SU232975A1

SU232975A1 - WAY OF OBTAINING 5-FLUORORACIL

Info

Publication number: SU232975A1
Application number: SU1194140A
Authority: SU
Original assignee: Р. К. Глушков, Е. Г. Сочилин , Б. А. Ивин Ленинградский технологический институт имени Ленсовета

Description

Известен способ получени 5-фторурацила, заключающийс в конде«сапии этилфторацетата с метилформиатом с применением в качестве конденсирующего агента алкогол та натри или кал.и .A method of producing 5-fluorouracil is known, consisting in sapia of ethyl fluoroacetate with methyl formate using sodium or calcium alkoxide as a condensing agent.

Полученное натриевое или калиевое ироизводное этил-а-фторформилацетата обрабатывают этилизотиомочевиной в присутствии алкогол та натри при температуре 60-УО С с последующим кислотным гидролизом 2-этилтио-4-01Кси-5-фтор .пир:имид.ииа и выделением 5-фторурацила известиыми приема ми. Выход 25-30% в расчете на этилфторацетат.The obtained sodium or potassium and ethyl-a-fluoroformate acetate derivatives are treated with ethylisothiourea in the presence of sodium alkoxide at a temperature of 60-UO C, followed by acid hydrolysis of 2-ethylthio-4-01Xi-5-fluoro. receiving mi. Yield 25-30% based on ethyl fluoroacetate.

Дл упрощени процесса и повышени выхода целевого продукта предлагаетс препаратиВНый способ получени 5-фторурацила, основаНиый на использовании тех же исходных веществ, но отличающийс л одификацией некоторых промежуточных стадий. В качестве конденсирующего агента дл получени натриевого производного этил-а-фторформилацетата примен ют гидрид натри , и лроцесс ведут в безводном петролейном эфире при температуре 30-35°С, а в качестве гидролизующего агента при получении 5-фторурацила используют 30%-ную перекись водорода в спиртовой среде При температуре в течение 1 -1,5 час. Выход 5-фторурацила 45-50%, счита на исходный этилфторацетат.To simplify the process and increase the yield of the target product, an IMPORTANT method for the preparation of 5-fluorouracil is proposed, based on the use of the same starting materials, but differing in the odification of some intermediate steps. Sodium hydride is used as a condensing agent to obtain the sodium derivative of ethyl a-fluoroformate acetate, and the process is conducted in anhydrous petroleum ether at a temperature of 30-35 ° C, and 30% hydrogen peroxide is used as a hydrolysing agent in preparing 5-fluorouracil in alcohol medium At a temperature of 1 -1.5 hours. The yield of 5-fluorouracil is 45-50%, based on the starting ethyl fluoroacetate.

Пример. Ка-п р о и 3 в о д и о е этил-афторформилацетата . К суспензии 41 г (1,74 г-моль) гидрида натри в 500 M.I безводного иетролейного эфлра при леремеппшании добавл ют 110 г (1,80 г-моль) метилформиата .и затем медленно ио капл м 167 г (1,60 г-моль) этилфторацетата. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах 30-35 С. Смесь оставл ют на ночь, петролейный эфир декантируют, а твердый остаток высуншвают в вакууме при комнатной температуре. Выход 220 г (97%). Полученный продукт используют в дальнейншх синтезах без донолнительной очистки.Example. Kapr o and 3 in o d and o e ethyl aftorformyl acetate. 110 g (1.80 g-mol) of methyl formate are added to a suspension of 41 g (1.74 g-mol) of sodium hydride in 500 MI of anhydrous and tetrafluor, and then slowly to a drop of 167 g (1.60 g) mol) ethyl fluoroacetate. The temperature of the reaction mixture is maintained between 30-35 ° C. The mixture is left overnight, the petroleum ether is decanted, and the solid residue is evaporated in vacuo at room temperature. Yield 220 g (97%). The resulting product is used in further syntheses without further purification.

2-Э т и л т и о- 4- о к с и -5- ф т о р ц и р и м идин . К раствору 18,7 г (0,81 г-мо.1ь) металлического натри iB 250 M.I безводного метанола при перемешиванни добавл ют 150,7 г (0,81 г моль) гидробромида этилизотиомочевины , растворенной в 100 M.I метанола и 115 г (0,81 г-моль натриевого лроизводного этил-ы-фторфор|.милацетата, раствореииого в 200 мл метанола. Полученный раствор интенсивно перелгеш:ивают при .комиатной температуре в течение 3 час и затем нагревают при 60-70°С в течение 45 мин. Метанол отгон ют в вакууме, остаток раствор ют в теплой воде (около 100 лгл), и осветленный активированным углем раствор подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до рН 3. Выпавший2-t and lt and o- 4-o k s and -5-t t o r c and p and m idin. To a solution of 18.7 g (0.81 gmmo.1) of metallic sodium iB 250 MI anhydrous methanol, 150.7 g (0.81 g mol) of ethylisothiourea hydrobromide dissolved in 100 MI of methanol and 115 g ( 0.81 gm-mol of sodium derivative of ethyl s-fluorophore | acetate, dissolved in 200 ml of methanol. The resulting solution was intensively scorched: heated at a commanding temperature for 3 hours and then heated at 60-70 ° C for 45 minutes Methanol is distilled off in vacuo, the residue is dissolved in warm water (about 100 lg), and the acidified solution clarified with activated carbon t concentrated hydrochloric acid to pH 3. Dropped out

при этом осадок отфильтровывают, промывают водой :и высушивают в вакууме. Выход ПО кг (78%), белое кристаллическое вещество с т. пл. 193°С (разложение), т. пл. 195°С после перекристаллизации из толуола.the precipitate is filtered off, washed with water: and dried in vacuum. The output ON kg (78%), a white crystalline substance with so pl. 193 ° C (decomposition), so pl. 195 ° C after recrystallization from toluene.

Найдепо, % С 41,50; Н 4,26; F 10,78; N 15,94; S 18,29.Found% C 41,50; H 4.26; F 10.78; N 15.94; S 18.29.

CeHFN OS.CeHFN OS.

Вычислено, %: С 41,38; Н 4,05; F 10,91; N 16,08; S 18,41.Calculated,%: C, 41.38; H 4.05; F 10.91; N 16.08; S 18.41.

5-Ф то ру р а ци л. К гор чему раствору 1 г (0,04 г-моль 2-этилтио-4-окси-5-фторпир:имидина в 15 мл этанола .при перемешиваиии добавл ют 30 мл (0,264 г-моль} 30%-ной перекиси водорода, и смесь нагревают при 90С в течение 1 -1,5 час. Выпавший после окончани реакции белый кристаллический продукт отфильтровывают, промывают водой, небольшим количеством спирта, затем тш;ательио эфиром и сушат в ва-куум-эксикаторе. Полученный .продукт не содержит серы. Выход 2,88 г (55,5%); т. пл. 281-282; 282-283°С после перекриста ллизации из водного этанола .5-Ф то ру р and c. To a hot solution of 1 g (0.04 g-mol 2-ethylthio-4-hydroxy-5-fluoropyr: imidine in 15 ml of ethanol. 30 ml (0.264 g-mol) of 30% hydrogen peroxide are added with stirring, and the mixture is heated at 90 ° C for 1 -1.5 hours. The white crystalline product that precipitated after termination of the reaction is filtered off, washed with water, a small amount of alcohol, then ts; atelio ether and dried in a vacuum desiccator. The resulting product does not contain sulfur Yield 2.88 g (55.5%); mp 281-282; 282-283 ° C after recrystallization from aqueous ethanol.

Найдено, %: С 36,34; Н 2,30; F 14,69; N 21,63.Found,%: C 36.34; H 2.30; F 14.69; N 21.63.

CiHsFNaOa.CiHsFNaOa.

Вычислено, Calculated

%: С 36,93; Н 2,32; F 14,60; N21,54.%: C, 36.93; H 2.32; F 14.60; N21.54.

Предмет изобретени Subject invention

Способ нолучени 5-фторурацила конденсацией этилфторацетата с метилформиатом вThe method of obtaining 5-fluorouracil by condensation of ethyl fluoroacetate with methyl formate in

присутствии конденсируюш.его агента, обработкой полученного .при этоим натриевого про .изводнО|Го этил-а-фторформилацетата этилизотиомочевиной в присутствии алкогол та натр .и при температуре 60-70°С, гидролизо.мin the presence of a condensing agent of it, by treatment of the sodium product produced with this ethyl sodium a-fluoroformate acetate with ethyl isothiourea in the presence of sodium alcohol and at a temperature of 60-70 ° C, hydrolyzed

выделенного 2-этилтио-4-окси-5-фторпиримидина с последуюш,им выделением целевого продукта известными приема.ми, отличающийс тем, что, с целью упрощени процесса и повышени выхода нродукта, .в качестве конденсирующего агента примен ют гидрид натри , и процесс ведут в безводном нетролейно.м эфире .при температуре 30-35°С, а в качестве гидролизующего агента используют 30%-ную перекись водорода в спирто.вой среде при температуре 90°С -в течение 1 - 1,5 час.isolated 2-ethylthio-4-hydroxy-5-fluoropyrimidine followed by isolating the target product with known methods, characterized in that, in order to simplify the process and increase the yield of the product, sodium hydride is used as a condensing agent. lead in an anhydrous non-lane ether. at a temperature of 30-35 ° C, and 30% hydrogen peroxide is used as a hydrolysing agent in an alcoholic medium at a temperature of 90 ° C - during 1 - 1.5 hours.