SU1574167A3 - Method of obtaining arylalkanic acids - Google Patents
Method of obtaining arylalkanic acids Download PDFInfo
- Publication number
- SU1574167A3 SU1574167A3 SU864028013A SU4028013A SU1574167A3 SU 1574167 A3 SU1574167 A3 SU 1574167A3 SU 864028013 A SU864028013 A SU 864028013A SU 4028013 A SU4028013 A SU 4028013A SU 1574167 A3 SU1574167 A3 SU 1574167A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- methoxy
- naphthyl
- mixture
- ratio
- nmr
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относитс к получению α-арилалкановых кислот формулы AR-CH(R)-COOH, где AR - метоксинафтил, возможно замещенный бромомThis invention relates to the preparation of α-aryl-alkanoic acids of the formula AR-CH (R) -COOH, where AR is methoxynaphthyl, possibly substituted by bromine
R C1-C4-алкил, которые используютс как противовоспалительные и болеутол ющие средства. Цель изобретени - проведение процесса стереоселективно. Получение ведут путем перегруппировки кеталей в водной среде в одну стадию при 90-100°С и RH 3,6-5,9 в присутствии буффера - K2HPO4/KH2PO4 или KH2PO4/NAOH. СПОСОБ ПОЗВОЛЯЕТ ПОЛУЧАТЬ СТЕРЕОИЗОМЕРЫ С БОЛЕЕ ВЫСОКИМ СОДЕРЖАНИЕМ ОДНОГО ИЗ НИХ, ЧТО СПОСОБСТВУЕТ БОЛЕЕ ПРОСТОМУ ИХ РАЗДЕЛЕНИЮ.RC 1 -C 4 -alkyl, which are used as anti-inflammatory and analgesic agents. The purpose of the invention is to conduct the process stereoselectively. Receiving lead by rearrangement of ketals in the aquatic environment in one stage at 90-100 ° C and RH 3.6-5.9 in the presence of buffer - K 2 HPO 4 / KH 2 PO 4 or KH 2 PO 4 / NAOH. THE METHOD ALLOWS TO RECEIVE STEREOISOMERS WITH A HIGHER CONTENT OF ONE OF THEM, WHICH CONTRIBUTES TO MORE SIMPLE THEIR SEPARATION.
Description
Изобретение касаетс нового способа получени оЈ -арилалкановых кислот общей ФормулыThis invention relates to a new process for the preparation of o-arylalkanoic acids of general formula.
Кг-сн-сооиCg-sn-soi
. -и,. -and,
где Аг - метоксинафтил, возможно замещенный бромом; R - . - алкил, представл ющих большой класс соединений , большинство которых используютс как противовоспалительные и болеутол ющие средства.where Ar is methoxynaphthyl, possibly substituted by bromine; R -. - alkyl, representing a large class of compounds, most of which are used as anti-inflammatory and pain relievers.
Целью изобретени вл етс проведение процесса стереоселективно. (The aim of the invention is to conduct the process stereoselectively. (
Примеры 1 -11 иллюстрируют получение исходных соединений.Examples 1-11 illustrate the preparation of the starting compounds.
Пример 1. Катализаци 2- -бром-1-(6-метокси-2-нафтил)-пропан- -1-она с 2(В), 3(И)-дигидрокси-слож- ным диметиловым эфиром L (+)-бутанди кислоты - диметилтартратом.Example 1. Catalysis of 2- -bromo-1- (6-methoxy-2-naphthyl) -propan-1-one with 2 (B), 3 (I) -dihydroxy-dimethyl ether L (+) - butane acid - dimethyl tartrate.
Смесь 2-бром-1-(6-метокси-2-наф- тил)-пропан-1-она (1,465; 0,005 моль), L (+)-диметилтартрата (7,5 г), три-1 метсжсиметана (2,5 rj 0,236 моль) и трифторметансулъфокилоты (0,075 г; 0,0005 моль) вьщерживают, перемешива , при 50°С в течение 60 ч. Реагирующую смесь выливают в J 0%-ный водный раствор углекислого натри и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой и высушивают сульфатом натри . Испарение раст- водител под сниженным давлением дает сырье, которое очишают хроматографией в колонне (силикагелъ, растворитель дл элюировани гексина: диэти- ловый эфир 8:2).A mixture of 2-bromo-1- (6-methoxy-2-naphthyl) propan-1-one (1.465; 0.005 mol), L (+) - dimethyl tartrate (7.5 g), three-1 m-methyl methane (2 , 5 rj 0.236 mol) and trifluoromethanes 0,0 phosphates (0.075 g; 0.0005 mol) are stirred while stirring at 50 ° C for 60 hours. The reaction mixture is poured into J 0% aqueous sodium carbonate and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water and dried over sodium sulfate. Evaporation of the plant under reduced pressure affords the raw material, which is purified by chromatography in a column (silica gel, eluent of hexin: diethyl ether 8: 2).
Получают смесь двух диастереоизо- меров 2-(1-бромэтил)-2-(б-метокси- -2-нафтйп)-1,З-диоксолан-4(R), 5(R) сложного диметилового эфира (1) и (2)A mixture of two diastereoisomers of 2- (1-bromoethyl) -2- (b-methoxy--2-naphtyp) -1, 3-dioxolane-4 (R), 5 (R) dimethyl ester (1) and ( 2)
сл cl
4four
SS
||
оabout
дикарбоновой кислоты (0,9 г ,dicarboxylic acid (0.9 g,
0,002 моль) в соотношении (1):(2)1:10,002 mol) in the ratio (1) :( 2) 1: 1
(определено н-ЯМР 200 МГц).(determined by n-NMR 200 MHz).
Диастереоизомер 1. (PRS).Diastereoisomer 1. (PRS).
4Н-ЯМР (200 МГц, СВС13-тетраметил- силан) 8 , ч./тыс.:1,68 (d, 3H,J 7,5 Гц) 3,54 (s, 3H H 3,90 (s, 3H)J 4,08 (s, 3HX 4,48 (q, H, J 7,5 Гц); 4,94 (2H, ABq, i-5 26,8,J 7,2 Гц) 7,1-8,0 (6H, ароматические протоны).4H-NMR (200 MHz, CBC13-tetramethylsilane) 8, h / tys: 1.68 (d, 3H, J 7.5 Hz) 3.54 (s, 3H H 3.90 (s, 3H J 4.08 (s, 3HX 4.48 (q, H, J 7.5 Hz); 4.94 (2H, ABq, i-5 26.8, J 7.2 Hz) 7.1-8 , 0 (6H, aromatic protons).
Диастереоизомер 2 (RRR).Diastereoisomer 2 (RRR).
4В-ЯМР (2.00 МГц, CDClj-тетраме- тилсилан) 8 , ч./тыс. :; I ,64 (d, ЗН, J 7,5 Гц)-, 3,58 (s, ЗН); 3,89 (s, ЗН); 4,08 (s, ЗН); 4,50 (q, 1H, J 7,5 Гц); 4,89 (2Н, ABq, И 36,3. J 6,3 Гц); 7,1-8,0 (6Н, ароматические протоны).4B-NMR (2.00 MHz, CDCl1-tetramethylsilane) 8, h / th. :; I, 64 (d, 3N, J 7.5 Hz) -, 3.58 (s, 3N); 3.89 (s, 3N); 4.08 (s, 3N); 4.50 (q, 1H, J 7.5 Hz); 4.89 (2H, ABq, AND 36.3. J 6.3 Hz); 7.1-8.0 (6H, aromatic protons).
Пример 2. Приготовление диа- стереомерной смеси 2-(1-бромэтил)- -2-(6-метокси-2 нафтил)-1,3-диоксо- лан-4(R), 5(R) дикарбоновой кислоты в соотношении 1:1Example 2. Preparation of a di- stereomeric mixture of 2- (1-bromoethyl) -2 -2 (6-methoxy-2 naphthyl) -1,3-dioxolane-4 (R), 5 (R) dicarboxylic acid in a ratio of 1 :one
&&
нn
р-соонp-soon
СН-СН3CH-CH3
Igp irIgp ir
СН3-0 CH3-0
Смесь двух диастереоизомеров 2- -(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил -1,З-диоксолан-4(R), 5(R)-диэтило- вого эфира (3) и (4) дикарбоновой кислоты (21,18 г| 0,014 моль) в соотношении (3):(4)1:1, едкого натра (3,52 г, 0,088 моль), диметоксиэтана (35 мл) и воды (35 мл) выдерживают, перемешива , при комнатной температуре в течение 2 -ч. Реагирующую смесь разбавл ют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисл ют хлористым водородом и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой и высушивают сульфатом натри , Испарение растворител при уменьшенном давлении ает два диастереоизомера 2-(1-бром- этил)-2-(б-метокси-2-нафтил)-1 ,3- -(диоксолан) -4 (R) , 5 (В.) -дикарбоновой кислоты (5) и (6) (16 г 0,0367 молъ выход 85,5%) в соотношении (5)г(6) 1:1 (определено 1Н-ЯМР 200 МГц) .A mixture of two diastereoisomers of 2- - (1-bromoethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl -1, 3-dioxolan-4 (R), 5 (R) -diethyl ether (3) and (4) dicarboxylic acid (21.18 g | 0.014 mol) in the ratio (3) :( 4) 1: 1, caustic soda (3.52 g, 0.088 mol), dimethoxyethane (35 ml) and water (35 ml) is kept under stirring , at room temperature for 2 hours, the reaction mixture is diluted with water and extracted with diethyl ether. The aqueous phase is acidified with hydrogen chloride and extracted with diethyl ether. The organic phase is washed with water and dried with sodium sulfate. This pressure has two diastereoisomers of 2- (1-bromo-ethyl) -2- (b-methoxy-2-naphthyl) -1, 3- - (dioxolane) -4 (R), 5 (V.) -dicarboxylic acid ( 5) and (6) (16 g 0.0367 mole yield 85.5%) in the ratio (5) g (6) 1: 1 (determined by 1H-NMR 200 MHz).
Образец, полученный этерификацией в диэтиловом эфире с диазометаном.The sample obtained by esterification in diethyl ether with diazomethane.
00
5five
00
5five
00
5five
00
5five
дает смесь двух диастереоизомеров 2-(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-наф- тил)-1 ,З-диоксолан-4(R) , 5(Р)-диме- тилового эфира (1) и (2) дикарбоновой кислоты в соотношении (J):(2)J:1 (определенные FPLC и Н-ЯМР 200 МГц). Препаративна тонкослойна хроматографи (ПХ) .gives a mixture of two diastereoisomers 2- (1-bromoethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1, 3-dioxolane-4 (R), 5 (P) -dimethyl ether (1) and (2) dicarboxylic acid in the ratio (J) :( 2) J: 1 (determined by FPLC and H-NMR 200 MHz). Preparative thin layer chromatography (HRP).
Пример 3. Приготовление 2-(1-хлорэтил)-2-(6-метокси-2-наф- тил)-i,З-диоксолан-4(R), 5(R)-диме- тилового эфира дикарбоновой кислоты.Example 3. Preparation of 2- (1-chloroethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -i, 3-dioxolane-4 (R), 5 (R) -dimethyl dicarboxylic ester.
Смесь 2-хлор-1-(6-метокси-2-наф- тил) -пропан-1 -она (} 2,4 г , 0,05 моль). 2(Р), 3(Р)-диметилового эфира диок- сибута щикислоты (75 г) и триметокси- метана (25 г} 0,236 моль) постепенно нагревают до 50°С. В раствор добавл ют трифторметансульфоксилоту (2,4 г , 0,016 моль). Реагирующую- смесь выдерживают под действием азота при 50 С в течение 45 ч, затем ее обрабатывают.A mixture of 2-chloro-1- (6-methoxy-2-naphthyl) propan-1-one (} 2.4 g, 0.05 mol). 2 (P), 3 (P) -dimethyl ester of dioxibutic acid (75 g) and trimethoxymethane (25 g} 0.236 mol) is gradually heated to 50 ° C. Trifluoromethanesulfoxyloxy (2.4 g, 0.016 mol) was added to the solution. The reactive mixture is kept under the action of nitrogen at 50 ° C for 45 hours, then it is treated.
Очистка полученного сырь (19,2 г) хроматографией в колонне (силикагель, растворитель дл элюировани гексана: диэтиловый эфир 6:4) дает смесь диастереоизомеров (7) и (8) (5,6 г) в соотношении (7):(8) 52:48 (определено HPLC).Purification of the obtained raw material (19.2 g) by chromatography in a column (silica gel, solvent for elution of hexane: diethyl ether 6: 4) gives a mixture of diastereoisomers (7) and (8) (5.6 g) in the ratio (7) :( 8 ) 52:48 (determined by HPLC).
Диастереоизомер 7 (RRS).Diastereoisomer 7 (RRS).
И-ЯМР (200 МГц, СВС1э-тетраметил- силан) Ј , ч./тыс.: 1,49 (d, ЗН, 6,65 Гц); 3,48 (з, ЗН); 3,85(s,3H), 3,89 (s, ЗН); 4,41 (q, 1H,J 6,65Гц) 5 4,95 (ABq,.2H,- J 6 Гц); 7,1-8,0 (6H, ароматические протоны), I-NMR (200 MHz, CBC1e-tetramethylsilane), h / th: 1.49 (d, 3N, 6.65 Hz); 3,48 (з, ЗН); 3.85 (s, 3H); 3.89 (s, 3N); 4.41 (q, 1H, J 6.65 Hz) 5 4.95 (ABq, .2H, - J 6 Hz); 7.1-8.0 (6H, aromatic protons),
Диастереоизомер 8 (FRP).Diastereoisomer 8 (FRP).
Н-ЯМР (200МГц, CDC1}-тетраметил- силан), S , ч./тыс.: 1,47 (d, ЗН, J 6,65 Гц) 3,53 (s,3H)i 3,83 (s,3H)t 3,89 (s,3H)} 4,44 (q,lH, ,65 Гц), 4, 92 (ABq, 2H, Гц) , 7,1 -8, О (6Н, ароматические протоны),H-NMR (200 MHz, CDC1} -tetramethyl-silane), S, h / th: 1.47 (d, 3N, J 6.65 Hz) 3.53 (s, 3H) i 3.83 (s , 3H) t 3.89 (s, 3H)} 4.44 (q, lH, 65 Hz), 4, 92 (ABq, 2H, Hz), 7.1-8, O (6H, aromatic protons) ,
Пример 4. Приготовление 2-(1-хлорэтил)-2-(6-метокси-2-наФтил)- -15З-диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты.Example 4. Preparation of 2- (1-chloroethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -15Z-dioxolane-4 (R), 5 (R) -dicarboxylic acid.
Следу последовательности, описанной в примере 2, начина со смеси двух диастереоизомеров 2-(1-хлорэтил) -2-(6-метокси-2-нафтил)-1,З-диоксолан-4 (R) , 5(К)диметилового эфира дикарбоновой кислоты (38,4 г4,0,094 моль) в соотношении (7) :(8) 1:1, определено НПХ) получают смесь двух диастереоизомеров (9) и (10)(32,5 г 0,085 моль;1 выход 90%) в соотношении (9):(10У 1:1.Following the sequence described in Example 2, starting with a mixture of 2- (1-chloroethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1, 3-dioxolane-4 (R), 5 (K) dimethyl ether diastereoisomers dicarboxylic acid (38.4 g4.0.094 mol) in the ratio (7): (8) 1: 1, as determined by NPH) to obtain a mixture of two diastereoisomers (9) and (10) (32.5 g 0.085 mol; 1 yield 90% ) in the ratio (9) :( 10U 1: 1.
515515
Лиастереоизомерное соотношение определ ют НПХ-анализом, проведеннымLiastereomeric ratio is determined by NPH analysis carried out
на полученном образце путем этерифи- кации с диазометаном.on the obtained sample by esterification with diazomethane.
Диастереоизомер 9. Diastereoisomer 9.
4 Н-ЯМР (СВС1э тетраметилсилан) 0 , ч./тыс.: 1,44 (d, ЗН, J 6,85 Гц), 4,42 (q, 1H, J 6,85 Гц); 4,88 (ABq, 2Н, J 6 Гц) 7,0-8,0 (6Н, ароматические протоны); 9,0 (s, 2H).4 H-NMR (CBC1e tetramethylsilane) 0, ppm: 1.44 (d, 3N, J 6.85 Hz), 4.42 (q, 1H, J 6.85 Hz); 4.88 (ABq, 2H, J 6 Hz) 7.0-8.0 (6H, aromatic protons); 9.0 (s, 2H).
Диастереоизомер 10.Diastereoisomer 10.
Н-ЯМР (CDClj-гетраметилсилан) Ь f ч./тыс.: 1,44 (d, ЗН, J 6,85 Гц); 4,2fq, 1H, J 6,85 Гц), 4,82 (ABq, 2Н, J 6,7 Гц), 7,0-8,0 (6Н, ароматические протоны)} 9,0 (s, 2H).H-NMR (CDCl j-heterramethylsilane) L f h / th: 1.44 (d, 3N, J 6.85 Hz); 4.2fq, 1H, J 6.85 Hz), 4.82 (ABq, 2H, J 6.7 Hz), 7.0-8.0 (6H, aromatic protons)} 9.0 (s, 2H) .
Пример 5. Приготовление 2-(1-бромэтил)-2- 5-бром-6 -метокси-2- -нафтил)-, З-диоксолан-4 (RI, 5(Д)-диэти- левого эфира дикарбоновой кислоты.Example 5. Preparation of 2- (1-bromoethyl) -2- 5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) -, 3-dioxolane-4 (RI, 5 (D) -diethyl dicarboxylic ester.
Раствор брома (13,42 г;0,084 моль) в четыреххлористом углероде добавл ют по капл м в течение 1 ч в раствор двух диастереоизомеров 2-(1-бром- этил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,З-диоксолан-4 (R), 5 (Р.)-диэтилового эфира (3) и (4) дикарбоновой кислоты в соотношении (3) : (4) 1:1 (39,48 г , 0,082 моль) в четыреххлористом углероде (457 мл), выдерживают, перемешива , при 0°С и в инертной атмосфере . Реагируюшую смесь выдерживают при 0°С в течение 1 ч, затем ее выливают в хорошо перемешанный 10%- ный водный раствор карбоната натри (500 мл). Отдел ют органическую фазу, промывают ее водой ( мл) и просушивают сульфатом натри . Испарение растворител под уменьшенным давлением дает диастереоизомерную смесь 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром-6-метокси- -2-наФтил)-1,3,диоксолан-4(R)-диэтило вого эфира (11) и (12) дикарбоновой кислоты (43,6 г; чистота 98%) в соот- ношении (11): (12) 1:1 (определено HPLC).A solution of bromine (13.42 g; 0.084 mol) in carbon tetrachloride is added dropwise over 1 hour to a solution of two diastereoisomers of 2- (1-bromo-ethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1 , 3-dioxolane-4 (R), 5 (P.) - diethyl ether (3) and (4) dicarboxylic acid in the ratio (3): (4) 1: 1 (39.48 g, 0.082 mol) in tetrachloride carbon (457 ml), incubated, stirring, at 0 ° C and in an inert atmosphere. The reaction mixture was kept at 0 ° C for 1 hour, then it was poured into a well-mixed 10% aqueous solution of sodium carbonate (500 ml). The organic phase is separated, washed with water (ml) and dried with sodium sulfate. Evaporation of the solvent under reduced pressure gives a diastereomeric mixture of 2- (1-bromoethyl) -2- (5-bromo-6-methoxy--2-naphl) -1.3, dioxolane-4 (R) -diethyl ether (11) and (12) dicarboxylic acid (43.6 g; purity 98%) in the relation (11): (12) 1: 1 (determined by HPLC).
Пример 6. Приготовление ди- астереоизомерной смеси 2-(1-бромэтил) -2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксо- лан-4(Р.), 5(R)-N,N,N ,N -aMHfla тетра- этила дикарбоновой кислотыExample 6. Preparation of a 2- (1-bromoethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolan-4 (P.), 5 (R) -N, N diastereomeric mixture , N, N-aMHfla of tetraethyl dicarboxylic acid
(CH3CH2)2NCO . „Н(CH3CH2) 2NCO. „H
с-с ss
| Рсожсн2сн3)2| Ржожсн2сн3) 2
V° V °
I Р U f U I t.ri (.rl-jI Р U f U I t.ri (.rl-j
l6O Br CH-jO 4l6O Br CH-jO 4
Смесь двух диастереоизомеров 2- -(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)A mixture of two diastereoisomers 2- - (1-bromoethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl)
00
5five
1one
0 0
5 .с 5 .c
5five
00
5five
00
00
67 «67 "
-1,З-диоксолан-4(R), 5(К)-диметило- вый эфир (1) и (2) дикарбоновой кислоты в соотношении (1):(2) 1:1 (12,5 моль), приготовленна способом. описанным в примере 1, диэтиламина (27,5 мл) и воды (20 мл) выдерживают, перемешива , при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворители удал ют при комнатной температуре при уменьпшнном давлении и к остатку добавл ют диэтиловьтй эфир (50 мл) . Осадок профильтровывают и высушивают в вакууме. Получают диастереоизомерную смесь 2-0-бромэтил)-2-(6-мето- кси-2-нафтил)-1,З-диоксолан-4(R), 5(P)-N,N,N ,N -амида тетраэтила (13) ,и (14) дикарбоновой кислоты (11 моль1, выход 88%) в соотношении (13):(14) 1:1 (определено Н-ЯМР 200 МГц),-1, 3-dioxolane-4 (R), 5 (K) -dimethyl ether (1) and (2) dicarboxylic acid in the ratio (1) :( 2) 1: 1 (12.5 mol) prepared in a way. described in example 1, diethylamine (27.5 ml) and water (20 ml) were kept under stirring at room temperature for 15 hours. Solvents were removed at room temperature under reduced pressure and diethyl ether (50 ml) was added to the residue . The precipitate is filtered and dried under vacuum. A diastereomeric mixture of 2-0-bromoethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1, 3-dioxolan-4 (R), 5 (P) -N, N, N, N -amide of tetraethyl is obtained. (13), and (14) dicarboxylic acid (11 mol1, yield 88%) in the ratio (13) :( 14) 1: 1 (H-NMR 200 MHz is determined),
Пример 7. Приготовление ди- астереоизомерной смеси 2-(1-ацетокси- эфир)-2-(5-бром-6-метокси-2-наФтил)- -1,З-диоксолан-4(R), 5 (R )-диметилово- го эфира дикарбоновой кислоты.Example 7. Preparation of 2- (1-acetoxy-ether) -2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) -1, 3-dioxolan-4 (R), 5 (R) diastereomeric mixture dimethyl dicarboxylic ester.
2-Ацетокси-1,1 диметокси-I-(5-бром- -6-метокси-2-наФтил)-пропан (1,22 г; 3,46 ммоль) добавл ют под действием аргона к раствору, полученному нагреванием при 65°С смеси 2(R), 3(К)-диме- тилового эфира диоксиэтандикарбоно- вой кислоты (20 г), тионилхлорида (1 мл-) и метансульфокислоты (0,03 г). Реагирующую смесь подогревают при 95°С в течение 30 мин, затем выливают в 10%-ный водный раствор бикарбоната натри и экстрагируют в дихлорметане. Комбинированные огранические экстракты промывают водой, высушивают сульфатом натри , профильтровывают и концентрируют в вакууме. Очищение остатка хроматографией в колонне (си- ликагель, растворитель дл элюиро- вани дихлорметана:гексан 9:1) дает диастереоизомерную смесь 2-(1-ацето- ксиэтил-2-(5-бром-6-метокси-2-наФ- тил) -1, З-диоксолан-4(R) , 5(Р)-диме- тилового эфира (15) и (16) дикарбоновой кислоты (0,7 г«, 1,37 мкмолъ; выход 40%) в соотношении (15):(16) 65:35 (определено Н-ЯМР и НПХ). Кристаллизаци метанола дает диастереоизомерную смесь в соотношении (15):(16) 95:5.2-Acetoxy-1,1-dimethoxy-I- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propane (1.22 g; 3.46 mmol) was added under argon to the solution obtained by heating at 65 ° C of a mixture of 2 (R), 3 (K) -dimethyl dioxyethane dicarboxylic ester (20 g), thionyl chloride (1 ml) and methanesulfonic acid (0.03 g). The reaction mixture is heated at 95 ° C for 30 minutes, then poured into a 10% aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted into dichloromethane. The combined organic extracts are washed with water, dried with sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. Purification of the residue by column chromatography (silica gel, eluent dichloromethane: hexane 9: 1) gives a diastereoisomeric mixture of 2- (1-acetoxy-ethyl-2- (5-bromo-6-methoxy-2-na-ethyl) ) -1, 3-dioxolane-4 (R), 5 (P) -dimethyl ether (15) and (16) dicarboxylic acid (0.7 g ", 1.37 μmol; yield 40%) in a ratio ( 15): (16) 65:35 (determined by H-NMR and NPH). Crystallization of methanol gives a diastereomeric mixture in the ratio (15): (16) 95: 5.
Диастереоизомер 15 (основной).Diastereoisomer 15 (main).
Н-ЯКР (90 МГц, CDG13-тетраметил- 1силан) S , ч./тыс.: 1,28 (ЗН, d, J 6 Гц); 1,93 (ЗН, s); 3,47 (3H,s)k, 3,87 (3H,s)i 4,00 (3H, 4,96 (2H, ABq, J 12,35; J 5,4 Гц); 5,38 H-NQR (90 MHz, CDG13-tetramethyl-1 silane) S, h / th: 1.28 (3N, d, J 6 Hz); 1.93 (3N, s); 3.47 (3H, s) k, 3.87 (3H, s) i 4.00 (3H, 4.96 (2H, ABq, J 12.35; J 5.4 Hz); 5.38
(1Н, q, J 6 Гц), 7,23-7,30 (5H, ароматические протоны).(1H, q, J 6 Hz), 7.23-7.30 (5H, aromatic protons).
Диастереоизомер 16(второстепенный).Diastereoisomer 16 (minor).
Н-ЯМР (90 МГц, CDClj-тетраметил силан) $ , ч./тыс.: 1,23 (ЗН, d, J 6 Гц Ь 2,05 (3H,s) 3,60 (3H,s) 3,87 (ЗН, s); 4,00 (3H,s); 4,90 (2Н, ABq, J 22,96, J 7 Гц) 5,38 (1H, q, J 6 Ги); 7,23-8,30 (5H, аромати- ческие протоны).H-NMR (90 MHz, CDCl j-tetramethyl silane), h / t: 1.23 (3N, d, J 6 Hz L 2.05 (3H, s) 3.60 (3H, s) 3, 87 (3N, s); 4.00 (3H, s); 4.90 (2H, ABq, J 22.96, J 7 Hz) 5.38 (1H, q, J 6 Gi); 7.23- 8.30 (5H, aromatic protons).
Пример 8. Приготовление диа- стереоизомерной смеси 2-0-ацетокси- этил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1, 3- -диксолан-4(К), 5(Е)-диметилового рфира дикаобоновой кислоты. Example 8. Preparation of a diastereoisomeric mixture of 2-0-acetoxyethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1, 3- -dixolan-4 (K), 5 (E) -dimethyl risher of dicobonic acid .
2-Ацетокси-1,1-диметокси-1-(Ь-ме- токси-2-нафтил)-пропан (23,5 г , 73,8 ммоль) добавл ют под действием аргона в раствор, полученный нагрева- нием при 65 С смеси 2(R), 3 (РО-дигид- роксидиметипового эфира этандикарбо- новой кислоты (150 г), тионилхлори- да (15,6 мл) и метансульфокислоты (0,8 г} 7,4 ммолъ). Реагирующую смесь нагревают при 95 С в течение 30 мин, затем ее выливают в 10%-ный водный раствор бикарбоната натри и экстрагируют дихлорметаном. Комбинированные органческие экстракты промывают водок, высу- иивают сульфатом натри , профильтровывают и концентрируют в вакууме.2-Acetoxy-1,1-dimethoxy-1- (b-metoxy-2-naphthyl) propane (23.5 g, 73.8 mmol) is added under the action of argon to the solution obtained by heating at 65 From a mixture of 2 (R), 3 (PO-dihydroxymethyl ester of ethanedicarboxylic acid (150 g), thionyl chloride (15.6 ml) and methanesulfonic acid (0.8 g} 7.4 mmol). The reaction mixture is heated at 95 ° C for 30 minutes, then it is poured into 10% aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane.The combined organic extracts are washed with vodka, dried with sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuum.
Очишение остатка хроматографией в- колонне (силикагель, растворитель дл элюировани дихлорметана: гексан 7:3) дает диастереоизомеоную смесь 2-П- -ацетоксиэтил)-2-(6-метокси-2-нэФтил}-1 ,3-диоксолан-4(К), 5(Е)-диметилово- го эфира (17). и (18) дикарбоновой кислоты (15 г; 34,7 ммоль, jвыход 47%) в соотношенииО 7) : (1 8) 64:36 (определено 1Н-ЯКР и HPLC). Purification of the residue by in-column chromatography (silica gel, eluent dichloromethane: hexane 7: 3) gives a 2-P-acetoxyethyl-2-ne-methyl-1, 3-dioxolane-4 diastereoisomeonic mixture ( K), 5 (E) -dimethyl ether (17). And (18) dicarboxylic acid (15 g; 34.7 mmol, j output 47%) O = 7): (1 8) 64:36 (1 H determined -NKR and HPLC).
Диастереоизомер 17 (основной).Diastereoisomer 17 (main).
Н-ЯМР (90МГц, СВС13-тетраметил- силан) о , ч./тыс.: 1,23 (ЗН, d, J 6 Гц) 1,95 (3H,s); 3,45 (3H,s); 3,83 (3H,s) s 3,88 (3H,s); 4,90 (2H, ABq, J 6,82, J 5,4 Гц); 5,33 (lH,q, J 6 FrOi 7,06-8,00 (6H, ароматичные протоны). H-NMR (90 MHz, CBC13-tetramethylsilane) o, h / thousand: 1.23 (3N, d, J 6 Hz) 1.95 (3H, s); 3.45 (3H, s); 3.83 (3H, s) s 3.88 (3H, s); 4.90 (2H, ABq, J 6.82, J 5.4 Hz); 5.33 (lH, q, J 6 FrOi 7.06-8.00 (6H, aromatic protons).
Диастереоизомер 18 (второстепенный ) ,Diastereoisomer 18 (minor),
ЧЬЯМР (90 МГц, CDC13 -тетраметил- силан) {) , ч./тыс.: 1,20 (ЗН , d, J 6 Гц); 2,00 (ЗН, s)i 3,57 (3H,s); 3,81 (3H,s)i 3,88 (3H,s)J 4,80 (2H, ABq, J 15,54, J 6,6 Гц), 5,33 (1H, q, J 6 Гц); 7,06-8,00 (6H, ароматические протоны).CMR (90 MHz, CDC13-tetramethyl-silane) {), h / th: 1.20 (3N, d, J 6 Hz); 2.00 (3N, s) i 3.57 (3H, s); 3.81 (3H, s) i 3.88 (3H, s) J 4.80 (2H, ABq, J 15.54, J 6.6 Hz), 5.33 (1H, q, J 6 Hz) ; 7.06-8.00 (6H, aromatic protons).
Пример 9. Приготовление диа- стереоизомерной смеси 2-(1-гидрокси- этил)-2-(6-метокси -2 нафтил)-1 , оксолан-4(R), 5(К)-диметилового эфира дикарбоновой кислоты.Example 9. Preparation of a di- stereoisomeric mixture of 2- (1-hydroxyethyl) -2- (6-methoxy -2 naphthyl) -1, oxolane-4 (R), 5 (K) -dimethyl dicarboxylic ester.
Раствор диастереоизомерной смеси 2-(1-ацетоксиэтил)-2-(6-метокси-2- -нафтил)-1,З-диоксолан-4(Е), 5(Р)- -диметилового эфира (17) и (18) дикарбоновой кислоты в соотношении (17): :(18) 1:1 (,33 г; 10 ммоль) в метаноле (20 мл) добавл ют по капл м при комнатной температуре в раствор едкого натра (4 г; 1000 ммоль) в воде (40 мл) . Реагирующую смесь держат при комнатной температуре в течение 24 ч; затем подкисл ют концентрированным хлористым водородом и экстрагируют ДИЭтиповым эфиром. Комбинированные органические экстракты промывают водой , высушивают сульфатом натри и профильтровывают. Испарение растворител при уменьшенном давлении дает диастереоизомерную смесь 2-(1-гидрок- сиэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3- -диоксолан-4(R), 5(R)-дикарбоновой кислоты (3,26 г).A solution of a diastereoisomeric mixture of 2- (1-acetoxyethyl) -2- (6-methoxy-2- -naphthyl) -1, 3-dioxolane-4 (E), 5 (P) - -dimethyl ether (17) and (18) dicarboxylic acid in the ratio (17):: (18) 1: 1 (, 33 g; 10 mmol) in methanol (20 ml) is added dropwise at room temperature to a solution of sodium hydroxide (4 g; 1000 mmol) in water (40 ml). The reaction mixture is kept at room temperature for 24 hours; then acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with DI-type ether. The combined organic extracts are washed with water, dried with sodium sulfate and filtered. Evaporation of the solvent under reduced pressure gives a diastereomeric mixture of 2- (1-hydroxyethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolan-4 (R), 5 (R) -dicarboxylic acid ( 3.26 g).
Полученное сырье добавл ют в раствор метаносульфокислоты (0,086 г; 0,9 ммоль) в метаноле (300 мл). Раствор нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают при комнатной температуре, разбавл ют дихлорметаном (300 мл) и выливают в воду (100 мл). Органическую Фазу отдел ют, промывают водой и 2%- ным водным раствором бикарбоната натри , высушивают сульфатом натри и профильтровывают. Сырье реакции, полученное испарением растворител при уменьшенном давлении, кристаллизуетс от метанола дл получени диастереоизомерной смеси 2-(1-гидроксиэтил) -2-(6-метокси-2-нафтил)-1,3-диок со- лан-4(Ю, 5(К)-ДИ етилового эфира (19) и (20) джарбоновой кислоты (3 г 7,7 ммоль , выход 77%) в соотношении (19):(20) 56:44.The resulting feedstock is added to a solution of methanesulfonic acid (0.086 g; 0.9 mmol) in methanol (300 ml). The solution was heated under reflux for 2 hours, cooled at room temperature, diluted with dichloromethane (300 ml) and poured into water (100 ml). The organic phase is separated, washed with water and a 2% aqueous solution of sodium bicarbonate, dried with sodium sulfate and filtered. The reaction feed, obtained by evaporation of the solvent under reduced pressure, is crystallized from methanol to obtain a diastereoisomeric mixture of 2- (1-hydroxyethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolan-4 (S, 5 (K) -DI ethyl ester (19) and (20) jarboxylic acid (3 g, 7.7 mmol, yield 77%) in the ratio (19): (20) 56:44.
Диастереоизомер 1 9 (основной).Diastereoisomer 1 9 (main).
(Н-ЯМР (90 МГц, СБС13-тетраметил- силан) У , ч./тыс,: 1,06 (ЗН, d, J б Гц); 3,13 (1Н, d, J 7 Гц); 3,30 (3H,s), 3,83 3H,s); 3,90 (ЗН, s); 4,16 (IH.dq, JCH-CH 6 Гц, сн-ОЙ 5 Гц), 5,06 (2H, ABq, J 11,77, J - 4,2 Гц); 7,13-8,00 (6H, ароматические протоны).(H-NMR (90 MHz, SBS13-tetramethylsilane) U, h / th,: 1.06 (3N, d, J b Hz); 3.13 (1H, d, J 7 Hz); 3, 30 (3H, s), 3.83 3H, s); 3.90 (3N, s); 4.16 (IH.dq, JCH-CH 6 Hz, Cn-OY 5 Hz), 5.06 (2H, ABq, J 11.77, J - 4.2 Hz); 7.13-8.00 (6H, aromatic protons).
Диастереоизомер 20 (второстепенный ) .Diastereoisomer 20 (minor).
Н-ЯМР (90 МГц, СВС1э-тетраметил- силан) 81 , ч./тыс.: 1,13 (ЗН, d} J 6 Гц)} 3,13 (1Н, d, J - 7,5 Гц) 3,56 (3H,s )| 3,82 (3H,s)i 3,90 (ЗН,в); 4,16 (IH.dq, JCH-CH - 6 Гц, JCH-OH 7,5 Гц); 4,97 (2H,ABq, J 2,94, J 1,5 Гц); 7,13-8,00 (6H, ароматические протоны). H-NMR (90 MHz, CBC1e-tetramethylsilane) 81, h / t: 1.13 (ZN, d} J 6 Hz)} 3.13 (1H, d, J - 7.5 Hz) 3 56 (3H, s) | 3.82 (3H, s) i 3.90 (3N, в); 4.16 (IH.dq, JCH-CH - 6 Hz, JCH-OH 7.5 Hz); 4.97 (2H, ABq, J 2.94, J 1.5 Hz); 7.13-8.00 (6H, aromatic protons).
Пример 10. Приготовление ди астереоизомерной смеси (4-ме- тилфенилсулъфонилокси)-этил -2-(6- -метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан- 4(R), 5(R)-диметилового эфира ди- карбоновой кислоты.Example 10. Preparation of a (4-methylphenylsulphonyloxy) -ethyl -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolane-4 (R), 5 (R) -dimethyl ester di-esteroisomer mixture carboxylic acid.
Раствор 1,1-диметокси-2-(4-метил- фенилсульфонилокси)-1 -(6-метокси-2- -нафтил)-пропан (15 г$ 34,8 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) добавл ют по капл м под действием аргона в раствор, полученный нагреванием пр смеси 2(R),3(К)-дигидроксидиме- тилового эфира этандикарбоновой кис- лоты (75 г), хлорида тионила (7,5мл) и метансульфокислоты (0,37 г1, 3,8 ммоль). Реагирующую смесь нагревают при 125°С в течение 1 ч, в это врем отгон ют 1,2-дихлорэтан. Затем реагирующую смесь выливают в J0%-ный водный раствор бикарбоната натри и экстрагируют. Комбинированные органические экстракты промывают водой, высушивают сульфатом натри , про- фильтровывают и концентрируют в вакууме . Очищение остатка хроматографией в колонне (силикагель, растворитель дл элюировани дихлорметана: гексан 8:2) дает диастереоизомерную смесь -(4-метилфенилсулъфонилок си).-этил -2-(6-метокси-2-наФтил)-1 ,3 -диоксолан-4(R),5(R)-диметилового эфира (21) и (22) дикарбоновой кислоты (10,8 гJ 19,81 ммоль; выход 57%) в соотношении (21):(22) 40:6 ( определено Н-ЯМР и НПХ).A solution of 1,1-dimethoxy-2- (4-methylphenylsulfonyloxy) -1 - (6-methoxy-2- -naphthyl) propane (15 g $ 34.8 mmol) in 1,2-dichloroethane (100 ml) argon is added dropwise to the solution obtained by heating a mixture of 2 (R), 3 (K) -dihydroxymethyl ester of ethanedicarboxylic acid (75 g), thionyl chloride (7.5 ml) and methanesulfonic acid (0, 37 g1, 3.8 mmol). The reaction mixture is heated at 125 ° C for 1 hour, at which time 1,2-dichloroethane is distilled off. The reaction mixture is then poured into a J0% aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted. The combined organic extracts are washed with water, dried with sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. Purification of the residue by column chromatography (silica gel, eluent dichloromethane: hexane 8: 2) gives a diastereoisomeric mixture of (4-methylphenylsulphonyl si). Ethyl -2- (6-methoxy-2-na-methyl) -1, 3-dioxolane- 4 (R), 5 (R) -dimethyl ester (21) and (22) of dicarboxylic acid (10.8 gJ 19.81 mmol; yield 57%) in the ratio (21) :( 22) 40: 6 (determined H - NMR and NPH).
Диастереоизомер 22 (основной).Diastereoisomer 22 (main).
1Н-ЯМР , ч./тыс.: 1,40 (ЗН, d, J 6 Гц)-, 2,30 (3H,s) 3,43 (3H,s); 3,81 (3H,s)j 3,90 (3H,s); 4,80 (2H, s), 4,90 (lH,q, J 6 Гц); 6,90- 7,80 (ЮН, ароматические протоны).1H-NMR, ppm: 1.40 (3N, d, J 6 Hz) -, 2.30 (3H, s) 3.43 (3H, s); 3.81 (3H, s) j 3.90 (3H, s); 4.80 (2H, s), 4.90 (lH, q, J 6 Hz); 6.90- 7.80 (YUN, aromatic protons).
Диастереоизомер 21 (второстепенный ) .Diastereoisomer 21 (minor).
Н-ЯМР & , ч./тыс.: 1,37 (ЗН, d, J 6 Гц); 2,26 (2H,s)i 3,43 (3H,s)} 3,83 (3H,s), 4,76 (2H,s)i 4,90 (1H, H-NMR &, h / th: 1.37 (3N, d, J 6 Hz); 2.26 (2H, s) i 3.43 (3H, s)} 3.83 (3H, s), 4.76 (2H, s) i 4.90 (1H,
0 0
0 5 0 ,- 0 5 0 5 0, - 0 5
0 0
5five
710710
q, J 6 Гц) 6,90-7,80 (ЮН, ароматические протоны).q, J 6 Hz) 6.90-7.80 (YUN, aromatic protons).
Дальнейшее очищение хроматографией в колонне (силикагель, растворитель дл элюировани дихлорметана: гексан 1:1) приводит к чистому основному диастереоизомеру 22.Further purification by column chromatography (silica gel, eluent dichloromethane: hexane 1: 1) gives the pure basic diastereoisomer 22.
Пример 11. ГГриготопление диастереоизомерной смеси 2-(1-метан- сульфонилоксиэтил)--2-(6 метокси-2-- -нафтил)-,З-диоксолан-4(Р),5(К)-ди метилового эфира дикарбоновой кислоты .Example 11. Griging of diastereoisomeric mixture of 2- (1-methane-sulfonyloxyethyl) -2- (6 methoxy-2-- -naphthyl) -, 3-dioxolane-4 (P), 5 (K) -di dicarboxylic acid methyl ester .
Раствор 1,1-диметокси-2-метансулъ- фонилокси-1-(6-метокси-2-нафтпл)-про- пана (24 г; 68 ммоль) в 1 , 2-дихлорэтг - не (140-мл) добавл ют по капл м под действием аргона в раствор, полученный при нагревании при 95°С смеси 2(R),3 №)-дигидроксидиметилового эфч- ра бутандикислоты (120 г), тионил- хлорида (12 мл) и метансульфокислоты (0,6 г; 7,4 ммоль), Реагирующую смесь нагревают при 125°С в течение 1 ч, за это врем отгон ют 1,2-дихлорэчан. Затем реагирующую смесь выпивают в 10%-ный водный раствор бикарбоната натри и экстрагируют дтшорметаком. Составные органические экстракты промывают водой, высушивают сульфатом натри , профильтровывают и концентрируют в вакууме.A solution of 1,1-dimethoxy-2-methanesulfonoxy-1- (6-methoxy-2-naphthl) -propane (24 g; 68 mmol) in 1, 2-dichloroeth-not (140 ml) is added dropwise under the action of argon into a solution obtained by heating at 95 ° C a mixture of 2 (R), 3No) -dihydroxymethyl ester of butanediic acid (120 g), thionyl chloride (12 ml) and methanesulfonic acid (0.6 g ; 7.4 mmol); The reaction mixture is heated at 125 ° C for 1 hour, during which time 1,2-dichlorophenol is distilled off. The reaction mixture is then drunk into a 10% aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with dorshortak. The combined organic extracts are washed with water, dried with sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
Очищение остатка хроматографией в колонне (силикагель, растворитель дл элюированк дихлорметака; гексан 2:2) дает диастереоизомерную смесь 2-(1-метансульфонилоксиэтил)- -2-(6-метокси-2-нафтил)-1,З-диоксолан-4 (R),5CR)-диметилового эфира (23 и (24) дикарбоновой кислоты (20 гЈ 42,7 ммоль; выход 63%) в соотношении (23) : (24) 63:37 (определено Н-ЯМР и НПХ). Кристаллизаци метанола дает диастереоизомерную смесь в соотношении 23 (RPS):24(RRR) 80:20.Purification of the residue by column chromatography (silica gel, eluent dichloromethane; hexane 2: 2) gave a 2- (1-methanesulphonyloxyethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1, 3-dioxolan-4 (2 R), 5CR) -dimethyl ester (23 and (24) dicarboxylic acid (20 g Ј 42.7 mmol; yield 63%) in the ratio (23): (24) 63:37 (determined by H-NMR and NPH). Crystallization methanol gives a diastereoisomeric mixture in the ratio of 23 (RPS): 24 (RRR) 80:20.
Диастереоизомер 23 (RRS).Diastereoisomer 23 (RRS).
Н-Я№ (90 МГц, CDC13 -тетрамстил- силан) 8 , ч./тыс.: 1,38 (ЗН, d, J 6 Гц); 2,93 (3H,s); 3,37 (3H,s); 3,90 (3H,s)« 4,30 (1H, q, J 6 Гц); 5,03 (2H, ABq, J 5,09, J 4,2 Гц), 7,06-8,00 (6H, ароматические протоны)H-Ya # (90 MHz, CDC13-tetramstilsilane) 8, h / thousand: 1.38 (3N, d, J 6 Hz); 2.93 (3H, s); 3.37 (3H, s); 3.90 (3H, s) "4.30 (1H, q, J 6 Hz); 5.03 (2H, ABq, J 5.09, J 4.2 Hz), 7.06-8.00 (6H, aromatic protons)
Диастереоизомер 24 (PRR).Diastereoisomer 24 (PRR).
1Н-ЯМР (90 МГц, CDC1з-тетраметил- силан) 8 , ч./тыс.: 1,38 (ЗН, d, J 6 Гц), 2,93 (2F,s); 3,53 (3H,sV, 3,80 (3H,s), 3,90 (3H,s);, 4,80 (1H,1 H-NMR (90 MHz, CDCl3-tetramethylsilane) 8, h / th: 1.38 (3N, d, J 6 Hz), 2.93 (2F, s); 3.53 (3H, sV, 3.80 (3H, s), 3.90 (3H, s) ;, 4.80 (1H,
111111
q, J 6 Гц)-, 4,97 (2H, ABq, J 11,9 J 6,3 Гц)1, 7,06-8,00 (6H, ароматические протоны).q, J 6 Hz) -, 4.97 (2H, ABq, J 11.9 J 6.3 Hz) 1, 7.06-8.00 (6H, aromatic protons).
Пример 12. Приготовление 2(Е)-гидрокси-3(Р)-Ј2-(6-метокси-2 -нафтил)-пропанол -диметилового эфира этан икарбоновой кислотыExample 12. Preparation of 2 (E) -hydroxy-3 (P) -Ј2- (6-methoxy-2-naphthyl) propanol-dimethyl ester of ethane-dicarboxylic acid
СН5СООСЯ3СН5СООСЯ3
СН-СООН- СН-СН-ОНCH-COOH-CH-CH-OH
соосн,coaxially
X X
Н30H30
Раствор тетрафторбората серебра (2,4 rj 0,0123 моль) в 1,2-дихлор- этане (8 мл) добавл ют в инертной атмосфере в течение 15 мин в раствор двух диастереоизомеров 7 и 8 (4,09 г, 0,01 моль, в соотношении 52:48) при перемешивании при 15°С. Реагирующую смесь нагревают до 50°С и выдерживают при этой температуре в течение 16 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и профильтровывают. Раствор разбавл ют дихлорметаном (60 мл), промывают водой ( мл) и высушивают сульфатом натри .A solution of silver tetrafluoroborate (2.4 rj 0.0123 mol) in 1,2-dichloroethane (8 ml) was added in an inert atmosphere over 15 minutes to a solution of two diastereoisomers 7 and 8 (4.09 g, 0.01 g). mol, in the ratio 52:48) with stirring at 15 ° C. The reaction mixture is heated to 50 ° C and maintained at this temperature for 16 hours, then cooled to room temperature and filtered. The solution was diluted with dichloromethane (60 ml), washed with water (ml) and dried with sodium sulfate.
Испарение растворител при уменьшенном давлении дает сырье, которое после очистки хроматографией в колонне (силикагель, -растворитель дл э ировани н- гептана: диэтиловый эфир 2:8) приводит к смеси двух дИастереоизомерных эфиров А и В (2,9 г 0,0074 моль4, выход 74%) в соотношении А:В 52:48 (определено Н-ЯМР 200 МГц).Evaporation of the solvent under reduced pressure gives a raw material which, after purification by chromatography in a column (silica gel, solvent for elution of n-heptane: 2: 8 diethyl ether), results in a mixture of two dI-sterile esters A and B (2.9 g 0.0074 mol4 , yield 74%) in the ratio A: B 52:48 (H-NMR determined 200 MHz).
Диастереоизомер A(RRS).Diastereoisomer A (RRS).
Н-ЯМР (200 МГц, ( -тетраметил- силан) S , ч./тыс.: 1,62 (d, ЗН, J « 8 Гц); 3,22 (s,3H); 3,83 (s,3H)i 3,92 (s,3H), 3,21 (d,H,J 7,2 Гц); 3,95 (q, 1H, J 8 Гц) 4,68 (ld, 1H, JC-H-OH 7,2 Гц, JCH-OH 2,47 Гц); 5,37 (d,lH, J 2,47 Гц)1, 7,1-7,8 (6H, ароматический протон).H-NMR (200 MHz, (-tetramethylsilane) S, ppm: 1.62 (d, 3N, J "8 Hz); 3.22 (s, 3H); 3.83 (s, 3H) i 3.92 (s, 3H), 3.21 (d, H, J 7.2 Hz); 3.95 (q, 1H, J 8 Hz) 4.68 (ld, 1H, JC-H -OH 7.2 Hz, JCH-OH 2.47 Hz); 5.37 (d, lH, J 2.47 Hz) 1, 7.1-7.8 (6H, aromatic proton).
Диастереоизомер В (RRR).Diastereoisomer B (RRR).
Н-ЯУР (200 МГц, CDC13-тетраметил- силан) 8 , ч./тыс.: 1,66 (d, ЗН), J 9 nOi 3,58 (sf3H); 3,72 (s,3H)«, 3592 (s, 3H), 3,2.4 (d, lH, J 7,5 Гц)1, 3,97 (q, IH, J 8 Гц) 4,78 (dd, 1H, JCH-OH 7,6 Гц, JCH-CH Гц); 5,45 (d,lH, J 2,47 Гц)J 7,1-7,8 (6H, ароматический протон). N-YaUR (200 MHz, CDC13-tetramethylsilane) 8, h / thousand: 1.66 (d, 3N), J 9 nOi 3.58 (sf3H); 3.72 (s, 3H) ", 3592 (s, 3H), 3.2.4 (d, lH, J 7.5 Hz) 1, 3.97 (q, IH, J 8 Hz) 4.78 (dd , 1H, JCH-OH 7.6 Hz, JCH-CH Hz); 5.45 (d, lH, J 2.47 Hz) J 7.1-7.8 (6H, aromatic proton).
Пример 13. Приготовление 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропановой кислоты.Example 13. Preparation of 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -propanoic acid.
1212
5five
Смесь двух диастереоизомеров эфиров А и В (2,2 F; 5,64 моль1, в соотношении 52:48), приготовленных по примеру 12, 1,2 диметоксиэтана (22 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (22 мл) выдерживают при 95 С в течение 2 ч. Реагирующую смесь охлаждают при комнатной температуре, разбавл ют водой и экстрагируют дихлорметаном . Органическую фазу промывают водой и экстрагируют 10%-ным водным раствором бикарбоната натри .A mixture of two diastereoisomers of esters A and B (2.2 F; 5.64 mol1, 52:48 ratio) prepared according to Example 12, 1.2 dimethoxyethane (22 ml) and concentrated hydrochloric acid (22 ml) is maintained at 95 ° C within 2 hours. The reaction mixture is cooled at room temperature, diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water and extracted with 10% aqueous sodium bicarbonate solution.
Основную водную фазу подкисл ют концентрированным хлористым водородом и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой и высушивают сульфатом натри . Испарение растворени под уменьшенным давлением 0 Дает сырье 2-(6 метокси-2-нафтил)- -пропановой кислоты. Аналогически чистый образец получают после очистки хроматографией в колонне (силикагель , растворитель дл элюировани 5 гексана: диэтиловый эфир 7:3).The basic aqueous phase is acidified with concentrated hydrogen chloride and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water and dried over sodium sulfate. Evaporation of dissolution under reduced pressure 0 Gives the raw material 2- (6 methoxy-2-naphthyl) -propanoic acid. An analogous clean sample is obtained after purification by column chromatography (silica gel, eluant 5 hexane: diethyl ether 7: 3).
Ы.° 42,2° (С 1%, хлороформ).N ° 42.2 ° (C 1%, chloroform).
Пример 14. Приготовление 2-(6-метокси-2-нафтил)-метилового эфира пропановой кислоты из диастере- оизомерной смеси 2-(1-метансульфони- локсиэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)- -1,З-диоксолан-4(R),5(R)-диметило- вого эфира дикарбоновой кислоты в соотношении 80:20.Example 14. Preparation of propanoic acid 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -methyl ester from a diastereisomeric mixture of 2- (1-methanesulphonyloxyethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1, 3-dioxolane-4 (R), 5 (R) -dimethyl dicarboxylic ester in a ratio of 80:20.
Диастереоизомерную смесь 2-(1-ме- 5 тансульфонилоксиэтил)-2-(6-метокси- -2-нафтил)-1,З-диоксолан-4(R),5(R)- -диметилового эфира (23) и (24) дикарбоновой кислоты в соотношении (23) : (24) 80:20 (1 г, 2,13 ммоль), метанола (7,5 мл) и воды (2,5 мл) подогревают в запа ной трубке при. 150°С в течение 5 ч.Реагируюшую смесь охлаждают при комнатной температуре, ., разбавл ют водой и экстрагируют ди- этиловым эфиром. Комбинированные органические экстракты промывают водой, высушивают, профильтровывают и концентрируют в вакууме.A diastereomeric mixture of 2- (1-methanesulfonyloxyethyl) -2- (6-methoxy--2-naphthyl) -1, 3-dioxolane-4 (R), 5 (R) -dimethyl ether (23) and ( 24) dicarboxylic acid in the ratio (23): (24) 80:20 (1 g, 2.13 mmol), methanol (7.5 ml) and water (2.5 ml) are heated in a sealed tube at. 150 ° C for 5 hours. The reaction mixture is cooled at room temperature, diluted with water and extracted with diethyl ether. The combined organic extracts are washed with water, dried, filtered and concentrated in vacuo.
Очищение остатка хроматографией в колонне (силикагель, растворитель дл элюировани дихлорметана) даетPurification of the residue by column chromatography (silica gel, eluent dichloromethane) gives
2(6-метокси-2-наФтил)-метиловый эфир пропановой кислоты (0,4 г, 1,64 ммоль , 55 выход 77%). Т.пл. 88°С.2 (6-methoxy-2-naphthyl) propanoic acid methyl ester (0.4 g, 1.64 mmol, 55 yield 77%). M.p. 88 ° C.
WDO ,020 (С J%, хлороформ).WDO, 020 (C J%, chloroform).
Н-ЯМР (200 МГц)-анализ, осуществл емый в CDClj с использованием реагента перемещени - европий (III) H-NMR (200 MHz) analysis carried out in CDClj using a transfer reagent - europium (III)
00
00
5050
13151315
(энтаФторпропилгидроксимети- лен)-с6-камфоратэ , показал энантио- мерное соотношение S(+) : R(-) 80:2(entaFluoropropylhydroxymethylene) -c6-camphorte showed an enantiomeric ratio S (+): R (-) 80: 2
Пример 15. Приготовление 2-(6-метокси-2-наФтил)-пропановой кислоты из диастереоизомерной смеси 2-(-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)- -1,З-диоксолан-4(R)55(R)-дикарбоновойExample 15. Preparation of 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -propanoic acid from a diastereomeric mixture of 2 - (- bromoethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1, 3-dioxolane-4 (R ) 55 (R) -dicarboxylic
КИСЛОТЫ.ACIDS.
Смесь двух диастереоизомеров 2-(1- -бромэтил) -2- (6-метокси-2-на Ьтил) - -1,З-диоксолан-4(R ), 5(R)-дикарбоновой кислоты (5) и (6) в соотношении (5):(6) 1:1 (12,75 г; 30 ммоль) и водного раствора (180 мл), приготовленного растворением (26,1 г) и KFtP04 (5,7 г) в воде (384 мл), нагревают при перемешивании при 100 С в течение 21 ч. Реагируюшую смесь ох- лаждают при комнатной температуре (рН 3,7), подкисл ют концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагируют диэти- ловым эфиром ( мл). Комбинированные органические экстракты промы- вают водой и высушивают -сульфатом натри . Испарение растворител при уменьшеннном давлении дает сырье 2-(6-метокси 2-нафти)-пропановой кислоты, которое очищают хроматогра- фией в колонне (силикагель, растворитель дл элтоировани гексана: диэти- ловый эфир 1:1),A mixture of two diastereoisomers 2- (1- -bromoethyl) -2- (6-methoxy-2-on Btil) -1, 3-dioxolane-4 (R), 5 (R) -dicarboxylic acid (5) and (6 ) in the ratio (5): (6) 1: 1 (12.75 g; 30 mmol) and an aqueous solution (180 ml) prepared by dissolving (26.1 g) and KFtP04 (5.7 g) in water (384 ml), heated under stirring at 100 ° C for 21 hours. The reaction mixture is cooled at room temperature (pH 3.7), acidified with concentrated HCl to pH 1 and extracted with diethyl ether (ml). The combined organic extracts are washed with water and dried with sodium sulfate. Evaporation of the solvent at reduced pressure gives the raw material of 2- (6-methoxy 2-naphthy) propanoic acid, which is purified by chromatography in a column (silica gel, solvent for hexane eltoration: 1: 1 diethyl ether),
Получают чистую кислоту (4,83 г; 21 ммоль выход 70%) с оптической чистотой 50% (энантиомерный избыток). Т.пл. 154-155°С.Pure acid (4.83 g; 21 mmol, 70% yield) is obtained with an optical purity of 50% (enantiomeric excess). M.p. 154-155 ° C.
НПХ анализ, проведенный известным способом (J.Pharm. Sci., 1979, 68,112) показал энантиомерное соотношение 75:25. Энантиомерное соотношение подтверждено Н-ЯМР (200 МГц)-анализом, способом, описанным в примере 14. . Пример 16. Приготовление 2-(6-метокси-2-наФтил)-пропионовой кислоты из 2-(1-бромэтил)-2-(6-мето- кси-2-наФтил)-1 , З-диоксолан-4 (В.) ,5(R)- -N,N,N ,N -амида тетраэтила дикарбоновой кислоты.NPH analysis carried out in a known manner (J. Pharm. Sci., 1979, 68,112) showed an enantiomeric ratio of 75:25. The enantiomeric ratio was confirmed by H-NMR (200 MHz) analysis, as described in Example 14.. Example 16. Preparation of 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -propionic acid from 2- (1-bromoethyl) -2- (6-methoxy-2-naphl) -1, 3-dioxolane-4 (B .), 5 (R) - -N, N, N, N -amide of tetraethyl dicarboxylic acid.
Смесь двух диастереоизомеров 2-(1-бромэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)- -1,З-диоксолан-4(R),5(B)-N,N,N ,Nf- -амида тетраэтила (13) и (14) дикарбоновой кислоты в соотношении (13): (14) 1:1 (1,07 г; 2 ммоль) и воды (4 мл) нагревают при перемешивании при 100°С в течение 16ч (кис1, лотна рН). После операций, описанных в примере 15, и очистки хромато67A mixture of two diastereoisomers 2- (1-bromoethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1, 3-dioxolane-4 (R), 5 (B) -N, N, N, Nf-amide tetraethyl (13) and (14) dicarboxylic acid in the ratio (13): (14) 1: 1 (1.07 g; 2 mmol) and water (4 ml) is heated with stirring at 100 ° C for 16 h (kis1, lot of pH). After the operations described in example 15 and purification of the chromato 67
1414
граФией в колонне (силикагель, растворитель дл элюировани гексана: диэтиловый эфир 1:1) получают чистую 2(б-метокси-2-наФтил) -пролановую кислоту (0,124, 0,54 ммолъ , выход 7%) с оптической чистотой 40%. Т.пл. 55°С.By column chromatography (silica gel, hexane elution solvent: 1: 1 diethyl ether), pure 2 (b-methoxy-2-naphthyl) -prolanoic acid (0.124, 0.54 mmol, 7% yield) with an optical purity of 40% was obtained. M.p. 55 ° C.
С°0 х +26,4° (С 1%. хлороформ)C ° 0 x + 26.4 ° (C 1%. Chloroform)
Энантиомерное соотношение S(+):(P(-) 70: 30 подтверждено НПХ- и Н-ЯМР-анализами способом, описанным в примере 15.The enantiomeric ratio of S (+) :( P (-) 70: 30 was confirmed by NPH- and H-NMR analyzes by the method described in example 15.
Пример 17. Приготовление 2-(б-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты из 2-(1-хлорэтил)-2-(6-мето- кси-2-наФтил)-1,3-диоксилан-4(Ю,5(R -дикарбоновой кислоты.Example 17. Preparation of 2- (b-methoxy-2-naphthyl) -propionic acid from 2- (1-chloroethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxyl-4 (U , 5 (R-dicarboxylic acid.
Смесь двух диастереоизомеров 2-(1 -хлорэтил)-2-(6-метокси-2-нафтил)- -1,3-диоксолан-4(К),5(R)-дикарбоновой кислоты (9) и (10) в соотношении (9): (10) 1:1 (24 ммоль) и водного раствора (168 мл) (14,6 г) и КНаР04 (3,19 г) с рН 6,6онагревают при перемешивании при 98 С в течение 10 ч. Реагирующую смесь охлаждают при комнатной температуре (рН 5,7), подкисл ют концентрированной НС1 до рН 1 и экстрагируют диэтиловым эфиром ( мл). Органическую фазу экстрагируют 10%-ным водным раствором бикарбоната натри ( мл). Комбинированные водные экстракты подкисл ют до рН 1 и экстрагируют диэтиловым эфиром (4х90 мл). Комбинированную органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натри и концентрируют в вакууме.A mixture of two diastereoisomers 2- (1-chloroethyl) -2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1 -1-dioxolan-4 (K), 5 (R) -dicarboxylic acid (9) and (10) in ratio (9): (10) 1: 1 (24 mmol) and an aqueous solution (168 ml) (14.6 g) and KNa04 (3.19 g) with pH 6.6 are heated under stirring at 98 ° C for 10 h The reaction mixture is cooled at room temperature (pH 5.7), acidified with concentrated HC1 to pH 1 and extracted with diethyl ether (ml). The organic phase is extracted with 10% sodium bicarbonate aqueous solution (ml). The combined aqueous extracts are acidified to pH 1 and extracted with diethyl ether (4 x 90 ml). The combined organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
Остаток (4,8 г): 1,2-диметокси- этан (72 мл) и концентрированна НС1 (36 мл), нагревают при перемешивании при 75°С в течение 2ч.The residue (4.8 g): 1,2-dimethoxy ethane (72 ml) and concentrated HC1 (36 ml) are heated with stirring at 75 ° C for 2 hours.
После обработки реагирующей смеси как в примере 16, и очистки хроматографией в колонне (силикагель, растворитель дл элюировани : диэтиловый эфир 7:3) получают чистую 2-(6- -метокси-2-наФтил)-пропановую кислоту с оптической чистотой 48%.After treatment of the reaction mixture as in Example 16, and purification by column chromatography (silica gel, elution solvent: diethyl ether 7: 3), pure 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propanoic acid with an optical purity of 48% is obtained.
Мв° +31,6° (С 1%, хлороформ).MW ° + 31.6 ° (C 1%, chloroform).
Энантиомерное соотношение S(+) : :R(-) 74:26 подтверждено НПХ- и Н-ЯМР анализами, проведенными по примеру 15.The enantiomeric ratio S (+):: R (-) 74:26 was confirmed by NPH- and H-NMR analyzes carried out according to example 15.
Пример 18. Смесь двух диастереоизомеров 2-(1 -хлорэтил)-2-(6- -метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан- -4(R),5(R)-дикарбоновой кислоты (9)Example 18. A mixture of two diastereoisomers of 2- (1-chloroethyl) -2- (6- -methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolane -4 (R), 5 (R) -dicarboxylic acid (9)
151151
,и (10) в соотношении (9): (10) 1:1 (10 ммоль) и водного раствора (140мл КНгР04 (20 г) и гидроокиси натри (1 г) с рН 4,9 кип т т в сосуде с обратным холодильником в течение 240 ч. Реагирующую смесь охлаждают при комнатной температуре (рН 3,6) и обрабатывают способом, описанным в примере 17,, and (10) in a ratio of (9): (10) 1: 1 (10 mmol) and an aqueous solution (140 ml of KNgP04 (20 g) and sodium hydroxide (1 g) with a pH of 4.9 are boiled in a reverse fridge for 240 hours. The reaction mixture is cooled at room temperature (pH 3.6) and treated in the manner described in example 17,
Получают чистую 2-(6-метокси-2- -наФтил)-пропановую кислоту с оптической чистотой 62%.Pure 2- (6-methoxy-2- -naFtil) propanoic acid is obtained with an optical purity of 62%.
Vlij +40,9 (С 1% хлороформVlij +40,9 (With 1% chloroform
Энантиомерное соотношение S(+): :R(-) 81:19 подтверждено НПХ- и Н-ЯМР анализами, проведенными как в примере 15.The enantiomeric ratio of S (+):: R (-) 81:19 is confirmed by NPH- and H-NMR analyzes, carried out as in example 15.
Пример 19. Смесь двух диа- стереокзомеров 2-(1 -бромэтил)-2-(5 -бром-6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксо лан-4(R),5(К)-дикарбоновой кислоты (25) и (26) в соотношении (25):(26) в S;i (2,52 г; 5 ммоль),, приготовленную по примеру 2, начина с диасте- реоизомеров 11 и 12, и водного раство ра(70 мл) КНаР04 (Ю г) и гидроокиси Натри (1,4 г) с рК 6 нагревают-приExample 19. A mixture of two 2- (1-bromoethyl) -2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxo-4 (R), 5 (K)-dicarboxylic acids (25) and (26) in the ratio (25) :( 26) in S; i (2.52 g; 5 mmol), prepared according to example 2, starting with diastereoisomers 11 and 12, and an aqueous solution (70 ml) of KNa04 (Yu g) and sodium hydroxide (1.4 g) with pK 6 are heated — with
90°С в течение 50 ч. Реагирующую смесь охлаждают при комнатной температуре (рН 5,9) и обрабатывают по примеру 15.90 ° C for 50 hours. The reaction mixture is cooled at room temperature (pH 5.9) and treated as in Example 15.
Получают чистую 2-(5-бром-6-мето- Кси 2-нафтил)-пропановую кислоту (0S83 г, 2,7 ммоль , выход 54%) с оптической чистотой 70%. Т.пл.166-168 СPure 2- (5-bromo-6-metho-xi 2-naphthyl) -propanoic acid (0S83 g, 2.7 mmol, 54% yield) is obtained with an optical purity of 70%. M.p.166-168 С
} +29,4°С (С 0,5%, хлороформ ) .} + 29.4 ° С (С 0.5%, chloroform).
Энантиомерное соотношение S(+): ;R(-) 85;15 подтверждено НПХ- и Н-ЯМР-анализами по примеру 15.The enantiomeric ratio of S (+):; R (-) 85; 15 was confirmed by NPH- and H-NMR analyzes in example 15.
Пример 20. Смеси двух диасте реоизомеров 2-(1-бромэтил)-2-(5-бром- -6-метокси-2-нафтил)-1,3-диоксолан- -4(R),5(Н)-дикарбоновой кислоты (25) и (26) в соотношении (25):(26) 1:1 (2,52 rj 5 ммоль) и.водного раствора (70 мл) г) и гидроокиси натри (0,5 г) с рН 5,15 нагревают при 90°С в течение 52 ч. Реагирующую смесь охлаждают при комнатной температуре (рН 4,40) и обрабатывают способом по примеру 3 5. Example 20. A mixture of two diastereoisomers of 2- (1-bromoethyl) -2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) -1,3-dioxolane-4 (R), 5 (H) -dicarboxylic acids (25) and (26) in the ratio (25) :( 26) 1: 1 (2.52 rj 5 mmol) of an aqueous solution (70 ml) g) and sodium hydroxide (0.5 g) with pH 5 , 15 is heated at 90 ° C for 52 hours. The reaction mixture is cooled at room temperature (pH 4.40) and treated by the method of Example 3 5.
Получают чистую 2-(5-бром-6-мето кси 2 нафтил)-пропановую кислоту (0,72 г: 2933 ммольj выход 4,7%) сPure 2- (5-bromo-6-methoxy x 2 naphthyl) propanoic acid (0.72 g: 2933 mmol j yield 4.7%) is obtained with
оптической чистотой 170°С,optical purity of 170 ° C
Т.пл.M.p.
4-28° (С 0,5%, хлороформ).4-28 ° C (0.5%, chloroform).
16sixteen
00
Энантиомерное соотношение S(+): :R(-) 84:16 подтверждено НПХ- и НЯМР-анализами, как в примере 15. Пример 21. Приготовление диастереоизомерной смеси 2(К)-гидро- Kcn-3(R)- 2-(6-метокси-2-нафтил) -пропаношЛ-диметилового эфира бутан-дик исло ты.The enantiomeric ratio of S (+):: R (-) 84:16 is confirmed by NPH- and NNMR-analyzes, as in example 15. Example 21. Preparation of a diastereoisomeric mixture of 2 (K) -hydro-Kcn-3 (R) - 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propanoshL-dimethyl butanedicyl ester.
Раствор триэтиламина (4,45 г1, 0,044 моль) в дихлорметане (10 мл) добавл ют по капл м при -10°С в течение 5 мин в смесь 2(R), 3№)-дигид- роксидиметилового эфира бутандикис- лоты (44,5 г, 0,25 моль) и дихлор- метана (90 мл). К полученной смеси добавл ют по капл м при -10 С в течение 20 мин раствор 2-(6-метокси-2- -нафтил)-хлорид пропионила (5 г; 0,02 моль). Реагирующую смесь выливают в 10%-ный водный раствор бикарбоната натри (200 мл) и экстрагируют с дихлорметаном (100 мл). Органическую фазу промывают разбавленной во25 дои НС1 и высушивают сульфатом натри . Испарение растворител при уменьшенном давлении дает сырьевую диастере- оизомерную смесь 2(К)-гидрокси-3№)- (6-метокси-2-нафтил)-пропаноил1A solution of triethylamine (4.45 g1, 0.044 mol) in dichloromethane (10 ml) is added dropwise at -10 ° C over 5 minutes to a mixture of 2 (R), 3N) -dihydroxydimethyl ether of butanedicolone ( 44.5 g, 0.25 mol) and dichloromethane (90 ml). A solution of 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionyl chloride (5 g; 0.02 mol) is added dropwise to the resulting mixture at -10 ° C over a period of 20 minutes. The reaction mixture was poured into a 10% aqueous solution of sodium bicarbonate (200 ml) and extracted with dichloromethane (100 ml). The organic phase is washed with diluted water and HC1 and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent under reduced pressure gives a raw diastereoisomeric mixture of 2 (K) -hydroxy-3N) - (6-methoxy-2-naphthyl) -propanoyl1
30 -диметилового эфира (А) и (В) бутан- дикислоты (5,5 г) в соотношении (А): (В) 1:1 (определено Н-ЯМР).30-dimethyl ether (A) and (B) butane-di-acid (5.5 g) in the ratio (A): (B) 1: 1 (determined by H-NMR).
Данные {Н-ЯМР (200 КГц) идентичны данным дл диастереоизомеров А иThe {H-NMR (200 KHz) data is identical to the data for diastereoisomers A and
5five
2020
В в примере 12. 1In example 12. 1
Кристаллизаци метанола-, индуцированна чистым кристаллическим диа- стереоизомером А, дает чистый диа- стереоизомер A(RRS). Т.пл.77-79°С.Crystallization of methanol- induced by the pure crystalline diastereoisomer A gives a pure diastereoisomer A (RRS). Mp. 77-79 ° C.
2020
33
IX Г +73, 7° (С 1%, хлороформ).IX +73.7 ° C (1% C, chloroform).
Таким образом, предложенный способ позвол ет получать стереоизоме- ры с более высоким содержанием одного из них, что способствует более простому их разделению.Thus, the proposed method allows one to obtain stereoisomers with a higher content of one of them, which makes them easier to separate.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT8407207A IT1207420B (en) | 1984-08-06 | 1984-08-06 | CARBOXYLIC ACIDS. PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1574167A3 true SU1574167A3 (en) | 1990-06-23 |
Family
ID=11124668
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU864028013A SU1574167A3 (en) | 1984-08-06 | 1986-08-26 | Method of obtaining arylalkanic acids |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
IT (1) | IT1207420B (en) |
SU (1) | SU1574167A3 (en) |
-
1984
- 1984-08-06 IT IT8407207A patent/IT1207420B/en active
-
1986
- 1986-08-26 SU SU864028013A patent/SU1574167A3/en active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ЕР W- 0101124, кл.С 07 С 67/475, опублик. 22.02.84. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT8407207A0 (en) | 1984-08-06 |
IT1207420B (en) | 1989-05-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Naik et al. | An antiinflammatory cum immunomodulatory piperidinylbenzopyranone from Dysoxylum binectariferum: isolation, structure and total synthesis | |
EP0158255B1 (en) | Optically active ketals, processes for their preparation and their use in the synthesis of apha-arylakanoic acids | |
FR2545490A1 (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF DILTIAZEM HYDROCHLORIDE AS A CALCIUM ANTAGONIST PRODUCT | |
MXPA02005321A (en) | New process. | |
SU1574167A3 (en) | Method of obtaining arylalkanic acids | |
JPS6351136B2 (en) | ||
JPH05320119A (en) | Trifluoromethane sulfonyloxycarboxylic acid derivative and preparation thereof | |
KR100789468B1 (en) | Process for preparing S-(-)-chlorosuccinic acid | |
Takano et al. | Chiral route to cis-caronaldehyde from D-mannitol | |
JP2617960B2 (en) | Stereoisomerization method for producing optically active carboxylic acids | |
US5498799A (en) | Process for producing optically active 2-norbornanone | |
EP0665221B1 (en) | Vitamin d derivative and process for producing the same | |
EP1401815A1 (en) | Process for the preparation of a highly pure pharmaceutical intermediate, 4-(cyclopropylcarbonyl)-alpha,alpha-dimethylphenyl acetic acid | |
US7094926B2 (en) | Process for producing optically active carboxylic acid substituted in 2-position | |
KR950011407B1 (en) | Ebbicient stereoconservative synthesis of i-substituted(s)-and(r)-2-aminomethyl-pyrrolidines and intermediates thereto | |
US11731930B2 (en) | Processes for preparing a (1,2-dimethyl-3-methylenecyclopentyl)acetate compound and (1,2-dimethyl-3-methylenecyclopentyl)acetaldehyde | |
FR2546889A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMINOLACTONECARBOXYLIC ACID | |
EP0627419B1 (en) | Optically active 1-phenylpyrrolidone derivative and preparation thereof | |
SU1431678A3 (en) | Method of producing optically active ketals | |
FI92688B (en) | Process for the preparation of optically active &alpha-arylalkane carboxylic acids | |
JPH0416460B2 (en) | ||
CN114085161A (en) | Intermediate for preparing 5-ALA & HCl and preparation method of 5-ALA & HCl | |
HU194531B (en) | Process for producing esters of 2,2-dimethyl-cyclopropane-1,3-dicarboxylic acids | |
JPH04288081A (en) | Method for synthesizing benzopyrano(2,3-b)pyridine derivative | |
JP4365602B2 (en) | Process for producing optically active trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid |