JP4365602B2 - Process for producing optically active trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid - Google Patents

Description

で表される(2S,3R)-トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸又は(2R,3S)-トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸の製造方法であって、下記の工程：
(A)下記の式(Ｉ)：
【化５】

で表されるトランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸に光学活性ノルエフェドリンを溶媒中で反応させ、一方のジアステレオマー塩を結晶として分離する工程；及び
(B)該ジアステレオマー塩を酸又はアルカリ処理して(2S,3R)-トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸又は(2R,3S)-トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸を単離する工程
を含む方法が提供される。
【０００７】
また、本発明の別の観点から、光学活性トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸と光学活性ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩；及び下記の式：
【化６】

で表される光学活性な(2S,3R)-トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸又は(2R,3S)-トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸が提供される。本発明のさらに別の観点から、光学活性ノルエフェドリンからなるトランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸の光学分割剤が提供される。
【０００８】
【発明の実施の形態】
トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸には(2S,3R)体及び(2R,3S)体の２種類の光学異性体が存在するが、本発明の方法において原料として用いられるトランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸は(2S,3R)体と(2R,3S)体の当量混合物であってもよく、あるいは(2S,3R)体又は(2R,3S)体のいずれか一方を過剰に含む混合物であってもよい。後者の場合、該混合物中の(2S,3R)体と(2R,3S)体との比率は特に制限されない。例えば、(2S,3R)体と(2R,3S)体の当量混合物（ラセミ体）であるトランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸は、3-シクロヘキシル-アクリル酸エチルエステルをジヒドロキシル化した後、2-ブロモ-3-シクロヘキシル-3ヒドロキシ-プロピオン酸へと導き(Tetrahedron Lett., 39, 2071-2074, 1998)、得られたブロモヒドリン化合物を通常の方法によりエポキシ化することにより容易に入手可能である。
【０００９】
光学活性ノルエフェドリンはd-ノルエフェドリン又はl-ノルエフェドリンのいずれを用いてもよい。光学活性ノルエフェドリンは、トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸に対して0.25〜1当量が通常用いられる。トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸と光学活性ノルエフェドリンとの反応は、溶媒中で行うことができる。溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、ブトキシエタノール、４-メチル-２-ペンタノール等のプロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、クロロホルム、塩化メチレン等の塩素系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸メチル、又は酢酸エチル等のエステル系溶媒等などを用いることができる。これらのうち、トルエン、アセトン、メタノール、又はエタノールなどの溶媒が好ましく用いられる。これらの溶媒は単独で使用してもよいが、あるいは２種以上の混合物として使用してもよい。
【００１０】
トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸と光学活性ノルエフェドリンとの反応によるジアステレオマー塩の製造は、通常、0℃から反応混合物の還流温度までの範囲の温度で円滑に進行する。反応終了後、反応混合物中には、光学活性トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸と光学活性ノルエフェドリンとから形成される２種のジアステレオマー塩を形成しており、これらのジアステレオマー塩はそれぞれ異なる溶解度を有することから、一方のジアステレオマー塩の一部が反応混合物から優先的に晶出する。晶出したジアステレオマー塩をそのまま濾取してもよいが、反応混合物を冷却し、あるいは濃縮することにより、さらに多くの該ジアステレオマー塩を晶出させることができる。また、晶出したジアステレオマー塩を含む反応混合物を加熱して、晶出しているジアステレオマー塩の一部又は全部を溶解させた後、冷却あるいは濃縮してジアステレオマー塩を単離してもよい。
【００１１】
ジアステレオマー塩は、通常、ろ過や遠心分離などの操作により容易に単離することができ、本発明により高い光学純度のジアステレオマー塩を得ることができる。ｌ-ノルエフェドリンを用いた場合には(2R,3S)-トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸とのジアステレオマー塩が形成され、d-ノルエフェドリンを用いた場合には、(2S,3R)-トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸とのジアステレオマー塩が形成される。より高い光学純度のトランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸を製造するために、単離されたジアステレオマー塩を再結晶することもできる。再結晶溶媒としては、上記に例示した溶媒を用いることができる。さらに精製処理を再結晶など常法のとおり行うことにより、光学的に純粋な(2S,3R)-トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸又は(2R,3S)-トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸を得ることができる。
【００１２】
光学活性トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸と光学活性ノルエフェドリンとから形成されるジアステレオマー塩を酸処理することにより、光学活性トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸を得ることができる。酸処理の通常的方法として、ジアステレオマー塩を酸性水溶液で処理し、遊離した光学活性トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸をイソプロピルエーテル、塩化メチレン、又はトルエン等の有機溶媒で抽出し、常圧又は減圧下で有機溶媒を濃縮するか、必要に応じて蒸留することにより光学活性トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸を得ることができる。酸性水溶液としては、塩酸、硫酸、若しくは臭化水素酸等の鉱酸、又は酢酸、メタンスルホン酸、若しくはp-トルエンスルホン酸等の有機酸の水溶液が挙げられる。
【００１３】
また、得られたジアステレオマー塩を塩基処理して光学活性ノルエフェドリンを除去した後、酸処理することにより光学活性トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸を得ることもできる。塩基処理は、通常、得られたジアステレオマー塩と塩基とを混合又は接触させることにより行われる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。ジアステレオマー塩を塩基処理した場合、通常は光学活性ノルエフェドリンが油層として反応混合物から分離してくるので、この油層を分離するか、あるいは水に不溶な有機溶媒を加えて抽出することにより、光学活性ノルエフェドリンを除去することができる。引き続き行われる酸処理は、通常は上記で得られた水層と酸とを混合することにより行うことができる。酸としては、塩酸、硫酸、若しくは臭化水素酸等の鉱酸、又は酢酸、メタンスルホン酸、若しくはp-トルエンスルホン酸などが挙げられる。酸処理後の反応混合物をイソプロピルエーテル、塩化メチレン、又はトルエン等の適宜の有機溶媒で抽出することにより、光学活性トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸が得られる。なお、 (2S,3R)-トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸は、例えば、不斉中心を持つタキサン誘導体の合成に極めて有用な中間体となりえる（特開平8-503219号公報）。
【００１４】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例により限定されるものではない。実施例中、光学活性トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸の光学純度は、生成物をテトラメチルシリルジアゾメタンでメチルエステル体に変換した後に、以下の条件で分析した。
分析法 HPLC
カラム キラルセルOD(ダイセル 4.6φ×250mm)＋キラルセルOJ(ダイセル 4.6φ×250mm)を直列にし測定、Oven 25℃、UV 230nm、流速 1.5mL/min.、溶離液 Hex/IPA=95/5、R.T.＝(2S,3R)体：(2R,3S)体＝7.7min.：10.5min.
また、トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸の絶対配置は、メチルエステル体に変換した後、旋光度を測定して文献値より決定した(Tetrahedron Lett., 39, 2071-2074, 1998)。
【００１５】
例１
12.5重量%トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸/トルエン溶液4.0gにd-ノルエフェドリン0.44gを加え攪拌した。この反応混合物にアセトン4mLを投入後、70℃に加温し、メタノールを2.5mL加えた。結晶が完全に溶解したことを確認後、20℃まで冷却し、さらに3℃まで冷却した。析出した塩をろ取して乾燥し、(2S,3R)-トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸とd-ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩を0.38g得た。このジアステレオマー塩をTMSジアゾメタンで処理し、光学純度を求めたところ90.3%e.e.であった。
¹H NMR (300MHz CD₃OD) δ 1.07 (d,3H), 1.0-1.38 (m,6H), 1.59-1.88 (m,5H), 2.74 (dd,1H), 3.06 (d,2H), 3.48 (dq,1H), 4.91 (d,1H), 7.23-7.52 (m,5H)得られた(2S,3R)-トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸とd-ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩0.35gにトルエン：アセトン：メタノール=10：10：6(9mL)を加え、65℃に加温後、氷冷した。析出した塩をろ取し、アセトン2mLで洗浄した。これを乾燥後、精製ジアステレオマー塩0.27gを得た。光学純度を測定したところ99.8％e.e.であった。
【００１６】
例２
例１で得た精製(2S,3R)-トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸とd-ノルエフェドリンのジアステレオマー塩0.27gにトルエン20mLと0.1N塩酸10mLを加えた。分液後、水層をトルエン20mLで2回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し、(2S,3R)-トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸を0.13g得た。[α]_D 19.2゜(CHCl₃、C=0.5）
【００１７】
例３
12.5重量%トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸/トルエン溶液10.0ｇとｌ-ノルエフェドリン1.11ｇを加え攪拌した。65℃に加温後、アセトン10mLとメタノール6mLを投入し、反応種を完全に溶解させた後に氷冷した。析出した塩をろ取し、アセトン8mLで洗浄して乾燥することにより、(2R,3S)-トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸とl-ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩を1.00g得た。このジアステレオマー塩をTMSジアゾメタンで処理し、光学純度を求めたところ90.7%e.e.であった。
【００１８】
得られた(2R,3S)-トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸とl-ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩979mgにトルエン：アセトン：メタノール=10：10：6(26mL)を加え、65℃に加温した後に氷冷した。析出した塩をろ取し、アセトン8mLで洗浄して乾燥することにより精製ジアステレオマー塩を690mg得た。同様に光学純度を測定したところ99.3％e.e.であった。融点：191〜192℃
【００１９】
例４
例３で得た精製(2R,3S)-トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸とl-ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩500mgにトルエン30mLと0.1N塩酸23mLとを加えた。分液後、水層をトルエン30mLで2回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し(2R,3S)-トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸 0.26gを得た。[α]_D −19.0゜(CHCl₃、C=1）
¹H NMR (300MHz CDCl₃) δ 0.83-2.02 (m,11H), 3.02 (dd,2H), 3.31 (d,1H), 8.45-9.45 (br,1H,COOH)
【００２０】
例５
トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸とl-ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩0.8gにイソプロピルアルコール10mLを加え、70℃で攪拌した。結晶が溶解した後、氷冷して析出した塩をろ取し、乾燥して(2R,3S) -トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸とl-ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩0.36gを得た。光学純度は82.2％e.e.であった。
【００２１】
例６
トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸とl-ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩0.8gにエタノール8mLを加え、70℃で攪拌した。結晶が溶解した後に氷冷し、析出した塩をろ取して乾燥することにより(2R,3S)-トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸とl-ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩0.37gを得た。光学純度は76.6％e.e.であった。
【００２２】
例７
トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸とl-ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩0.8gにメタノール2.5mLを加え、70℃で攪拌した。結晶が溶解した後に氷冷し、析出した塩をろ取して乾燥することにより(2R,3S)-トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸とl-ノルエフェドリンとのジアステレオマー塩0.25gを得た。光学純度は90.7％e.e.であった。
【００２３】
【発明の効果】
本発明の方法により、高価な不斉触媒や試薬を用いずに、かつ安価で簡便に高い光学純度を有する光学活性トランス-3-シクロヘキシル-オキシランカルボン酸を製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an optically active trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid and a novel production method thereof.
[0002]
[Prior art]
Since optically active trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid is a compound that can be an extremely useful intermediate for the synthesis of taxane derivatives having an asymmetric center, for example, the provision of this compound and its industrial production method Although there has been a demand for provision, optically active trans-3-cyclohexyl-oxiranecarboxylic acid and its synthesis method have not been reported so far, and only an asymmetric synthesis method for its ester has been reported.
[0003]
As a synthesis method of optically active trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid ester, a method of synthesizing from 3-cyclohexyl-2,3-dihydroxypropionic acid ethyl ester (Tetrahedron Lett., 39, 2071-2074, 1998), 3 A method of catalytic asymmetric epoxidation of 2-cyclohexyl-1- (4-phenyl-imidazol-1-yl) -propenone (J. Am. Chem. Soc., 123, 9474-9475, 2001) etc. has been reported Yes. However, none of these methods are industrially practical because they use expensive asymmetric catalysts and reagents, and further hydrolysis steps are required to obtain the final target carboxylic acid. It is.
[Non-Patent Document 1]
Tetrahedron Lett., 39, 2071-2074, 1998
[Non-Patent Document 2]
J. Am. Chem. Soc., 123, 9474-9475, 2001
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an efficient and industrial production method of optically active trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid. More specifically, it is an object of the present invention to provide a method for producing optically active trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid efficiently at low cost without requiring a hydrolysis step or an expensive reagent.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have surprisingly found that trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid itself can be efficiently produced by using optically active norephedrine as an optical resolving agent. It was found that an optically active trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid having an extremely high optical purity can be produced. The present invention has been completed based on the above findings.
[0006]
That is, according to the present invention, the following formula:
[Formula 4]

A process for producing (2S, 3R) -trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid or (2R, 3S) -trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid represented by the following steps:
(A) The following formula (I):
[Chemical formula 5]

Reacting optically active norephedrine with trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid represented by formula (I) in a solvent and separating one diastereomeric salt as crystals; and
(B) (2S, 3R) -trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid or (2R, 3S) -trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid is isolated by acid or alkali treatment of the diastereomeric salt A method comprising the steps is provided.
[0007]
Also, from another aspect of the present invention, a diastereomeric salt of optically active trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid and optically active norephedrine; and the following formula:
[Chemical 6]

An optically active (2S, 3R) -trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid or (2R, 3S) -trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid represented by: From still another aspect of the present invention, there is provided an optical resolution agent of trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid comprising optically active norephedrine.
[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid has two types of optical isomers, (2S, 3R) and (2R, 3S), but trans-3-cyclohexyl used as a raw material in the method of the present invention. -The oxirane carboxylic acid may be an equivalent mixture of (2S, 3R) and (2R, 3S), or a mixture containing either (2S, 3R) or (2R, 3S) in excess It may be. In the latter case, the ratio of (2S, 3R) to (2R, 3S) in the mixture is not particularly limited. For example, trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid, which is an equivalent mixture (racemic) of (2S, 3R) and (2R, 3S), is obtained by dihydroxylating 3-cyclohexyl-acrylic acid ethyl ester, 2-Bromo-3-cyclohexyl-3hydroxy-propionic acid (Tetrahedron Lett., 39, 2071-2074, 1998), which can be easily obtained by epoxidizing the obtained bromohydrin compound by a conventional method. is there.
[0009]
As the optically active norephedrine, either d-norephedrine or l-norephedrine may be used. The optically active norephedrine is usually used in an amount of 0.25 to 1 equivalent based on trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid. The reaction of trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid and optically active norephedrine can be carried out in a solvent. The type of solvent is not particularly limited. For example, water, methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, butoxyethanol, protic solvents such as 4-methyl-2-pentanol, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene Solvents, chlorine solvents such as chloroform and methylene chloride, ether solvents such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile, ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone An ester solvent such as methyl acetate or ethyl acetate can be used. Of these, solvents such as toluene, acetone, methanol, or ethanol are preferably used. These solvents may be used alone, or may be used as a mixture of two or more.
[0010]
The production of diastereomeric salts by reaction of trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid with optically active norephedrine usually proceeds smoothly at temperatures ranging from 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture. After the completion of the reaction, two diastereomeric salts formed from optically active trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid and optically active norephedrine are formed in the reaction mixture. These diastereomeric salts Since each has a different solubility, a portion of one diastereomeric salt crystallizes preferentially from the reaction mixture. Although the crystallized diastereomeric salt may be filtered off as it is, more diastereomeric salt can be crystallized by cooling or concentrating the reaction mixture. In addition, the reaction mixture containing the crystallized diastereomeric salt is heated to dissolve part or all of the crystallized diastereomeric salt, and then cooled or concentrated to isolate the diastereomeric salt. Also good.
[0011]
A diastereomeric salt can usually be easily isolated by operations such as filtration and centrifugation, and a diastereomeric salt with high optical purity can be obtained by the present invention. When l-norephedrine is used, a diastereomeric salt with (2R, 3S) -trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid is formed, and when d-norephedrine is used, (2S, 3R A diastereomeric salt with) -trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid is formed. The isolated diastereomeric salts can also be recrystallized to produce higher optical purity trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acids. As the recrystallization solvent, the solvents exemplified above can be used. Furthermore, optically pure (2S, 3R) -trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid or (2R, 3S) -trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid is obtained by performing purification treatment as usual, such as recrystallization. An acid can be obtained.
[0012]
An optically active trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid can be obtained by acid treatment of a diastereomeric salt formed from optically active trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid and optically active norephedrine. As a general method of acid treatment, a diastereomeric salt is treated with an acidic aqueous solution, and the liberated optically active trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid is extracted with an organic solvent such as isopropyl ether, methylene chloride, or toluene. The optically active trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid can be obtained by concentrating the organic solvent under pressure or reduced pressure, or if necessary, by distillation. Examples of the acidic aqueous solution include an aqueous solution of a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or hydrobromic acid, or an organic acid such as acetic acid, methanesulfonic acid, or p-toluenesulfonic acid.
[0013]
Alternatively, the optically active trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid can be obtained by subjecting the obtained diastereomeric salt to base treatment to remove optically active norephedrine and then acid treatment. The base treatment is usually performed by mixing or contacting the obtained diastereomeric salt and a base. Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like. When the diastereomeric salt is treated with a base, the optically active norephedrine is usually separated from the reaction mixture as an oil layer, so that the oil layer is separated or extracted by adding an organic solvent insoluble in water. Optically active norephedrine can be removed. The subsequent acid treatment can be usually carried out by mixing the aqueous layer obtained above and an acid. Examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like. The reaction mixture after the acid treatment is extracted with an appropriate organic solvent such as isopropyl ether, methylene chloride, or toluene to obtain optically active trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid. Note that (2S, 3R) -trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid can be an extremely useful intermediate for the synthesis of a taxane derivative having an asymmetric center, for example (JP-A-8-503219).
[0014]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further more concretely, the scope of the present invention is not limited by the following Example. In Examples, the optical purity of optically active trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid was analyzed under the following conditions after the product was converted into a methyl ester form with tetramethylsilyldiazomethane.
Analytical method HPLC
Column Chiral Cell OD (Daicel 4.6φ × 250mm) + Chiral Cell OJ (Daicel 4.6φ × 250mm) measured in series, Oven 25 ° C, UV 230nm, flow rate 1.5mL / min., Eluent Hex / IPA = 95/5, RT = (2S, 3R) body: (2R, 3S) body = 7.7 min .: 10.5 min.
The absolute configuration of trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid was determined from literature values by measuring the optical rotation after conversion to the methyl ester form (Tetrahedron Lett., 39, 2071-2074, 1998).
[0015]
Example 1
To 4.0 g of 12.5 wt% trans-3-cyclohexyl-oxiranecarboxylic acid / toluene solution, 0.44 g of d-norephedrine was added and stirred. After adding 4 mL of acetone to this reaction mixture, the mixture was heated to 70 ° C. and 2.5 mL of methanol was added. After confirming that the crystals were completely dissolved, it was cooled to 20 ° C and further cooled to 3 ° C. The precipitated salt was collected by filtration and dried to obtain 0.38 g of a diastereomeric salt of (2S, 3R) -trans-3-cyclohexyl-oxiranecarboxylic acid and d-norephedrine. This diastereomeric salt was treated with TMS diazomethane, and the optical purity was determined to be 90.3% ee.
¹ H NMR (300MHz CD ₃ OD) δ 1.07 (d, 3H), 1.0-1.38 (m, 6H), 1.59-1.88 (m, 5H), 2.74 (dd, 1H), 3.06 (d, 2H), 3.48 (dq, 1H), 4.91 (d, 1H), 7.23-7.52 (m, 5H) Diastereomeric salt of the obtained (2S, 3R) -trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid and d-norephedrine Toluene: acetone: methanol = 10: 10: 6 (9 mL) was added to 0.35 g, and the mixture was heated to 65 ° C. and cooled with ice. The precipitated salt was collected by filtration and washed with 2 mL of acetone. After drying, 0.27 g of purified diastereomeric salt was obtained. The optical purity measured was 99.8% ee.
[0016]
Example 2
To 0.27 g of the diastereomeric salt of purified (2S, 3R) -trans-3-cyclohexyl-oxiranecarboxylic acid and d-norephedrine obtained in Example 1, 20 mL of toluene and 10 mL of 0.1N hydrochloric acid were added. After separation, the aqueous layer was extracted twice with 20 mL of toluene and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off to obtain 0.13 g of (2S, 3R) -trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid. [α] _D 19.2 ° (CHCl ₃ , C = 0.5)
[0017]
Example 3
10.0 g of 12.5 wt% trans-3-cyclohexyl-oxiranecarboxylic acid / toluene solution and 1.11 g of l-norephedrine were added and stirred. After heating to 65 ° C., 10 mL of acetone and 6 mL of methanol were added to completely dissolve the reactive species, followed by ice cooling. The precipitated salt was collected by filtration, washed with 8 mL of acetone and dried to obtain 1.00 g of a diastereomeric salt of (2R, 3S) -trans-3-cyclohexyl-oxiranecarboxylic acid and l-norephedrine. . This diastereomeric salt was treated with TMS diazomethane, and the optical purity was determined to be 90.7% ee.
[0018]
To 979 mg of the obtained diastereomeric salt of (2R, 3S) -trans-3-cyclohexyl-oxiranecarboxylic acid and l-norephedrine was added toluene: acetone: methanol = 10: 10: 6 (26 mL), and 65 ° C. The solution was cooled to ice after heating. The precipitated salt was collected by filtration, washed with 8 mL of acetone and dried to obtain 690 mg of a purified diastereomeric salt. Similarly, the optical purity measured was 99.3% ee. Melting point: 191-192 ° C
[0019]
Example 4
To 500 mg of the diastereomeric salt of purified (2R, 3S) -trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid obtained in Example 3 and l-norephedrine, 30 mL of toluene and 23 mL of 0.1N hydrochloric acid were added. After separation, the aqueous layer was extracted twice with 30 mL of toluene and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off to obtain 0.26 g of (2R, 3S) -trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid. [α] _D −19.0 ° (CHCl ₃ , C = 1)
¹ H NMR (300MHz CDCl ₃ ) δ 0.83-2.02 (m, 11H), 3.02 (dd, 2H), 3.31 (d, 1H), 8.45-9.45 (br, 1H, COOH)
[0020]
Example 5
10 mL of isopropyl alcohol was added to 0.8 g of diastereomeric salt of trans-3-cyclohexyl-oxiranecarboxylic acid and l-norephedrine, and the mixture was stirred at 70 ° C. After the crystals are dissolved, the salt precipitated by cooling with ice is collected by filtration and dried to obtain 0.36 g of a diastereomeric salt of (2R, 3S) -trans-3-cyclohexyl-oxiranecarboxylic acid and l-norephedrine. Obtained. The optical purity was 82.2% ee.
[0021]
Example 6
To 0.8 g of diastereomeric salt of trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid and l-norephedrine, 8 mL of ethanol was added and stirred at 70 ° C. The crystals were dissolved and then ice-cooled. The precipitated salt was collected by filtration and dried to obtain 0.37 g of a diastereomeric salt of (2R, 3S) -trans-3-cyclohexyl-oxiranecarboxylic acid and l-norephedrine. Obtained. The optical purity was 76.6% ee.
[0022]
Example 7
To 0.8 g of diastereomeric salt of trans-3-cyclohexyl-oxiranecarboxylic acid and l-norephedrine, 2.5 mL of methanol was added and stirred at 70 ° C. The crystals were dissolved and then ice-cooled. The precipitated salt was collected by filtration and dried to obtain 0.25 g of a diastereomeric salt of (2R, 3S) -trans-3-cyclohexyl-oxiranecarboxylic acid and l-norephedrine. Obtained. The optical purity was 90.7% ee.
[0023]
【The invention's effect】
By the method of the present invention, an optically active trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid having a high optical purity can be easily produced at low cost without using an expensive asymmetric catalyst or reagent.

Claims (2)

The following formula:

A process for producing (2S, 3R) -trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid or (2R, 3S) -trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid represented by the following steps:
(A) The following formula (I):

Reacting optically active norephedrine with trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid represented by formula (I) in a solvent and separating one diastereomeric salt as crystals; and
(B) (2S, 3R) -trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid or (2R, 3S) -trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid is isolated by acid or alkali treatment of the diastereomeric salt A method comprising the steps.   Diastereomeric salt of optically active trans-3-cyclohexyl-oxirane carboxylic acid and optically active norephedrine.