SU433675A3

SU433675A3 -

Info

Publication number: SU433675A3
Application number: SU1457869A
Authority: SU
Inventors: Карл Шлегпь Австри Иностранцы Геза Шрамм
Original assignee: Иностранна фирма Эстеррайхише Штнкштоффверке Австри
Priority date: 1969-07-07
Filing date: 1970-07-02
Publication date: 1974-06-25
Also published as: SE355803B; NL7009459A; PL72733B1; GB1311307A; ES381472A1; CH539627A; RO56227A

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АНДРОСТАНА(54) METHOD FOR OBTAINING DERIVATIVES OF ANDROSTAN

1one

, Изобретение относитс к области получени новых производных андростана, обладающих физиологической активностью.The invention relates to the field of obtaining new androstane derivatives with physiological activity.

Известный способ получени аналогич; ньк производных андростана заключаетс в окислении аминостероида, имеющего двойную св зь в кольце, с последующим восстановлением полученного соединени .A known method of preparing the analogue; Nyc androstane derivatives consist in the oxidation of an aminosteroid having a double bond in the ring, followed by reduction of the resulting compound.

Предлагаемый способ получени производных андростана основан на окислении аминостероида, содержащего двойную св зь в кольце Е. При этом одновременно с рас крытием кольца ввод т в положение 2О-ую гидроксильную группу. Новые производные андростана облещают ценными свой: ствами.The proposed method for the preparation of androstane derivatives is based on the oxidation of an aminosteroid containing a double bond in the ring E. At the same time, with the opening of the ring, the hydroxy group is introduced into the OO position. New derivatives of Androstane obalchayut their valuable: flowers.

Спосда б получени производных андроста на формулы I:Method of obtaining derivatives of androst for formula I:

IIIIII

X-y-C-CH.-C CH или-С-СНX-y-C-CH.-C CH or-C-CH

H H

HH

xOR /H 0. QxOR / H 0. Q

xHxH

PR w сPR w s

OHOH

К.Х: где Х-У имеют вышеуказанные значени , t 25 ,., Н А-С О, СС где R - атом или с, водорода, акриловый остаток алифатиче1СКОЙ , аралифатической либо ароматической 30 K.X: where X-Y has the above values, t 25,., H A – C O, SS where R is an atom or c, of hydrogen, acrylic residue is aliphatic, araliphatic or aromatic 30

карбоновой кислоты или ее имониевыеcarboxylic acid or its imionic

СНз ОН оSNS OH about

у. y

№зГ где А и Х-У имеют вьпиеуказанные значение , подвергают взаиг/одействию с моно - или двухатомным спиртом и полученное соединение восстанавливают комплексным гидридом алюмини в среде органического растворител , преимуй1ественно натрийдигидро-бис- (2-метоксиэтокси) аланатом, луч ше при нагревании, предпочтительно при температуре -..кипени растворител , с, выделением целевого продукта известными приемами, I В качестве растворителей дл окислени 4 спользуют в основном метанол и этанол.Where A and X-Y have the above mentioned values, is subjected to interaction / interaction with mono- or dihydric alcohol and the resulting compound is reduced with aluminum complex hydride in an organic solvent medium, mainly sodium dihydro-bis- (2-methoxyethoxy) alanate, the ray is heated when heated , preferably at a temperature of ... boiling point of the solvent, c, isolating the target product by known methods, I Methanol and ethanol are mainly used as solvents for oxidation 4.

«- - “- -

433675433675

где Р-алкил либо арил, или оба остатка Р -этиленова группа, при этом когда А-С О и Х- - насыщенна св зь, то 4-ый и атомы углерода св заны двой5 ной св зью,where R-alkyl or aryl, or both residues of the P-ethylene group, wherein when A – C O and X– is a saturated bond, the 4th and carbon atoms are linked by a double bond,

заключаетс в том, что аминостеронд фо1 мулы II:The fact that aminosterone formula II:

лы JIIly jii

соонsoon

Нз, соли, окисл ют перекисью водорода в среде органического растворител , например низкоалифатического спирта, в присутствии водных растворов щелочей, преимущественно при 0-25 С( с образованием 20-оксисекосоланидановой кислоты формуа в качестве щелочей - гидрат окиси нат. ри или кали . Дл разделени реакционной смеси после окислени рекомендуетс сначала отогнать растворитель, а после удалени незначительных количеств фракций, нерасти воримых в щелочи, посредством фильтра- ции или экстракции осадить С - оксисекосоланидановые кислоты с помощью подкислени преимущественно минеральной кислоты. Кислоты, полученные после фильтрации , при желании можно дополнительно j очистить перекристаллизацией.NS, salts, are oxidized with hydrogen peroxide in an organic solvent, for example, a low-aliphatic alcohol, in the presence of aqueous solutions of alkalis, preferably at 0–25 ° C (with the formation of 20-hydroxysecosolanidanoic acid, sodium or potassium hydroxide is used as the alkali). separation of the reaction mixture after oxidation, it is recommended to first ward off the solvent, and after removing insignificant quantities of the fractions that are not grown in alkali, by means of filtration or extraction, precipitate C-hydroxy-solosanidic acids Acidification with a predominantly mineral acid. Acids obtained after filtration can optionally be purified by recrystallization if desired.

Восстановление согласно изобретению, можно проводить при комнатной ,либо повышенной температуре, однако большей .частью его ведут при температуре кипени растворител , используемого в качест- ве реакционной среды. При этом температура ускор ет реакщро. Если в качестве исходного материала использовать соединение , которое в положении 3 имеет аци- лированную группу -ОН, то во врем воестановлени отщепл етс группа ацила или высвобождаетс оксигруппа. В качестве восстановител нар ду с гидридами литий- и натрийалюмини используют прежде всего натрийдигидро-бис-(2-ме- токсиэтокси)аланат.The reduction according to the invention can be carried out at room or elevated temperature, however, the greater part of it is carried out at the boiling point of the solvent used as the reaction medium. In this case, the temperature accelerates reactively. If a compound which in position 3 has an acylated -OH group is used as the starting material, then the acyl group is cleaved off during the recovery, or the hydroxy group is released. In addition to lithium- and sodium aluminum hydrides, sodium dihydro-bis- (2-methoxyethoxy) alanate is used as a reducing agent.

Дл проведени реакции целесообразно медленно вводить раствор восстанавливаемого соединени в растворителе, инертном по отношению к восстановителю, в предлагаемый раствор восстановител в том же самом растворителе. Если реакци сначала протекает слишком бурно, необходимо отвести излишнюю теплоту реакции охлаждением. Подход щими растворител ми вл ютс , например, диэтилэфир, диоксан, тетрагидрофуран и бензол.To carry out the reaction, it is advisable to slowly introduce the solution of the compound being recovered in a solvent inert to the reducing agent in the proposed solution of the reducing agent in the same solvent. If the reaction first proceeds too rapidly, it is necessary to remove the excess heat of reaction by cooling. Suitable solvents are, for example, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and benzene.

Реакционную смесь можно разделить, как обычно: сначала разрушают восстановитель , добавл воду; после разделени по вившихс при этом осадков можно получить спирт по формуле 1 выпариванием растворител до сухого состо ни . При это продукты настолько чисты, что во многих случа х при дальнейшей обработке дл по- лучени препаратов не требуетс никакой кристаллизации.The reaction mixture can be divided as usual: first, destroy the reducing agent by adding water; after separation of precipitated precipitates, it is possible to obtain the alcohol according to formula 1 by evaporation of the solvent until dry. In so doing, the products are so pure that in many cases no further crystallisation is required in the further processing to obtain the preparations.

Если нужно получить соединени , где А - группа С-О, необходимо брать соединени , у которых кетогруппа в положении 3 защищена посредством кетализации, дл предотвращени коррозии под действием восстановител . Кётальгруппу -затем снова необходимо превращать в кетогруппу, что возможно, например, врезультате воз действи разбавленных кислот, Кетализа- ци , например, возможна при замещении одно-илидвухатомными спиртами в органическом раствори еле, таком как бензол, в присутствии перхлоркислоты. Одновремен но может происходить этерификаци карбоксильной группы, прежде всего тогда, ког да используют увеличение количества перхпкислоты в качестве катализатора.If it is necessary to obtain compounds, where A is a C-O group, it is necessary to take compounds from which the keto group in position 3 is protected by ketalization, in order to prevent corrosion under the action of a reducing agent. Ketalgroup - then it is necessary to convert to the ketogroup again, which is possible, for example, as a result of dilute acids, Ketalization, for example, is possible by replacing it with one-or two-alcoholic alcohols in an organic solvent, such as benzene, in the presence of perchloric acid. Simultaneously, esterification of the carboxyl group may occur, especially if an increase in the amount of perchpcid is used as a catalyst.

Исходные продукты вл ютс новыми и получаютс преимущественно тогда, когда стероиды, такие как демиссидин или соланидин , не имеющие двойной св зи в положении 22, дегидрируют посредством обработки ртутными сол ми, из полученной . The starting materials are new and are predominantly obtained when steroids, such as demissidine or solanidine, which do not have a double bond at position 22, are dehydrated by treatment with mercury salts, from that obtained.

изомерной смеси отдел ют труднорастворимую 22/Н -имониевую соль фракционированной кристаллизацией из метанола легкорастворимой 16/ N -имониевой соли, после чего эту 22/ N -имониевую соль в щелочной среде в присутствии смеси из воды и органического растворител , смешиваемого с водой, превращают в соответствующие 22, 23-ненасьпценные, аминостероиды и последние при нагревании до их точки плавлени перегруппировывают в соответствующие аминостероиды, которые за , тем сублимируют и отгон ют.the isomeric mixture is separated by the insoluble 22 / N -imonium salt by fractional crystallization from readily soluble 16 / N -monium salt from methanol, after which the 22 / N -monium salt is converted into alkaline medium in the presence of a mixture of water and an organic solvent mixed with water. the corresponding 22, 23-non-sausage aminosteroids, and the latter, when heated to their melting point, rearrange to the corresponding aminosteroids, which are then sublimated and distilled.

Пример. Б смесь 4 л метанола с 224 мл ЗО%-ной перекиси водорода и 224 мл ЗО%-ного едкого кали при помешивании добавл ют 37,6 г соланид- -5,20/22-диен-3 J5-ола. Затем в течение 30 час при комнатной температуре провод т реакцию и в вакууме отгон ют метанол . Выпаренный таким образом раствор разбавл ют 1,25 л воды, а оставшиес еще основные или нейтральные продукты удал ют экстракцией метиленхлоридом. Из водной фазы после отгонки остатков последнего в -вакууме 50%-ной серной кислотой осаждают 3 jg -оксиандрост-5-ен- 16 , 17j9-b -l- 2(S )-метил-3 -карбокси пропил-4 ( R ) -метил-4-окIсипирролидон-5 в виде тЬнкого осадка. Затем провод т отсасывание, промьшание водой дл удалени кислоты и высущива|Ние .Example. B mixture of 4 liters of methanol with 224 ml of ZO% hydrogen peroxide and 224 ml of ZO% potassium hydroxide added 37.6 g of solanide -5.20 / 22-diene-3 J5-ol with stirring. The reaction is then carried out for 30 hours at room temperature and the methanol is distilled off in vacuo. The solution thus evaporated was diluted with 1.25 l of water, and the remaining basic or neutral products were removed by extraction with methylene chloride. From the aqueous phase, after distilling off the residues of the latter in an в-vacuum with 50% sulfuric acid, 3 jg-oxyandrost-5-ene-16, 17j9-b-l-2 (S) -methyl-3-carboxy propyl-4 (R) are precipitated -methyl-4-hydroxypyrrolidone-5 as a precipitate. Then suction is performed, rinsing with water to remove the acid and drying out.

Выход продукта 61,2% от теории. После перекристаллизации из метанола воды кислота имеет т. пл. 242 С и й s -64,3° (метанол). The yield of 61.2% of theory. After recrystallization from methanol / water, the acid is m.p. 242 C and s -64.3 ° (methanol).

Раствор 1 г 3 J5 -оксиандрост-5-ен ., 17Д-Ь -1 - 2( S )-метил-3 -карбокси пропил-4( R )-метил-г4 -оксипирролидона-5 в 50 мл абс. тетра- гидрофурана смешивают с 10 мл 7О%-но- го бензольного раствора натрийгидро-бис- (2-метоксиэтокси)аланата и смесь с обI ратным холодильником ;;,нагревают 6 час. Затем избыточный восстановитель разлагают осторожным добавлением воды, смес соедин ют с MqSO , фильтруют и осадокA solution of 1 g of 3 J5-oxyandrost-5-ene, 17D-L -1 -2 (S) -methyl-3-carboxy propyl-4 (R) -methyl-g4 -oxypyrrolidone-5 in 50 ml abs. tetrahydrofuran is mixed with 10 ml of a 7O% benzene solution, sodium hydro-bis- (2-methoxyethoxy) alanate, and the mixture with an open fridge ;; heated for 6 hours. The excess reducing agent is then decomposed by careful addition of water, the mixture is combined with MqSO4, filtered and the precipitate

промывают тетрагидрофураном. В результате выпаривани растворител в вакууме получают 0,87 г 3 Р-оксиандрост-5-ей- , 17 -13-1 - 2( S )-метил-41-окси бутил-4 ( R ) -метил-4 -оксипирролидина в виде бесцветного, мелкокристаллического , хроматографически тонкослойного , почти однородного остатка, который дважды перекристаллизовьшают из уксусного эфира. :washed with tetrahydrofuran. Evaporation of the solvent in vacuo gives 0.87 g of 3 P-oxyandrost-5-one-, 17 -13-1-2 (S) -methyl-41-oxy-butyl-4 (R) -methyl-4 -oxypyrrolidine in as a colorless, crystalline, chromatographically thin, almost homogeneous residue, which is recrystallized twice from ethyl acetate. :

В результате получают 0,5 8 г про- дукта (62% от теории), это бесиветные иглы с т. пл. 142-144°С и ОГ -39,2° (метанол). Пример2,К смеси 3,2 л метанола со 180 мл 30%-ной перекиси водорода 180 мл 259fe-Horo едкого кали при перемешивании добавл ют ЗО г 50t -сола- нид-20(22)-ен-3в-ола. Затем в течение 25 час при комнатной температуре провод т реакцию и в вакууме отгон ют метанол . Оставшийс раствор разбавл ют 1 л воды. Существующие еще основные или нейтральные продукты удал ют посред ством экстракции метиленхлоридом. Из , водной фазы после отгонки остатков мети- ленхлорида в вакууме с помощью 5О%-ной серной кислоты осаждают ЗА-окси-5fl - -aндpocтaп l6JJ , (S )-метил-3 -карбокси| пропил-4( R )-метил-4- -оксипирролидон-5 в виде зернистого осадка. Затем этот осадок после отсасывани промывают водой дл удалени кислоты и высушивают. Выход продукта 85% от теории. После перекристаллизации из метанола кислота ;1меет т. пл. 263°С и с( 3 23,8° (метанол). Раствор 4 г 3-S-OK.CK-5U -андростан- , 17j8-b -ll- 2( S )-метил-3 -карбокси пропил-41 ( ( )-метил-4-оксипирролидон-5 в 16О мл абс. тетрагидрофурана и 2 40 мл абс. бензола медле11но примешивают к кип щему рйствору 85 мл 70%-ного бензольного раствора натрийдигидро-бис- (2-метоксиэтокси)аланата в 2ОО мл абс. бензола. Затем нагревание продолжают еще 1,5 час с обратным холо- дильником, разлагают избыточный восста- новитель добавлением 30%-ного натрового щелока, отдел ют органическую фазу, промывают ее водой, высушивают с помощью NaCl и отгон ют растворитель в вакууме . Получают 3 -окси-50Г-андростан- 168 , 17J}-b -ll- 2(S )-метил-4ЧГ -юкси бутил-4( 1 )-метил-4 оксипирролицин в виде бесцветного мелкокристаллического остатка. После перекристаллизации из уксусного эфира выход продукта 3,2 г 85% от теории , это бесцветные иглы с т. пл, 164167°С и аЗ| -9.9° (метанол). П р и м е р 3. Раствор 0,8 г 3J3-,-оксиандрост-5-ен-|16 )В , ( ( S )-метил-3 -карбокси пропил-4( R ) -метил-4-оксипирролидон-5 , полученного по примеру 1 в смеси 36 мл абс. тетра гидрофурана и 24 мл абс бензола добавл ют в виде капель при i помЪшивании ; к кип щему раствору 10 мл 0%-ного бензолького раствора натрийдигидро-бис-.(2-меток- сиэтокси)аланата в 20 мл абс. бензола. После 2 час нагревани с обратным холодильником смесь перерабатывают, как в примере 2. Получают 0,67 г сырого продукта . После перекристаллизации из уксусного эфира выход 3 -оксиандрост-5-ен- 16 , ITjS ( S )-метил-4 -окси бутил-4 ( R )-метил-4 -оксипирролидина О,55 г (73% от теории), т. пл. - 145146°С и rwT -4О,О° (метанол). L«Jj, Предмет изобретений 1. Способ получени производных андростана формулы I : снз он X/Xv . I I где Х-У-С-СН , или -С-СН ; А.. С(. ее или с о он где R - алкил, либо арил или оба остатка - этиленова группа, при этом, когда и Х-У - насьпценна св зь, то 4-ый и 5-ый атомы углерода св заны двойной св зью,, отличающийс тем, что ами- ностероид формулы Л : где Х-У имеют вьпиеуказанные значени ; , С, или , где 0 OR атом водорода, акриловый остаток алифатической, аралифатической либо ароматической карбоновой кислоты или ее имониевые соли, окисл ют перекисью водорода в среде органического растворител , например низкоалифатического спирта в присутстви водных растворов щелочей с образование 20-оксисекосоланидановой кислоты форму лы Ш : сн, он , где А и Х-У имеют вышеуказанные з чени , подвергают взаимодействию с м - или двухатомным спиртом и полученное соединение восстанавливают комплексным , гидридом алюмини в среде органического растворител с выделением целевого продукта известными приемами. 2.Способ по п. 1, отличающийс тем. что восстановление дут при нагревании, преимущественно при температуре кипени , растворител . 3.Способ по п. 1. о т л и ч а ющ и и с тем, что окисление провод т при 0-25°С. 4 Способ по п. 1, отличающийс тем, что в качестве восстано . вител примен ют, например, натрийдигидI (2-метоксиэтокси)аланат. Приоритет по признакам: О7.О7.69 окисление ненасьш1енного аминостероида формулы И в кето-кислоту формулы Ш 24 04 70 - восстановление кето-кислоты Ш в целевой продукт I.As a result, 0.5–8 g of the product is obtained (62% of the theory); these are needleless needles with a t. Pl. 142-144 ° C and exhaust gas -39.2 ° (methanol). Example 2, To a mixture of 3.2 l of methanol with 180 ml of 30% hydrogen peroxide 180 ml of 259fe-Horo potassium hydroxide, with stirring, add 30 D of 50t -solaride-20 (22) -en-3b-ol. The reaction is then carried out for 25 hours at room temperature and the methanol is distilled off in vacuo. The remaining solution is diluted with 1 L of water. Existing basic or neutral products are removed by extraction with methylene chloride. From the aqueous phase after distillation of methylene chloride residues in vacuo with 5O% sulfuric acid, precipitated behind-oxy-5fl - -andprostap l6JJ, (S) -methyl-3-carboxy | propyl-4 (R) -methyl-4-oxypyrrolidone-5 in the form of a granular precipitate. After the suction, this precipitate is then washed with water to remove the acid and dried. The product yield is 85% of theory. After recrystallization from methanol, the acid; 263 ° C and s (3 23.8 ° (methanol). A solution of 4 g of 3-S-OK. CK-5U -androstane-, 17j8-b -ll-2 (S) -methyl-3-carboxy propyl-41 (() -methyl-4-hydroxypyrrolidone-5 in 16O ml of abs. tetrahydrofuran and 2 40 ml of abs. benzene is slowly mixed into a boiling solution of 85 ml of a 70% benzene solution of sodium dihydro bis (2-methoxyethoxy) alanate in 2OO ml of abs. of benzene. Then heating is continued for another 1.5 h at reflux, decompose the excess reducing agent by adding 30% sodium hydroxide solution, separate the organic phase, wash it with water, dry with NaCl and distill off the solvent in vacuo, 3-oxy-50G-androstan-168, 17J} -b -ll-2- (S) -methyl-4CHG-yxy-butyl-4 (1) -methyl-4-oxypyrrolicin is obtained as a colorless crystalline residue. recrystallization from ethyl acetate product yield 3.2 g 85% of the theory, these are colorless needles with a melting point of 164167 ° С and аЗ | -9.9 ° (methanol). Example 3: Solution 0.8 g 3J3 -, - oxyandrost-5-E- | 16) B, ((S) -methyl-3-carboxy propyl-4 (R) -methyl-4-hydroxypyrrolidone-5, prepared according to example 1 in a mixture of 36 ml abs. tetra hydrofuran and 24 ml of abs. benzene are added in the form of droplets during i-washing; to a boiling solution of 10 ml of a 0% benzol solution of sodium dihydro-bis -. (2-methoxy-ethoxy) alanate in 20 ml of abs. benzene. After 2 hours at reflux, the mixture is worked up as in Example 2. 0.67 g of crude product is obtained. After recrystallization from ethyl acetate, the yield of 3-oxyandrost-5-ene-16, ITjS (S) -methyl-4 -oxy-butyl-4 (R) -methyl-4 -oxypyrrolidine O, 55 g (73% of theory), t pl. - 145146 ° С and rwT -4О, О ° (methanol). L "Jj, The subject matter of the inventions. 1. Method for the preparation of Androstane derivatives of the formula I: cs X / Xv. I I where XU-C-CH, or-C-CH; A .. C (. Its or with about he is where R is alkyl, or aryl, or both residues are an ethylene group, while when X and Y are a specific bond, then the 4th and 5th carbon atoms are bound a double bond, characterized in that the amino-steroid of the formula L: where XY has the indicated values; C, or where 0 OR hydrogen atom, acrylic residue of aliphatic, araliphatic or aromatic carboxylic acid or its imium salts, is oxidized hydrogen peroxide in the environment of an organic solvent, such as low-aliphatic alcohol in the presence of aqueous solutions of alkalis with the formation of 20-hydroxisekosolanidanoic acid of the formula W: cn, he, where A and X-Y have the above-mentioned reasons, is subjected to interaction with m - or dihydric alcohol and the resulting compound is reduced with complex, aluminum hydride in an organic solvent to release the target product with known 2. A method according to claim 1, characterized in that the reduction is carried out by heating, preferably at the boiling point, of the solvent. 3. The method according to claim 1. is carried out so that the oxidation is carried out at 0-25 ° C. 4 The method according to claim 1, wherein the quality is restored. Vitel is used, for example, sodium dihydrogen (2-methoxyethoxy) alanate. Priority on the signs: O7.O7.69 oxidation of a non-saturated aminosteroid of the formula I to keto-acid of the formula W 24 04 70 - reduction of keto-acid W to the target product I.