SU412761A1

SU412761A1 - Method for preparing 5-bromo-6-fluoro-pregnen-16-ol-3-it -20 or its 3-esters

Info

Publication number: SU412761A1
Application number: SU1760393A
Authority: SU
Inventors: Г.С. Гриненко; Н.В. Самсонова; Г.С. Хейфиц
Original assignee: Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе
Priority date: 1972-03-16
Filing date: 1972-03-16
Publication date: 1975-02-25

Description

Изобретение относитс к способу получени новых бромфторированных стероидов прегнанового р да, а именно 5а-бром-6р-фтор-прегнен-16-ол-3р-она-20 или его ацетата, используемых в синтезе высокоактивных фторированных гестагенов и кортикостероидов.This invention relates to a process for the preparation of new bromofluorinated steroids of the pregnane series, namely 5a-bromo-6p-fluoro-pregnen-16-ol-3r-one-20 or its acetate, used in the synthesis of highly active fluorinated gestagens and corticosteroids.

Известен способ получени б-фтор-Д -стероидов , заключающийс в том, что фторирование Д -двойной св зи провод т после предварительной защиты Д -двойной св зи и последующей ее регенерации, что усложн ет процесс введени фтора к углеродному атому С-6 в соединени , содержащие Д 8-20-кетогруппировку .A known method for producing b-fluoro-D-steroids is that the fluorination of the D-double bond is carried out after prior protection of the D-double bond and its subsequent regeneration, which complicates the process of introducing fluorine to the carbon atom C-6 in Compounds containing D 8-20 keto group.

Однако бромфторирование и дегидропрегненолона или его ацетата ранее не проводилось.However, bromofluorination and dehydropregnenolone or its acetate have not previously been carried out.

Предлагаемый способ получени 5а-бром6р-фторпрегнен-16-ол-3р-она-20 или его ацетата позвол ет проводить бромфторирование Д -двойпой св зи Д -дегидропрегненолона без предварительной защиты Д -двойной св зи .The proposed method for the preparation of 5a-bromo-6p-fluoropregnen-16-ol-3p-one-20 or its acetate allows bromofluorination with a D-double bond of D-dehydropregnenolone without prior protection of the D-double bond.

Способ получени 5а-бром-6р-фторпрегнен16-ол-3р-она-20 или его 3-эфиров заключаетс в том, что Д -дегидропрегненолон или его 3-адетат бромфторируют по Д -двойной св зи с помощью эквимолекул рного количества дибромантина и концентрированной фтористоводородной кислоты с последующим выделением целевого продукта известными приемами.The method for preparing 5a-bromo-6p-fluoropregnen-16-ol-3p-one-20 or its 3-esters is that D-dehydropregnenolone or its 3-adatate is bromofluorinated in a D-double bond using an equimolar amount of dibromantin and concentrated hydrofluoric acid, followed by separation of the target product by known techniques.

Сущность предлагаемого метода заключаетс в том, что в разработанных услови х при действии концентрированной фтористоводородной кислоты (70%) и эквимолекул рногоThe essence of the proposed method is that in the developed conditions under the action of concentrated hydrofluoric acid (70%) and equimolecular

количества дибромдиметилгидантоина в растворе хлористого метилена преимущественно от -50 до -40°С реакци протекает строго избирательно по Д -двойной св зи и заканчиваетс через 30-40 мин. При этом не наблюдаютс побочные реакции: присоединение брома и фтора по Д -двойной св зи, а также образовани Д 1 -прегнадиенов; о чем свидетельствуют данные УФ- и ЯМР-спектров элементарного анализа. Так, технический продуктthe amount of dibromodimethyl hydantoin in the methylene chloride solution is preferably from -50 to -40 ° C. the reaction proceeds strictly selectively on the D double bond and ends after 30-40 minutes. No side reactions are observed: addition of bromine and fluorine through the D-double bond, as well as the formation of D 1 -pregnadienes; as evidenced by the data of UV and NMR spectra of elementary analysis. So, technical product

реакции, выделенный с количественным выходом , имеет в УФ-спектре максимум поглощени при 240 нм и 9300, характерный дл Д -20-кетогруппировки, аналитический образец имеет при 240 им Е 9800. Таким образом,the reaction, isolated with a quantitative yield, has an absorption maximum at 240 nm and 9300 in the UV-spectrum, characteristic of D-20-ketogrouping, the analytical sample has an E of 9800 at 240 im. Thus,

по величине коэффициента молекул рной экстинкции технический продукт представл ет собой вещество 93%-ной чистоты.in terms of the molecular extinction coefficient, the technical product is a substance of 93% purity.

Проведение пр мого бромфторировани дегидропрегненолона открывает новые перспективы в синтезе фторированных стероидов и позвол ет значительно упростить технологию получени синалара.Conducting direct bromofluorination of dehydropregnolone opens new perspectives in the synthesis of fluorinated steroids and makes it possible to significantly simplify the technology for the production of sinalar.

Примеры иллюстрируют осуществление предлагаемого способа.Examples illustrate the implementation of the proposed method.

Пример 1. К суспензии 14,9 г дегидропрегненолона в 149 мл хлористого метилена, охлажденного до -45°С, прибавл ют при перемешивании 14 мл 70%-него водного раствора фтористого водорода и 7,45 г 1,3-дибром-5,5диметилгидантоина . Через 40 мин реакционную массу нейтрализуют водным раствором аммиака. Органический слой отдел ют, промывают водой до нейтральной реакции, сушат, обрабатывают 1 г активированного угл и фильтруют. После отгонки хлористого метилена в вакууме получают 19,5 г 5а-бром-6р-фторпрегнен-16-ол-3р-она-20 , Rf 0,74 (Silufol, гексан- этилацетат 1 : I, на хромотограмме отсутствует п тно исходного с Ri 0,53 (УФ-спектр: А,макс 240 нм, Е 9100 (в спирте).Example 1. To a suspension of 14.9 g of dehydropregnenolone in 149 ml of methylene chloride cooled to -45 ° C, 14 ml of a 70% aqueous solution of hydrogen fluoride and 7.45 g of 1,3-dibrom-5 were added with stirring, 5dimethylhydantoin. After 40 min, the reaction mass is neutralized with an aqueous solution of ammonia. The organic layer is separated, washed with water until neutral, dried, treated with 1 g of activated carbon and filtered. After distilling off methylene chloride in vacuo, 19.5 g of 5a-bromo-6r-fluoropregene-16-ol-3r-one-20, Rf 0.74 (Silufol, hexane-ethyl acetate 1: I are obtained, the starting material is missing on the chromatogram Ri 0.53 (UV spectrum: A, max 240 nm, E 9100 (in alcohol).

Найдено, %: Вг 20,64.Found,%: Br 20.64.

CaiHsoOaBrF.CaiHsoOaBrF.

Вычислено, %: Вг 19,33.Calculated,%: Br 19.33.

После кристаллизации из ацетона и метанола аналитический образец имеет т. пл. 177- 180°С в разложением, ,5 (1% в хлороформе ), Лмакс 240 нм Е 9800, ИК-спектр (см-1): 3470 (ОН), 1650 (), 1580 (С С) 1455, 1375, 1235, 1065, 1040, 1010, 575.After crystallization from acetone and methanol, the analytical sample is m.p. 177-180 ° C in decomposition, 5 (1% in chloroform), Lmax 240 nm E 9800, IR spectrum (cm -1): 3470 (OH), 1650 (), 1580 (C C) 1455, 1375, 1235, 1065, 1040, 1010, 575.

Спектр ЯМР (CDCls, бм.д.): 0,86 (18-СНз), 1,24 3,5 ГЦ (дублет 19-СНз); 2,23 (СОСНз); 4,32 (3-Н); 4,54 и 5,04. /бР-н 49 ГЦ (6-Н) 6,66 (16-Н).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCls, bpm): 0.86 (18-СНз), 1.24 3.5 HZ (doublet of 19-СНз); 2.23 (COCH3); 4.32 (3-H); 4.54 and 5.04. / BR-49 HZ (6-H) 6.66 (16-H).

Найдено, %: С 61,11; Н 7,17; Вг 19,17.Found,%: C 61.11; H 7.17; Br 19.17.

CsiHsoOgBrF.CsiHsoOgBrF.

Вычислено, %: С 61,61; Н 7,32; Вг 19,33.Calculated,%: C 61.61; H 7.32; Br 19.33.

Пример 2. К раствору 3 г ацетата дигидропрегненолона в 30 мл хлористого метилена, охлажденному до -40°С, прибавл ют 2,8 мл 70%-ной фтористоводородной кислоты и 1,5 г дибромаптина. Через 30 мин реакционную массу обрабатывают, ;как описано в примере 1. После отгонки растворител и кристаллизации остатка из метилового спирта получают 1,72 г ацетата 5а-бром-6р-фторпрегнен16-ол-3р-она-20 , с т. пл. 183-185°С, ,6 (0,5% в хлороформе); А,ыакс 240 нм 9900; ИК-спектр (см-1): 1740, 1660, 1578, 1230, 1025. Спектр ЯМР (CDCla, бм.д): 0,88 (18-СНз); 1,28 /i9H-F 3,5 ГЦ (дублет 19-СНз); 2,01Example 2. To a solution of 3 g of dihydropregnolol acetate in 30 ml of methylene chloride, cooled to -40 ° C, was added 2.8 ml of 70% hydrofluoric acid and 1.5 g of dibromaptine. After 30 min, the reaction mass is treated, as described in Example 1. After distilling off the solvent and crystallizing the residue from methyl alcohol, 1.72 g of 5a-bromo-6p-fluoropregene-16-ol-3p-one-20 acetate is obtained, m.p. 183-185 ° C,, 6 (0.5% in chloroform); And, yax 240 nm 9900; IR (cm -1): 1740, 1660, 1578, 1230, 1025. NMR spectrum (CDCla, bmd): 0.88 (18-СНз); 1.28 / i9H-F 3.5 HZ (doublet 19-СНз); 2.01

(ОСОСНз); 2,23 (СОСНз), 4,76 и 5,25. /6H-F 49 ГЦ (6-Н) 5,25 (3-Н); 6,88 (16-Н). Найдено, %: С 61,30; Н 7,29; Вг 17,20.(OSOS); 2.23 (COCO3), 4.76 and 5.25. / 6H-F 49 HZ (6-H) 5.25 (3-H); 6.88 (16-H). Found,%: C 61.30; H 7.29; Вг 17,20.

С2зНз2ОзВгР.С2зНз2ОзВгР.

Вычислено, %: С 60,66; Н 7,09; Вг 17,55.Calculated,%: C 60.66; H 7.09; Вг 17,55.

Предмет изобретени Subject invention

Способ получени 5а-бром-6р-фторпрегнен16-ол-3|3-она-20 или его 3-эфиров, отличающийс тем, что Л -дегидропрегненолон или его 3-ацетат бромфторируют по Д -двойной св зи с помощью эквимолекул рного количества дибромантина и концентрированной фтористоводородной кислоты с последующим выделением целевого продукта известными приемами .The method of obtaining 5a-bromo-6p-fluoropregnen-16-ol-3 | 3-one-20 or its 3-esters, characterized in that L-dehydropregnenolone or its 3-acetate is bromofluorinated in a D-double bond using an equimolar amount of dibromantin and concentrated hydrofluoric acid, followed by isolation of the target product by known techniques.