SU1586520A3 - Method of producing n-nitroso-n-(beta-chloroethylcarbamoylpeptides)) or their salts - Google Patents
Method of producing n-nitroso-n-(beta-chloroethylcarbamoylpeptides)) or their salts Download PDFInfo
- Publication number
- SU1586520A3 SU1586520A3 SU843697502A SU3697502A SU1586520A3 SU 1586520 A3 SU1586520 A3 SU 1586520A3 SU 843697502 A SU843697502 A SU 843697502A SU 3697502 A SU3697502 A SU 3697502A SU 1586520 A3 SU1586520 A3 SU 1586520A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- tumor
- nitroso
- growth
- day
- carbamoyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/595—Gastrins; Cholecystokinins [CCK]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/68—Melanocyte-stimulating hormone [MSH]
- C07K14/685—Alpha-melanotropin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/695—Corticotropin [ACTH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относитс к способу получени М-нитрозо-Ы-(бзта-хлорэтил)- карбамоилпептидов или их солей - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине .The invention relates to a method for the preparation of M-nitroso-L- (bzta-chloroethyl) - carbamoyl peptides or their salts - new biologically active compounds that can be used in medicine.
Цель изобретени - способ получени новых производных N-нитpoзo-N- -(бэта-хлорэтил)карбамоилпептидов, обладающих более высокой противоопухолевой активностью.The purpose of the invention is a method of obtaining new derivatives of N-nitrozo-N- - (beta-chloroethyl) carbamoyl peptides, which have a higher antitumor activity.
Хроматографию провод т в тонком слое кизельгел G (фирмы Мерк) в слет дующих системах растворителей: А - хлороформ:метанол 9:1; Б - н-бута- нол:лед на уксусна кислота:вода 4:1:1; Б -хлороформ:метанол 8:2} Г - этилацетат:пиридин:лед на уксусна кислота: вод а 60:20:6:11, Д - этилацетат:пиридин:муравьина кислота:вода 60:20:6-5,5; Е - метанол: этилацетат 1:3; Ж - этилацетат:Chromatography was carried out in a thin layer of Kieselgel G (Merck) in the following solvent systems: A - chloroform: methanol 9: 1; B - n-butanol: ice on acetic acid: water 4: 1: 1; B-chloroform: methanol 8: 2} G - ethyl acetate: pyridine: ice on acetic acid: water and 60: 20: 6: 11, D - ethyl acetate: pyridine: formic acid: water 60: 20: 6-5,5; E - methanol: ethyl acetate 1: 3; W - ethyl acetate:
схsc
158 158
гииридин:лед на уксусна кислота: :|вода 240:20:6:11. : Пример. N-HHTpo30-N-(- - хлорэтил)-карбамоил-пролилвалннамидHyiridine: ice on acetic acid:: | water 240: 20: 6: 11. : Example N-HHTpo30-N - (- - Chloroethyl) -carbamoyl-prolylvinnamide
1).one).
1,37 г (5 ммоль) Пролил-валинамидацетата суспендируют в 5 мл безводного диметилформамида и добавл ют перемешивании и охлаждении сне- ij-OM 1,4 мл (10 ммоль) триэтиламина щ. 1 ,25 г (5 ммоль) сложного N-нитро- O-N-(/ -хлорэтил)-карбаминова кис- ота-N окси-сукцинимидного эфира, еакционную смесь перемешивают 15 ми Ари 0°С, затем разбавл ют,лед ной водой , выпавший в осадок продукт от- :: (зильтровывают, промывают холодной зодой на фильтре. Продукт сушат в эксикаторе над P. - s 0,91 г |(53%), т.пл. (разложение),Rf t 0,8 (В), 5 88 (М-нитрозогруппа, 400 нм)..1.37 g (5 mmol) of prolyl-valine imide acetate are suspended in 5 ml of anhydrous dimethylformamide and 1.4 ml (10 mmol) of triethylamine are added with stirring and cooling of ij-OM. 1, 25 g (5 mmol) of N-nitro-ON - ((-chloroethyl) -carbamine acid-N-oxy-N hydroxy succinimide ester complex, the reaction mixture is stirred with 15 mi Ari 0 ° C, then diluted with ice water, the precipitated product from - :: (filtered, washed with cold soda on the filter. The product is dried in a desiccator over P. - s 0.91 g | (53%), mp. (decomposition), Rf t 0.8 ( B), 5 88 (M-nitrosogroup, 400 nm) ..
Вычислено,%: С 44,85; Н 6,33; С1 10,19; N 20,13,Calculated,%: C, 44.85; H 6.33; C1 10.19; N 20.13,
C,/Hij, (347,8). Найдено,%: С ,83; Н 6,35; |:i 9,86; N 19,76.,C, / Hij, (347.8). Found%: C, 83; H 6.35; |: i 9.86; N 19.76.,
i Пример2. а) Альфа-Ы-нитро- зо-К-(бэта-хлорэтил)-карбамоил-эпси- лон-трет.бутилоксикарбонил-лизил-про пил- в алин ами,г,.i Example2. a) Alpha-N-nitrozo-K- (beta-chloroethyl) -carbamoyl-epsilon-tert.butyloxycarbonyl-lysyl-propyl in alin amy, g ,.
614 мг (1 ммоль) эпсилон-трет.бу- ;токсикарбонил-лизил-пролилвалин-ами.д 1-тозилата раствор т в 10 мл безвод614 mg (1 mmol) epsilon-tert.bu-; toxicarbonyl-lysyl-prolylvaline-am.d 1-tosylate is dissolved in 10 ml of anhydrous
|ного диметилформамида, после чего в приготовленный раствор добавл ют |0,14 мл (1 ммоль) триэтиламина, 274 м :(1 ммоль) К-нитрозо-бэта-хлор этил- карбамоил-п-нитрофенола и 136 мл (1 ммоль) 1-оксибензотриазола. Через 2 ч диметилформамид отгон ют в вакууме, остаток раствор ют в 30 мл этилацетата и промывают водой. Этил- ацетатный слой отдел ют, высушивают, упаривают. Остаток обрабатывают безводным диэтиловым эфиром, эфирный слой отдел ют декантацией, масло высушивают .dimethylformamide, after which | 0.14 ml (1 mmol) of triethylamine, 274 m: (1 mmol) of K-nitroso-beta-chloro ethyl carbamoyl-p-nitrophenol and 136 ml (1 mmol) are added to the prepared solution 1-hydroxybenzotriazole. After 2 hours, dimethylformamide is distilled off in vacuo, the residue is dissolved in 30 ml of ethyl acetate and washed with water. The ethyl acetate layer is separated, dried, and evaporated. The residue is treated with anhydrous diethyl ether, the ether layer is separated by decantation, and the oil is dried.
Полученную при этом твердую пену- чист т в колонке, заполненной сили- кагелем. Фракции собирают, г створи тель отгон ют в вакууме. Остаток растирают в порошок в присутствии безводного петролейного эфир.а, фильтруют .The solid foam thus obtained is cleaned in a column filled with silica gel. The fractions were collected, and the trunk was distilled off in vacuo. The residue is ground to powder in the presence of anhydrous petroleum ether. A, filtered.
Получают 250 мл (43%) соединени ,250 ml (43%) of compounds are obtained
Rf 0,90 (А), Rf 0,80 (Б) 6 90 (N-нитрозогруппа, 397 нм).Rf 0.90 (A), Rf 0.80 (B) 6 90 (N-nitrosogroup, 397 nm).
5five
Q Q
00
5five
00
5five
00
5555
Вычислено, %: С1 6,15; N 17,02.Calculated,%: C1 6.15; N 17.02.
. (576,10).. (576,10).
Найдено,%: С1 6,00; N 16,61,Found,%: C1 6.00; N 16.61,
б) Альфа-)l-HHTpo3o-N-(бэта-хлор- этил )-карбамошГ -лизил-пролил-валин- амидгидрохлорид (II).b) Alpha-) l-HHTpo3o-N- (beta-chloroethyl) -carbamoG-lysyl-prolyl-valine-amide hydrochloride (II).
200 мг альфа- N -нитрозо-Ы-(бэта- -хлорэтил)-карбамоил -эпсилон-трет. бутоксикарбонил-лизил-пролил-валин- амида смешивают с 6 мл 0,17 н. раствора муравьиной кислоты в сол ной кислоте и раствору дают посто ть в течение 5 мин с последующим его выпариванием . Остаток раствор ют в воде и экстрагируют этилацетатом. Водный слой отдел ют и лиофилизируют. Получают 140 мг соединени , Rf 0,10 (Б).200 mg of alpha-N-nitroso-L- (beta-chloroethyl) -carbamoyl-epsilon-tert. butoxycarbonyl-lysyl-prolyl-valine-amide is mixed with 6 ml 0.17 n. a solution of formic acid in hydrochloric acid and the solution is allowed to stand for 5 minutes, followed by evaporation. The residue is dissolved in water and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was separated and lyophilized. 140 mg of compound are obtained, Rf 0.10 (B).
Вычислено,%: С 44,49; Н 6,83; С 13,04; N 19,13.Calculated,%: C 44.49; H 6.83; C 13.04; N 19.13.
, (512,44)., (512.44).
Найдено,%: С 44,51; Н 6,80; С1 13,72; N 18,81. Found,%: C 44.51; H 6.80; C1 13.72; N 18.81.
П р и м е р 3. Альфа-эпсилон-бис- - К-нитрозо-М-(бэта-хлорэтил)карба- мoилJ-лизил-пpoлил-вaлинaмид (III).PRI me R 3. Alpha epsilon-bis- - K-nitroso-M- (beta-chloroethyl) carbamoyl-J-lysyl-propyl-valine-amide (III).
460 мг (1 ммоль) лизил-пролил- -валинамиддиацетата раствор ют в 6 мл,диметилформамида, затем в полученный раствор -добавл ют 0,28 мл (2 ммоль) триэтиламина и 548 мл (2 ммоль)N-нитpoзo-бeтa-xлopэтшlкap- бамоил-п-нитрофенола, а затем 270 мг (2 ммоль) 1-оксибензотриазола, через 2 ч диметилформамид отгон ют в вакууме , остаток раствор ют в 30 мл этил- ацетата, промывают водой. Этилацетат- ный слой отдел ют, сушат, упаривают. Остаток обрабатывают безводным диэтиловым эфиром, эфир о тдел ют декантацией , масло сушат. Полученную твердую пену чист т в колонке, заполненной силикагелем. Фракции собирают, растворитель отгон ют в вакууме. Остаток растирают в порошок в присутствии безводного петролейного эфира, фильтруют. Получают 312 мг (51%) продукта , Rf 0,80 (S), Rf 0,88, 5 185 (N-нитрозогруппа, 397 нм).460 mg (1 mmol) of lysyl-prolyl-α-vinamide diacetate are dissolved in 6 ml of dimethylformamide, then 0.28 ml (2 mmol) of triethylamine and 548 ml (2 mmol) of N-nitroso-beta-beta-chloro-ethane are added to the resulting solution - bamoyl-p-nitrophenol, and then 270 mg (2 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole, after 2 h, dimethylformamide is distilled off in vacuum, the residue is dissolved in 30 ml of ethyl acetate, washed with water. The ethyl acetate layer is separated, dried, evaporated. The residue is treated with anhydrous diethyl ether, the ether is decanted, and the oil is dried. The resulting solid foam is cleaned in a column filled with silica gel. The fractions are collected and the solvent is distilled off in vacuo. The residue is ground to powder in the presence of anhydrous petroleum ether, filtered. 312 mg (51%) of product are obtained, Rf 0.80 (S), Rf 0.88, 5 185 (N-nitroso group, 397 nm).
Вычислено,%: С 43,17; Н 6,05; С1 11,59; N 20,61.Calculated,%: C 43.17; H 6.05; C1 11.59; N 20.61.
C iHjyNjOyCU (611,51).C iHjyNjOyCU (611,51).
Найдено,%: С 43,21; Н 6,02; С1 11,18; N 20,07Found,%: C 43.21; H 6.02; C1 11.18; N 20.07
Пример 4. а) 0 - Н-Нитро- зо-Н-/УЗ хлорэтил)-карбамоил- -тре- тичный бутилоксикарбонил-триптофил- -глицил-лизил-пролилвалинамид.Example 4. a) 0 - N-Nitrozo-N- / Ultrasonic chloroethyl) -carbamoyl-tertiary butyloxycarbonyl-tryptophyl-glycyl-lysyl-prolylvalinamide.
5158652051586520
К смешанному раствору из 1,2 гпаривают в вакууме. Остаток раствор (1,74 ммоль) третичн.бутилоксикарбо- « этилацетате н промывают водой.To a mixed solution of 1.2 g is evaporated in vacuo. The residue solution (1.74 mmol) of tertiary butyloxycarbo-ethyl acetate is washed with water.
Гнил-триптофенилглицил-лизил-пролил-Этилацетатный слой отдел ют, сушатThe rot-tryptophenylglycyl-lysyl-prolyl-ethyl acetate layer is separated, dried
валинамида и 10 мл безводного диметил- с« выпаривают. Получают 1,29 г (80%)Valineamide and 10 ml of anhydrous dimethyl-with are evaporated. Obtain 1.29 g (80%)
,./,J П QO . n Р z Q 1,. /, J P QO. n Р z Q 1
фррмамида добавл ют при 0,24 млfrrmamid added at 0.24 ml
(1,74 моль) триэтиламина и 400 мг (1,6 ммоль) Ы-нитрозо-М-(А-хлорэтш1)- -карбамоил-Н-оксисукцинимида. Через 0,5 ч реакционную сме сь упаривают, ос- 10 таток раствор ют в этилацетате, раствор промывают водой. Органический слой отдел ют, сушат над безводным сульфатом натри , упаривают. Выход 1,2 г (85%), Rf (А).(1.74 mol) of triethylamine and 400 mg (1.6 mmol) of N-nitroso-M- (A-chloro-ethane 1) -carbamoyl-N-oxysuccinimide. After 0.5 h, the reaction mixture is evaporated, the residue is dissolved in ethyl acetate, and the solution is washed with water. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated. Yield 1.2 g (85%), Rf (A).
Вычислено,%: N 17,09; С1 4,33.Calculated,%: N 17,09; C1 4.33.
продукта. Rf 0,82 vB), 6 91 (N-нитрозна группа, 397 нм).product. Rf 0.82 vB), 6 91 (N-nitrous group, 397 nm).
Вычислено,%: С1 5,60; N 17,69.Calculated,%: C1 5.60; N 17.69.
С,Н 5КзОдС1C, H 5KzODS1
Найдено,%: С1 5,48; N 17,31.Found,%: C1 5.48; N 17.31.
б) Альфа-К-нитрозо-Ы-(бэта-хлор- зтил)-карбамоил-глицил-лизил-пролил- -валинамидгидрохлорид (V).b) Alpha-K-nitroso-L- (beta-chlorostil) -carbamoyl-glycyl-lysyl-prolyl-β-vinamide hydrochloride (V).
633 мг (1 ммоль) альфа-Н-нитроэс- 5 -Н-(бзта-хлорэтил)-карбамоил-эпсилон- -трет.бутилоксикарбонил-ГЛИЦШ1-ЛИСз7«5 ю 1 (819,37).633 mg (1 mmol) of alpha-N-nitroes-5-H- (bzta-chloroethyl) -carbamoyl-epsilon-tert-butyloxycarbonyl-GLYCSh-1-LISZ7 5 u 1 (819.37).
Найдено,%: N 16,72; С1 4,01.Found,%: N 16.72; C1 4.01.
.6) .Hитpoзo T-(ft -хлорэтил)- -карбамоилД-триптофил-глицил-лизил- -Пролил-валил-амидоацетат (IV)..6). Nitrozo T- (ft-chloroethyl) -carbamoyl-D-tryptophyl-glycyl-lysyl- -Prolyl-valyl-amidoacetate (IV).
819 мг (1 ммоль) об-LN-нитрозо- -N-(й-хлорэтил)-карбамокл-третичн. бутилоксикарбонил-триптсфил-глицил- -лизил-пролил-валинамида раствор ют в 10 мл 0,12 н. муравьиной кислоты с хлористоводородной кислотой, отстаивают раствор 5 мин. затем раствор упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в воде, экстрагируют этиЛ- ацетатом. Водную фазу отдел ют, лио- филизуют, лиофилизат чиct т хроматографией на колонке, заполненной си- ликагелем, элюируют смё сь этил ацетата , пиридина, лед ной уксусной кислоты и воды 60:20:6:11. Элюат упаривают . Остаток раствор ют в воде, лио- филизируют, получают 480 мг (63%) соли заглави . Rf 0,25 (I); 90 (50 нм).819 mg (1 mmol) about-LN-nitroso-N- (y-chloroethyl) -carbamocl-tertiary. Butyloxycarbonyl-trypsfil-glycyl-α-lysyl-prolyl-valinamide is dissolved in 10 ml of 0.12 n. formic acid with hydrochloric acid, defend the solution for 5 minutes. then the solution is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in water, extracted with ethyl L-acetate. The aqueous phase is separated, lyophilized, and the lyophilized is chromatographed on a column filled with silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate, pyridine, glacial acetic acid and water 60: 20: 6: 11. The eluate is evaporated. The residue is dissolved in water, lyophilized, 480 mg (63%) of the salts are obtained. Rf 0.25 (I); 90 (50 nm).
Вычислено,%: С 52,40; Н 6,59; О 18,47; N 17,97, С1 4,55.Calculated,%: C, 52.40; H 6.59; O 18.47; N 17.97, C1 4.55.
C,4Hj,NioO,Cl (779,27).C, 4Hj, NioO, Cl (779.27).
Найдено,%: С 52,00; Н 6,29; О 18,01; N 17,00; С1 .Found,%: C 52.00; H 6.29; About 18.01; N 17.00; C1.
11рймер5. а) Альфа-К-нитро- зо-М-(бета-хлорэтил)-карбамоил-эпси- лон-трет.бутилоксикарбонил глицил- --лизил-пролил-валинамид.11Raymer5. a) Alpha-K-nitrozo-M- (beta-chloroethyl) -carbamoyl-epsilon-tert.butyloxycarbonyl glycyl-lysyl-prolyl-valinamide.
1,30 г (2J6 ммоль) эпсилрн-трет., бутилоксикарбонил-глицил-лизил-про- лил-валинамида раствор ют в 13 мл абсолютированного диметилформамида,1.30 g (2J6 mmol) epsilrn-tert., Butyloxycarbonyl-glycyl-lysyl-prolyl-valinamide is dissolved in 13 ml of absolutized dimethylformamide,
зил-пролил-валинамида выдерживают в спокойном состо нии в течение 5 мин в 10 мл 0,14 н. раствора муравьиной 20 кислоты в сол ной кислоте, а затем раствор выпаривают.Zyl-prolyl-valinamide is kept in a calm state for 5 minutes in 10 ml of 0.14 n. solution of formic acid 20 in hydrochloric acid, and then the solution is evaporated.
Остаток раствор ют в воде и экстрагируют этилацетатом. Водную фазу лиофилизуют. Получают 540 мг (95%) . 25 продукта, Rf 0,65 (D), g 84 (N-нитрозна группа, 396 нм).The residue is dissolved in water and extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is lyophilized. 540 mg (95%) are obtained. 25 products, Rf 0.65 (D), g 84 (N-nitrosis group, 396 nm).
Вычислено,%: С 42,24.; Н 6,67; С1 12,45; N 19,67.Calculated,%: C, 42.24; H 6.67; C1 12.45; N 19.67.
C -l iaNgOgClg (569,59). 30 Найдено,%: С 42,22; Н 6,69; С1 12,01; N 18,76.C -l iaNgOgClg (569.59). 30% found: C 42.22; H 6.69; C1 12.01; N 18.76.
П р и м е р 6. Ы-Нитрозо-М-(бэта--хлорэтил )-карбамоил-триптофил-нор- лейцил-альфа-аспарагил-фенилапанил- амид.PRI me R 6. N-Nitroso-M- (beta - chloroethyl) -carbamoyl-tryptophyl-norleucyl-alpha-asparagyl-phenylapanil-amide.
В услови х, описанных в примере 3 провод т взаимодействие 921 мг (1,5 ммоль) триптофил-норлейцил- -альфа-аспарагил-фе нилаланиламид- Q гидрохлорида, 0,21 мл О,5 ммоль) триэтиламина, 420 мг (1,5 ммоль) N-нитрозо-бета-Гхлорзтилкарбамоил - -п-нитрофенола и 200 мг (1,5 ммоль) 1-оксибензтриазола. Получают 800 мг дс соединени , выход 75%, Rf 0,8 (Б),Under the conditions described in Example 3, 921 mg (1.5 mmol) tryptophyl-norlecyl-alpha-asparagyl-phenylalanilamide-Q hydrochloride, 0.21 ml O, 5 mmol) of triethylamine, 420 mg (1, 5 mmol) N-nitroso-beta-Ghlorztilkarbamoil - -p-nitrophenol and 200 mg (1.5 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole. 800 mg ds of compound are obtained, yield 75%, Rf 0.8 (B),
Вычислено,%: С 55,52; Н 5,75; С1 4,97; N 15,71; N0 4,20. .OgCl (713,20). Найдено,%: С 55,50; Н 5,77; 50 С1 4,58; N 15,32; N0 3,92.Calculated,%: C 55.52; H 5.75; C1 is 4.97; N 15.71; N0 4.20. .OgCl (713.20). Found,%: C 55.50; H 5.77; 50 C1 4.58; N 15.32; N0 3.92.
Испытание А. Фармакологическа активность предлагаемых соединений демонстрируетс результатами испыта-Test A. The pharmacological activity of the proposed compounds is demonstrated by the results of a test.
3535
НИИ с использованием в качестве исГв раствор добавл ют 650 мг (2,6ммо ль) 55 пытуемых соединений о6,/}-бис-Гк-нитМ -нитрозо-бэта-хлорэтилкарбамоил-Н- розо-N-(|5-хлорэтил)-карбамоил -лизил-оксисукцинимида и 0,36 мл (2,6 ммоль) -пролил-валинамида (на который далее Research institutes using 650 mg (2.6 mmol) of 55 test compounds o6, /} - bis-Gk-nitM-nitroso-beta-chloroethylcarbamoyl-H-rozo-N- (| 5-chloroethyl) - carbamoyl-lysyl-oxysuccinimide and 0.36 ml (2.6 mmol) -prolyl-valinamide (on which further
триэтиламина. После перемешивани в в тексте ссьшаютс , как на соединетечение 15 мин реакционную смесь вы- .ние II) и о(- } -нитрозо-1Ь(/3-хлор« выпаривают. Получают 1,29 г (80%triethylamine. After stirring in the text, the reaction mixture was boosted II) and o (-} -nitroso-1b ((3-chloro ", evaporated to the mixture for 15 min) for about 15 minutes). 1.29 g (80%
П QO . n Р z Q 1 P QO. n Р z Q 1
продукта. Rf 0,82 vB), 6 91 (N-нитрозна группа, 397 нм).product. Rf 0.82 vB), 6 91 (N-nitrous group, 397 nm).
Вычислено,%: С1 5,60; N 17,69.Calculated,%: C1 5.60; N 17.69.
С,Н 5КзОдС1C, H 5KzODS1
Найдено,%: С1 5,48; N 17,31.Found,%: C1 5.48; N 17.31.
б) Альфа-К-нитрозо-Ы-(бэта-хлор- зтил)-карбамоил-глицил-лизил-пролил- -валинамидгидрохлорид (V).b) Alpha-K-nitroso-L- (beta-chlorostil) -carbamoyl-glycyl-lysyl-prolyl-β-vinamide hydrochloride (V).
633 мг (1 ммоль) альфа-Н-нитроэс- -Н-(бзта-хлорэтил)-карбамоил-эпсилон- -трет.бутилоксикарбонил-ГЛИЦШ1-ЛИзил-пролил-валинамида выдерживают в спокойном состо нии в течение 5 мин в 10 мл 0,14 н. раствора муравьиной кислоты в сол ной кислоте, а затем раствор выпаривают.633 mg (1 mmol) of alpha-N-nitro-es- -H- (bzta-chloroethyl) -carbamoyl-epsilon- -t-butyloxycarbonyl-GLYCSh1-Lizil-prolyl-valinomide are kept in a calm state for 5 minutes in 10 ml of 0 , 14 n. solution of formic acid in hydrochloric acid, and then the solution is evaporated.
Остаток раствор ют в воде и экстрагируют этилацетатом. Водную фазу лиофилизуют. Получают 540 мг (95%) . продукта, Rf 0,65 (D), g 84 (N-нитрозна группа, 396 нм).The residue is dissolved in water and extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is lyophilized. 540 mg (95%) are obtained. product, Rf 0,65 (D), g 84 (N-nitroson group, 396 nm).
Вычислено,%: С 42,24.; Н 6,67; С1 12,45; N 19,67.Calculated,%: C, 42.24; H 6.67; C1 12.45; N 19.67.
C -l iaNgOgClg (569,59). Найдено,%: С 42,22; Н 6,69; С1 12,01; N 18,76.C -l iaNgOgClg (569.59). Found,%: C 42.22; H 6.69; C1 12.01; N 18.76.
П р и м е р 6. Ы-Нитрозо-М-(бэта-хлорэтил )-карбамоил-триптофил-нор- лейцил-альфа-аспарагил-фенилапанил- амид.EXAMPLE 6 S-Nitroso-M- (beta-chloroethyl) -carbamoyl-tryptophyl-nor-leucyl-alpha-asparagyl-phenylapanil-amide.
В услови х, описанных в примере 3 провод т взаимодействие 921 мг (1,5 ммоль) триптофил-норлейцил- -альфа-аспарагил-фе нилаланиламид- гидрохлорида, 0,21 мл О,5 ммоль) триэтиламина, 420 мг (1,5 ммоль) N-нитрозо-бета-Гхлорзтилкарбамоил - -п-нитрофенола и 200 мг (1,5 ммоль) 1-оксибензтриазола. Получают 800 мг соединени , выход 75%, Rf 0,8 (Б),Under the conditions described in Example 3, 921 mg (1.5 mmol) tryptophyl-norlecyl-alpha-asparagyl-phenylalanilamide hydrochloride, 0.21 ml O, 5 mmol) triethylamine, 420 mg (1.5 mmol) N-nitroso-beta-Ghlorztilkarbamoil - -p-nitrophenol and 200 mg (1.5 mmol) of 1-hydroxybenztriazole. 800 mg of compound are obtained, yield 75%, Rf 0.8 (B),
Вычислено,%: С 55,52; Н 5,75; С1 4,97; N 15,71; N0 4,20. .OgCl (713,20). Найдено,%: С 55,50; Н 5,77; С1 4,58; N 15,32; N0 3,92.Calculated,%: C 55.52; H 5.75; C1 is 4.97; N 15.71; N0 4.20. .OgCl (713.20). Found,%: C 55.50; H 5.77; C1 4.58; N 15.32; N0 3.92.
Испытание А. Фармакологическа активность предлагаемых соединений демонстрируетс результатами испыта-Test A. The pharmacological activity of the proposed compounds is demonstrated by the results of a test.
этил)-карбамоил -лизил-пролил-валин- амнд гидрохлорида (на которое далее в тексте ссылаютс , как на соединение III).ethyl) -carbamoyl-lysyl-prolyl-valine-amnd hydrochloride (which is referred to hereinafter as compound III).
В табл.1 показано вли ние соединений II и III на внутрибрюшинно имплантированную мышам лейкемию. Соединени II и III оказались более г1{кти1зными, чем 1 , 3-бис-(/3-хлорэтил)- 4 1--нитрозомочевина (далее обозначен- 1|ую как BCNY) и (2-хЛорэтил)-3- 1 итроуреидо |-2-деокси-0-глюкопирано- ;ia (далее обозначенную как хлорозоти- Иин), используемые в качестве сравни- Цельных веществ (см.табл.1), i Опухолевый прививочный материал - |0 асцитных клеток, внутрибрюшинно; |сивотное-хоз ин - самки мышей вида (fDF; лечение - 3 дн ; токсичность - п тый день 4/6 остаютс в живых; (|)Пенка - MST-средний период-въгашвани ;Table 1 shows the effect of compounds II and III on intraperitoneal implanted mice with leukemia. Compounds II and III turned out to be more r1 {scantium than 1, 3-bis - (/ 3-chloroethyl) -4 1-nitrosourea (hereinafter referred to as 1 BCNY) and (2-lorethyl) -3-1 itrouriedo -2 -2-deoxy-0-glucopyrano; ia (hereinafter referred to as chlorozoti-yin), used as a comparison of Whole substances (see tab.1), i Tumor graft material - | 0 ascites cells, intraperitoneally; conservative-female mice of the species (fDF; treatment - 3 days; toxicity - the fifth day of 4/6 survived; (|) Foam - MST-average period-in;
,, „/„ MST обработанной группы,, „/ MST processed group
Эффект - Т/С --: Effect - T / C -:
MST контрольной группыMST control group
X 100; критерий - , значительна противоопухлева активность. ; В табл.2 приведены фармакологичес- ие свойства соединени III. I Фармакологические свойства соеди- )|1ени III i Токсическа доза 133- too мг/кг внутрибрюшинно. Вещество примен ли на мьтах, зараженных L-1210 (см.табл.2-7).X 100; criterion - significant antitumor activity. ; Table 2 shows the pharmacological properties of compound III. I Pharmacological properties of compounds -) | 1eni III i Toxic dose of 133- too mg / kg intraperitoneally. The substance was used on mice infected with L-1210 (see table 2-7).
В табл.3 приведены результаты исследовани св зи между эффектом и :|симической структурой соединений, Диалогичных соединению формулы (II), jfia мышах, зараженных лейкемией L-1210 I Результаты вли ни соединений фор- улы (II) на выживание мышей, зара- сенных лейкемией L-1210 приведены в табл.4.Table 3 shows the results of the study of the relationship between the effect and: the chemical structure of the compounds, Dialogue to the compound of formula (II), jfia in mice infected with L-1210 I leukemia. The results of the influence of the compounds of the formula (II) on the survival of mice infected with hay leukemia L-1210 are given in table 4.
Б табл.5 приведены результаты вли ни соединений формулы (II) в комби- Нации с фармацевтическими агентами на мышей, зараженных лейкомией L-1 2 IОB Table 5 shows the results of the effect of the compounds of formula (II) in combination with pharmaceutical agents on mice infected with leukemia L-1 2 IO
Приведенные вьш1е данные показывают , что новые пептидные производные формул II и III значительно более активны и менее токсичны, чем BCNY.H хлорозотицин, используемые в качест- ве контрольных агентов.The above data indicates that the new peptide derivatives of formulas II and III are significantly more active and less toxic than BCNY.H chloro-tocin, used as control agents.
Испытание В. Исследовано вли ние соединени II на твердую опухоль.Test B. The effect of compound II on a solid tumor was investigated.
А) S180 опухоль (подкожно). A) S180 tumor (subcutaneously).
Дозировка 100 или 5x20 мг/ кг внутрибрюшинно (лечение начиналось на следующий день после трансплантации) оказалось неэффективной.A dosage of 100 or 5x20 mg / kg intraperitoneally (treatment started the day after transplantation) turned out to be ineffective.
В) Легочна меланома Льюиса и ме- ланома В , - опухоли, дающие на мышах метастазы (i.m.)B) Lewis pulmonary melanoma and B melanoma are tumors that give metastases in mice (i.m.)
Результаты приведены в табл.6.The results are shown in table 6.
Испытание С.Test C.
Фармакологи .Pharmacologists.
Вли ние пептидо-нитрозомочевиновы производных на рост экспериментальных твердых опухолей и опухолевых ксенографтов человека.The effect of peptide-nitrosourea derivatives on the growth of experimental solid tumors and human tumor xenografts.
Объекты:Objects:
а) экспериментальна тверда опухоль мыши S 180, легочна опухоль Льюиса и меланома мыши В, ;a) experimental solid tumor of mouse S 180, pulmonary tumor of Lewis and melanoma of mouse B;
в) человеческие опухолевые ксе- нотрансплантаты; беспигментна ме- ланола НТ 18, колоректальна адено- карцинома НТ 17, колоректальна аде- нокарцинома НТ 22 (муциноз кожи), карцинома поджелудочной железы НТ 27.c) human tumor xenografts; melanol nonpigmented NT 18, colorectal adenocarcinoma HT 17, colorectal adenocarcinoma HT 22 (skin mucinosis), pancreatic carcinoma HT 27.
Опыты на экспериментальных твердых опухол х: S ал .Experiments on experimental solid tumors: S al.
Опухоль разрезают на маленькие кусочки и кусочки пересаживают под- кржно под кожу спины мышей CLFP. Лечение начинают на следующий день после трансплантации. Размер опухолей измер ют при помощи кронциркул и их объем рассчитывают от их диаметра.The tumor is cut into small pieces, and the pieces are transplanted under the skin of the back of the CLFP mice. Treatment begins the day after transplantation. Tumor size is measured with calipers and their volume is calculated from their diameter.
Соединение SV370 ввод т внутрибрюшинно при дозах 100 или 5x20 мг/к ( одна доза на п ть дней). Вли ни на рост опухоли не обнаружено.SV370 is administered intraperitoneally at doses of 100 or 5x20 mg / k (one dose for five days). No tumor growth was detected.
Опухоль легкого по Льюису (ОЛЛ).Lung's lung tumor (ALL).
Эту опухоль пересаживают в виде суспензии клеток в бедренную мьшщу ин бредной мыши С57В1 с количеством клеток 10 . Растуща. опухоль дает регул рные метастазы легкого. Лечение ; начинают на следующий день после трансплантации . Наблюдают выживаемость обработанных и контрольных животных.This tumor is transplanted in the form of a suspension of cells in the femoral muscle of a C57B1 inbred mouse with 10 cells. Growing up. the tumor gives regular lung metastases. Treatment; begin the day after transplantation. The survival of the treated and control animals is observed.
Меланома .Melanoma.
Опухоль пересаживают под кожу спины инбредной мьш1и С57В1 в виде кусочков опухоли. Растуща опухоль дает метастазы в легком. Лечение и оценку провод т аналогичным способом, как описано в слз чае опухоли легкого по Льюису.The tumor is transplanted under the skin of the back of the inbred C57B1 molecule in the form of tumor pieces. A growing tumor gives metastases in the lung. Treatment and evaluation are carried out in a similar manner as described in the Lewis lung tumor.
В соответствии с результатами сое- .динение SV370 умеренно удлин ет продолжительность жизни животных включа случаи ОЛЛ и В меланомы. Пор док эффективности замедлени роста опухоли в основном равен эффекту BCNY,примен емому как контрольное соединение (см.табл.7).In accordance with the results, the connection of SV370 moderately lengthens the lifespan of animals including the cases of ALL and B melanoma. The order of efficacy in slowing tumor growth is basically equal to the effect of BCNY, used as a control compound (see table 7).
Проверка ксенотрансплантатов человеческих опухолей.Human Xenograft Testing.
Кусочки серийно пересаживаемых опухолей (зрела тимeктo a , полна облучение 8,5 GY, восстановление косного мозга за счет 5«10 синтетических клеток костного мозга) пересаживают под кожу спины мьши СВА/СА с искусственно подавленным иммунитетом. Лечение внутрибрюшинным методом начинают , когда опухоли достигают диаметра 0,7-1,0 см и можно наблюдать их рост в прогрессии. Диаметры- опухолей измер ют при помощи кронциркул , и и объем рассчитывают на основании их диаметра (V ц /б xD , D-средний диаPieces of serially transplanted tumors (matured ameteo, full irradiation 8.5 GY, restoration of the inert brain due to 5 «10 synthetic bone marrow cells) are transplanted under the skin of the back of an CBA / CA artificially depressed immune system. Treatment with an intraperitoneal method begins when tumors reach a diameter of 0.7-1.0 cm and their growth can be observed in progression. The diameters of the tumors are measured with calipers, and the volume is calculated based on their diameter (V c / b xD, D-average dia
метр). Пор док эффективности замедлени роста опухоли определ ют на ос- н овании разницы объемов опухолей, измеренных на 21 день после пересадки в контрольной и обработанной группах (кажда экспериментальна группа включала по крайней мере 6 опухолей), см,табл. 8.meter). The order of efficacy of slowing tumor growth is determined on the basis of the difference in tumor volumes measured on day 21 after transplantation in the control and treated groups (each experimental group included at least 6 tumors), see Table. eight.
1 врем выживани мыше1 survival time
ILS % - --5 ВЬН; 5Э5™2 15251ILS% - - 5 BL; 5Э5 ™ 2 15251
- врем вьокивани конт - time of entering the pin
Критерий: ILS.% - значительный эффек замедлени роста опухоли.Criterion: ILS.% - a significant effect of slowing tumor growth.
Полученные результаты -показывают, что соединени , полученные в услови предлагаемого способа, вл ютс эффективными цитостатическими агентами причем более активными, чем хлорозо- тицин и BCNY.The results obtained show that the compounds obtained under the conditions of the proposed method are effective cytostatic agents, and more active than chloro-coticin and BCNY.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU813073A HU187461B (en) | 1981-10-22 | 1981-10-22 | Process for producing n-nitrozo-n-bracket-beta-chloroethyl-bracket closed-carbamoyl-peptides of citostatic activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1586520A3 true SU1586520A3 (en) | 1990-08-15 |
Family
ID=10962415
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU823506053A SU1424739A3 (en) | 1981-10-22 | 1982-10-22 | Method of producing n-nitro-n-(beta-chloroethyl) carbamoylpeptides or their acid-additive salts |
SU833605466A SU1414851A1 (en) | 1981-10-22 | 1983-06-20 | N-nitroso-n-(beta-chloroethyl) carbamoilpeptides or chlorohydrates thereof possessing antitumor activity |
SU843697502A SU1586520A3 (en) | 1981-10-22 | 1984-01-31 | Method of producing n-nitroso-n-(beta-chloroethylcarbamoylpeptides)) or their salts |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU823506053A SU1424739A3 (en) | 1981-10-22 | 1982-10-22 | Method of producing n-nitro-n-(beta-chloroethyl) carbamoylpeptides or their acid-additive salts |
SU833605466A SU1414851A1 (en) | 1981-10-22 | 1983-06-20 | N-nitroso-n-(beta-chloroethyl) carbamoilpeptides or chlorohydrates thereof possessing antitumor activity |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4950651A (en) |
EP (1) | EP0078167B1 (en) |
JP (1) | JPS5888349A (en) |
AT (1) | ATE32342T1 (en) |
DE (1) | DE3278075D1 (en) |
DK (1) | DK468482A (en) |
FI (1) | FI77672C (en) |
GR (1) | GR76768B (en) |
HU (1) | HU187461B (en) |
IL (1) | IL67040A (en) |
SU (3) | SU1424739A3 (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6057367A (en) * | 1996-08-30 | 2000-05-02 | Duke University | Manipulating nitrosative stress to kill pathologic microbes, pathologic helminths and pathologically proliferating cells or to upregulate nitrosative stress defenses |
GB0918579D0 (en) | 2009-10-22 | 2009-12-09 | Imp Innovations Ltd | Gadd45beta targeting agents |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3814746A (en) * | 1970-08-05 | 1974-06-04 | Inst Sieroterapico Milanese Se | Mannich base of tetracycline and polypeptides |
-
1981
- 1981-10-22 HU HU813073A patent/HU187461B/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-10-20 FI FI823591A patent/FI77672C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-10-21 GR GR69590A patent/GR76768B/el unknown
- 1982-10-21 IL IL67040A patent/IL67040A/en unknown
- 1982-10-21 DK DK468482A patent/DK468482A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-10-22 DE DE8282305633T patent/DE3278075D1/en not_active Expired
- 1982-10-22 AT AT82305633T patent/ATE32342T1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-10-22 SU SU823506053A patent/SU1424739A3/en active
- 1982-10-22 EP EP82305633A patent/EP0078167B1/en not_active Expired
- 1982-10-22 JP JP57184802A patent/JPS5888349A/en active Pending
-
1983
- 1983-06-20 SU SU833605466A patent/SU1414851A1/en active
-
1984
- 1984-01-31 SU SU843697502A patent/SU1586520A3/en active
-
1985
- 1985-04-19 US US06/725,146 patent/US4950651A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Шредер Э., Любке К. Пептиды. Ч.1, М.: Мир, 1967, с.116. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5888349A (en) | 1983-05-26 |
DE3278075D1 (en) | 1988-03-10 |
US4950651A (en) | 1990-08-21 |
IL67040A0 (en) | 1983-02-23 |
DK468482A (en) | 1983-04-23 |
FI77672C (en) | 1989-04-10 |
FI77672B (en) | 1988-12-30 |
EP0078167A1 (en) | 1983-05-04 |
FI823591L (en) | 1983-04-23 |
SU1414851A1 (en) | 1988-08-07 |
GR76768B (en) | 1984-09-03 |
HU187461B (en) | 1986-01-28 |
ATE32342T1 (en) | 1988-02-15 |
EP0078167B1 (en) | 1988-02-03 |
SU1424739A3 (en) | 1988-09-15 |
FI823591A0 (en) | 1982-10-20 |
IL67040A (en) | 1985-11-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3451493B2 (en) | Dolastatin 10 derivative | |
US5916878A (en) | γ-glutamyl and β-aspartyl containing immunomodulator compounds and methods therewith | |
JPS6259715B2 (en) | ||
CA2079733A1 (en) | Hydrobromide of dc-89 derivative | |
RU2362579C1 (en) | Pharmaceutical composition on basis of peptide possessing antitumoral action | |
SU1586520A3 (en) | Method of producing n-nitroso-n-(beta-chloroethylcarbamoylpeptides)) or their salts | |
US4428875A (en) | Compounds of dichlorodiethylaminophenylalanine with anti-tumor activity | |
JPS62142181A (en) | Novel tannin | |
WO1988000594A1 (en) | Tetrapeptide inhibiting the proliferation cycle of haematopoietic strain cells, methods of production and applications thereof | |
JP2724493B2 (en) | Method for synthesizing 5-methoxytryptamine and tryptamine derivatives | |
CN108976201B (en) | 3R-indolylmethyl-6S-aromatic amino acid modified piperazine-2, 5-dione, and synthesis, activity and application thereof | |
CN113024557A (en) | Penamine A alkaloid structure simplified substance and application thereof | |
DK161833B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF N- (VINBLASTINOYL-23) DERIVATIVES OF AMINO ACIDS OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE ACID ADDITION SALTS. | |
CN108929320B (en) | 3R-indolylmethyl-6R-oxazolidinone modified piperazine-2, 5-dione, synthesis, activity and application thereof | |
JP4615712B2 (en) | 5-Imino-13-deoxyanthracycline derivatives, their use and methods for their preparation | |
CN108947976B (en) | 3S-indolylmethyl-6S-aromatic amino acid modified piperazine-2, 5-dione, and synthesis, activity and application thereof | |
JP3035846B2 (en) | Bioactivity of benzopyran derivatives derived from propolis | |
US5656601A (en) | Acylated splenopentins, methods for their synthesis and their use | |
CN108947978B (en) | 3R-indolylmethyl-6R-Tyr modified piperazine-2, 5-diketone and synthesis, activity and application thereof | |
CN108976277B (en) | 3R-indolylmethyl-6S-polar amino acid modified piperazine-2, 5-dione, and synthesis, activity and application thereof | |
CN108976204B (en) | 3S-indolylmethyl-6R-aspartic acid modified piperazine-2, 5-dione, and synthesis, activity and application thereof | |
CN108929315B (en) | 3R-indolylmethyl-6S-methionine modified piperazine-2, 5-dione, and synthesis, activity and application thereof | |
EP0302181B1 (en) | A process for preparing platinum-(ii)-cis-dichlorobis-(trishydroxymethylphosphine) | |
CN110577568B (en) | Methyl indole and amide side chain amino acid modified diketopiperazine, synthesis, activity and application thereof | |
NZ229732A (en) | Sialic acid-bonded octapeptide |