak¬ cji z chlorkiem metylenu, jodkiem metylenu, lub zwlaszcza z bromkiem metylenu. Reakcje prowadzi sie w obecnosci metali pierwszej grupy przejscio¬ wej na przyklad miedzi, kobaltu lub zelaza w po¬ staci metalicznej lub jonowej. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, takim jak dioksan*, czterowodorofuran, dwumetyloacetamid, dwumetyloformamid lub w aromatycznym weglowodorze, takim jak benzen lub toluen. Reakcje mozna prowadzic w tempera¬ turze 50—200°C, zwlaszcza w temperaturze 100— 150°C. Czas trwania reakcji wynosi 5—24 godzin.Tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna wyod¬ rebniac i oczyszczac w znany sposób. Zasadowe zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w znany sposób w sole addycyjne z kwasami i odwrotnie.Stosowane jako material wyjsciowy zwiazki o wzorze 2 otrzymuje sie, gdy zwiazki o wzorze 3, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, a R'j—R'8 maja znaczenie podane dla Ri—R9 z tym, ze nie oznaczaja grupy hydroksylowej, natomiast moga dodatkowo oznaczac grupe 2-czterowodoropi- ranyloksylowa, poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.Reakcje zamkniecia pierscienia zwiazków o wzo¬ rze 3 prowadzi sie za pomoca kwasu mineralnego lub kwasu organicznego albo bezwodnika kwaso¬ wego. V Reakcje prowadzi sie w srodowisku wodnym lub bezwodnym i korzystnie w atmosferze gazu obojet¬ nego, na przyklad w atmosferze azotu. Obecnosc obojetnego rozpuszczalnika organicznego jest ko¬ rzystna, jednakze niekoniecznie niezbedna. Jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie zwlaszcza eter, taki jak czterowodorofuran lub we¬ glowodór, taki jak heptan, heksan lub benzen. Sto¬ sowane do zamkniecia pierscienia kwasy mineralne to na przyklad kwas siarkowy, kwasy chlorowco- wodorowe, takie jak kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy i kwas fosforowy. Jednakze korzystnie do reakcji zamkniecia pierscienia sto¬ suje sie kwasy organiczne lub bezwodniki kwasów organicznych. Korzystnie stosuje sie w tym celu kwas octowy, kwas trójfluorooctowy lub bezwodnik kwasu octowego albo bezwodnik kwasu trójfluoro- 094 4 octowego. Stosujac kwas mineralny, reakcje zam¬ kniecia pierscienia prowadzi sie korzystnie w tem¬ peraturze 70—120°C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Czas trwania reak- cji wynosi przy tym 1—48 godzin, korzystnie 18— 24 godzin. Stosujac kwas organiczny lub bezwod¬ nik kwasu organicznego, reakcje zamkniecia piers¬ cienia prowadzi sie korzystnie w temperaturze —10°C do +10°C zwlaszcza —5 do +I5°C w ciagu io 1—5 godzin. W przypadku, gdy jako zwiazków wyjsciowych uzywa sie zwiazków o wzorze 3,. które zawieraja grupy 2-.czterowodoropiranyloksy- lowe, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 2, które w odpowiedniej pozycji zawieraja grupy hydroksylo- we, poniewaz podczas reakcji grupy 2-czterowodo- ropiranyloksylowe odszczepiaja sie i otrzymuje sie grupy hydroksylowe.Zwiazki o wzorze 2 zawierajace grupy hydroksy- . lowe mozna otrzymac ze zwiazków o wzorze 2, któ- re w odpowiedniej pozycji zawieraja grupy alko- ksylowe lub metylenodwuoksy, w sposób opisany wyzej dla zwiazków o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 2 zawierajace grupy hydroksy¬ lowe mozna równiez otrzymac, gdy zwiazki o wzo¬ rze 2, które w odpowiedniej pozycji zawieraja gru¬ py alkoksylowe lub metylenodwuoksy traktuje sie kwasem Lewisa w obojetnym' rozpuszczalniku or¬ ganicznym, a nastepnie hydrolizuje produkt reak¬ cji. Jako kwasy Lewisa stosuje sie na przyklad chlorek glinowy lub bromek glinowy, albo trój- fluorek boru lub trójbromek boru. Jako rozpusz¬ czalniki stosuje sie aromatyczne weglowodory, ta¬ kie jak benzen, toluen lub ksylen, chlorowane we¬ glowodory, takie jak chlorobenzen, etery, takie jak czterowodorofuran lub dioksan. Reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie w temperaturze 50—175°C, zwlaszcza w temperaturze 75—125°C, przy czym czas trwania reakcji wynosi korzystnie 2—8 godzin.Nastepujaca hydrolize mozna prowadzic w znany 40 sposób, na przyklad stosujac wodny roztwór kwa¬ su chlorowodorowego.Zwiazki o wzorze 2 zawierajace grupy alkoksy¬ lowe i metylenodwuoksy mozna otrzymac ze zwiaz¬ ków o wzorze 2, które w odpowiedniej pozycji za¬ wieraja grupy hydroksylowe w sposób opisany wy¬ zej dla zwiazków o wzorze 1. Tak otrzymane zwiazki o wzorze 2 mozna wyodrebniac i oczysz¬ czac w znany sposób.Zwiazki o wzorze 3 mozna otrzymac, gdy zwiaz¬ ki o wzorze 4, w którym R^—R'c maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 5, w którym X, R i R'7—R'9 maja wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, a nastepnie hydrolizuje produkt reakcji.Reakcje zwiazków o wzorze 4 ze zwiazkami o wzorze 5 mozna prowadzic korzystnie w tempe¬ raturze —10° do +10°C, zwlaszcza w temperaturze en —5° do +5°C, przy czym czas trwania reakcji po- ®" •• • winien wynosic korzystnie 1—3 godzin.Odpowiednimi rozpuszczalnikami do tej reakcji sa etery, na przyklad eter etylowy lub czterowo¬ dorofuran i weglowodory, na przyklad heksanr. 65 heptan, benzen i toluen. Nastepnie mozna w znany5 sposób przeprowadzic hydrolize stosujac zwlaszcza wodny roztwór chlorku amonowego.Otrzymane zwiazki o wzorze 3-mozna wyodreb¬ niac i oczyszczac w znany sposób.Zwiazki o wzorze 4 i 5 sa znane. 5 We wzorach 3, 4 i 5 znaczenia R\—R'9 odpowia¬ daja znaczeniom Ri—R9 we- wzorach 1 i 2 z tym wyjatkiem, ze nie oznaczaja grupy hydroksylowej, za to jednakze dodatkowo moga oznaczac grupy 2-czterowodoropiranylowe. Odpowiednio R\—R'6 10 maja jednakowe lub rózne znaczenie i oznaczaja atom wodoru, grupe metoksylowa, etoksylowa lub 2-czterowodoropiranyloksylowa, przy czym takze 2 sposród podstawników R^—R'6 sasiadujace ze so¬ ba moga oznaczac razem grupe metylenodwuoksy, 15 R'7 i R'8 maja takie same lub rózne znaczenie i oznaczaja atom wodoru, grupe metoksylowa, eto¬ ksylowa, rodnik metylowy, etylowy lub grupe 2-czterowodoropiranyloksylowa, a R'9 oznacza atom wodoru, grupe metoksylowa, etoksylowa lub gru- 20 pe 2-czterowodoropiranyloksylowa, z tym, ze przy¬ najmniej jeden z podstawników R\, R'2 i R'3, przynajmniej jeden z podstawników R'4, R'5 i R6 oraz przynajmniej jeden z podstawników R/, R'8 i R'9 oznacza atom wodoru i nie wiecej niz 3 z podstawników R\—R'9 maja znaczenie inne, niz wodór.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki 0 wzorze 1 maja niezwykle korzystne wlasciwosci farmakodynamiczne i dlatego mozna je stosowac jako srodki lecznicze. Zwiazki o wzorze 1 wyka¬ zuja zwlaszcza korzystne dzialanie przeciwbólowe.Dzialanie to przejawia sie w badaniach, w których myszom i szczurom podawano 25—100 mg/kg sub¬ stancji czynnej, a nastepnie zwierzeta testowano stosujac tak ^zwana „metode goracych plytek" i „zespól PBC" oraz metode Randall-Selitto. Dlatego zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac jako srodki przeciwbólowe.Aplikowane dziennie ilosci zwiazków o wzorach 1 powinny wynosic 5—300 mg, zwlaszcza 5—75 mg, przy czym korzystnie podaje sie te ilosci w mniej¬ szych dawkach 1,5—150 mg, wzglednie 1,5—37,5 mg, 2—4 razy dziennie lub w postaci o opóznionym dzialaniu. Stosowane dawki pozajelitowe powinny zawierac 1—50 mg substancji czynnej, przy czym aplikowanie prowadzi sie domiesniowo.Zwiazki o wzorze 1 mozna aplikowac doustnie w postaci tabletek, kapsulek, granulatów, eliksi¬ rów, zawiesin lub syropów, lub pozajelitowo w po¬ staci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w postaci wolnych zasad lub w postaci soli addycyjnych z kwasami dopuszczalnymi farmaceutycznie. Dzia¬ lanie soli jest tego samego rzedu wielkosci, jak 55 i wolnych zasad. Odpowiednimi kwasami do wy¬ twarzania soli addycyjnych sa kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy, oraz kwasy or¬ ganiczne, takie jak" kwas bursztynowy, benzoesowy, octowy, p-toluenosulfonowy lub benzenosulfonowy. 6Q Korzystnym zwiazkiem o wzorze 1 jest spiro {10, ll-dwuwodoro-5-H-dwubenzo [a, d] cyklohepteno-5: l'-N-metyloizoindolina}, odpowiadajaca wzorowi 1, -w którym X oznacza —CH2—CH2—, R oznacza CH3, ,a Rx—R9 oznaczajawodór. 65 6 Stosowane korzystnie zawiesiny nie tylko do uzycia pozajelitowego, lecz równiez do uzycia do¬ ustnego, mozna przygotowac stosujac znane me¬ tody wytwarzania, przy czym zawieraja one na¬ stepujace skladniki: Skladniki spiro {10,11-dwuwo- doro-5H-dwubenzo- [a,d] cyklohepteno-5, 1'-N-metyloizolindoli- na} w postaci chloro¬ wodorku sól sodowa karboksy- metylocelulozy metyloceluloza poliwinylopirolidon lecytyna alkohol benzylowy krzemian magnezowo- -glinowy srodki smakowe barwniki Methyloparaben U.S.P.Propyloparaben U.S.P.Polisorbat 80 U.S.P. 70°/o roztwór sorbitolu U.S.P. roztwór buforowy do nastawiania wartosci ph; woda Ciezar (mg) | sterylna zawiesina do wstrzy- kiwan 1,25 0,4 3 0,01 — , — wedlug potrzeb do wstrzy¬ kiwania wedlug potrzeb do 1 ml | doustna ciekla zawiesina v 12,5 — — — — 47,5 wg potrzeb wg potrzeb 4,5 1,0 2500 wedlug potrzeb wedlug potrzeb do 5 ml Stosowana do wstrzykiwania zawiesina stanowi dawke jednostkowa odpowiednia do aplikowania raz dziennie. Zawiesina do doustnego podawania stanowi dawke jednostkowa odpowiednia do apli¬ kowania 2—4 razy dziennie.Tabletki i kapsulki odpowiednie do stosowania doustnego.Skladniki spiro {10, 11-dwuwodo- ro-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepteno - 5,1'- N - metylo-izoindolina} tragakant laktoza skrobia kukurydziana talk stearynian magnezu razem Ciezar (mg) tabletki 222,5 2,5 300 mg kapsulki 275 300 mg |8509 Tabletki i kapsulki mozna wytwarzac w znany sposób i stanowia one dawki jednostkowe odpo¬ wiednie do podawania 2—4 razy dziennie.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja wyna¬ lazek. 5 Przyklad I. Spiro {10, ll-dwuwodoro-5H- dwubenzo i[a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metylo-izoin- dolina} a) 2- (10, ll-dwuwodoro-5-hydroksy-5H-dwuben- zo [a, d] cyklohepten-5-ylo} -N-metylobenzamid ,2 g (0,108 mola) N-metylobenzamidu i 150 ml suchego czterowodorofuranu wprowadza sie w tem¬ peraturze pokojowej w atmosferze azotu do kolby zaopatrzonej w mieszadlo, wkraplacz, chlodnice zwrotna i rurke do wprowadzania gazu. Kolbe reakcyjna zanurza sie do kapieli lodowej i chlodzi do temperatury wewnetrznej wynoszacej okolo °C. Nastepnie dodaje sie mieszajac 152 ml 1,6 m roztworu n-butylolitu (0,240 mola) w heksanie, wkraplajac go w ciagu okolo 1 godziny, przy czym temperature utrzymuje sie ponizej okolo 8°C.Otrzymana czerwona sól dwulitowa miesza sie w ciagu nastepnej godziny w temperaturze okolo °C i nastepnie wkrapla sie roztwór 22,5 g (0,108 mola) 10, ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo [a, d] -cy- 25 klohepten-5-onu w 75 ml bezwodnego czterowodo¬ rofuranu w ciagu okolo 45 minut, przy czym utrzy¬ muje sie temperature —10° do +10°C. Otrzymana mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu godziny w temperaturze okolo 5°C i nastepnie traktuje 30 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amo¬ nowego, przy czym temperature utrzymuje sie po¬ nizej 10°C. Warstwy oddziela sie i warstwe czte¬ rowodorofuranu suszy sie nad bezwodnym siarcza¬ nem magnezu, przesacza sie i odparowuje pod 35 próznia. Otrzymany olej rozciera sie z zimnym ete¬ rem i przesacza, przy czym otrzymuje sie 2-{10, ll-dwuwodoro-5-hydroksy-5H-dwubenzo i[a, d] cy- klohepten-5-ylo} -N-metylobenzamid, który topnie¬ je z wydzieleniem gazu w temperaturze 188°— 40 —191°C. b) spiro {10, ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metyloizoindolin-3'-on}. g (0,0292 mola) 2-{10, ll-dwuwodoro-5-hydrok- sy-5H-dwubenzo {a, d] cyklohepten-5-ylo} -N-me- 45 tylobenzamidu i 150 ml 2 m kwasu siarkowego wprowadza sie w temperaturze pokojowej w at¬ mosferze azotu do kolby zaopatrzonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna i rurke do wprowadzania gazu.Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia, mieszajac, pod 50 chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Nastepnie chlodzi sie mieszanine reakcyjna i ekstrahuje 2 X X 150 ml chlorku metylenu. Roztwór chlorku me¬ tylenu przemywa sie 100 ml wody, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu i odparowuje pod 55 próznia. Otrzymany olej rozciera sie z zimnym ete¬ rem i przesacza, przy czym otrzymuje sie spiro {10, ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo (a, d] cyklohep¬ ten-5 : l'-N-N-metyloizoindolin-3' -on} o temperatu¬ rze topnienia 188—190°C. 60 Identyczny produkt otrzymuje sie, gdy powtórzy sie wyzej podane postepowanie stosujac zamiast 2 m kwasu siarkowego bezwodnik kwasu trójfluo- rooctowego i utrzymuje temperature okolo 0°C w ciagu 3godzin. 65 S c) spiro {10, ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo [a, dj cyklohepten-5 : l'-N-metyloizoindolina}. 1.52 g wodoTku litowoglinowego (0,040 mola) i 100 ml bezwodnego czterowodorofuranu wprowa¬ dza sie w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu do kolby zaopatrzonej w mieszadlo, chlodnice- zwrotna i rurke do wprowadzania gazu. Mieszajac rozpuszcza sie 8,7 g spiro {10, ll-dwuwodoro-5H- -dwubenzo {a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metyloizoin- dolin-3'-onu} w 50 ml bezwodnego czterowodorofu¬ ranu i wkrapla do kolby w ciagu okolo 30 minut- Otrzymana mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, a potem chlodzi sie w lazni lodowej. Nastepnie wkrapla sie 9 ml octanu etylu w ciagu okolo 10 minut, a na¬ stepnie 3 ml 2 n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego w ciagu okolo 10 minut i 4,5 ml wody w ciagu okolo 10 minut. Otrzymana mieszanine suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu,, przesacza sie i odparowuje pod próznia, przy czym otrzymuje sie bezbarwny olej, który po przekrysta- lizowaniu z octanu etylu tworzy krysztaly spiro {10, ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo i[a, d] cyklohep¬ ten-5 : l'-N-metyloizoindoliny} o temperaturze top¬ nienia 131—133°C.Przyklad II. Chlorowodorek spiro {10, 11- -dwuwodoro-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5: l'-N-metyloizoindoliny}.Roztwór 5 g spiro {10, ll-dwuwodoro-5H-dwu- benzo {a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metyloizoindoliny} w 100 ml etanolu chlodzi sie do temperatury 5°C i nasyca sie gazowym HC1. Nastepnie usuwa sie- rozpuszczalnik, a pozostalosc traktuje eterem, przy czym otrzymuje sie spiro {10, ll-dwuwodoro-5H- dwubenzo (a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metyloizoin- doline} w postaci chlorowodorku, jako biala sub¬ stancje o temperaturze topnienia 227,5—228,5°C.Przyklad III. a) W analogiczny sposób jak w przykladzie la), ale stosujac zamiast N-metylo¬ benzamidu mniej wiecej równowazne ilosci (i) N-etylobenzamidu (ii) 4-metoksy-N-metylobenzamidu (iii) 4,N-dwumetylobenzamidu albo (iv) 4-(2-czterowodoropiranyloksy) - N-metyloben¬ zamidu otrzymuje sie (i) 2-{10, 11-dwuwodoro - 5-hydroksy-5H - dwu- benzo [a, d] cyklohepten-5-ylo} -N-etyloben- zamid o temperaturze topnienia 166—168,5°C (ii) 2-{10, ll-dwuwodoro-5-hydroksy - 5H-dwuben- zo [a, d] cyklohepten-5-ylo}-4metoksy-N-me- tylobenzamid o temperaturze topnienia 194— 196°C (iii) 2- {10, ll-dwuwodoro-5-hydroksy - 5H-dwu- benzo [a, d] cyklohepten-5-ylo} - 4,N-dwume- tylojpenzamid o temperaturze topnienia 192— 194°C lub (iv) 2- {10, ll-dwuwodoro-5-hydroksy - 5H-dwu- benzo [a, d] cyklohepten-5-ylo} -4-(2-cztero- wodoropiranyloksy)-N-metylobenzamid.Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie la), lecz stosujac zamiast 10, ll-dwuwodoro-5H- -dwubenzo [a, d] cyklohepten-5-onu mniej wiecej równowazne ilosci85 094 (v) 5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5-onu (vi) 10, 11-dwuwodoro - 2,3-dwumetoksy - 5H- -dwubenzo [a, d] cyklohepten-5-onu lub (vii) 10, ll-dwuwodoro-2,3 - metylenodwuoksy- -5H-dwubenzo-J[a, d] cyklohepten-5-onu, 5 otrzymuje sie: (v) 2- {5-hydroksy-5H-dwubenzo {a, d] cyklo- hepten-5-ylo} -N-metylobenzamid o temperaturze topnienia 217,5—219,5°C. (vi) 2- {10, ll-dwuwodoro-5 -hydroksy-2,3-dwu- 10 metoksy-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5-ylo}-N- -metylobenzamid o temperaturze topnienia 185,5— 186,5QC. (vii) 2- {10, ll-dwuwodoro-5 - hydroksy-2,3-me- tylenodwuoksy-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5- 15 -ylo} -N-metylobenzamid o temperaturze topnienia 199—201°C. b) Analogicznie do sposobu opisanego w przy¬ kladzie Ib) zastepujac 2- {10, ll-dwuwodoro-5-hy- droksy-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5-ylo} -N- 20 -metylobenzamid mniej wiecej równowaznymi ilos¬ ciami zwiazków otrzymanych w przykladzie Ilia) otrzymuje sie: (i) spiro {10, ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5: l'-N-etylo-izoindolin-3'-on} o tern- 25 peraturze topnienia 135—136°C. (ii) spiro {10, ll-dwuwodoro-6'-metoksy-5H-dwu- benzo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metylo-izoindolin- -3'-on} o temperaturze topnienia 200—201,5°C. (iii) spiro {10, ll-dwuwodoro-6'-metylo-5H-dwu- go benzo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metylo-izoindo- lin-3'-on} o temperaturze topnienia 182—183,5°C. (iv) spiro {10, ll-dwuwodoro-6'-hydroksy - 5H- -dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metylo-izo- indolin-3'-on} o temperaturze topnienia 300°C. (v) spiro {5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 :1'- -metyloizoindolin-3'-on} o temperaturze topnienia 262—263°C. (vi) spiro {10, ll-dwuwodoro-2,3 - dwumetoksy- -5H-dwubenzo- [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metylo- 40 -izoindolin-3'-on} o temperaturze topnienia 199— 200°C wzglednie v(vii) spiro {10, ll-dwuwodoro-2,3 - metylenodwu- oksy-5H-dwubenzo '[a, d] cyklohepten-5 : l'-N-me- tyloizoindolin-3' - on} o temperaturze topnienia 45 187,5—189,5°C. c) Analogicznie do sposobu opisanego w przy¬ kladzie Ic) zastepujac spiro {10, ll-dwuwodoro-5H- -dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metyloizoin- dolin-3'-on} mniej wiecej równowaznymi ilosciami 50 zwiazków otrzymanych w przykladzie Illb) otrzy¬ muje sie: (i) spiro {10, ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-etylo-izoindoline} o tempera¬ turze topnienia 93—94°C. (ii) spiro {10, ll-dwuwodoro-6'-metoksy-5H-dwu- benzo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metylo-ftoindoli- ne} o temperaturze topnienia 1S|9—161°C. (iii) spiro {10, ll-dwuwodoro-6'-metylo-5H-dwu- 60 benzo [a, d] cyklohepten-5 : T-N-metyloizoindoli- ne} o temperaturze topnienia 139,5—141°C. (iv) spiro {10, ll-dwuwodoro-6' - hydroksy-5H- -dwubenzo- [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metyloizo- indoline} o temperaturze topnienia 183—187QC. 65 55 (v) spiro {5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : 1'- -N-metyloizoindoline} o temperaturze topnienia 174—178°C. (vi) spiro {10, 11-dwuwodoro - 2,3-dwumetoksy-r -5H-dwubenzo [a, d] cyklonepten-5 : l'-N-metylo^ -izoindoline} o temperaturze topnienia 120—121°C. (vii) spiro {10, 11-dwuwodoro - 2,3-metylenodwu- -oksy-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-me- tyloizoindoline} o temperaturze topnienia 139— 141°C.Przyklad IV. Spiro {10, ll-dwuwodoro-tf-hy- droksy-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N- -metylo-izoindolina}.Roztwór 3,41 g (0,01 mola) spiro {10, 11-dwuwo- doro-6'-metoksy-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metylo-izoindoliny} w 40 ml 48°/o kwasu bro- mowodorowego i 40 ml (g) kwasu octowego ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna do wrzenia w ciagu 19 godzin. Mieszanine reakcyjna wylewa sie na¬ stepnie na lód i otrzymany roztwór alkalizuje sie przez kontrolowane dodawanie stalego wodoro¬ tlenku potasowego. Roztwór alkaliczny ekstrahuje sie chloroformem, suszy nad siarczanem magnezu, # odparowuje pod próznia i rozciera z eterem etylo¬ wym, przy czym otrzymuje sie spiro {10, 11-dwu- wodoro-6'-hydroksy-5H-dwubenzo [a, d] cyklohep¬ ten-5 : l'-N-metylo - izoindoline} o temperaturze topnienia 183—187°C (z rozkladem).Przyklad V. Spiro {10, ll-dwuwodoro-2,3- -metylenodwuoksy-5H-dwubenzo [a, d] cyklohep¬ ten-5 : T-N-metyloizoindolina}.Mieszanine 3,57 g (0,01 mola) spiro {10, 11-dwu- wodoro-2,3-dwuhydroksy-5H-dwubenzo [a, d] cy¬ klohepten-5 : T-N-metyloizoindoliny}, 30 ml dwu- metyloformamidu, 0,5 g tlenku miedzi, 4 g bezwod¬ nego weglanu potasowego i 2,26 g (0,012 mola) bromku metylenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na w atmosferze azotu w ciagu 7 godzin. Miesza¬ nine reakcyjna nastepnie chlodzi sie i przesacza, a przesacz odparowuje pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze, roztwór eterowy przemy¬ wa sie 5% wodnym roztworem wodorotlenku so¬ dowego i woda, suszy nad siarczanem magnezu, przesacza i odparowuje, przy czym po przekrystali- zowaniu z octanu etylu otrzymuje sie spiro {10, ll-dwuwodoro-2,3 - metyleno-dwuoksy-5H - dwu- benzo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metyloizoindoli- ne} o temperaturze topnienia 139—141°C.Ten sam produkt otrzymuje sie stosujac wyzej podany sposób, jednakze zamiast diolu stosujac sól dwusodowa diolu (otrzymana w znany sposób przez traktowanie diolu wodorotlenkiem sodowym w dwumetyloformamidzie).Przyklad VI. Spiro {10, ll-dwuwodoro-2,3- „ -dwumetoksy-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5: l'-N-metylo-izoindolina}. Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie V przez zastapienie brom¬ ku metylenu w przyblizeniu równowazna iloscia jodku metylu otrzymuje sie spiro {10, 11-dwuwo- doro-2,3-dwumetoksy-5H-dwubenzo [a, d] cyklo^ hepten-5 : l'-N-metyloizoindoline} o temperaturze topnienia 120—121°C.85 0 11 Przyklad VII. Spiro {10, ll-dwuwodpro-6'- -hydroksy-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : 1'- -N-metyloizoindolin-3'-on}. Mieszanine 12,3 g (0,035 mola) spiro {10, ll-dwuwodoro-6'-metoksy-dwuben- zo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metyloizoindolin-3'- 5 -onu}, 120 ml 48% kwasu bromowodorowego i 120 ml (g) kwasu octowego ogrzewa.sie do wrzenia pod ¦chlodnica zwrotna w ciagu 19 godzin. Mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód i odsacza otrzymany osad. Osad rozpuszcza sie w chloroformie, roztwór 10 chloroformowy przemywa sie woda do odczynu obojetnego. Pozostalosc rozciera sie z eterem ety¬ lowym, przy czym otrzymuje sie spiro {10, 11-dwu- wodoro-6'-hydroksy-5H-dwubcnzó [a, d] cyklohep¬ ten-5 : l'-N-metylo-izoindolin-3-on} o temperaturze 15 topnienia 300°C.• Przyklad VIII. Spiro {10, ll-dwuwodoro-2,3- -metylenodwuoksy-5H-dwubenzo [a, d] cyklohep¬ ten-5 : l'-N-metyloizoindolin-3'-on}. Analogicznie 20 do sposobu opisanego w przykladzie VII stosujac zamiast spiro {10, ll-dwuwodoro-2,3-dwuhydroksy- -H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metylo- m izoindoliny} w przyblizeniu równowazna ilosc spiro {10, ll-dwuwodoro-2,3-dwuhydroksy-5H - dwubenzo 25 [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metyloizoindolin-3'-onu} otrzymuje sie zwiazek podany w tytule o tempe¬ raturze topnienia 187,5—189,5°. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 30 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izo¬ indoliny o wzorze 1, w którym X oznacza grupy o wzorze —CH2—CH2— lub —CH= CH—, R ozna¬ cza rodnik alkilowy zawierajacy 1—3 atomów wegla, Rj, R2, R3, R4, R5 i R6 maja takie same lub 35 rózne znaczenie i oznaczaja atom wodoru, grupe metoksylowa lub etoksylowa, przy czym takze, gdy 2 sposród podstawników R1? R2, R3, R4, R5, i R6 sa¬ siaduja ze soba, moga stanowic razem grupe me- tylenodwuoksy, R7 i R3 maja takie same lub rózne 40 znaczenie i oznaczaja atom wodoru, grupe meto¬ ksylowa, etoksylowa, rodnik metylowy lub etylo¬ wy, a R9 oznacza atom wodoru, grupe metoksylo¬ wa lub etoksylowa, z tym, ze przynamniej jeden z podstawników Rlf R2 i R3, przynajmniej jeden 45 z podstawników R4, R5 i R6 i przynajmniej jeden z podstawników R7, R8 i R9 oznacza wodór, wzgled¬ nie nie wiecej niz 3 z podstawników R1} R2, R3, R4, B5, R6, R7, R8 i R9 maja znaczenie inne niz wodór, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazki o wzorze 50 2, w którym X, R i Ri—R9 maja wyzej podane znaczenie, i tak otrzymane zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole addy¬ cyjne z kwasami, albo z soli wyodrebnia wolne zasady. 55
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izo¬ indoliny o wzorze 1, w którym X oznacza grupy o wzorze —CH2—CH2— lub —CH= CH—, R ozna¬ cza rodnik alkilowy zawierajacy 1—3 atomów we¬ gla, Rx, R2, R3, R4, R5 i R6 sa jednakowe lub rózne 60 i oznaczaja atomy wodoru, grupy hydroksylowe, metoksylowe lub etoksylowe,. przy czym równiez dwa sposród podstawników Ru R2, R3, R4, R5 i R6 sasiadujace ze soba moga oznaczac grupe metyle- nodwuoksy, R7 i R8 sa jednakowe lub rózne i ozna- 65 12 czaja atomy wodoru, grupy hydroksylowe, meto¬ ksylowe, etoksylowe, metylowe lub etylowe, a R9 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, meto¬ ksylowa lub etoksylowa, z tym, ze przynajmniej jeden z podstawników Ri, R2 i R3, przynajmniej jeden z podstawników R4, R5 i R6 i przynajmniej jeden z podstawników R7, R8 i R9 oznacza wodór, nie wiecej niz trzy sposród podstawników Ri, R2, R3, R4, R:, R6, R7, R8 i R9 ma znaczenie .inne niz wodór i przynajmniej jeden z podstawników Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R? R8 i R9 -oznacza grupe hy¬ droksylowa, znamienny tym, ze redukuje sie zwiaz¬ ki o wzorze 2, w którym X, R i R:—R9 maja zna¬ czenie wyzej podane, i tak otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami, albo z soli wyodreb¬ nia wolne zasady.
3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izo¬ indoliny o wzorze 1, w którym X oznacza grupy o wzorze —CH2—CH2— lub —CH=CH—, R ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R1} R2, R3, Ru:, R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atcmy wcdoru, grupy hydroksylowe, metoksylowe przy czym równiez dwa sposród podstawników Rx, R2, R3, R4, R5 i R6 sasiadujace ze soba razem mo¬ ga oznaczac grupe metylenodwuoksy, R7 i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy hydroksylowe, metoksylowe, etoksylowe, me¬ tylowe lub etylowe, a R9 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, metoksylowa lub etoksylowa, z tym, ze przynajmniej jeden z podstawników R^ R2 i R3, przynajmniej jeden z podstawników R4, R5 i R3 i przynajmniej jeden z podstawników R7, R3 i R9 oznacza atom wodoru, nie wiecej niz trzy spo¬ sród podstawników Rx, R2, R3, R4, R5, R6, R7,. R3 i R.3 ma znaczenie inne niz atom wodoru i przy¬ najmniej jeden z podstawników R^ R2, R3, R4, R5, R6, R7, R3 i R9 oznacza grupe alkoksylowa albo dwa sposród podstawników Rx, R2, R3, R4, R5, i R6 sa¬ siadujace ze soba razem oznaczaja grupe metyleno¬ dwuoksy, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazki o wzorze 2, w którym X, R i Rx—R9 maja znacze¬ nie wyzej podane, w tak otrzymanych zwiazkach o wzorze 1 grupy metoksylowe, etoksylowe lub me¬ tylenodwuoksy przeprowadza sie w grupy hydro¬ ksylowe i tak otrzymane zwiazki ewentualnie prze¬ prowadza sie w sole.
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izo¬ indoliny o wzorze 1, w którym X oznacza grupy o wzorze —CH2—CH2— lub —CH= CH—, R ozna¬ cza rodnik alkilowy o' 1—3 atomach wegla, Ri, R2, R3, R4, R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy hydroksylowe, metoksylowe lub etoksylowe, przy czym równiez dwa sposród podstawników Rl5 R2, R3, R4, R5 i R6 sasiadujace ze soba razem moga oznaczac grupe metylenodwu¬ oksy, R7 i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy hydroksylowe, metoksylowe, etoksylowe, metylowe lub etylowe, a R9 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, metoksylowa lub etoksylowa, z tym, ze przynajmniej jeden z podstawników Ex, R2 i R3, przynajmniej jeden z podstawników R4, R5 i R6 i przynajmniej jeden z podstawników R7, R8 i R9 oznacza atom wodoru, nie wiecej niz 3 sposród podstawników Rlt R2, R3,85 094 13 14 R4, R5, R6, R?, Rs i K9 ma znaczenie inne niz atom wodoru i przynajmniej jeden z podstawników Ri, R2, R3, R4, Rs Re, R?, R3 i ^9 oznacza grupe hy¬ droksylowa, znamienny tym, ze redukuje sie zwiaz¬ ki o wzorze 2, w którym X, R i Ri—R9 maja zna- 5 czenie wyzej podane, w tak otrzymanych^ zwiaz¬ kach o wzorze 1 grupy hydroksylowe przeprowadza sie w grupy metoksylowe, etoksylowe lub metyle- nodwuoksy i tak otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie wsole. 10
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania spiro (10, 11-dwuwodo- ro-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-me- tyloizoindoliny}, w spiro {10, ll-dwuwodoro-5H- -dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metyloizo- 15 indolin-3'-onie} redukuje sie znajdujaca sie w po¬ lozeniu 3' grupe CO do grupy CH2 i produkt reak¬ cji ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 w przypadku wytwarzania spiro {10, 11-dwuwodo- ro-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-etylo- izoindoliny}, w spiro {10, ll-dwuwodoro-5H-dwu- benzo [a, d] cyklohepten-5 : l-'etyloizoindolin-3'- -onie} redukuje sie znajdujaca sie w polozeniu 3' 25 grupe CO do grupy CH2 i produkt reakcji ewen¬ tualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwa¬ sami.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania spiro {10, 11-dwuwodo- ro-6'-metoksy-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : T-N-metyloizoindoliny}, w spiro {10, 11-dwuwodo- ro-6'-metoksy-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metyloizoindolin-3'-onie} redukuje dujaca sie w polozeniu 3'grupe CO do grupy CH2 i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza w so¬ le addycyjne z kwasami.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania spiro {10, 11-dwuwodo- ro-6'-metylo-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : 40 l'-N-metyloizoindoliny}, w spiro {10, 11-dwuwodo- ro-6'-metylo-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metyloizoindolin-3'-onie} redukuje sie znajdu¬ jaca sie w polozeniu 3'grupe CO do grupy CH2 i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza w so le addycyjne z kwasami.
9. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania spiro {10, 11-dwuwodo- ro-6'-hydroksy-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : r-N-metyloizoindoliny-3'}, w spiro {10, 11-dwuwo- 50 doro-6'-hydroksy-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten- -5 : l'-N-metyloizoindolin-3'-onie} redukuje sie znajdujaca sie w polozeniu 3'grupe CO do grupy CH2 i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne zkwasami. 55
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania spiro {5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : T-N-metyloizoindoliny}, w spi¬ ro {5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-mety- loizoindolin-3'-onie} redukuje sie znajdujaca sie go w polozeniu 3' grupe CO do grupy CH2 i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza w sole addycyj¬ ne z kwasami.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania spiro {10, 11-dwuwodo- 65 45 ro-2,3-dwumetoksy-5H - dwubenzo [a, d] cyklohep¬ ten-5 : l'-N-metyloizoindoliny}, w spiro {10, 11- -dwuwodoro-2,3-dwumetoksy - 5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : 1' - N-metyloizoindolin-3'-onie} re¬ dukuje sie znajdujaca sie w polozeniu 3' grupe CO do grupy CH2 i produkt reakcji ewentualnie prze¬ prowadza w sole addycyjne z kwasami.
12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania spiro {10, 11-dwuwodo- EO-2,3-metylenodwuoksy-5H-dwubenzo [a, d] cyklo¬ hepten-5 : l'-N-metyloizoindoliny}, w spiro {10, 11- -dwuwodoro-2,3-metylenodwuoksy - 5H - dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metylenoizoindolin-3'- -onie} redukuje sie znajdujaca sie w polozeniu 3' grupe CO do grupy CH2 i produkt reakcji ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwa¬ sami.
13. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania spiro {10, 11-dwuwodo- ro-6'-hydroksy-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metyloizoindoliny}, w spiro {10, 11-dwuwodo- ro-6'-metoksy-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : 1'- -N-metyloizoindolinie} przeprowadza sie grupe me- toksylowa w grupe hydroksylowa i produkt reak¬ cji ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami.
14. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania spiro {10, ll-dwuwodo- ro-2,3-metylenodwuoksy- 5H-dwubenzo [a, d] cyklo¬ hepten-5 : l'-N-metyloizoindoliny}, spiro {10, 11- -dwuwodoro-2,3 - dwuhydroksy-5H-dwubenzo [a d] cyklohepten-5 : l'-N-metyloinzoindoline} poddaje sie reakcji z bromkiem metylenu i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza w sole. addycyjne z kwasami.
15. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania spiro {10, 11-dwuwodo- ro-2,3-dwumetoksy-5H-dwubenzo i[a, d] cyklohep¬ ten-5 : l'-N-metyloizoindoliny}, spiro {10, 11-dwu- wodoro-2,3-dwuhydroksy-5H-dwubenzo [a, d] cy¬ klohepten-5 : l'-N-metyloizolimloline} poddaje sie reakcji z jodkiem metylu i produkt reakcji ewen¬ tualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami.
16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania spiro {10, 11-dwuwodo- ro-5'-metylo-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : 1A -N-metylo-izoindoliny}, w spiro {10, 11-dwuwodo- ro-5'-metylo-5H-dwubenzo [a, d] cyklorhepten-5 : 1'- -N-metylo-izoindolin-3'-onie} redukuje sie znajdu¬ jaca sie w polozeniu 3' grupe CO do grupy CH2 i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza w so¬ le addycyjne z kwasami.
17. Sposób wedlug zastrz. ,1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania spiro {10, 11-dwuwodo- ro-3-metoksy-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : T-N-metylo-izoindoliny}, w spiro {10, 11-dwuwodo- ro-3-metoksy-5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : l'-N-metylo-izoindolin-3'-onie} redukuje sie znaj¬ dujaca sie w polozeniu 3' grupe CO do grupy CH2 i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza w so¬ le addycyjne z kwasami.
18. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania spiro {10, 11-dwuwodo- ro-2,3-dwuhydroksy-5H-dwubenzo [a, d] cyklohep¬ ten-5 : l'-N-metylo-izoindoliny}, w spiro {10, 11-85 094 15 16 -dwuwodoro-2,3-dwuhydroksy - 5H-dwubenzo [a, d] cyklohepten-5 : r-N-metylo-izoindolin-3'-onie} re¬ dukuje sie znajdujaca sie w polozeniu 3' grupe CO do grupy CH2 i produkt reakcji ewentualnie prze¬ prowadza sie .w sole addycyjne z kwasami. WZÓR1 "Tt R' Li 0 "9 WZÓR 5 Rl R-N-rY^f Errata lam: 12, wiersz 23 jest: atomy wodoru, grupy hydroksylowe, metoksylowe powinno byc: atomy wodoru, grupy hydroksylowe, metoksylowe lub etoksylowe lam: 14, wiersz 32 jest: cyklohepten-5 : l'-N-nietyloiinzoindoline poddaje powinno byc: cyklohepten-5 : l'-N-metyloizoindoline] poddaje LZG Zakl. Nr 3 w Pab., zam. 1184-77, nakl. 110+20 egz. Cena 10 zl PL