SU460625A3 - Способ получени гексагидро -1н-азелиновых производных или их солей - Google Patents

Description

Пример 1. 3-(м-Метоксифенил)-1-метил-З-пропилгексагидро-Щ-азепин .

а) 18,9 г 2-(л4-метоксифенил)-пентанитрила в 20 мл сухого эфира добавл ют к 2,35 г перемешиваемой суспензии амида натри  в 250 мл жидкого аммиака. Полученный раствор перемешивают 30 мин и по капл м добавл ют 20,5 г 4-йодбутиронитрила в 40 мл эфира. По окончании добавлени  реакционную смесь перемешивают 4 ч. Добавл ют 100 мл эфира, и в течение ночи аммиак испар етс . Добавл ют 100 мл воды, органический слой отдел ют, сушат над сульфатом магни  и отгон ют эфир. В зкий масл нистый остаток перегон етс  при 154-164°С/ /0,3 мм рт. ст. и дает 5-циен-5- (м-метоксифенил )-октаннитрил в виде в зкой бесцветной жидкости.

в) 7,9 г указанного нитрила нагревают с обратным холодильником со смесью 30 мл этиленгликол , 2,3 мл воды и 17 г едкого кали в течение 3,5 ч. Реакционную- смесь выливают в 100 мл воды и экстрагируют эфиром. После подкислени  водный слой экстрагируют эфиром, сушат над сульфатом магни , эфир упаривают: выкристаллизовываетс  5-карбамоил-5- (м-метоксифенил) октанова  кислота в виде бесцветных кристаллов в количестве 5,9 г; т. пл. 172-174 С.

с) 6,2 г этой кислоты в сухом тетрагидрофуране по капл м добавл ют при перемешивании к раствору 7 г алюмогидрида лити  в 100 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь нагревают с обратным холодильником 7 ч, охлаждают и осторожно добавл ют 16 мл 5 н. едкого натра. Неорганическое вещество отфильтровывают , отгон ют тетрагидрофуран и получают 5-аминометил-5-(л-метоксифенил )-октанол-1 в виде в зкого масла, перегон ющегос  при 132-138°С/0,005 мм рт. ст. в количестве 3,2 г в виде бесцветного стекла.

Это соединение можно получить также восстановлением этил-5-циан-5-м-метоксифенилоктаноата .

д) 4,14 г 5-амино-5-(м-метоксифенил)-октанола-1 раствор ют в 20 мл сухого хлороформа , охлаждают до 0°С и насыщают газообразным хлористым водородом. По капл м добавл ют 3,8 г тионилхлорида при температуре О-5°С. Когда реакционна  смесь приобретает комнатную температуру, ее нагревают с обратным холодильником 2 ч. Хлороформ отгон ют при пониженном давлении; остаетс  масло, которое добавл ют к 50 мл воды и нерастворившеес  в воде вещество экстрагируют эфиром и выбрасывают. Водный слой подщелачивают раствором бикарбоната натри  и экстрагируют эфиром. После сушки над сульфатом магни  эфир отгон ют и получают 3,85 г темного масла, которое раствор ют в 100 мл пропанола-2, добавл ют 4,0 г безводного карбоната кали  и смесь нагревают с обратным холодильником 6 ч.

После отгонки пропанола-2 и отделени  карбоната кали  получают масло, после перегонки которого получают 1,8 г 3-(м-мет:оксифенил )-3-цропилгексагидро-1Н-азепина в виде бесцветного подвижного масла с т. кип. 118-120°С при 0,001 мм рт. ст.

е) 2,7 г полученного гексагидро-1Н-азепина гидрируют нри 3,1 атм в присутствии 2 мл 40%-ного формальдегида, 10% паллади  на угле (2,0 г) и 100 мл абсолютного этанола. Теоретическое количество водорода поглощаетс  за 20 мин. После фильтровани  катализатора и отгонки растворител  получают подвижное бесцветное масло, которое обрабатывают 1,3 г щавелевой кислоты в ацетоне. Получают бесцветные иглы оксалата 3-(ж-метоксифенил-1 -метил-3-нропилгексагндро-1 П-азепин в количестве 2,32 г с т. пл. 124-126°С. Найдено, %: С 64,3; Н 8,3; N 4,0

Ci9H29No5.

Вычислено, %: С 64,9; Н 8,3; N 4,0.

Пример 2. 3(-Метоксифеннл)-1-метил-3-пропилгексагидро-1 Н-азепин.

3,28 г оксалата из примера 1 нагревают с обратным холодильником с 30 мл 48-50%-ной бромистоводородной кислоты 3 ч. Бромистый

водород отгон ют в вакууме, оставшеес  масло сушат повторной перегонкой со 100 мл пропанола-2. Масло кристаллизуют из ацетона и получают 2,28 г тонких белых игл. Перекристаллизаци  из смеси пропанол-2- и эфир

дает гидробромид этого соединени  в виде бесцветных гигроскопических игл с т. пл. 118--126°С.

Найдено, %: С 58,35; Н 8,15; N 4,35

Ci6H26B4No.

Вычислено, %: С 58,6; Н 8,0; N 4,3.

Гидробромид можно перевести в свободное основание обработкой водным раствором карбоната натри  и перекристаллизацией из петролейного эфира (т. кип. 100-120°С), т. пл. 119-12ГС.

Найдено, %: С 77,8; Н 10,1; N 5,3.

Ci6H25No

Вычислено, %: С 77,9; Н 10,2; N 5,7. Пример 3. 3-(ж-Ацетоксифенил)-1-метнл-3-пропилгексагидро-1 Н-азепин.

1,5 г 3-(м-оксифенил)-1-метил-3-пропилгексагидро-1Н-азепина ацетилируют 6,0 мл уксусного ангидрида в 30 мл пиридина. Получают 1,36 г названного соединени  после подщелачивани  карбонатом натри ; т. кип. 176-178°С/0,01 мм рт. ст.

Найдено, %: С 74,8; Н 9,5; N 4,8 CisHarNo.

Вычислено, %: С 74,7; Н 9,4; N 4,8. Пример 4. 3(-лг-Метоксифенил)-3-этилгексагидроазепин (каталитическое восстановление ) .

а) 70 г 2-(м-метоксифенил)-бутиронитрила по капл м добавл ют к перемешиваемой суспензии 18 г амида натри  в 160 мл сухого толуола при 70°С. Затем смесь перемешивают при 80°С в течение 1 ч. Дл  гомогенизации раствора добавл ют 20 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждают и медленно добавл ют в течение 2 ч к перемешиваемому раствору 72 г 1-бром-4-хлорбутана в 20 мл толуола при 10-15°С. Реакционна  смесь нагреваетс  до комнатной температуры и стоит в течение ночи. Добавл ют 100 мл воды , органический слой отдел ют и промывают разбавленной кислотой; сушат над сульфатом магни , перегон ют и получают 69,5 г бесцветного масла с т. кип. 150-15ГС/ /0,005 мм. рт. ст.

в) 13,2 г хлорнитрила из п. а) гидрируют при начальном давлении 3,5 атм в присутствии 100 мл метанола, содержащего 75 мл концентрированной серной кислоты, и паллади  на угле (10%, 3 г). Подачу водорода прекращают после поглощени  1 мол  водорода. Катализатор отфильтровывают, замен ют новой порцией (3 г) и добавл ют еще 5 мл серной кислоты. Поглощаетс  еще 1 моль водорода . После отделени  катализатора и отгонки метанола в вакууме продукт раствор ют в воде, подщелачивают концентрированным раствором аммиака, экстрагируют эфиром и сущат. После отгонки эфира получают 14 г масла. Продукт раствор ют в 2 н. сол ной кислоте и по капл м добавл ют 4л 1н. раствора едкого натра при 50°С. В течение 2 ч темнературу поднимают до 100°С н смесь нагревают при ней в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, упаривают до 1 л и экстрагируют эфиром. Осповное вещество выдел ют кислотно-щелочной экстракцией эфирного раствора и отгон ют 3,7 г бесцветного масла с т. кип. 112-120°С/0,05 мм рт. ст. Гидробромид получают обычным способом.

Предмет изобретени 

Способ получени  гексагидро-1Н-азепиновых производных общей формулы

I,

6 е R - водород, низший алкил, бензил или

низший алканоил, R - низший алкил,

R - водород, низший алкил, алкенил, алкинил, диклопропилметил, низший алканоил, алкоксикарбонил, формил , фенацил или фенэтильна  группа , в которой может быть заместитель в бензольном кольце, или |3 - бензоилэтильпый радикал, в котором быть заместитель в бензольном кольце; или их солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы

OR

П,

B -C-dHaNH

I ((:н.,)4-на1

где R и R2 - имеют указанные значени , Hal - атом галогена, подвергают циклизации при нагревании в среде инертного растворител  в присутствии основани , и получеппое при этом азепиновое производное, где Rs - водород; или выдел ют в свободном виде или далее перевод т известными приемами в соединени  общей формулы 1 с указанными значени ми Ri и Rs в виде оснований или солей .

Приоритет по признакам:

16.08.68при Rs - водород, низший алкил, алкенил, алкинил, циклопроннлметил, низший алканоил, формил, фенацил или фенэтильна  группа, в которой может быть заместитель в бензольном кольце, или р - бензоилэтильный радикал, в котором может быть заместитель в бензольном кольце.

28.01.69при Ra - алкоксикарбонилгруппа.