SU446977A1 - Способ получени (-) (цис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты(фосфономицина) - Google Patents
Способ получени (-) (цис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты(фосфономицина)Info
- Publication number
- SU446977A1 SU446977A1 SU1281148A SU1281148A SU446977A1 SU 446977 A1 SU446977 A1 SU 446977A1 SU 1281148 A SU1281148 A SU 1281148A SU 1281148 A SU1281148 A SU 1281148A SU 446977 A1 SU446977 A1 SU 446977A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- epoxypropyl
- cis
- phosphonic acid
- phosphonomycin
- medium
- Prior art date
Links
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N FOSFOMYCIN Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 title description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-K Disodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 240000007842 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M Monopotassium phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M Sodium erythorbate Chemical compound [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 241000187191 Streptomyces viridochromogenes Species 0.000 description 2
- 241000158606 Streptomyces wedmorensis Species 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical class N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 2
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229940041514 Candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 229940007042 Proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 229960005055 SODIUM ASCORBATE Drugs 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000187438 Streptomyces fradiae Species 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical class [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005824 corn Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Description
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (-) (ЦИС-1,2-ЭПОКСИПРОПИЛ)ФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ (ФОСФОНОМИЦИНА)
эпоксипропил)-фосфоновой кислоты могут также примен тьс дл лечени заболеваний, вызванных бактериальными иифекци ми, у людей и животных. Они вл ютс особенно ценными в этом отношении, так как они активны против патогенных стойких штаммов . Эти соли особенно ценные и потому, что их можно вводить через рот, но они могут быть введены и инъекци ми.
Пример 1. Лиофилизированную культуру Srteptomyces fradiae МА-2898 (АТСС .21096) используют дл инокулировани 50 мл стерилизованной среды следуюшего состава , г/л:
Дрожжевой экстракт10
Глюкоза10
MgS04-7H200,5
Фосфатный буфер 2 мл
Дистиллированна вода Остальное Инокулированную колбу помещают на роторную качалку при 220 об/мин и инкубируют 48 ч при 28°С. Из полученной культуральной жидкости берут 10 мл инокулума дл инокулироваии колбы Эрленмейера на 2 л, содержаш ,ей 500 мл стерилизованной среды такого же состава, как выше. Инокулированную колбу вновь помешают на качалку при 220 об/мин и инкубируют 48 ч при 28°С. Полученную культуральную жидкость используют дл инокулировани ферментатора на 189,25 л из нержавеющей стали, содержащего 160 л, стерилизованной среды вышеуказанного состава. Инокулированную среду инкубируют при 28°С при перемешивании и подаче тока воздуха 0,8496 . Во врем ферментации добавл ют небольшое количество полигликол с молекул рным весом 2000 дл борьбы со вспениванием. Затем используют 25 л полученного ферментационного бульона дл инокулировани ферментатора из нержавеющей стали на 200 галл, содержащего 510 л стерильной среды следующего состава, г/л:
Молотый овес 20
Барда10
Соева мука20
Цитрат натри 2,0
Аскорбинат натри 0,5
Дистиллированна водаОстальное.
До стерилизации рН ферментационной среды 6,5. Инокулированную среду инкубируют при перемешивании при 28°С с пропусканием воздуха 0,2в317 в течение 3 дней. Во врем ферментации добавл ют небольшое количество противовспенивающего вещества полигликол с молекул рным весом 2000. Затем культуральную жидкость фильтруют через диатомную землю. 100 галлонов отфильтрованной культуральной жидкости с рН 7 пропускают через колонку, содержащую сильноосновную анионнообменную смолу типа четвертичного аммони настирол-дивинилбен 91 г КН2РО4 и 95 г Na2HPO4 довод т до 1 л дистиллированной водой.
ЗОЛЬНОЙ матрице (Дауекс 1X2). Смолу элюируют 3%-ным раствором хлористого аммони в 90%-ном метаноле, элюаты собирают фракци ми по 2 галлона. Фракции 4, 5 и 6 содержат большее количество антибиотика. Фракции 4 и 5 раздельно упаривают при пониженном давлении дл удалени метанола до концентрации около 200 мг/мл твердых веществ . Затем 275 мл концентрата фракции
5, содержащего 51 г твердых веществ, пропускают через 8,9 л специального полиакрилоамидного гел , дава разделитьс , обессолитьс и сконцентрироватьс веществам с молекул рным весом от
200 до 2000. Сорбированное на геле вещество элюируют со скоростью 50 мл/мин водой цри проверке элюата рефрактометром. Элюат выдел ют фракци ми, анализируют и соедин ют активные фракции, в которых между 5600 и 6320 мл содержитс 19,1 мг/мл твердых веществ с активностью 68 ед/мл по Proteus vilgaris на дисках и пластине. Это представл ет (-) (цис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновую кислоту с активностью 3,6 ед/мг.
Аналогично получают четыре дополнительные хроматограммы с использованием порций по 275 и 287 мл концентрата фракции 5 и двух порций по 285мл концентрата фракции 4. Активные фракции из всех и ти хроматограмм
соедин ют и упаривают при пониженном давлении до 100 мг/мл. 660 мл полученного концентрата имеет активность 4,1 ед/мг. 100 мл этого концентрата пропускают через колонку, содержащую 2480 мл сильно кислой
катионнообменной смолы сульфонатного типа со стирол-дивинилбензольной матрицей в водородном цикле. Сорбированное вещество отмывают водой при расходе 19 мл/мин. Собирают фракции по 20,5 мл элюата, который провер ют записывающим рефрактометром. Фракции 52-62 анализируют и соедин ют дл получени водного раствора антибиотика.
Аналогично еще 5 порций по 100 мл концентрата хроматографируют на сильно кислой смоле. Наиболее активные фракции полученного элюата соедин ют с фракци ми 52-62 и получают всего 1870 мл. Этот водный раствор (-) (цис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты имеет рН 6,8, общее содержание твердых веществ 2,9 мг/мл, активность 70 ед/мл. Таким образом, активность натриевой соли антибиотика в этом водном растворе составл ет 24 ед/мг.
Водный раствор затем упаривают при пониженном давлении и сушат вымораживанием с получением 4,7 г продукта.
Пример 2. Лиофилизованную культуру Streptomyces viridochromogenes МА-2903 (NiRRL-.3413) используют дл инокулироваци 50 мл среды следующего состава, г/л: Дрожжевой экстракт10
Глюкоза10
MgS04-7H200,05 Фосфатный буффер 2 мл Дистиллированна водаОстальное. Инокулированную среду в колбе Эрленмейера на 250 мл инкубируют прн 28°С в течение 3 дней на роторной качалке. Колбу с посевом первой генерации используют дл инокул ции серии таких же колб. Посев второй генерации используют дл инокул ции (с помощью 2,5%-ноге инокулума) серии из колб Эрленмейера на 2 л, содержащих 350 мл среды следующего состава, г/л: К2НР040,7 КН2Р04.0,3 Цитрат натри 2Н200,5 MgSO4-7H2O0,1 Казаминова кислота2,0 Декстроза (стерилизованна отдельно)10 Дистиллированна водаДо требуемого объема. Инокулированные колбы инкубируют при 28°С в течение 5 дней на роторной качалке при 145 об/мин. Полученные в колбах культуральные жидкости соедин ют, фильтруют и анализируют. Дальнейшую обработку ведут известным способом. Пример 3. Лиофилизированную культуру Streptomyces wedmorensis МА-3269 (NiRRL-i3426) используют дл инокулировани 50 мл стерильной среды из примера 2 в колбе на 250 мл. Инкулируют 3 дн при 28°С на роторной качалке при 220 об/мин. Полученный инокулум используют дл инокулировани колб Эрленмейера на 250 мл, со 91 г КН2Р04 и 95 г Na2HPO4 довод т до 1 л дистиллированной водой.
Добавл ют после доведени рН до 7. ержащих по 50 мл стерильной казеин-м сой среды следующего состава, г/л: Гидролизат казеина ( N-Z-амин)2,5 М сной экстракт1,0 NaCl5 Соева мукаЮ Барда2 Кукурузна вымочка5 Декстроза20 К2ПРО42 СаСОз 10 Дистиллированна До требуемого вода объема. Инокулированные колбы выращивают 4 н при 2в°С на роторной качалке при 220 об/мин. Полученную кзльтуральную жидкость центрифугируют. Зона ингибировани 25 мм на бумажных дисках 7 мм по методике анализа по Proteus vulgaris МВ-838. Дальнейшую обработку ведут известными способами. Предмет изобретени Способ получени (-) (дис-1,2-эпоксипропил )-фосфоновой кислоты (фосфономицина ), отличающийс тем, что культуру - продуцент вида Streptomyces fradiae или Streptomyces viridochromogenes, или Streptomyces wedmorensis выращивают в аэробных услови х на среде, содержащей источники углерода, азота и минеральные соли , при 25-38°С и рН 5,5-7,5 с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU1281148A SU446977A3 (ru) | 1968-10-25 | 1968-10-25 | Способ получения (-) (цис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты(фосфономицина) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU1281148A SU446977A3 (ru) | 1968-10-25 | 1968-10-25 | Способ получения (-) (цис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты(фосфономицина) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU446977A1 true SU446977A1 (ru) | 1974-10-15 |
| SU446977A3 SU446977A3 (ru) | 1974-10-15 |
Family
ID=20443722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU1281148A SU446977A3 (ru) | 1968-10-25 | 1968-10-25 | Способ получения (-) (цис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты(фосфономицина) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SU (1) | SU446977A3 (ru) |
-
1968
- 1968-10-25 SU SU1281148A patent/SU446977A3/ru active
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Weinstein et al. | Antibiotic 6640, a new micromonospora-producbd aminoglycoside antibiotic | |
| EP0182315A2 (en) | Novel antibiotic NK84-0218 pharmaceutical compositions containing it and process for the production of the same | |
| US4162323A (en) | Antibiotic N-acetyl-dehydro-thienamycin | |
| US3865693A (en) | Process for the production of antibiotic substance cephemimycin | |
| SU446977A1 (ru) | Способ получени (-) (цис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты(фосфономицина) | |
| US3914231A (en) | ({31 )(Cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonic acid and salts thereof | |
| Yusef | The requirements of some Hymenomycetes for essential metabolites | |
| US3641063A (en) | Antibiotic purification process | |
| US3639590A (en) | Antibacterial composition containing (-) (cis-1 2-epoxypropyl) phosphoric acid | |
| US4595698A (en) | Physiologically active substance, arphamenine and production thereof | |
| US3832287A (en) | Dipeptide antibiotic and method for the production thereof | |
| JPS6040840B2 (ja) | 抗生物質類の微生物学的製法 | |
| Robrish et al. | Phosphoenolpyruvate-dependent maltose: phosphotransferase activity in Fusobacterium mortiferum ATCC 25557: specificity, inducibility, and product analysis | |
| GB1561108A (en) | Desacetyl antibiatics 890a1 and 890a3 | |
| US5064760A (en) | Process for the production of an imidazoledione compound by a strain of streptomyces hygroscopicus | |
| US3634197A (en) | Production of 3-amino-3-deoxy-d-glucose | |
| US4235967A (en) | Process for producing antibiotics by cultivation of Streptomyces flavogriseus | |
| US4229534A (en) | Acetylthienamycin production | |
| DK143712B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af de antibiotiske stoffer 890a1 og 890a3 | |
| DK143713B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et antibiotisk stof n-acetyl-thienamycin og salte deraf | |
| USRE29903E (en) | Antibacterial antibiotics AM31α, AM31β and AM31γ | |
| Williams et al. | Permeability of a micrococcal cell to maltose and some related sugars | |
| US3681198A (en) | Fermentation process for preparing (-)(cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid | |
| SU518142A3 (ru) | Способ получени 7 (д-5-амино-5-карбоксивалерамидо (-3-) -метокси-псульфооксициннамоилоксиметил)7-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 7 -(д-5-амино-5карбоксивалерамидо (-3-) метокси-п-оксициннамоилоксиметил) -7-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| GB1196853A (en) | Polyoxin Antibiotics |