SU493962A3

SU493962A3 - The method of obtaining 9 - methyl steroids

Info

Publication number: SU493962A3
Application number: SU1659139A
Authority: SU
Inventors: В.Кумбс Роберт (Англия); Е.Гэлэнти Евген (Сша)
Original assignee: Сандос Аг (Фирма)
Priority date: 1971-01-25
Filing date: 1971-05-19
Publication date: 1975-11-28
Also published as: PL81580B1; SU488405A3; ATA436571A; HU163030B

Description

где Rs обозначает алкильную группу с 1-4 атомами углерода, и либо каждый из обозначает алкильную группу с 1-4 атомами углерода, либо оба R вместе с атомами кислорода обозначают этилендиокси- или н-пропилендиоксигруппу , подвергают воздействию водной кислой среды, и выдел ют полученный продукт известными приемами.where Rs denotes an alkyl group with 1-4 carbon atoms, and either each represents an alkyl group with 1-4 carbon atoms, or both R and oxygen atoms denote an ethylenedioxy or n-propylenedioxy group, exposed to an aqueous acidic medium, and isolate The resulting product is known techniques.

Способ по изобретению осуществл ют таким образом, что на соединени формулы II воздействуют сильно кислой средой со значением рН 3 или ниже, например 1-2, в течение относительно непродолжительного времени , например 3 час. Дл получени сильно кислой среды употребл ют, например щавелевую кислоту, «-толуолсульфоновую или минеральную кислоту, такую как хлористоводородна . Способ можно проводить в не сильнокислой среде, при рН выше 3, предпочтительно 3-5, однако при этом врем реакции увеличиваетс и реакци протекает более 3 час. Дл получени слабокислой среды примен ют органические кислоты, щавелевую или уксусную кислоту. Реакцию можпо проводить при температурах О-100°С, предпочтительно 15-50°С, в инертном смешивающемс с водой растворителе , предпочтительно в низшем спирте, например метаноле. Если водорастворима органическа кислота в услови х реакции вл етс жидкой, то ее избыток может образовать среду реакции. Дополнительные растворители можно также примен ть. Присутствии воды необходимо. Полученные таким образом соединени формулы I можно выдел ть и очищать известными приемами.The method of the invention is carried out in such a way that the compounds of the formula II are exposed to a highly acidic medium with a pH value of 3 or lower, for example 1-2, for a relatively short time, for example 3 hours. To obtain a strongly acidic environment, for example oxalic acid, α-toluene sulfonic acid or mineral acid such as hydrochloric acid is used. The method can be carried out in a non-strongly acidic medium, with a pH above 3, preferably 3-5. However, the reaction time increases and the reaction takes more than 3 hours. Organic acids, oxalic acid or acetic acid are used to obtain a weakly acidic medium. The reaction can be carried out at temperatures of -100 ° C, preferably 15-50 ° C, in an inert water-miscible solvent, preferably in a lower alcohol, for example methanol. If the water-soluble organic acid is liquid under the reaction conditions, its excess may form the reaction medium. Additional solvents may also be used. The presence of water is necessary. Compounds of formula I thus obtained can be isolated and purified by known techniques.

Пример 1. 9а-Метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-17:р-ол-3-он .Example 1. 9a-Methyl-17a-propadienyl-estra-4-en-17: p-ol-3-one.

А. 17-этилендиокси-11р-окси - 3 - метоксиэстра-1 ,3,5(10)-триен.A. 17-ethylenedioxy-11p-hydroxy-3-methoxy-estra-1, 3.5 (10) -triene.

Смесь 15 г 17-этилендиоксиэстра-1,3,5 (10)триен-3 ,1 lp-диола и 30 г безводного карбоната кали в 75 мл метанола и 60 мл метилйодида нагревают в течение 3 час при перемешивании до кипени . Затем смесь охлаждают и разбавл ют прибавлением 200 мл воды. Метанол и метилйодид отгон ют при уменьшенном давлении и водный остаток два раза экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические выт жки промывают насыщенным водным раствором хлорида натри и сушат над сульфатом натри . После удалени растворител получают остаток, дающий после перекристаллизации из эфира 17-этилендиокси-11р-окси-3-метоксиэстра-1 ,3,5 (10) - триен; т. пл. 125-126°С.A mixture of 15 g of 17-ethylene dioxyester-1,3,5 (10) triene-3, 1 lp-diol and 30 g of anhydrous potassium carbonate in 75 ml of methanol and 60 ml of methyl iodide is heated for 3 hours while stirring until boiling. The mixture is then cooled and diluted with the addition of 200 ml of water. Methanol and methyl iodide are distilled off under reduced pressure and the aqueous residue is extracted twice with methylene chloride. The combined organic extracts are washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over sodium sulfate. After removal of the solvent, a residue is obtained, which after recrystallization from 17-ethylenedioxy-11p-hydroxy-3-methoxyestra-1, 3.5 (10) -triene; m.p. 125-126 ° C.

Б. 17-Этилендиокси-З - метоксиэстра - 1,3,5 (10)-триен-11-он.B. 17-Ethylenedioxy-3-methoxy-estra-1,3,5 (10) -trien-11-one.

К перемешиваемому раствору 5,13 г и 17этилендиокси-11р-окси-3 - метоксиэстра - 1,3,5 (10)-триена в 25 мл диметилсульфоксида и 25 мл бензола прибавл ют 3 мл пиридина и 9,3 г М,М-дициклогексилкарбодиимида. Эту смесь охлаждают и прибавл ют 1,5 мл дихлоруксусную кислоту. Затем перемешивают при To a stirred solution of 5.13 g and 17 ethylenedioxy-11p-hydroxy-3-methoxyester-1,3,5 (10) -triene in 25 ml of dimethyl sulfoxide and 25 ml of benzene were added 3 ml of pyridine and 9.3 g of M, M- dicyclohexylcarbodiimide. This mixture is cooled and 1.5 ml of dichloroacetic acid is added. Then stirred at

комнатной температуре 1V2 час и затем разбавл ют смесь прибавлением 50 мл эфира. Прибавл ют но капл м раствор 4 г щавелевой кислоты в 10 мл метанола. При этом получаетс суспензи , которую перемешивают 40 мин при комнатной температуре и затем отфильтровывают. Фильтрат упаривают досуха и распредел ют между метиленхлоридом и 10%-ным водным раствором бикарбоната натри . Органическую фазу отдел ют, промывают водой и сушат над сульфатом натри . Затем растворитель упаривают в вакууме. Остаток подают на колонну силикагел и элюируют хлороформом, содержащим различные процентные части метанола. Фракции, которые элюируют хлороформом, содержащим 5% метанола , соедин ют и выпаривают досуха. При этом получаетс остаток, который перекристаллизовывают из гексапа - эфира (1:1). Полученный таким образом 17-этилендиокси3-метоксиэстра-1 ,3,5 (10)-триен-11-он, т. пл. 122-123°С.at room temperature 1V2 hour and then the mixture is diluted with 50 ml of ether. A solution of 4 g of oxalic acid in 10 ml of methanol is added dropwise. A suspension is obtained which is stirred for 40 minutes at room temperature and then filtered. The filtrate is evaporated to dryness and partitioned between methylene chloride and 10% aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase is separated, washed with water and dried over sodium sulfate. Then the solvent is evaporated in vacuo. The residue is fed to a silica gel column and eluted with chloroform containing various percentages of methanol. The fractions, which were eluted with chloroform containing 5% methanol, were combined and evaporated to dryness. A residue is obtained which is recrystallized from hexaph-ether (1: 1). The 17-ethylenedioxy3-methoxyestra-1, 3.5 (10) -trien-11-one thus obtained, t. Pl. 122-123 ° C.

В. 17-этилендиокси-3-метокси-9а - метилэстра-1 ,3,5 (10)-триен-11-он.B. 17-ethylenedioxy-3-methoxy-9a-methylestra-1, 3.5 (10) -trien-11-one.

К перемешиваемому охлаждаемому льдом раствору 10,5 г 17-этилендиокси-З-метоксиэстра-1 ,3,5(10)-триен-11-она в 300 мл метилйодида прибавл ют в атмосфере азота в течение 10 мин 120 мл 1,1 М раствора калш-третбутоксида в н-бутиловом спирте. Затем температуру повыщают до комнатной и смесь продолжают перемешивать еще 18 час. Затем прибавл ют к 500 мл воды и экстрагируют два раза метиленхлоридом. Соединенпые органические выт жки промывают водой и сушат над сульфатом натри . После удалени растворител получаетс масло, которое перекристаллизовывают из эфира. При этом получаетс 17-этилендиокси-3-метокси-9а-метилэстра-1 ,3,5(0)-триен-11-он; т. пл. 142-145С.A 10.5 g solution of 17-ethylenedioxy-3-methoxyestra-1, 3.5 (10) -trien-11-one in 300 ml of methyl iodide is added to a stirred ice-cooled solution of 10.5 g in 300 ml of methyl iodide in a nitrogen atmosphere over 10 minutes. solution Kalsh-tertbutoksida in n-butyl alcohol. Then the temperature is raised to room temperature and the mixture is kept stirring for another 18 hours. It is then added to 500 ml of water and extracted twice with methylene chloride. The combined organic layers are washed with water and dried over sodium sulfate. After removal of the solvent, an oil is obtained which is recrystallized from ether. This produces 17-ethylenedioxy-3-methoxy-9a-methylestra-1, 3.5 (0) -trien-11-one; m.p. 142-145С.

Г. 17-Этилепдиокси-3-метокси-9а - метилэстра-1 ,3,5(10)-триен-11-она, 1 г гидразиндигидрохлорида и 5 г гидразингидрата в 35 г триэтиленгликол нагревают до 130°С и держат при этой температуре 2V2 час. Затем прибавл ют 1,8 г гидроокиси кали в виде гранул и температуру повышают до 210°С. Эту температуру держат в течение 2V2 час, причем медленно отгон ют смесь гидразина и воды. Затем реакционную смесь охлаждают и разбавл ют водой. Образуетс осадок, который отфильтровывают . Остаток на фильтре раствор ют в метиленхлориде и раствор сушат над сульфатом натри . После удалени растворител остаетс остаток, который перекристаллизовывают из гексана - эфира. При этом получают 17-этилендиокси-3-метокси-9а - метилэстра-1 ,3,5(10)-триен; т. пл. 115°С. Д. 9а-Метилэстронметиловый эфир. К теплому раствору 220 мг 17-этилендиокси3-метокси-9а-метилэстра-1 ,3,5 (10) - триена в 5 мл метанола прибавл ют 1 мл 2 н. хлористоводородной кислоты и смесь нагревают до кипени в течение 5 мин. При охлаждении образуютс кристаллы, которые отфильтровывают . Кристаллы промывают небольшими част ми эфира. Полученный таким образом 9аметилэстронметиловый эфир плавитс при 190-192°С.G. 17-Etilepdioxy-3-methoxy-9a-methylestra-1, 3.5 (10) -trien-11-one, 1 g of hydrazine dihydrochloride and 5 g of hydrazine hydrate in 35 g of triethylene glycol are heated to 130 ° C and kept at this temperature 2V2 hour Then 1.8 g of potassium hydroxide in the form of granules are added and the temperature is raised to 210 ° C. This temperature is kept for 2V2 hours, and the mixture of hydrazine and water is slowly distilled off. The reaction mixture is then cooled and diluted with water. A precipitate is formed which is filtered off. The filter residue is dissolved in methylene chloride and the solution is dried over sodium sulfate. After removal of the solvent, a residue remains, which is recrystallized from hexane-ether. This gives 17-ethylenedioxy-3-methoxy-9a-methylestra-1, 3.5 (10) -triene; m.p. 115 ° C. D. 9a-Methyl estron methyl ester. To a warm solution of 220 mg of 17-ethylenedioxy3-methoxy-9a-methylestra-1, 3.5 (10) - triene in 5 ml of methanol was added 1 ml of 2N. hydrochloric acid and the mixture is heated to boiling for 5 minutes. On cooling, crystals are formed which are filtered. The crystals are washed with small portions of ether. The methyl ester methyl ether thus obtained melts at 190-192 ° C.

Е. 3-метокси-9а-метилэстра - 2,5(10) - диен17-ол .E. 3-methoxy-9a-methylestra-2.5 (10) -dien 17-ol.

Раствор 6 г 9а-метилэстронметилового эфира в 90 мл тетрагидрофурана и 90 мл 1-бутанола прибавл ют к 200 мл кип щего аммиака. Затем к смеси прибавл ют 2,8 г металлического лити в небольших порци х в течение 10 мин, полученный сипий раствор нагревают 6 час при перемешивании до кипени . Затем аммиак выпаривают примерно 16 час и прибавл ют 50 мл метанола и далее 3000 мл насыш ,енного водного раствора хлорида натри и 200 мл бензола к остающейс смеси. Образовавшиес фазы отдел ют и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натри . После сушки над свободным от воды сульфатом натри , остаток перекристаллизовывают из метанола. Полученный 3метокси-9а-метилэстра-2 ,5(10) -диен-17-ол плавитс при 116-120°С.A solution of 6 g of 9a-methyl estron methyl ether in 90 ml of tetrahydrofuran and 90 ml of 1-butanol is added to 200 ml of boiling ammonia. Then, 2.8 g of lithium metal was added to the mixture in small portions over 10 minutes, the resulting boiling liquor was heated for 6 hours with stirring until boiling. The ammonia is then evaporated off for about 16 hours and 50 ml of methanol and then 3000 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and 200 ml of benzene are added to the remaining mixture. The resulting phases are separated and the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying over water-free sodium sulfate, the residue is recrystallized from methanol. The resulting 3methoxy-9a-methylestra-2, 5 (10) -diene-17-ol melts at 116-120 ° C.

Ж. 3-Метокси-9а-метилэстра-2,5(10) - диен17-он .G. 3-Methoxy-9a-methylestra-2.5 (10) - dien17-one.

Смесь 5 г 3-метокси-9а-метилэстра-2,5(10)диен-17-ола , 4,5 г изопропоксида алюмини , 45 мл бензола и 45 мл 2-бутанона нагревают до кипен при перемешивании в течение 22 час, причем употребл етс водоотделитель. Затем охлаждают и прибавл ют 100 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри и затем еш,е 50 мл бензола. Органический слой отдел ют , промывают водой и -насыщенным раствором хлорида натри и сушат над свободным от воды сульфатом натри . После удалени растворител получают остаток, который перекристаллизовывают из эфира - гексана (1:1). Полученный 3-метокси-9а-метилэстра2 ,5(10)-диен-17-он плавитс при 155-158°С.A mixture of 5 g of 3-methoxy-9a-methylestra-2.5 (10) diene-17-ol, 4.5 g of aluminum isopropoxide, 45 ml of benzene and 45 ml of 2-butanone is heated to a boil with stirring for 22 hours, and water trap used. Then it is cooled and 100 ml of 2 N are added. an aqueous solution of sodium hydroxide and then esh, e 50 ml of benzene. The organic layer is separated, washed with water and a saturated solution of sodium chloride and dried over sodium sulfate free from water. After removal of the solvent, a residue is obtained which is recrystallized from ether-hexane (1: 1). The resulting 3-methoxy-9a-methylestra-2, 5 (10) -diene-17-one melts at 155-158 ° C.

3. 3-Метокси-9а-метил-17а - N,N - диметиламинопропинилэстра-2 ,5(10)-диен-17р-ол.3. 3-Methoxy-9a-methyl-17a-N, N-dimethylaminopropinylestra-2, 5 (10) -diene-17p-ol.

В 150 мл этилендиамина при перемешивании и в атмосфере азота при температуре 50-60°С прибавл ют по порци м 2,2 г металлического лити . После окончани прибавлени полученный синий раствор нагревают до 75-85°С в течение и/ачас. При этом получаетс слабо-желта реакционна смесь. Ее охлаждают до 10°С и в течение 5 мин прибавл ют 24 г Ы,Ы-диметиламино-2-пропина. Затем продолжают перемешивать 1 час и затем прибавл ют раствор 3,2 г 3-метокси-9а-метилэстра-2 ,5(10)-диен-17-она в 40 мл тетрагидрофурана . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Затем охлаждают в смеси льда - воды и в атмосфере азота прибавл ют 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натри , и затем 300 мл бензола . Образовавшиес фазы отдел ют и водную фазу экстрагируют 3 раза бензолом. Органические фазы соедин ют и промывают насыщенным водным раствором хлорида натри . Затем сушат над безводным сульфатом натри In 150 ml of ethylene diamine, 2.2 g of lithium metal are added in portions with stirring and under nitrogen at a temperature of 50-60 ° C. After completion of the addition, the resulting blue solution is heated to 75-85 ° C for and / a. This produces a slightly yellow reaction mixture. It is cooled to 10 ° C and 24 g of LH, LH-dimethylamino-2-propyne is added over 5 minutes. Then stirring is continued for 1 hour and then a solution of 3.2 g of 3-methoxy-9a-methylestra-2, 5 (10) -diene-17-one in 40 ml of tetrahydrofuran is added. The mixture is stirred at room temperature for 16 hours. Then it is cooled in an ice-water mixture and under a nitrogen atmosphere, 200 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride are added, and then 300 ml of benzene. The resulting phases are separated and the aqueous phase is extracted 3 times with benzene. The organic phases are combined and washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. It is then dried over anhydrous sodium sulphate.

и растворитель выпаривают. При этом получают 3-метокси-9а-метил-17а-1Х1,Ы - диметиламинопропинилэстра-2 ,5(10)-диен-17р-ол в виде масла.and the solvent is evaporated. 3-methoxy-9a-methyl-17a-1X1 is obtained, N is dimethylaminopropinylestra-2, 5 (10) -diene-17p-ol as an oil.

И. 3-Метокси-9а-метил-17а - N,N - диметиламинопропинилэстра - 2,5(10 - диен - 17р - олметилиодид .I. 3-Methoxy-9a-methyl-17a-N, N-dimethylaminopropinylestra-2.5 (10-diene-17p-olmethyl iodide.

К раствору 3,8 г 3-метокси-9а-метил-17аN ,N - диметиламиноП1рОПИНилэстра-2,5(10)-диен-17р-ола в 90 мл ацетона прибавл ют 30 мл метилйодида. Полученный раствор выдерживают 18 час при 5°С, причем образуетс осадок. Его отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола-ацетата (1:5).ПолученныйTo a solution of 3.8 g of 3-methoxy-9a-methyl-17aN, N is dimethylamino-1POPINilaster-2.5 (10) -diene-17p-ol in 90 ml of acetone was added 30 ml of methyl iodide. The resulting solution was incubated for 18 hours at 5 ° C, and a precipitate formed. It is filtered off and recrystallized from methanol acetate (1: 5). Received

таким образом 3-метокси-9а - метил-17сс-Ы,Ы,диметиламинопропинилэстра - 2,5(10) - диен17|3-олметилйодид плавитс при 240-243°С (сthus, 3-methoxy-9a-methyl-17cc-Y, N, dimethylaminopropinylether-2.5 (10) -diene 17 | 3-olmethyl iodide melts at 240-243 ° C (s

разложением).decomposition).

К. 3-Метокси-9а-метил - 17а - пропадиенилэстра-2 ,5(10)-диен-17р-ол.K. 3-Methoxy-9a-methyl-17a-propadienyl-estra-2, 5 (10) -diene-17p-ol.

К суспензии 3,3 г 3-метокси-9а-метил-17аМ ,М-диметиламинопропинилэстра-2,5(10) - диен-17р-олметилйодида в 100 мл свободного от воды тетрагидрофурана прибавл ют при охлаждении льдом 10 мл 70%-ного раствора гидрида натрийди- (метоксиэтокси) -алюмини в бензоле, к которому прибавлено 25 мл тетрагидрофурана . Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемещивают 2 час до полного растворени . Прибавлением воды разлагаетс избыток гидрида и в тетрагидрофуран удал етс при уменьшенном давлении. Водный остаток экстрагируют метиленхлоридом и раствор метиленхлоридаTo a suspension of 3.3 g of 3-methoxy-9a-methyl-17aM, M-dimethylaminopropinylestra-2,5 (10) -diene-17p-olmethyl iodide in 100 ml of tetrahydrofuran free from water, 10 ml of 70% is added with ice cooling a solution of sodium hydride- (methoxyethoxy) aluminum in benzene, to which was added 25 ml of tetrahydrofuran. Then the reaction mixture is warmed to room temperature and moved 2 hours until complete dissolution. The addition of water decomposes the excess hydride and is removed into tetrahydrofuran under reduced pressure. The aqueous residue is extracted with methylene chloride and a solution of methylene chloride

сушат над безводным сульфатом натри . После удалени раствора получают 3-метокси-9аметил-17а-пронадиенилэстра - 2,5(10) - диен17р-ол в виде масла, которое вл етс достаточно чистым дл нижеследующего взаимодействи .dried over anhydrous sodium sulphate. After removal of the solution, 3-methoxy-9methyl-17a-n-diadiene-2.5 (10) -diene-17p-ol is obtained in the form of an oil, which is sufficiently pure for the following reaction.

Л. 9а-Метил-17а-пропадиенилэстра - 4 - енГ7р-ол-3-он .L. 9a-Methyl-17a-propadienyl-4-enG7r-ol-3-one.

К раствору 600 мг 3-метокси-9а-метил-17апропадиенилэстра-2 ,5(10)-диен - 17р - ола вTo a solution of 600 mg of 3-methoxy-9a-methyl-17-propadienyl-estra-2, 5 (10) -diene-17p-ol in

10 мл метанола прибавл ют 5 капель концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь оставл ют сто ть IVs час при комнатной температуре. Затем разбавл ют смесью льда и воды и медленно прибавл ют насыщенный10 ml of methanol was added 5 drops of concentrated hydrochloric acid and the mixture was left to stand for IVs an hour at room temperature. Then it is diluted with a mixture of ice and water and a saturated

раствор бикарбоната натри , пока смесь больше не покажет никакой кислой реакции. Затем экстрагируют диэтиловым эфиром и эфирный раствор сушат над свободным от воды сульфатом натри . После удалени растворител sodium bicarbonate solution until the mixture is no more acidic. The mixture is extracted with diethyl ether and the ether solution is dried over sodium sulfate free from water. After removing the solvent

получают остаток, который перекристаллизовываЮт из диэтилового эфира. Полученный таким образом 9а-метил-17а-пропадиенилэстра4-ен-17р-ол-3-он плавитс при 219-220°С. Пример 2. 17р-Метокси-9а-метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-З-он .a residue is obtained which is recrystallized from diethyl ether. The thus obtained 9a-methyl-17a-propadienyl 4-ene-17p-ol-3-one melts at 219-220 ° C. Example 2. 17p-Methoxy-9a-methyl-17a-propadienyl-4-ene-3-one.

В услови х примера 1, замен используемый 9а-метил-17а-пропадиенилэстра-2,5(10)диен-3 ,17р-диол-3-метиловый эфир эквивалентным количеством 3,17р-диметокси-9а-метил-17а-пропадиенилэстра-2 ,5(10)-диена получают 17Э-метокси-9а-метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-З-он .Under the conditions of Example 1, replacing the used 9a-methyl-17a-propadienyl-estra-2.5 (10) diene-3, 17p-diol-3-methyl ether with an equivalent amount of 3.17p-dimethoxy-9a-methyl-17a-propadienylstra 2, 5 (10) -diene, 17E-methoxy-9a-methyl-17a-propadienyl-4-ene-3-one is obtained.

Пример 3. 9а-метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-он .Example 3. 9a-methyl-17a-propadienyl-estra-4-en-17p-ol-3-one.

В услови х примера 1, замен используемый 3-метокси-9а-метил-17а-пропадиенилэст2 ,5(10)-диен-17р-ол примерно эквивалентным количеством 9а-метил-17а-пропадиенилэстра5 (10)-ен-17р-ол-3-о а получают 9а-метил17а-пропадиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-он; т. пл. 218-220°С.Under the conditions of Example 1, replace the 3-methoxy-9a-methyl-17a-propadienyl estast2, 5 (10) -diene-17p-ol used with an approximately equivalent amount of 9a-methyl-17a-propadienylestrate5 (10) -ene-17p-ol- 3-oa, 9a-methyl-17a-propadienyl-estra-4-en-17p-ol-3-one is obtained; m.p. 218-220 ° C.

П р и м ер 4. 9а-метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-17Р-ОЛ-3-ОН .EXAMPLE 4. 9a-methyl-17a-propadienyl-estra-4-ene-17P-OL-3-OH.

В услови х примера 2, примен вместо 3метокси-9а-метил-17а-пропадиенилэстра - 2,5 (10)-диен-17р-ола эквивалентное количество 3-зтилендиокси-9а-метил - 17а - пропадиенилэстра-5 (10)-ен-17р-ол, получают в результате 8 час воздействи кислой среды (вместо iVa час) 9а-метил-17а-пропадиенилэстра-4ен-17р-ол-3-он; т. пл. 218-220°С. Примен емый в вышеназванном примере в качестве исходного материала 3-этилендиокси-9а-метил17а-пропадиенилэстра-5 (10) -ен-17р-ол получают следующим образом.Under the conditions of Example 2, instead of using 3methoxy-9a-methyl-17a-propadienyletra-2.5 (10) -diene-17p-ol, an equivalent amount of 3-ethylenedioxy-9a-methyl-17a-propadienylestra-5 (10) -en -17 p-ol, obtained as a result of 8 hours of exposure to acidic medium (instead of iVa hour) 9a-methyl-17a-propadienyl-4stra-4p-17p-ol-3-one; m.p. 218-220 ° C. The 3-ethylenedioxy-9a-methyl17a-propadienyl-estra-5 (10) -en-17p-ol used in the above example was prepared as follows.

Раствор 5 г 3-метокси-9а-метилэстра-2,5 (10)-диен-17-ол, 5 г гидрата п-толуолсульфоновой кислоты и 30 мл этиленгликол в 200 мл толуола кип т т в течение 5 час с водоотделителем . Затем охлаждают, прибавл ют 8 мл триэтиламина, встр хивают несколько раз с водой, высушивают над сульфатом натри и упаривают. Получаемый в результате проделанных операций масл нистый 3-этилепдиокси-9а-метилэстра-5 (10)-ен-17-ол примен ют без очистки.A solution of 5 g of 3-methoxy-9a-methylestra-2.5 (10) -diene-17-ol, 5 g of p-toluenesulfonic acid hydrate and 30 ml of ethylene glycol in 200 ml of toluene is boiled for 5 hours with a water separator. Then it is cooled, 8 ml of triethylamine are added, shaken several times with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The oily 3-etilepdioxy-9a-methylestra-5 (10) -en-17-ol obtained as a result of the operations performed is used without purification.

С использованием описанных в пунктах примера I Ж-К методов, примен в качестве исходных материалов вместо 3-метокси-9а-метилэстра-2 ,5(10)-диен-17-ола (Ж), 3-метокси9а-метилэстра-2 ,5(10)-диен-17-она (3), 3-метокси-9а-метил-17а-К ,Ы - диметиламинопропинилэстра-2 ,5(10)-диен, 17р-ола (по способу Л) и 3-метокси-9а-метил-17а-Н,Н-диметиламинопропинилэстра-2 ,5(10)-диен - 17р - олметилйодида (по способу К) эквивалентные количества 3-этилендиокси-9а-метилэстра- (5, 10)-ен-17р-ола (по способу Ж), 3-этилендиокси-9а-метилэстра-5 (10)-ен-17-она (по способу 3), 3-этилендиокси-9а-метил-17а N,N-димeтиламинопропинил-эстра-5 (10)-ен-17|3-ола (по способу И), 3-этилендиокси-9а-метил-17а-Ы,Ыдиметиламинопропинилэстра-5 (10) - ен - 173олметилйодида (по способу К), получают 3этилендиокси-9а-метил-17а - пропадиенилэстра-5 (10)-ен-17р-ол, который примен ют без дальнейшей очистки.Using the methods described in Example I, using the starting materials instead of 3-methoxy-9a-methylestra-2, 5 (10) -diene-17-ol (F), 3-methoxy9a-methylestra-2, as starting materials, 5 (10) -diene-17-one (3), 3-methoxy-9a-methyl-17a-K, Y — dimethylaminopropinylestra-2, 5 (10) -diene, 17p-ol (according to method L) and 3- methoxy-9a-methyl-17a-H, H-dimethylaminopropinylestra-2, 5 (10) -diene-17p-olmethyl iodide (according to method K) equivalent amounts of 3-ethylenedioxy-9a-methylestra- (5, 10) -en-17p -ola (by method G), 3-ethylenedioxy-9a-methylestra-5 (10) -ene-17-one (according to method 3), 3-ethylenedioxy-9a-methyl-17a N, N-dimethyls Opropinil-estra-5 (10) -en-17 | 3-ol (according to method I), 3-ethylenedioxy-9a-methyl-17a-Ы, Ydimethylaminopropinylether-5 (10) - en - 173olmethyl iodide (according to method K), 3-ethylenedioxy-9a-methyl-17a-propadienyl-estra-5 (10) -en-17p-ol is obtained, which is used without further purification.

Пример 6. 9а-метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-он .Example 6. 9a-methyl-17a-propadienyl-estra-4-en-17p-ol-3-one.

В услови х примера 2 способа, примен вместо 3-метокси-9а-метил-17а-пропадиенилэстра-2 ,5(10)-диен-17р-ола эквивалентные количества 3-метокси-9а-метил-17а-пропадие . нилэстр-а-3,5-диен-17р-ола) получают-9а-метиЛUnder the conditions of Example 2 of the method, instead of using 3-methoxy-9a-methyl-17a-propadienyl-estra-2, 5 (10) -diene-17p-ol, equivalent amounts of 3-methoxy-9a-methyl-17a-propadium were used. nilaster-a-3,5-diene-17p-ola) give-9a-methyl

17а-пропадиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-он; т. пл. 218-220 С.17a-propadienyl-estra-4-en-17p-ol-3-one; m.p. 218-220 C.

Примен емый в качестве исходного соединени 3-метокси-9а-метил-17а-пропадиенилэстра-3 ,5-диен-17р-ол получают следующим образом.3-methoxy-9a-methyl-17a-propadienyl-estra-3, 5-diene-17p-ol, used as the starting compound, was prepared as follows.

К обезвоженному путем азеотропной отгонки раствору 2 г л-толуолсульфоновой кислоты в 30 мл толуола добавл ют 2 г 3-метокси-9аметилэстра-2 ,5(10)-диен-17-она (полученный способом примера 1 Ж). Затем смесь выдерживают до тех пор, пока с помошью УФ-измерени небольших проб не устанавливают, что характерное дл сопр женной системы диеновTo a solution of 2 g of l-toluenesulphonic acid in 30 ml of toluene, dehydrated by azeotropic distillation, was added 2 g of 3-methoxy-9-methyl ethyl-2, 5 (10) -diene-17-one (obtained by the method of Example 1 G). The mixture is then incubated until, by means of the UV measurement of small samples, it is established that characteristic of the conjugated diene system

поглощение УФ-света больше не повышаетс . Затем добавл ют 2,5 мл триэтиламина. Промывают несколько раз лед ной водой, высушивают над сульфатом натри с последующим упариванием толуола. Полученный таким образом масл нистый 3-метокси-9а-метилэстра3 ,5-диен-17-он примен ют без очистки.UV absorption no longer increases. Then 2.5 ml of triethylamine are added. The mixture is washed several times with ice water, dried over sodium sulfate, followed by evaporation of toluene. The oily 3-methoxy-9a-methylestra-3, 5-diene-17-one thus obtained is used without purification.

Использу способы, описанные в примере 1 3-И, использу вместо примен емых там в качестве исходных соединений 3-метокси-9аметилэстра-2 ,5(10)-диен-17-она (по способу 3), 3-метокси-9а-метил-17а-Ы,К-диметиламннопропинилэстра-2 ,5(10)-диен-17р - ола (по способу И) и 3-метокси-9а-метил-17а-М,М-диметиламинопропинилэстра-2 ,5(10)-диен - 17ролметилйодида (по способу К) эквивалентные части 3-метокси-9а-метилэстра-3,5-диен-17-она (способ 3), 3-мeтoкcи-9a-мeтил-17a-N,N-димeтиламинопропинилэстра-3 ,5-диен-17р-ола (по способу абзаца И) и 3-метокси-9а-метил-17аЫ ,Ы-диметиламинопропинилэстра - 3,5 - диен17р-олметилйодида (по способу К), получают 3-метокси-9а-метил - 17а - пропадиенилэстра3 .5-диен-17(3-ол, который примен ют без очистки .Using the methods described in Example 1 3-I, using 3-methoxy-9methyl -stra-2, 5 (10) -diene-17-one (according to method 3), 3-methoxy-9a instead of the compounds used there as starting materials. methyl-17a-y, K-dimethylaminopropinylestra-2, 5 (10) -diene-17p-ol (by the method I) and 3-methoxy-9a-methyl-17a-M, M-dimethylaminopropinylestra-2, 5 (10) -diene - 17rolmethyl iodide (according to method K), equivalent parts of 3-methoxy-9a-methylestra-3,5-diene-17-one (method 3), 3-methoxy-9a-methyl-17a-N, N-dimethylaminopropynylestra-3 , 5-diene-17p-ol (according to the method of paragraph I) and 3-methoxy-9a-methyl-17aY, N-dimethylaminopropinylether - 3.5 - que n17p-olmethyl iodide (according to method K), 3-methoxy-9a-methyl-17a-propadienyl-estra3.5-diene-17 (3-ol, which is used without purification) is obtained.

Предмет изобретени Subject invention

1. Способ получени 9а-метилстероидов формулы I1. Method for preparing 9a-methylsteroids of formula I

OROR

RIRI

,/-хрЧ; н с сн , / - hrch; n cn

О ABOUT

где RI обозначает метил, этил или н-пропил иwhere RI denotes methyl, ethyl or n-propyl and

Ra обозначает водород, метил, ацетоацетильную группу или алканоильную группу с 2-4 атомами углерода, отличающийс тем, .что соединени формулы IIRa stands for hydrogen, methyl, acetoacetyl group or alkanoyl group with 2-4 carbon atoms, characterized in that the compounds of formula II

OR CHiOR CHi

НьС-.Ns-

11eleven

где Ri и Rg имеют вышеуказанное значение иwhere Ri and Rg have the above meaning and

Z обозначает кольца А и В и их заместители и изображаютс структурами Zi, Ъ и ZsZ denotes the rings A and B and their substituents and are represented by the structures Zi, b and Zs

..

R.OR.O

где RS обозначает алкильную группу с 1-4 атомами углерода, и либо каждый из R4 обозначает алкильную группу с 1-4 атомами углерода, либо оба R4 вместе с атомами кислорода обозначают этилендиокси- или н-пропилендиоксигрупну , подвергают воздействию 5 водной кислой среды, и полученный целевой продукт выдел ют известными приемами.where RS denotes an alkyl group with 1-4 carbon atoms, and either each of R4 denotes an alkyl group with 1-4 carbon atoms, or both R4 together with oxygen atoms denotes ethylenedioxy or n-propylenedioxy, is exposed to 5 aqueous acidic medium, and The resulting target product is isolated by conventional techniques.