SU393279A1

SU393279A1 - METHOD OF OBTAINING 5-METHYL-3-lg-AMINOPHENYL-ISOXAZOLE-4-CARBIC ACID

Info

Publication number: SU393279A1
Application number: SU1675357A
Authority: SU
Inventors: изобретени Авторы
Original assignee: М. А. Панина, В. А. Волкова , И. Т. Струков Всесоюзный научно исследовательский институт антибиотиков
Priority date: 1971-06-18
Filing date: 1971-06-18
Publication date: 1973-08-10

Description

1one

Изобретение относитс к С/пособу получени производных изоксазола, которые примен ютс ;в Синтезе биологически активных веществ, на нример пенициллинов.The invention relates to the C / manual for the preparation of isoxazole derivatives, which are used; in the synthesis of biologically active substances, to penicillins.

Известен способ получени 5-метил-З-лгами«офенилизоксазол-4-карбо«овой кислоты при гидрировании Б-метил-З-ж-нитрофенилизоксазол-4-карбоновой кислоты в спиртовом растворе в присутствии катализатора Адамса при комнатной температуре и атмосферном давлении. Выход технического .продукта -62%.A known method for the preparation of 5-methyl-3-lgami "ofhenylisoxazole-4-carboxylic acid" by hydrogenation of B-methyl-3-g-nitrophenylisoxazole-4-carboxylic acid in an alcohol solution in the presence of Adams catalyst at room temperature and atmospheric pressure. The output of technical .product -62%.

С целью повышени выхода целевого продукта и упрощени .процесса предлагаетс в качестве восстановител использовать сульфид аммони в спиртовой среде, проводит :, процесс цри 25-30°С .предпочтительно и выдел ть продукты известным способом при рИ 2,.8-3,4. Выход 85-92%.In order to increase the yield of the target product and simplify the process, it is proposed to use ammonium sulfide in an alcoholic medium as a reducing agent; it carries out: the process is used at a temperature of 25-30 ° C. Preferably, the products are isolated in a known manner at pI 2, .8-3.4. Yield 85-92%.

Сульфид аммони готов т иепосредственно иеред его применением из серНистого натри и хлористого аммони .Ammonium sulfide is prepared directly by its use from sodium sulfate and ammonium chloride.

Целевой продукт получают с максимальным выходом при добавлении 5-метил-З-л-нитрофенилизоксазол-4-карбоиовой кислоты к охлаждевной смеси сульфида натри и хлористого а ммони е этиловом спирте с последующим нагреванием до 30°С в течение 2 час. К концу восстановлени реакционна масса становитс кирпичио-красиой. Целевой продукт переосаждают из водного раствора при рН 2,8-3,4.The desired product is obtained with a maximum yield by adding 5-methyl-3-l-nitrophenylisoxazole-4-carboxylic acid to a cooling mixture of sodium sulfide and chloride and mmonium in ethyl alcohol, followed by heating to 30 ° C for 2 hours. By the end of the reduction, the reaction mass becomes brick-like. The desired product is reprecipitated from an aqueous solution at a pH of 2.8-3.4.

Исходную 5-,мет1Ил-3-.1г-нитрофенилизоксазол-4-карбоновую кислоту с выходом до 60%The original 5-, Methyl-3-.1g-nitrophenylisoxazole-4-carboxylic acid with a yield of up to 60%

получают из л-нитробензальдегида.get from l-nitrobenzaldehyde.

Пример. К метанольному раствору натриевого производного ацетоуксусного эфнра (получен из 29,6 г ацетоуксусного , 11 г едкого натра и 480 мл метаиола) при теремешиваиии и охлаждении до -5°С в течение 30 мин добавл ют раствор 47,65 г хлораигидрида yii-нитробеизгидроксамоБой и слоты в 235 мл метанола, перемещивают 1 час Ири 0°С, выдерживают 12 час при 20°С, отдел ютExample. To a methanol solution of the sodium derivative of acetoacetic acid (obtained from 29.6 g of acetoacetic acid, 11 g of sodium hydroxide and 480 ml of metaiol), while stirring and cooling to -5 ° C over 30 minutes, add a solution of 47.65 g of yii-nitrobehydroxyhydrochloride yii-nitrobeishydroxamide yii-nitroberohydroxamo-i-zoic acid and Iii-nitroberohydroxamo-i-zodia. slots in 235 ml of methanol, move 1 hour Irie 0 ° C, incubate 12 hours at 20 ° C, separate

осадок, суспендируют его в 340 мл воды, обрабатывают 340 Л1Л 3%-ного раствора едкого натра, отфильтровывают, промывают водой, сушат при 60°С и кристаллизуют из этанола. Получают 49,0 г этнлового эфира 5-метил-Злг-нитро1фенилнзоксазол-4-карбоновой кислоты, т. ,ил. 109-110°С. При разбавлении водой из маточника получают доиолнительно 5,23 s продукта, который после кристаллизации из этанола присоедин ют к основной /порции.the precipitate is suspended in 340 ml of water, treated with 340 L1L of a 3% aqueous solution of sodium hydroxide, filtered, washed with water, dried at 60 ° C and crystallized from ethanol. 49.0 g of ethyl ester of 5-methyl-Zlg-nitro1phenylnzoxazole-4-carboxylic acid are obtained, t., Ill. 109-110 ° C. When diluted with water from the mother liquor, an additional 5.23 s of product is obtained which, after crystallization from ethanol, is added to the main / portion.

Общий выход 53,0 г (82,2% в пересчете иа хлораигидрид лг-иитробензгидроксамовой кислоты ) .The total yield of 53.0 g (82.2% in terms of Hl and nitrobenzhydroxamic acid chlorine hydride).

Из 34 г этилового эфира 5-метил-3-,Н-нитрофенилизаксазол-4-карбоновой кислоты известными приемами получают 22,6 г (72%) 5метил-3-лг-нитрофенилизок|Сазол-4- ка-рбоновой кислоты, т. пл. 202-203°С. После кристаллизации из этаиола т. пл. 203-204°С, что соответствует литературным данным.From 34 g of ethyl ester of 5-methyl-3-, H-nitrophenyl-isoxazole-4-carboxylic acid, 22.6 g (72%) of 5-methyl-3-n-nitrophenyl-isoacid | Sazol-4 -carboxylic acid, m. square 202-203 ° C. After crystallization from ethanol, mp. 203-204 ° C, which corresponds to literary data.

Смесь 23 г хлористого а.ммони и 64 г -сернистого натри в 128 мл этанола леремешивают 1 час нри О-5°С, доба вл ют .16 г 5-метил-З-л -нитрофенилизоксазол-4 - карбоновой кислоты и перемешивают 1,5 час .при 25-30°С. Растворитель отгон ют в вакууме, добавл ют к остатку 150 мл воды, 18 мл ковцентрироваииой сол ной кислоты ,{рН раствора 2-4) и 0,7 г активированного угл , нагревают 30 мин иа ки.и щей вод ной баие и фильтруют в гор чем состо нии.A mixture of 23 g of ammonium chloride and 64 g of sulphurous sodium in 128 ml of ethanol was stirred for 1 hour at -10.5 ° C, and 16 g of 5-methyl-3-l-nitrophenylisoxazole-4-carboxylic acid were added and mixed , 5 hours. At 25-30 ° C. The solvent is distilled off in vacuo, 150 ml of water, 18 ml of hydrochloric acid ({pH of solution 2–4) and 0.7 g of activated carbon are added to the residue, heated for 30 minutes i.a. the water is boiling and filtered. hot condition.

Фильтрат охлаждают до 5°С в течение 2 час, отдел ют осадок, -промывают подкисленным насыщенным раствором хлористого натрп , сушат при 60°С, раствор ют в воде (1 : 20 по Весу), фильтруют и добавл ют 20%ный раствор едкого натра до рН 2,8-3,4. Выдавший осадок отдел ют, иро/мывают .водойThe filtrate is cooled to 5 ° C for 2 hours, the precipitate is separated, washed with acidified saturated sodium chloride solution, dried at 60 ° C, dissolved in water (1: 20 by Weight), filtered and a 20% caustic solution is added soda to pH 2.8-3.4. The precipitated precipitate is separated, iro / washed.

И сушат при 100°С. Получают 13 г (92%) 5метил-3-ж- аминофенйлизоксазол -4-карбоновой кислоты, т. пл. 172-172,5°С (этанол).And dried at 100 ° C. Obtain 13 g (92%) of 5-methyl-3-zh-aminophenyl isoxazole-4-carboxylic acid, so pl. 172-172,5 ° C (ethanol).

Найдено, %: С 60,8; П 4,85; N 12,65.Found,%: C 60.8; P 4.85; N 12.65.

CiiHioNsOs.CiiHioNsOs.

Вычислено, %: .С 60,55; Н 4,6; N 12,85.Calculated,%: .C 60.55; H 4.6; N 12.85.

-та° 215 и 321 H.W (е 26600 и 4670).- ° 215 and 321 H.W (e 26600 and 4670).

По литературным данным т. пл. 171 - 172°С; Uax 217,5 и 305 нм. (е 2490 и 2180).According to literary data, m. Pl. 171 - 172 ° C; Uax 217.5 and 305 nm. (e 2490 and 2180).

Предмет изобретени Subject invention

1.Способ получени 5-метил-3-л-аминофенилизоксазол-4-карбоновой кислоты восстановлением 5-метил-3-л-иитрофенилизоксазол4-кар:бонО:Вой кислоты, отличающийс тем, что, с целью /повышени выхода целевого продукта и упрощени процесса, восстановление провод т сульфидом аМ1МОни в спиртовой среде, с последующим выделением продуктов известными приемами при рН 2,,4.1. A method for producing 5-methyl-3-l-aminophenylisoxazole-4-carboxylic acid by reducing 5-methyl-3-l-nitrophenylisoxazole 4-car: bonO: Howl acid, characterized in that in order to increase the yield of the target product and simplify of the process, the reduction is carried out with a1MONI sulfide in an alcohol medium, followed by isolation of the products by known methods at pH 2, 4.

2.Способ ио и. 1, отличающийс тем, что процесс ведут при 25-30°С.2. Method Io and. 1, characterized in that the process is carried out at 25-30 ° C.