SU1442072A3 - Способ получени четвертичных аминоалкилтиолов - Google Patents

Способ получени четвертичных аминоалкилтиолов Download PDF

Info

Publication number
SU1442072A3
SU1442072A3 SU853867695A SU3867695A SU1442072A3 SU 1442072 A3 SU1442072 A3 SU 1442072A3 SU 853867695 A SU853867695 A SU 853867695A SU 3867695 A SU3867695 A SU 3867695A SU 1442072 A3 SU1442072 A3 SU 1442072A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mmol
water
mixture
pnb
pyridinium
Prior art date
Application number
SU853867695A
Other languages
English (en)
Inventor
Декстрейз Пьер
Original Assignee
Бристоль-Мейерз Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристоль-Мейерз Компани (Фирма) filed Critical Бристоль-Мейерз Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1442072A3 publication Critical patent/SU1442072A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  четвертичных аммониевых соединений, в частности получени  четвертичных аминоалкил- тиолов общей формулы HS-A-R,, где А - этилен, не- или замещенньй С , алкилом, циклогексилен; R,- не- или замещенньй низшим алкилом, оксиалкилом , тиоалкилом, алкоксилом пиридиний , имидазолиний, одновременно замещенный алкилом и тио(низпмм) алкилом морфолиний, или тиоморфолиний, кото- рые замещены низшим алкнлом; про- тивоион хлора CH,SCO)jO СН, -S(0)f J CF,,S(0),jO , - полупродуктов дл  синтеза производных карбапенема, обладающих антибактериальной активностью . Цель изобретени  - создание новых полупродуктов дл  синтеза указанных полезных веществ. Процесс ведут обработкой необходимой кислотой (с значени ми X®) соответствующего R,-содержащего соединени  с последу- к пим введением сульфида ф-л R -CH-CHj-S; S(rOj где Rj - низший алкип или водород, при 50-100°С, лучше в присутствии непол рного растворител  - бензола, ксилола, толуола или мети- ленхлорида Когда.жидкост ми  вл ютс  исходные вещества, процесс ведут без растворител . Целевые вещества получают с высоким выходом (до 90-100%). 1 з,п. ф-лы. § W 4 4 to О vl to

Description

сн
114А20722
Изобретение относитс  к способу ИК (пленка) «aкc , 23002600 (гшрокий, SH): 1635 (пиридинин); 1490, 1200 (сульфонат); 1068, 1060,
(1)
получени  новых четвертичных амино- алкилтиоЛов формулы
HS-A-R X
1045, 791, 780,
Н ЯМР (ЛМСО - dfe) / ч. на млн:
Н ЯМР (ЛМСО - dfe) / ч. на млн:
где А - циклогексилен или этилен, не- 2,32 (ЗН, с., СНзЗОэ-); 2,61, 2,7Q,  амещенный или замещенный низ- 2,73, 2,82 (1Н, В часть А,В системы
гшм с кил ом; незамещенньй или замещенный 10 низшими алкилом, оксиалкилом, тиоалкилом или алкокси груп- . пой пиридиний, имвдазолий ,или одновременно замещенный низшим алкилом и тио(низший)-15 алкилом морфолиний или тиомор- фолиний, N-замещенные низпшм алкилом; X - противоион, выбранньй из групSH ); 3,07 (2Н, м. с , 3,08 (2Н,т, J 6,5 Гц), CHjS (4,76) 2Н, т., J 6,5 Гц, CHjMj. 8,19 (2Н, м., Нга пи- ридини ); 8,6 (1Н, м.. Но пиридини ); 9,08 (2Н, ДеД., J 6,8 Гц, ,4Гц, Но пиридини )о
Уф (HjO) , , нм: 206 ( 5230); 258 ( 3760).
М е т о д А. 1-(2-Меркаптоэтил)- пиридинийхлоридо
Водный раствор неочищенного 1-(2пы содержащей С1®, , 20 меркаптоэтил)пиридиний метансульфоната (9,4 г, 0,04 моль) сливают на верхнюю часть колонны (2,5x41 см) из Пер- мутита S-1 С1 . Колонна элюируетс  водой со скоростью 0,5 мл/мин. Соот- 25 ветствующие фрактщи соедин ютс .
,СР,80Р,  вл - юрщхс  промежуточньп«ш соединени ми в синтезе производных карбапенема общей формулы
он
J
/
r;r -s-A-Ri
(II)
та (9,4 г, 0,04 моль) сливают на верхнюю часть колонны (2,5x41 см) из Пер- мутита S-1 С1 . Колонна элюируетс  водой со скоростью 0,5 мл/мин. Соот- 25 ветствующие фрактщи соедин ютс .
Лиофипизаиией получают желтоватый сироп ( г,100%), который используют на ,следующей стадии.
Н ЯМР (D,0) сГ, ч. на млн: 3,22
. . . ,J. .
30(2Н, м., CHjS); 4,88 (м., СН ); 8,18
(2Н, м., Нта пиридини ); 8,7 (1Н, м.,
где А и R, имеют указанные значени ,Цр пиридини ); 9,0 (2Н, м.. Но пир ид иобладающих антибактериальной актив-{щд ностью. МетодБоВ предварительно охДель изобретени  - разработка спо-„лажденньй (лед на  ванна) пиридин
соба получени  четвертичных аминоал-(5,6 мл, 70 ммоль) добавл ют хлоргидкилтиолов - новых промежуточных соеди-рат пиридина (4,05 г, 35 ммоль) и
нений в синтезе производных карбапене-сульфид этилена (2,1 мл, 35 ммоль).
ма, про вл к . щх антибактериальноеСмесь нагревают до 65°С и перемешивадействие 40 мин, в результате чего получают
Пример 1 о Получение 1-(2-мер-двухфазную систему. Более легкую факаптозтил )пиридиний метансульфоната.зу удал ют Оставшеес  масло промьшаВ суспензию пиридиний метансульфо-ют простым эфиром (5x10 мл) и обрабаната в пиридине, полученную при помо-тывают глубоким вакуумом. Получают
щи добавлени  по капл м метан(моно)- искомое соединение (90-100%), которое
сульфокислоты (1,95 мл, 0,03 моль)используют на cлeдy clщeй стадии. в пиридин (8,0 мл, 0,099 моль) при охлаждении, добавл ют сульфид этилена (1,96 мл, 0,033 моль). Полученную смесь перемешивают при 55°С 16 ч и
.50
Пример 2о Получение 1-(2-мер- каптоэтил)-3,5-диметилпиридиний метансульфоната .
В суспензию 3,5-лютидиний метан .50
концентрируют при пониженном давлении сульфоната в 3,5-лютидине, полученную до густого сиропа, который смешивают при помощи добавлени  метан(моно)сульфокислоты (0,65 мл, 0,010 моль) в холодный 3,5-лютидин (2,51 мл, 0,022
с несколькими миллилитрами воды.Раствор сливают на верхнюю часть колонны (40x16 см) из (ы-бондапэка С-18, кото- моль), добавл ют сульфид этилена ра  злюируетс  водой.(0,655 мл, 0,011 моль). Полученную
Лиофилизацией соответствующих фрак- смесь перемешивают в атмосфере азота 1ШЙ получают ,5 г (91%) бесцветного при 55°С 24 ч, охлаждают до 23°С и сиропа.
разбавл ют водой (5 мп) и простым
2600 (гшрокий, SH): 1635 (пиридини 1490, 1200 (сульфонат); 1068, 1060
1045, 791, 780,
Н ЯМР (ЛМСО - dfe) / ч. на млн:
2,32 (ЗН, с., СНзЗОэ-); 2,61, 2,7Q 2,73, 2,82 (1Н, В часть А,В систем
SH); 3,07 (2Н, м. с , 3,08 (2Н,т, J 6,5 Гц), CHjS (4,76) 2Н, т., J 6,5 Гц, CHjMj. 8,19 (2Н, м., Нга пи- ридини ); 8,6 (1Н, м.. Но пиридини ); 9,08 (2Н, ДеД., J 6,8 Гц, ,4Гц, Но пиридини )о
Уф (HjO) , , нм: 206 ( 5230); 258 ( 3760).
М е т о д А. 1-(2-Меркаптоэтил)- пиридинийхлоридо
Водный раствор неочищенного 1-(2меркаптоэтил )пиридиний метансульфонамеркаптоэтил )пиридиний метансульфоната (9,4 г, 0,04 моль) сливают на верхнюю часть колонны (2,5x41 см) из Пер- мутита S-1 С1 . Колонна элюируетс  водой со скоростью 0,5 мл/мин. Соот- ветствующие фрактщи соедин ютс .
Лиофипизаиией получают желтоватый сироп ( г,100%), который используют на ,следующей стадии.
Н ЯМР (D,0) сГ, ч. на млн: 3,22
. . . ,J. .
(2Н, м., CHjS); 4,88 (м., СН ); 8,18
используют на cлeдy clщeй стадии.
Пример 2о Получение 1-(2-мер- каптоэтил)-3,5-диметилпиридиний метансульфоната .
В суспензию 3,5-лютидиний метансульфоната в 3,5-лютидине, полученную при помощи добавлени  метан(моно)сульфокислоты (0,65 мл, 0,010 моль) в холодный 3,5-лютидин (2,51 мл, 0,022
смесь перемешивают в атмосфере азо при 55°С 24 ч, охлаждают до 23°С и
разбавл ют водой (5 мп) и простым
эфиром (5 мл), Органический слой отдел ют , а водный раствор промывают простым эфиром (6x4 мл). Следы простого эфира удал ют под вакуумом, а раствор нанос т на верхнюю часть колонны (2,5x6,0 см) из (и -бондапэка С-18о Колонна элюируетс  водой.
Лиофилизацией соответствукщих фракций получают бесцветный сиропю
(2,4 г, 91%).
ИК (пленка) л) „„ см ; 2520 (SH); 1628 (пиридиний); 1600, 1495, 1325, 1305, 1283, 1200 (сульфонат); 1040, 938, 765, 680. 15
Н ЯМР (ДМСО-di) (Г, ч.на млн: 2,31 (ЗН, с., CHjSO,-); 2,47 (6Н, с., CHj на пиридиний); 2,57, 2,66, 2,69, 2,78 (1Н, В часть системы, SH); 3,06 (2Н, м. Сс DjO добавкой (2Н, т., 20 J 6,5 Гц), CHjS); 4,65 (2Н, т J 6,5 Гц, CHjN); 8,34 (1Н, с, Нр .пиридини ); 8,79 (2Н, с.. Но пириди- ни ) о
УФ (HjO)A, нм: 271 (&4860). 25
Вычислено,%: С 44,09, Н 6,66, N 5,14; S 23,54.
4H,0,S,-0,5 Н,0
Найдено, %: С 44,26, Н 6,49, N 5,17, S 24,18.30
Пример 3. Получение 3-окси- метш1-1-(2-меркаптоэтил)пиридиний трифторметансульфоната.
Трифторметан(моно)сульфокислоту (1,327 мл, 0,015 моль) добавл ют по 35 капл м в 3-пиридинметанол (2,91 мл, 0,030 моль), а затем в смесь добавл ют сульфид этилена (0,89 мл, 0,015 моль). Полученную в результате смесь нагревают (масл на  ванна) до 40 50-70°С в атмосфере азота в течение 20 ч. Реакционную смесь затем перенос т
помощи CHjClj концентрируют под вакуумом, а затем 45 нанос т на колонну обращенно-фазовой хроматографии С ,, о Элюированием водой и выпариванием соответствующих фракций получают серо-желтое масло, которое подвергают хроматографии, в, per 50 зультате чего почти бесцветное масло о
После супки под вакуумом (PjOj) получают искомый продукт (4, 50 г, 94%) в виде в зкого масла.
в HjO (15 мл) и экстрагируют при
(5x5 мл). Водную фазу
5,01 (т., J 5,5 Гц, 2Н, N-CHj); 4.,93 (с., 2Н, -CHjOH); 4,43 (широкий с., 1Н, -ОН); 3,43-3,18 (м., 2Н, S-CHj); 2,34-2,10 (м., 1Н, SH).
Пример 4. Получение 4-окси- метил-1-(2-меркаптоэтил)пиридиний трифторметансульфоната,
В раствор 4-пиридинметанола (1,635 г, 0,015 моль) в 10 мл при в атмосфере азота по капл м добавл ют Трифторметан(моно)сульфо- кислоту (1,327 мл, 0,015 моль). Желтовато-коричневое масло быстро отдел етс . В эту смесь добавл ют дополнительный эквивалент 4-пиридинметанола (1,635 г, 0,015 моль) и растворитель удал ют при пониженном давлении, в результате чего nojjy4ajoT масло. В это масло добавл ют сульфид этилена (0,891 мл, 0,015 моль) и полученную в результате однородную смесь нагревают (масл на  ванна) до примерно 3ч. Затем реакционную смесь перенос т в 15 мл воды и водный раствор промьгеают при помощи (5x5 мл)о
После удалени  остаточного органического растворител  под вакуумом водньй раствор сливают на колонну обращенно-фазовой хроматографии . В результате элюировани  водой и последующего выпаривани  соответствующих фракций получают масло, которое затем сушат под вакуумом над PjO. Получают искомый продукт (4,64 г, 97%) в виде бесцветного масла.
ИК (пленка) g„j, , 3455 (с., ОН); 2565 (очень широкий, SH).
Н ЯМР (d -ацетон) «, ч.на млн.: 9,07, 8,18 (ABq, J 6,8 Гц, 4Н, ароматический ); 5,03 (с., 2Н, CHjOH); 4,96 (т., J 6,5 Гц, 2Н, N-CHj); 4,09 (широкий с., 1П, -ОН); 3,5-3,1 (м., 2Н, S-CHj,); 2,25 (широкий с., 1Н, -SH).
Пример 5. Получение 1-(2- меркаптоэтил)-2-метилпиридиний ме- тансульфоната.
В суспензию 2-метилпиридиний ме- тансульфоната в 2-метилпиридине, полученную в результате добавлени  метан (моно) сульфокислоты (0,65 мл.
0,010 моль) в холодный 2-метилпири- 55 дин (2,17 мл, 0,022 моль), добавл ют 3450 (с,,, сульфид этилена (0,655 мл, 0,011 моль). ОН); 2560 (очень широкий, SH).Реакционную смесь перемешивают в ЯМР (d,-ацетон) сГ, ч. на млн:мосфере азота при 55°С 21 ч, охлажИК (пленка) i)
J
СМ ;
9,10-8,05 (м., 4Н, ароматический);
дают до 23°С и разбавл ют водой
5,01 (т., J 5,5 Гц, 2Н, N-CHj); 4.,93 (с., 2Н, -CHjOH); 4,43 (широкий с., 1Н, -ОН); 3,43-3,18 (м., 2Н, S-CHj); 2,34-2,10 (м., 1Н, SH).
Пример 4. Получение 4-окси- метил-1-(2-меркаптоэтил)пиридиний трифторметансульфоната,
В раствор 4-пиридинметанола (1,635 г, 0,015 моль) в 10 мл при в атмосфере азота по капл м добавл ют Трифторметан(моно)сульфо- кислоту (1,327 мл, 0,015 моль). Желтовато-коричневое масло быстро отдел етс . В эту смесь добавл ют дополнительный эквивалент 4-пиридинметанола (1,635 г, 0,015 моль) и растворитель удал ют при пониженном давлении в результате чего nojjy4ajoT масло. В это масло добавл ют сульфид этилена (0,891 мл, 0,015 моль) и полученную в результате однородную смесь нагревают (масл на  ванна) до примерно 3ч. Затем реакционную смесь перенос т в 15 мл воды и водный раствор промьгеают при помощи (5x5 мл)о
После удалени  остаточного органического растворител  под вакуумом водньй раствор сливают на колонну обращенно-фазовой хроматографии . В результате элюировани  водой и последующего выпаривани  соответствующих фракций получают масло, которое затем сушат под вакуумом над PjO. Получают искомый продукт (4,64 г, 97%) в виде бесцветного масла.
ИК (пленка) g„j, , 3455 (с., ОН); 2565 (очень широкий, SH).
Н ЯМР (d -ацетон) «, ч.на млн.: 9,07, 8,18 (ABq, J 6,8 Гц, 4Н, ароматический ); 5,03 (с., 2Н, CHjOH); 4,96 (т., J 6,5 Гц, 2Н, N-CHj); 4,09 (широкий с., 1П, -ОН); 3,5-3,1 (м., 2Н, S-CHj,); 2,25 (широкий с., 1Н, -SH).
Пример 5. Получение 1-(2- меркаптоэтил)-2-метилпиридиний ме- тансульфоната.
В суспензию 2-метилпиридиний ме- тансульфоната в 2-метилпиридине, полученную в результате добавлени  метан (моно) сульфокислоты (0,65 мл.
дают до 23°С и разбавл ют водой
5144
Водньй раствор промьшают про (5 мл)
стым эфиром (6x4 мл), обрабатьшают под вакуумом с целью удалени  следов органических растворителей и сливают на верхнюю часть колонны (2,5x10,0 см) из |U-бондапэка С-18. Колонну элюиру- ют водой и соответствук цие фракции подвергают лиофилизации.
4-Меркаптопиридин (5,55 г, 50,0 ммоль, Элдрич) раствор ют в кип щем абсолютном EtOH (50 мл). Не- растворимьй материал удал ют филь-р ра- цией через целит. Фильтрат нагревают с целью повторного растворени .
Получают 2,13 г (85%) искомого со-ю Когда он нагреваетс  до 50°С, в него
единени  о
ИК (пленка) , см ; 2520 (SH); 1623 (пиридиний); 1574, 1512,4485, 1412, 1195 (сульфонат); 1038.
одной порцией добавл ют метил иодид (3,17 мл, 51,0 ммоль; Элдрич). Смесь охлаждают с целью кристаллизации. В результате фильтрации твердого ве Н ЯМР (ДМСО-dt+ D20) с/, ч.на млн: 15 щества получают 6,77 г (26,7 ммоль,
53,5%) искомого соединени  в виде иодгидрата.
Н ЯМР (DjO) с/, ч. на млн: 2,70 (ЗН, с., -ЗСНз); 7,65-7,77-8,35-8,48 (4Н, типА,,В,, ароматический HS).
2,37 (ЗН, с., СНзЗО,- ); 2,83 (ЗН, с., СНз пиридини ), 3,09 (2Н, J 6,9 Гц, CHjS); 4,71 (2Н, т., J 6,9 Гц, CHgN ); 7,93 (2Н, м., Нт пиридини ); 8,44 (1Н, м, Нр пиридини ); 8,89 (1Н, м.. Но пиридини ).
УФ () 266 (Е 3550) нм.
Пример 6. Получение 1-(2- меркаптоэтихг)-4-метш1пирилиний метан- сульфоната,
В суспензию 4-пиколиний метансуль- фоната в 4-пиколине, полученную при помощи добавлени  метан(моно)сульфо- кислоты (0,65 мл, 0,010 моль) в 4- пиколин (2,14 мл, 0,022 моль), при охлаждении добавл ют сульфид этилена (0,655 мл, 0,011 моль) Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при 55°С 24 ч, охлаждают до 23°С и разбавл ют водой (5 мл) и простым эфиром (10 мл). Органический слой отдел ют, а водный слой промьюают простым эфиром (5x5 мл) и нанос т на верхнюю часть колонны (2,5x10 см) из fx-бондапэка С-18 после предварительного удалени  при пониженном давлении следов простого эфира.
В результате элюировани  смесью из 15% ацетонитрила и 85% воды колон20
ИК (нуйол) -J,
1615, 1585
MdHC
(ароматический); 780.
УФ () А„ , нм:227 ( 2,02х х10); 298 ( &1,64х10 )о
25 Иодгидрат (6,33 г, 25,0 ммоль)
раствор ют в HjO (40 мл), а нерастворимый материал удал ют и промывают водой (10 мл)о В фильтрат добавл ют при таблетку NaOH (5 г) и экст30 рагируют при помощи (3x25 мл), насьнца  водный слой хлористым натри- емо Соединенные органические экстракты промьюают сол ным раствором (х2), сушат (MgSO,f) и выпаривают.
35 Получают 2,92 г (23,4 ммоль, 50%) искомого соединени  в виде масла.
Н ЯМР (CDClj) с/, ч.на млн: 2,48 (ЗН, с., -SCHj); 7,03-7,13-8,38-8,48 (4Н, тип AjBj, ароматический -HS).
40 ИК (пленка) „„ус м ; 1580; 800.
Пример 8. Получение 1-(2- меркаптоэтил)-3-метоксипиридиний ме- тансульфоната.
В предварительно охлажденный
ны получают после лиофилизации соответ-45 () 3-метоксипиридин (698 мг, ствуюпщх фракций бесцветньй сироп6,4 ммоль) по капл м добавл ют ме (2,66 г, 100%).тан(моно)сульфокислоту (0,216 мл,
3,05 ммоль) и сульфид этилена (0,19 мл, 3,2 ммоль). Затем смесь нагревают до 50
ИК (пленка) д, , 2500 (SH); 1640 (пиридиний); 1572, 1520, 1478, 1200 (сульфонат); 1040, 833 и 768.
Н ЯМР (flMCO-d) cf, ч„ на млн:
2,31 (ЗН, с..
СНз 3
)j 2,62 (с., СН,
пиридини ); 2,2-2,9 (4Н, SH, СН пиридини ); 3,04 (2Н, м., CH,S) 4,68 (2Н, т., J 6,4 Гц, CH,N); 8,01 (2Н, д., J 6,6 Гц Нт пиридини ); 8,89 (2Н, д.,J 6,6 Гц,Но пиридини )
УФ (HjO)AMa4c им- 256 ( 4100); 221 ( 7544).
55
и вьздерживают при этой температуре в течение 18 ч, охлаждают до 20°С, разбавл ют водой (10 мл) и промьгаают простым эфиром (3x10 мл). Водную фазу обрабатывают под глубоким вакуумом в течение 15 мин, а затем сливают на обращенно-фазовую хроматогра(}ическую
колонну С
18
Соединение элюируют водой . Соответствующие фракщш соедин ют и выпаривают под глубоким вакуумом.
Пример 7. Получение 4-метил- тиопиридина.
4-Меркаптопиридин (5,55 г, 50,0 ммоль, Элдрич) раствор ют в кип щем абсолютном EtOH (50 мл). Не- растворимьй материал удал ют филь-р ра- цией через целит. Фильтрат нагревают с целью повторного растворени .
Когда он нагреваетс  до 50°С, в него
одной порцией добавл ют метил иодид (3,17 мл, 51,0 ммоль; Элдрич). Смесь охлаждают с целью кристаллизации. В результате фильтрации твердого вещества получают 6,77 г (26,7 ммоль,
ИК (нуйол) -J,
1615, 1585
MdHC
(ароматический); 780.
УФ () А„ , нм:227 ( 2,02х х10); 298 ( &1,64х10 )о
Иодгидрат (6,33 г, 25,0 ммоль)
раствор ют в HjO (40 мл), а нерастворимый материал удал ют и промывают водой (10 мл)о В фильтрат добавл ют при таблетку NaOH (5 г) и экстрагируют при помощи (3x25 мл), насьнца  водный слой хлористым натри- емо Соединенные органические экстракты промьюают сол ным раствором (х2), сушат (MgSO,f) и выпаривают.
Получают 2,92 г (23,4 ммоль, 50%) искомого соединени  в виде масла.
Н ЯМР (CDClj) с/, ч.на млн: 2,48 (ЗН, с., -SCHj); 7,03-7,13-8,38-8,48 (4Н, тип AjBj, ароматический -HS).
ИК (пленка) „„ус м ; 1580; 800.
3,05 ммоль) и сульфид этилена (0,19 мл, 3,2 ммоль). Затем смесь нагревают до
и вьздерживают при этой температуре в течение 18 ч, охлаждают до 20°С, разбавл ют водой (10 мл) и промьгаают простым эфиром (3x10 мл). Водную фазу обрабатывают под глубоким вакуумом в течение 15 мин, а затем сливают на обращенно-фазовую хроматогра(}ическую
колонну С
18
Соединение элюируют водой . Соответствующие фракщш соедин ют и выпаривают под глубоким вакуумом.
Получают искомьй тиоп (61,6 мг, 76,3%).
ИК (CH2Clj)N)««., , см- ; 2550 (очень широкий, SH); 1620, 1600, 1585 (м., ароматический).
Н ЯМР (ЛМСО-d) of, ч. на млн: 8,90-7,90 (4Н, м., ароматический С-Н 4,72 (2Н, То, J 6,6 Гц, CHjN- ); 4,01 (ЗН, с., OCHj)| 3,6-3,0 (м., скрытый CHjS); 2,66 (1Н, ДоД,, J 9,5 Гц, J 7,5 Гц, SH); 2,31 (ЗН, Со, CHjSO -).
Пример 9. Получение 3-метип тио-1-(2-меркаптоэтнл)пиридиний хло- рида.
В раствор 3-метилтиопиридина (2,00 г, 0,016 моль) в 10 МП простог эфира добавл ют 15 мл 1 и. раствора НС1 и смесь помещают на вибратор Водную фазу отдел ют, промывают 10 мл простого эфира и затем выпаривают. Остаточный хлоргидрат затем сушат под вакуумом (PjO), в результате чего получают белое твер- дое вещество. В твердый хлоргидрат добавл ют 3-метилтиопиридин (1,88 г, 0,015 моль) и сульфид этилена (0,89мл, 0,015 моль). Полученную смесь нагревают (масл на  ванна) до 55-65°С в атмосфере азота в течение 15ч. В результате получают слегка мутную масл нистую жидкость, которую перенос т в 125 мл воды и затем промывают при помощи CHjClj. Водный раствор концен рируют до примерно 25 мп. В него добавл ют несколько капель ацетонитри- ла дл  гомогенизации смеси.Полученный водный раствор нанос т на обращенно- фазовую хроматографическую колонну C,j . Элюированием водой и последу- клцим выпариванием соответствующих фракций получают искомьй продукт (2,66 г, 80%) в виде серо-желтого в зкого масла.,
ИК (пленка). 2410 (широкий, -SH) см- о
Н ЯМР (а -ДМСО + DjO) (, ч.на млн: 8,88-7,88 (м., 4Н, ароматический ); 4,70 (т., J 6,5 Гц, 2Н, jN-CHj); 3,08 (асимметричный, То, J 6,5 Гц, 2Н, S-CH,,); 2,64 (с., ЗН S-Me).
Пример 10. Получение 1-(2- меркаптоэтил)-2,6-диметилпиридиний метансульфоната.
Смесь 2,6-диметилпиридина (19,2мл 0,165 моль) и метан(моно)сульфокислоты (3,27 МП, 0,050 моль) перемешивают в течение 15 мин, подвергают взаимодействию с этиленсульфидом (4,17 мл, 0,070 моль) и перемешивают при 100°С в атмосфере азота. После охлаждени  до 25 С реак1;ионную смесь разбавл ют простым эфиром (45 мл) и водой (30мл) Два сло  раздел ют. Органический слой экстрагируют водой (2x5 мл). Водные слои соедин ют, фильтруют через про- , кладку целита, промьгеают простым эфиром (2x15 мл), обрабатывают под вакуумом с целью удалени  следов органических растворителей и сливают на верхнюю часть колонны (3,0x12 см) и р-бондапэка С-18,, В результате элю- ировани  смесью 3% ацетонитрила и 97% воды получают после лиофилизации соответствующих фракций 2,5 г неочищенного искомого соединени  в виде сиропа, который подвергают очистке при помощи жидкостной хроматографии высокого давлени  ((U -бондапэк С-18), в результате чего получают 0,90 г (7%) искомого соединени .
ИК (пленка),)
, см- : 2520 (SH);
1640 и 1625 (пиридиний); 1585, 1490, 1200 (сульфонат)о
Н ЯМР (AMCO-d(,-«- DjO) сС, ч.на млн: 2,36 (ЗН, с., CHjSOj- ); 4,62 (2Н, м., CHjN); 7,74 (2Н, Мо, Нт пиридини ); 8,24 (1Н, м., Нр пиридини ).
УФ (Н,0)Х„,,с 272 ( 4080) нм.
Пример 11 о Получение 2-ме- тилтио-3-метил-1-(2-меркаптоэтил)ими- дазолий трифторметансульфоната.
Трифторметан(моно)сульфокислоту (1,38 мл, 0,015 моль) добавл ют по капл м в 2-метилтио-1-метилимидазол (4,0 г, 0,03 моль) при 0°С в атмосфере азота. Затем добавл ют сульфид этилена (0,9 мп, 0,015 моль) и смесь нагревают до 55°С в атмосфере азота и вьздерживают при этих услови х в течение 24 ч Реакционную смесь растирают в порошок с простым эфиром (хЗ), а остаток перенос т в ацетон, фильтруют и вьтаривают. В результате получают продукт (4,2 г, 82%) в виде полукристаллического твердого вещества , который используют без последующей очистки.
ИК (пленка) i) 2550 (очень широкий , SH)
Н ЯМР (d -ацетон) cf, ч.на млн: 7,97 (С,-2Н), 4,66 (т., J 7 Гц, 2Н, метилен); 4,17 (с., ЗН, N-Me); 3,20 (gm, J 7 Гц, J 9 Гц, 2Н,
5144207210
метилен); 2,72 (с., ЗН, S-Me); 2, ЯМР (ДМСО-dg) ,f , ч. на млн: 1,35
(д., J 6,8 Гц, ЗН, CHjCHS); 2,30
(с., ЗН, СН,80з ),2,90 (д., Л 8,5Гц, 5 1Н, SH); 3,2-3,7 (м., CHSH); 4,52 (д.д., Jf-eM 12,9 Гц, J 8,4 Гц,
вают (масл на  ванна) до бО-бЗ С в атмосфере азота, в.течение 2ч. Добавл ют еще один эквивалент сульфида этилена (0,89 мл, 0,015 моль) и нагревание продолжают при 55-65 С в
(т„, J 9 Гц, 1Н, -SH).
П р и м е р 12. Получение 3-ами- но-1-(2-меркаптоэтш1)пиридиний хлориДЗо
3-Аминопиридин (1,50 г, 0,016 моль) CHCH.jN ) ; 4,87 (д.д., Лгем 12,9 Гц, помещают в 15 мл 1н, метаноловогоJ 6,0 Гц, ); 8,0-8,4 (м.-,
раствора НС1. Полученный раствор вы-2Н, Нт циридини ); 8,5-8,8 (м., 1Н,
паривают, в результате чего получают ю Нр пиридини ); 9,04 (д.д., J 1,4 Гц, хлоргидрат в виде масла В это маслоJ 6,7 Гц, 2Н, Но пиридини ).,
добавл ют 3-аминопиридин (1,32 г,УФ (Н,,0)л„ кс , нм: 208 ( 5267);
0,015 моль) и сульфид этилена (0,89 мл, 259 (3338),
0,015 моль). Полученную смесь нагре-Вьиислено, %:С37,38;Н6,71;
15 N 4,91; S 22,47. Cj H,,NO., Sj. 2Н О
Найдено, %: С 37,49; Н 6,85; N 4,86; S 22,-09.
Получают также dl-1-(2-MepKanTo- течение 65 ч. Реакционную смесь про- 20 1-метилэтил)пиридиний метансульфонат мывают CHgClg, а затем перенос т в(0,82 г, 11%) в виде бесцветного сиводу (25 мл)с Водный раствор нанос тропа
на обращенно-фазовую хроматографичес-ИК (пленка) V, , : 2500
кую колонну и элюируют водой,(SH); 1628 (пиридиний); 1180 (сульфоВьтдриванием соответствующих фрак- 25 нат); 1033 (сульфонат). 1ДНЙ получают искомьй продукт (1,26 г, В ЯМР (ДМСО-ё) f , ч. на млн:
44%) в виде бесцветного в зкого масла. 1,69 (д., J 6,8 Гц, ЗН, CHjCHN);
ИК (пленка) V„„КС 3180 (NH) см .2,31 (с., ЗН, ); 3,0-3,3 (м.,
Н ЯМР (d -ДМСО) с/ , чона млн:2Н, ); 4,2-5,2 (м., 1Н, CHN);
8,19-7,59 (м., 4Н, ароматический); 30 8,0-8,4 (м., 2Н, Нт пиридини ); 4,59 (т., J 6,2 Гц, 2Н, N-CH);8,5-8,8 (м., 1Н, Нр пиридини ); 9,03 ,5 (широкий с., 2Н, -NHj); 3,20-2,77 (м., ЗН).
Пример 13 о Получение dl-1- (2-меркапто-2-метилэтил)пиридиний метансуль4)оната, dl-1-(2-MepKanTo-1- метилэтил)11иридиний метансульфоната. Метан(моно)сульфокислоту (1,95 мл, 0,030 моль) медленно добавл ют в холодный пиридин (7,83 мл, 0,097 моль) . 40 Полученную в результате смесь перемешивают при 40°С в течение 15 мин, обрабатьшают dl-пpoпшIeнcyльфидoм (2,59 мл, 0,033 моль) и перемешивают
при 60°С в атмосфере азота в течение 45 моль) добавл ют по капл м в 90 ч. Пиридин удал ет под вакуумом;пиридин (2,.42 мп, 0,03 моль) при охостаток смешивают с водой и подвер-лаждении. Смесь перемешивают в атгают очистке при помощи хроматогра-мосфере азота 10 мин, обрабатьшают
фии (:1кидкостна  хроматографи  высо-dl-циклогексенсульфидом (1,377 г,
кого давлени , бондапэк ,С-18). Соот- 50 чистота 85%, 0,0102 моль) и переме- ветствуюрще фракции соедин ют и под-шивают при 72°С в течение 25 ч. Извергают лиофилизации, в результатебыток пиридина удал ют под вакуумом,
чего получают dl-1-(2 -MepKanTO-2-а следы отгон ют, с использованием
метилэтип)пиридиний метансульфонатводыо Остаток смешивают с водой и
(1,14 г, 15%) в виде бесцветного си- 55 подвергают хроматографии через ко- лонну из бондапэка С-18 (5x13 см)
ИК (пленка) макс см ; 2520 (SH); с использованием 0-2% ацетонитрила 1640 (пиридиний); 1180 (с., СН, SO,) ; в воде в качестве элюирующего раст- 1040 (CHjSOj ). ворител о
9,2 (мо, 2Н, Но пиридини ).
,„,, , нм; 209 (Е 4987);
У (HjO),
258 (Б 3838). 35 Вычислено, %: С 39,11; 6,56; N 5,07„
CgH jNOjS - 1,5 HjO
Найдено, %: С 39,13; И 5,92; N 5,20.
Пример 14. Получение dl-1- (2-меркапто-1-циклогексил)2-меркап- то-1-циклогексил)пиридиний метансульфоната о
Метан(моно)сульфокислоту (0,65 мл.
(д., J 6,8 Гц, ЗН, CHjCHS); 2,30
(с., ЗН, СН,80з ),2,90 (д., Л 8,5Гц, 1Н, SH); 3,2-3,7 (м., CHSH); 4,52 (д.д., Jf-eM 12,9 Гц, J 8,4 Гц,
CHCH.jN ) ; 4,87 (д.д., Лгем 12,9 Гц, J 6,0 Гц, ); 8,0-8,4 (м.-,
8,0-8,4 (м., 2Н, Нт пиридини ); 8,5-8,8 (м., 1Н, Нр пиридини ); 9,0
9,2 (мо, 2Н, Но пиридини ).
,„,, , нм; 209 (Е 4987);
У (HjO),
258 (Б 3838). Вычислено, %: С 39,11; 6,56; N 5,07„
CgH jNOjS - 1,5 HjO
Найдено, %: С 39,13; И 5,92; N 5,20.
Пример 14. Получение dl-1- (2-меркапто-1-циклогексил)2-меркап- то-1-циклогексил)пиридиний метансульфоната о
Метан(моно)сульфокислоту (0,65 мл.
После лиофилизации получают бесцветный сироп (1,57 г, 53%).
ИК (пленка) л)„„КС , 2500 (SH) 1625 (пиридиний); 1190 ().
Н ЯМР (AMCO-dfc) rf-, ч.на млн: 1,2 2,5 (м., 8Н, Н циклогексила); (с., ЗН, CHjSO,-); 2,82 (д., J , 9,8 Гц, SH); 3,0-3,5 (м., 1Н, CHSH 4,2-4,9 (м., 1Н, CHN); 8,0-8,3 (м., 2Н, Нт пиридини ); 8,4-8,8 (м., 1Н, Нр пиридини ); 8,9-9,3 (м., 2Н, Но пиридини ),
УФ (Н20) , нм: 214 (Е 5365); 258 (Е 3500),
Вычислено, %: С 46,88; Н 6,88; N 4i56.
C.
Найдено, %: С 46,61; Н 6,46; N 4,65.
Пример 16. Получение N-ме- тил-N-(2-мepкaптoэтил)тиоморфолиний метансульфоната о
В предварительно охлажденный (лед на  ванна) N-мeтшIтиoмopфoлйн (5,00 г, 42,7 ммоль) добавл ют метан (моно)сульфокислоту (1,47 МП, 20,5 ммоль) и сульфид этилена (1,30 мл, 21,4 ммоль). Смесь нагревают до 65°С и поддерживают эту температуру в течение 24 ч о Смесь разбавл ют водой (25 мл). Водный раство промьтают диэтиловым простым эфиром (3x25 мл), обрабатьгоают под вакуумо- мом и сливают на колонну обращенно- фазовой хроматографии из силикагел о Соединение элюируют водой. Соответ- ; ствуюпше фракции собирают и выпаривают , в результате чего получают тиол в виде масла (4,80 г, ,8.6%).
ИК (пленка) 2550 (очень широкий, SH) см Л
и ЯМР (ДМСО-d) с/ , ч.на мпн: 3,25-2,93 (6Н, м., CHjN®); 3,32 (ЗН, Со, CH,N®); 3,20-2,65 (7Н, м., ,
SH), 2,32 (ЗН, с., CHjSGj).
Пример 17. Получение 1-мети 1-(2-меркаптоэтил)морфолиний трифтор метансульфоната,
В N-метилморфолин (3,29 мп,
0,030 моль) добавл ют по капл м три- фторметан(моно)сульфокислоту (1,327 м 0,015 моль) при , а затем сульфид этилена (0,89 мл, 0,015 моль) Полученньй в результате желто-корич- невый раствор нагревают (масл на  ванна) до 50-60°С в атмосфере азота и выдерживают при этих услови х в течение 18 ч.„ Летучие материалы зате
удал ютс  под вакуумом, а полученное остаточное масло перенос т в 10 ,мл воды. Водный раствор промьгоают простым диэтиловым эфиром (3x5 мл). Затем остаточный органический растворитель удал ют под вакуумом. Полученный в результате водный раствор нанос т на колонну обращенно-фазовой хроматографии , которую затем элюируют водой, смесью 5% ацетонитрилаи воды и смесью 10% ацетонитрипа и воды. В результате вьтаривани  соответствующих фракций получают белое твердое
вещество, которое сушат под вакуумом
(р,ор.
Получают искомый продукт (1,92 г, 41%).
ИК (КВг);,2560 (-SH) см- .
Н ЯМР .(d -ацетон) сГ, ч. на млн:
4,25-3,6 (м„, 8Н); 3,49 (с., ЗН, N-Me); 3,35-2,7 (м., 5Н),
Пример 18. А. Пара-нитробен- зил-(PNB)-3-С2(1-пиридиний)этилтио 6 fl( - С1 - (R) -оксиэтип -7-оксо -1 -аза- бицикло(3,2.0)гепт-2-ен-карбоксштат хлорид.
Раствор PNB 6с/ (К)-оксиэтил - ,3,7-диоксо-1 -азабитр кло (3.2.0) гептан2-карбоксш1ата (6,09 г, 17,5 ммоль) в ацетонитриле (20 мп) охлаждают до +5 С в атмосфере азота и обрабатывают последовательно диизопропнлэтилами- ном (3,65 мл, 21,0 ммоль) и дифенилхлорфосфатом (4,34 мл, 21,0 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают в течение 30 мин при 5 С, охлаждают до -5 С и обрабатывают последовательно раствором неочищенного
1-(2-меркаптоэтил)пиридиний хлорида (4,3 г, 24 ммоль) в N,N-диметилформа- миде (1,0 мп) и по капл м диизопро- пипэтипамином (3,65 мл, 21,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при
температуре 0°С в течение 1 ч, охлаж- дают до -30°С и перемешивают еще в течение 15 мин. Твердое вещество отдел ют фипьтра цией и промывают холодным (-30°С) ацетонитрилом. Получают искомое соединение (5,77 г, 65%).
ИК (нуйол) 1),акс . см ; 330 (ОН), 1775 ( р-лактама); 160 ( PNB сложного эфира), 1630 (пиридиний), 1605 (фенил-PNB сложного эфира), 1515 (NOj), 1335 (NO.J).
Н ЯМР OlMCO-d) с/ , ч.на мпн: 1,17 (ЗН, д., J 6,1 Гц, CHjCHOH); , 3,2-3,75 (5Н, Н-4, Н-6, ); 3,75- 4,5 (2Н, Н-5, ); 4,92 (2Н,
гаирокий То, J 6,5 Гц, CHjN ); 5,18 (1Н, д., J 4,9 Гц, ОН); 5,37 (центр ABq, Ja,t 14,2 Гц, СН, в РЫВ); 7,69 (2Н, л., J 8,7 Гц, Но в PNB) ; 8,24 (д., Л 8,7 Гц, Нга в PNB); 8,0-8,4 (4Н, Нга в PNB, Km пиридини ); 8,66 (1Н, м., Нр пиридини ); 9,17 ( 2Н, широкий. До, J 5,5 Гц, Но пи- ридигт )
Фильтрат и промывочную жидкость соедин ют и разбавл ют простым эфиром (150 мл)о Верхний слой деканти- |руетс , а смолу раствор ют в воде (40 мл), содержащей достаточное коли- честно ацетокитрила дл  того, чтобы получить раствор, который сливаетс  на верхнюю часть колонны (3x10 см) из f -бондапэка С-18. Затем колонну элюируют смесью из 10% ацетонитрнла и 90% воды (150 мл) и смесью из 50% ацетонитрила и 50% воды (100 мл), Соответствуюпще фракции соедин ют и лиофилизуют после удалени  под вакуумом ацетонитрила,
Получают желтоватьй порошок.
ЯМР-спектр порошка указывает на присутствие искомого соединени , смешанного с некоторым количеством PNB (1-пиридиний)этилтио -6 0 - С1 (Ю-оксиэтил -7-оксо-1-азабицикло (3,2,0)гепт-2-ен-2-карбоксилат дифе- нилфосфата (2:1), Порошок раствор ют в воде (в минимальном количестве) и пропускают через колонну (1,5x21 см) из пермутита S-1Cl с водой, Лиофили- за1щей соответствуювщх фракций получают 1,8 г (20%) искомого соединени  ,.
В. PNB 3-С2-(1-птфВдиний)этил- тир 176 с( - С1 - (R) - оксоэтш1 }-7, -оксо-1 - азабйцикло (3.2.0) гепт-2-ен-2-карбо - ксилат дифенилфосфат.
Раствор PNB 6 (R)oкcиэтилj- 3,7-диoкco-1-aзaбициклo (3,2.0)гептан- 2-карбоксилата (0,174 г, 0,50 ммоль) в адетонитриле (2 мл) охлаждают до 0°С в атмосфере азота и обрабатьшают последовательно диизопропилэтилами- ном (0,105 мл, 0,60 ммоль) и дифенил- хлорфосфатом (0,124 мл, 0,60 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивают в течение 30 мин при и обрабатывают последовательно раствором 1-(2-меркаптоэтил)пиридиний ме- тансульфоната (0,170 г, 0,72 ммоль) в ацетонитриле (0,6 мл) и диизопро- пилэтиламином (0,105 мл, 0,60 ммопь), Реакционную смесь перемешивают при
0°С в течение 15 мин, разбавл ют холодной (0°С) водой (7 мл) и сливают на верхнюю часть колонны (1,5x6,4 см из /wi-бондапзка С-18о Колонна элюиру етс  смесью ацетонитрила (25% - 50%) в воде (75%-50%)о Соответствующие фракции соедин ют и лиофилиззгют после удалени  под вакуумом ацетонитрила
Получают желтоватый порошок 0,33 г (92%),
ИК (КВг) s)« , см- : 3600-3000 (ОН); 1765 ( | -лактама); 1690 ( PNB сложного эфира); 1625 (пи- ридиний); 1585 (фенил); 1510 (N0); 1330 (NOj); 885 (N0).
.Н ЯМ (дасо-dt) /, ч „на млн: 1,16 (ЗН, д,, J 6,2 Гц, СН,СНОН); 4,87
(2Н, широкий т., J 6,6 Гц, CHjS); 5,37 (центр ABq, J,, t, 14,3 Гц, СН в P.NB); 6,7-7,5 (фенил); 7,68 (д., J 8,8 Гц, Но в PNB); 8,23 (д,, J 8,8 Гц, Нш в PNB); 8,0-8,3 (м,. Ига пиридиии ); 8,4-8,8 (1Н, Нр пиридини ); 9,09 (2Н, д,д,, J 6,7 Гц, J 1,3 Гц, Но пиридини ).
В, (1-пиридиний)этилтио1-6 с|( П-(R)-оксиэтилJ-7-OKCO-1-азабицикло ( 3„2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат.
Метод АО В раствор PNB (1ПИрИДИНИЙ ) ЭТНЛТИО -6е/-{1 (Ю -ОКСИ- этил J-7-OKCO-1-азабйцикло(3,2,0)гепт 2-ен-карбоксилат дифенилфосфата (0,16 г, 0,22 ммоль) в мокром тет- рагидрофуране (10 мл) добавл ют простой эфир (10 мл), буфер с рН 7,4, калиевый фосфатный буфер моноосновного гидрата окиси натри  с рН 7,4 (16 мл, 0,05 м) и 10%-ный палладий на древесном угле (0,16 г). Полученную смесь гидрогенизуют при давлении 2,812 кг/см в течение 1 ч при . Две фазы раздел ютс  о Органическую фазу экстрагируют водой (2x3 мл). Воднь1е растворы соедин ют, промывают простым эфиром (2x10 мл) и сливают на верхнюю часть колонны (1,5x6,2 см из f -бондапэка С-18 после удалени  под вакуумом следов органических растворителей. Элюированием колонны водой получают после лиофилизации соответствующих фракций желтоватый порошок (0,062 г, 84%).
ИК (КВг) А) , см- ; 3700-3000
(ОН); 1755 (СО ,-лактама); 1630 (пи ридиний), 1590 (карбоксилат),
10
Ml ЯМР (1)0) с/ , ч.на млн: 1,22 (ЗН, д., J 6, Гц, CHjCHOH), 2,92 (до, Л 9,1 Гц, Н-4), 2,97 (д., J 9,1 Гц, Н-4); 3,20 (д.д., J 2,5 Гц, Л 6,1 Гц, Н-6), 3,44 (т., Л 6,0 Гц, CH,S), 3,93 (д.д., J 9,1 Гц, J 2,5 Гц, Н-5), 4,82 (т., Л 6,0 Гц, CHjN); 8,04 (м., Нт пиридини ); 8,5 (м., Нр пириди- ни ), 8,82 (д.д., Л 3,2 Гц, Л 1,1 Гц, Но пиридини ).
УФ () „„,, , им: 259 (5800); 296 (Е 7030).
t ,/ 13,5 ч (измер ют при концентрации в фосфатном буфере с рН 7,4 при 36,8°С)„
Б. В раствор хлорида PNB 3-12-(1-пиридиний) этилтио -6 о -t1- (R)-oкcиэтил -7-oкco-1-aзaбициклo- (3„2oO)гeпт-2-eн-2-кapбoкcнпaтa (5,77 г, 11,4 ммоль) в калиевом фосфатном буфере моноосновного гидрата окиси натри  (170 мл, 0,2 М, рН7,22), добавл ют тетрагидрофуран (30 мл) , 25 простой эфир (30 мл) и 10%-ный палладий на древесном угле (5,7 г). Полученную смесь гидрогенизуют при 22°С при добавлении 2,812 кг/см в течефат (0,373 Г , 1,8 ммоль). Реакционную смесь пр.реметпивают в течение 30 мин и обрабатывают раствором g 1-(2-меркаптоэтил)-3,5-диметш1Пири- диний метансульфоната (0,493 г, 1,87 ммоль) в ацетонитриле (1,9 мл) а затем диизопропилэтиламином (0,314 мл, 1,8 ммоль)о Реакционную смесь перемешивают при О С в течение 1 ч, разбавл ют холодной (0°С)
водой (26 мл) и сливают на верхнюю часть колонны (7,0x3,5 см) из -бо дапэка С-19. Элюированием колонны 15 смесью (25-50%) ацетонитрила и (75- 50%) воды после лиофилизаЦии соотве ствуюг х фрактдий получают 1,01 г (90% искомого соединени  в виде жел товатого порошка о
20
ИК (КВг) V , см : 3700-3100 (ОН); 1 778 ( / -лактама) ; 1700 ( PNB сложного эфира); 1635 (пи- ридиний); 1595 (фенил); 1521 (N0); 1335 (NOj); 895 (N0,).
Н ЯМР (ЛМСО-d) ( , ЧоНа млн: 1,16 (ЗН, д., Л 6,1 Гц, СН,СНОН); 2,43 (с., CHj на пиридиний); 4,75 (2Н, м., CHjN ); 5,38 (центр ABq, Ла,ь Гц, CHj в PNB); 6,6-7,5
ние 1 ч и фильтруют на прокладке це-. 30 (10Н, м., фенил); 7,70 (2Н, д., Л
лита. Прокладку промьшают водой (2x15 мл). Фильтрат и промывочную жидкость соедин ют и разбавл ют простым эфиром (100 мл). Водную фазу отдел ют, промьтают простым эфиром (3x100 мл) и сливают на верхнюю част колонны (4,5x20 см) из ju-бондапэка С-18 после удалени  под вакуумом всех органических растворителей. Элюированием колонны водой, а затем смесью 1%-ного ацетонитрила в воде получают после лиофнлизаи и соответствующих фракций 2,48 г (65%) искомого соединени  в виде желтоватого порогака. Аналитические данные иденти ны приведенным дл  соединени , полученного методом А.
Пример 19. А. PNB 3- 2-t1- (3,5-диметилпиридиний) этилтио 1-6о/ - 1-(К)-оксиэтил -7-оксо-1-азабицик- ло(3 о 2.0)гепт-2-ен-2-карбоксилат ди- фенилфосфат.
В холодный (0°С) раствор PNB 6 о( - С1-(К)-оксиэтилЗ-3,7-диоксо-1-азаби- цикло(3.2.0)гептан-2-карбоксш1ата (0,523 г, 1,50 ммоль) в ацетонитриле (6,0 мл) в атмосфере азота добавл ют диизопропилэтиламин (0,314 мл, 1,8 ммоль), а затем дифенилхлорфос
72 6
фат (0,373 Г , 1,8 ммоль). Реакционную смесь пр.реметпивают в течение 30 мин и обрабатывают раствором 1-(2-меркаптоэтил)-3,5-диметш1Пири- диний метансульфоната (0,493 г, 1,87 ммоль) в ацетонитриле (1,9 мл), а затем диизопропилэтиламином (0,314 мл, 1,8 ммоль)о Реакционную смесь перемешивают при О С в течение 1 ч, разбавл ют холодной (0°С)
водой (26 мл) и сливают на верхнюю часть колонны (7,0x3,5 см) из -бон- дапэка С-19. Элюированием колонны смесью (25-50%) ацетонитрила и (75- 50%) воды после лиофилизаЦии соответ- ствуюг х фрактдий получают 1,01 г (90% искомого соединени  в виде желтоватого порошка о
ИК (КВг) V , см : 3700-3100 (ОН); 1 778 ( / -лактама) ; 1700 ( PNB сложного эфира); 1635 (пи- ридиний); 1595 (фенил); 1521 (N0); 1335 (NOj); 895 (N0,).
Н ЯМР (ЛМСО-d) ( , ЧоНа млн: 1,16 (ЗН, д., Л 6,1 Гц, СН,СНОН); 2,43 (с., CHj на пиридиний); 4,75 (2Н, м., CHjN ); 5,38 (центр ABq, Ла,ь Гц, CHj в PNB); 6,6-7,5
(10Н, м., фенил); 7,70 (2Н, д., Л
8,7 Гц, Но в PNB); 8,0-8,5 (ЗН, м., Нр пиридини , Нт в PNB); 8,82 (2Н, с,. Но пиридини ).
УФ (HjO)A,,, , нм: 270 ( 11570); 306 ( 7343).
Вычислено, %: С 58,03; И 5,26; N 5,48; S 4,18.
Cj.HjjNjO,, SP-HjG
Найдено, %: С 57,98; И 5,05; N 5,22; S 4,34.
В. 1-(3,5-диметилпиридиний)J- этилтио J-6 о/ - Г1-(К)-оксиэтил -7-оксо- 1-азабицикло(3.2.0)гепт-2-ен-2-карбо- ксилат.
В раствор PNB (3,5-диметилпиридиний ) ЭТИЛТИо}-6 (R)-OKCИ- ЭTИЛ J-7-OKCO- 1-азабицикло(3.2.0)гепт- 2-ен-2-карбоксилат дифенилфосфата (0,600 г, 0,80 ммоль) в мокром тет- рагидрофуране (36 мл) добавл ют простой эфир (36 мл), калиевьй фосфатный буфер моноосновного гидрата окиси натри  (0,05 М, рН 7,4, 44 мл) и 10%-ный палладий на древесном угле (0,60 г). Полученную смесь гидроге- ннзуют при давлении 2,812 кг/см 28°С в течение 1,25 ч. Органический слой отдел ют и экстрагируют буфером (2x5 мл). Водные слои соедин ют.
фильтруют через прокладку целита, промывают простым эфиром (40 мл), об- рабатьгаают под вакуумом дл  удалени  следов органических растворителей и сливают на верхнюю часть колонны (2,5x10,0 см) из -бондапэка С-18. Элюированием колонны водой и лиофили- зацией соответствующих фракщй получают искомое соединение 0,186 г (64%) в виде желтоватого порошка.
ИК (КВг) , см- : 3700-3100 ОН); 1760 ( /з-лактама); 1595 Скарбокснпат)„
Н ЯМР (DjO) с, ч.на млн: 1,21
(ЗН, д., J 6,3 Гц, CHjCHOH); 2,45 (6Н, с,,, CHj пиридини ); 2,81 (д., J 9,2 Гц, Н-4); 2,96 (д., J 9,2 Г Н-4); 3,22 (ДоДо, J 2,6 Гц, J 6,2 Гц, Н-6); 3,40 (т., J 6,2 Гц, CHjS); (д.д., J 9,2 Гц, J 2,6 Гц, Н-5); 4,15 (мо, CHjCHOH); 4,71 (т„, J 6,2 Гц, CHjN); 8,21 (1Н, с., Нр пиридини ); 8,46 (2Н, с.. Но пиридини ),
УФ (Н20)А, 296 (е 7714).
, нм: 279 (f 8345);
,23
40,7 (С 0,53, HjO), t ,;2 16,9 ч, измерено при концентрации в фосфатном буфере с рН 7,4 при 36,8 С).
Пример 20. А. PNB (5R, 6S)- 3-С2-(3-оксиметш1пиридинио)этилтио - 6- С1 - (R) -оксиз тил I-7-OKCO-1 -а-забицик- po(3j2,0i гепт-2-ен-2-карбоксш1ат.
В раствор PNB (5R, 6S)(R)- оксиз ,7-диоксо-1-азабицикло- (3.2.0)гептан-2-карбоксш1ата (0,174 г, 0,50 ммоль) в 2 мл сухого ацетонитри- ла добавл ют диизопропилэтиламин (0,096 мл, 0,55 ммоль) при 0°С в атмосфере азотао Затем по капл й добавл ют дифенилхлорфосфат (0,114 мл, 0,55 ммоль). Реакционную смесь пере- мешивают при 0°С в течение 30 мин. Затем добавл ют раствор 3-оксиметил- 1- 2-меркаптозтш1 пиридиний трифтор- метансульфоната (0,223 г, 0,70 ммоль) в 0,50 МП ацетонитрила и диизопро- пилзтиламин (0,122 мл, 0,70 ммоль). После вьщерживани  при 0 С в течение 30 мин реакционную смесь концентрируют под вакузгмом, а полученную в результате желтую смолу перенос т в во- ду (дл  ускорени  растворени  смолы добавл ют .достаточное количество ацетонитрила ) . Этот раствор нанос т на колонну обращенно-фазовой хроматогра
5
0 5
0
5
о g
фии С-18, злюируют смесью 15% ацетонитрила в HjOo В результате лиофипи- зации соответствующих фракций получают продукт (0,305 г, 81%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
ИК (KBr) . см- : 3420 (.широкий , ОН), 1775 (СО -лактама); 1695 (-CO,,PNB).
Н ЯМР (dt-ацетон) «Г, ч.на млн: 9,44-7,72 (м,, 8Н, ароматический); 7,22-6,91 (м., ЮН, дифенилфосфат); 5,53, 5,27 (ABq, J 14 Гц, 2Н, бен- зиловьй); 5,04 (т., J 7,4 Гц, 2Н, N-CHj); 4,75 (с., 2Н, ), 4,5-3,1 (мо, 8Н); 1,21 (д., J 6,3 Гц, ЗН, СНМе)„
Б. (5R, бЗ)-3-Г2-(3-Оксиметилпири- диниo)зтилтиo -6-f1-(R)-oкcизтилJ-7- оксо-1-азабицикло(3.2.0)гепт-2-ен-2- карбокснлат.
В раствор PNB (5R, б8)-3-Г2-(3- оксиметилпиридинио)зтилтио -6- 1-(R)- оксизтил -7-оксо-1-азабицикло(3.2.0)- гепт-2-ен-2-карбоксилат дифенилфос- фата (0,145 г, 0,194 ммоль) в 10 мл ТГФ, содержащего 5 капель воды, добавл ют 6,0 мл фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4), 0,145 г 10%-ного паллади  на древесном угле и 10 мл простого эфира. Смесь гидрогенизуют (вибратор Парра) при давлении 2,812 кг/см в течение 1 часа, а затем фильтруют через прокладку целита. Фильтровальную лепещку промывают небольшим количеством воды и простого эфира, а затем водную фазу отдел ют и зкстрагируют простым эфиром (хЗ). Водный раствор затем охлаждают до О С, а его рН обеспечивают на уровне 7,0 при помощи буфера с рН 7,4, После удалени  остаточных летучих материалов под вакуумом водный раствор нанос т на колонну обращенно-фазовой хроматографии С-18, которую затем элюируют водой. Б результате лио- филизации соответствующих фракций получают продукт (36 мг, 51%) в виде светло-желтого твердого вещества. В результате очистки с использованием обращенно-фазовой жидкостной хроматографии под высоким давлением получают чистьй продукт (31 мг, 41%) в виде твердого вещества.
ИК (КВг) „„.е , см- : 3300 (широкий , ОН); 1755 ( (J-лактам СО); 1590
().
Н ЯМР (DjO) f, ч. на млн: 8,78- 7,94 (м,, 4Н, ароматический); 4,83
(TO, Л 6,0 Гц, 2Н, N-CHj); 4,83 (с., 2И, CH,jOH); 4,16 (д., кв., J J 6,2 Гц, 1Н, Н-Ю; 3,98 (д,т., J 9,1 Гц, J 2,6 Гц, 1Н, Н-5); 3,75-3,20 (м., ЗН), 3,20-2,65 м, 2Н); 1,22 (д„, Л 6,4 Гц, ЗН, СНМе).
У (Н2)Л„„,, , нм: 294 ( 7614); 266 ( 6936).
t ,/2 (рН 7,4, 36,8 С) 14,0 ч.
Смесь PNB (5R, 65)(-4-окси- метилпиридинио)этилтио}-6- 1-(R)- оксиэтил -7-оксо-1-азабицикло(3.2.0) g гепт-2-ен-2-карбоксш1ат дифенилфос- фата (0,348 г, 0,465 ммоль) и 10%-но- го паллади  на древесном угле (0,35 г) в 11 МП фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4), 5 мл ТГФ и 10 мл простого
10 эфира гидрогенизуют при давлении
2,812 кг/см в течение 1,25 ч. Затем смесь фильтруют через прокладку цели- та, а водную фазу промьгоают простым эфиром (хЗ). Затем рН водного раст15 вора обеспечивают на уровне 7,0 при помощи дополнительного количества буфера с рН 7,4, После удалени  остаточных летучих материалов П9Д вакуумом водный раствор нанос т на коПример 21. АО PNB (5R, 6S)- (4-оксиметилпиридинио)этилтио J- 6- 1 -(R)-оксиэтил -7-оксо-1-азабицнк- ло(3.2.0)гепт-2-ен-карбоксилат дифе- нидфосфат.
В раствор PNB (5R, 6S)(R)- оксиэтил j-3,7-ДИОКСО-1-aзaбициклo- (Зo2.0)гeптaн-2-кapбoкcилaтa (0,348 г, 1,0 ммоль) в 5 МП сухого ацетонитри- ла при 0°С в атмосфере азота добавл - 20 лонну обращенно-фазовой хроматогра- ют по капл м диизопропипэ тил аминфии С jj . В результате элюировани 
(0,191 мл, 1,1 ммоль), а затем дифе- смесью 2% ацетонитрила в воде и по- нилхлорфосфат (0,228 мл, 1,1 ммоль).следующей лиофилизации получают желПолученный раствор желтовато-золотис- то-коричневое твердое вещество. Этот того цвета перемешивают при 0°С в25 материал подвергают хроматографии
течение 40 мин. В этот раствор добав- (С ,j-обращенна  фаза ()), в ре- л ют раствор 4-оксиметил-1-(2-меркап- тоэтил)пиридиний трифторметансульфо- ната (0,447 г, 1,4 ммоль) в 1 мл ацетонитрила , а затем диизопропипэтил- 30 амин (0,191 МП, 1,1 ммоль). Красновато-черную смолу отдел ют из реакционной смеси. После вьщерживани  в течение 20 мин при 0°С реакционную смесь фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток перенос т в минимальный объем смеси ацетонитрил - вода (1:1) и saVeM нанос т на колонну обращенно-фазовой хроматографии С .
зультате чего получают искомый продукт (0,060 г, 36%) в виде светло- желтого твердого вещества.
ИК (КВг) v«aKC , см- : 3400 (широкий , ОН); 1755 (СО р-лактама); 1590 ()„
IH ЯМР (DjO) d ч.на млн: 8,73, 7,96 (ABq, Л 6,8 Гц, 4Н, аромати- ЗБческий); 4,93 (с., 2Н, СН.ОН); 4,77 (т., Л 6,0 Гц, 2Н, N-CHj), 4,15
(д.
KB
., Л ,3 Гц, 1Н, Н-1 );
3,96 (д.т., Л 9,2 Гц, Л 2,6 Гц, 1Н, Н-5); 3,65-3,20 (м., ЗН); 3,13- 40 2,62 (м., 2Н), 1,21 (д., ,3 Гц, ЗН, СНМе).
в результате элюировани  смесью 25%-ного ацетонитрила в воде и последующей лиофилизации соответствующих фракций получают продукт (0,353 47%) в виде твердого вещества кремового цвета о
ИК (КВг) v,,a« , см : 3240 (широкий , ОН); 1775 (СОр-лактама); 1695 ().
Н ЯМР (d -ацетон) (f ч.на млн: 5,24-7,84 (м., 8Н, ароматический); 7,4-6,9 (м., ЮН, дифенилфосфат); 5,52, 5,24 (ABq, Л 14 Гц, 2Н, бен- зиловый); 5,15-4,80 (м., 4Н); 4,45- .3,05 (м., 7Н); 1,35 (д., Л 6,6 Гц, ЗН, СНМе).
Б. (5R, б5)-3-Г2-(4-оксиметилпири динио)-этил -6- 1-(К)-оксиэтилJ-7- рксо-1-азабицикло(3.)гепт-2-ен-2- карбоксилат.
Смесь PNB (5R, 65)(-4-окси- метилпиридинио)этилтио}-6- 1-(R)- оксиэтил -7-оксо-1-азабицикло(3.2.0) гепт-2-ен-2-карбоксш1ат дифенилфос- фата (0,348 г, 0,465 ммоль) и 10%-но- го паллади  на древесном угле (0,35 г) в 11 МП фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4), 5 мл ТГФ и 10 мл простого
эфира гидрогенизуют при давлении
2,812 кг/см в течение 1,25 ч. Затем смесь фильтруют через прокладку цели- та, а водную фазу промьгоают простым эфиром (хЗ). Затем рН водного раствора обеспечивают на уровне 7,0 при помощи дополнительного количества буфера с рН 7,4, После удалени  остаточных летучих материалов П9Д вакуумом водный раствор нанос т на колонну обращенно-фазовой хроматогра- фии С jj . В результате элюировани 
(С ,j-обращенна  фаза ()), в ре- 0
зультате чего получают искомый продукт (0,060 г, 36%) в виде светло- желтого твердого вещества.
ИК (КВг) v«aKC , см- : 3400 (широкий , ОН); 1755 (СО р-лактама); 1590 ()„
IH ЯМР (DjO) d ч.на млн: 8,73, 7,96 (ABq, Л 6,8 Гц, 4Н, аромати- Бческий); 4,93 (с., 2Н, СН.ОН); 4,77 (т., Л 6,0 Гц, 2Н, N-CHj), 4,15
(д.
KB
., Л ,3 Гц, 1Н, Н-1 );
5
3,96 (д.т., Л 9,2 Гц, Л 2,6 Гц, 1Н, Н-5); 3,65-3,20 (м., ЗН); 3,13- 0 2,62 (м., 2Н), 1,21 (д., ,3 Гц, ЗН, СНМе).
УФ (Н,0)Д«„«с , им: 295 (Е 6880); 256 (I 5595); 224 ( 8111).
t t/i(pH 7,4, 36,8°С) 14,5 ч.
Пример 22. А. PNB 3- 2-Г1- (2-метилпиридиний) этилтио J-6 с (R)-oкcиэтил j-7-oкco-1-aзaбициклo- (3.2.0)гeпт-2-eн-2-кapбoкcшIaт дифенилфосфат „
В холодный (0°С) раствор PNB 6 /-ri-(R)-оксиэтил -3,7-диоксо-1- aзaбициклo(3.2.0)гeптaн-2-кapбoкcи- лата (0,523 г, 1,50 ммоль) в ацето- нитриле (6 мл) в атмосфере азота 5 добавл ют диизопропилэтиламин
(0,314 мл, 1,80 ммоль), а затем ди- фенилхлорфосфат (0,373 мл, 1,80 ммопь), Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мнн при 0°С и обрабатьшают
0
21144207222
раствором 1-(2-меркаптоэтил)-2-метил- органических растворителей и сливают пиридиний метансульфоната (0,530 г, -на верхнюю часть колонны (2,5x10 см) 2,16 ммоль) в ацетонитриле (18 мл), а затем диизопропилэтиламином
(0,314 мл, 1,8 ммоль). Реакционную
fx-бондапэка С-18. В результате элю- ировани  колонны водой и лиофилизаци соответствующих фракций цолучают иск мое соединение (0,098 г, 31%) в виде желтоватого порошка.
fx-бондапэка С-18. В результате элю- ировани  колонны водой и лиофилизацик соответствующих фракций цолучают искомое соединение (0,098 г, 31%) в виде желтоватого порошка.
ИК (КВг) VMOIKC , см- : 3650-3100
Н ЯМР (DjO) с/, ч.на млн: 1,20 (ЗН, д., J 6,3 Гц, CHjCHOH); 2,83 (с., CHj пиридини ); 2,7-3,1 (5Н,
смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, разбавл ют холодной (0°С) водой (26 мл) и сливают на верхнюю часть
колонны (3,5x7,0 см) из (i/-бондапэка (ОН)| 1755 ( р-лактама); 1630 С-18. В результате элюировани  колон- (пиридиний); 1595 (карбоксилат). ны смесью 25% ацетонитрила - 75% воды и смесью 50% ацетонитрила - 50% воды получают после лиофнлизации соответствующих фракций 1,06 г (96%) 15 Н-4, СН пириди ); 3,1-3,7 (ЗН, м., искомого соединени  в виде желтовато- , Н-6), 3,90 (д.д., J 9,1 Гц, го порошка.,J 2,6 Гц, Н-5); 3,1 (м., СН,СНОН);
ИК (КВг) VM«.C , см-Ч 3650-3100 4,78 (т., J 6,2 Гц, ); 7,8 (ОН); 1770 (С 0/3-лактама); 1695 и (2Н, м., Нга пиридини ); 8,3 (Ш, м., 1690 ( PNB сложного Эфира); 1630 20 Р пиридини ); 8,65 (1Н, м.. Но пири- (пиридиний); 1595 (фенил); 1518 (N0); дини )„ 1335 (N0,,), 890 (N0,).УФ (Н.,0) , нм; 268 ( 9350);
296 ( 8840).
4г (с 0,5, ), t /2 25 15,0 ч (измерено при концентрации
10 MB фосфатном буфере с рН 7,4
при 36,8 G).
Пример 23. А. 1-(2-Меркапто н ЯМР (ДМСО, d) «Г, Чона млн: 1,15 (ЗН, д., J 6,1 Гц, CHjCHOH); 2,87 (са, СНд пиридини ); 3,6-4,4 (2Н, м., Н-5, СНзСИОН); 4,75 (2Н, м., ); 5,37 (центр ABq, J 14 Гц, ), 6,5-7,4 (WH, Ме, фенил); 7,70 (2Н, д., J 8,8 Гц, Но в PNB); 8,0 (2Н, м., Нт пиридини );зо этил)-4-метш1Пиридиний пара-толуол- 8,24 (2Н, д., J 8,8 Гц, Нт в PNB),сульфонат.
8,50 (1Н, м,, Нр пиридини ); 8,95 (1Н, широкий, д., J 6,1 Гц, Но пиридини ) .
УФ (HjO), , нм: 265 ({ 11990); „ 314 ( 8020).
В, 3-12- 1-(2-метш1пиридиний)этил- тио |-6 ot - С1-(К)-оксиэтил J-7-OKCO-1азабицикло (3 2„0)гепт-2-ен-карбоксиВ суспензию пара-толуол(моно)суль- фокислоты (1,72 г, 0,01 моль) в бензоле (6,5 мл) добавл ют 4-пиколин (1,17 мл, 0,012 моль). Полученную в результате смесь перемешивают в атмосфере азота при 23°С в течение 30 мин, обрабатывают сульфидом этилена (0,65 мл, 0,011 моль) и перемешивают при 75°С в течение 24 ч. Еще добавл ют сульфид этилена (0,65 мл, 0,011 моль) и перемепшвание продолжают еще в течение 24 ч при 75 С, Реакционную смесь охлаждают до 23°С
лат.
Б раствор PNB (2-метил- пнридиний)этилтио -6 о - 1-(К)-окси- этш17-7-оксо-1-азабицикло(3.2.0)гепт -2-ен-2-карбоксилат дифенилфосфата (0,66 г, 0,90 ммоль) в мокром тетрагидрофуране (34 мл) добавл ют простой эфир (34 мл), калиевый фосфатньй буфер моноосновного гидрата окиси натри  (0,15 М, 16,5 м рН 7,22) и 10%-ный палладий на древесном угле (0,66 г). Полученную смесь гидрогенизуют при давлени  2,812 кг/см2 при в течение 1,25 ч. Органический слой отдел ют и экстрагируют буфером (2x6 мл), Водные слои соедин ют, фильтруют через прокладку целита, промывают простым эфиром (40 мл), обрабатывают под вакуумом с целью удалени  следов
органических растворителей и сливают на верхнюю часть колонны (2,5x10 см)
fx-бондапэка С-18. В результате элю- ировани  колонны водой и лиофилизацик соответствующих фракций цолучают искомое соединение (0,098 г, 31%) в виде желтоватого порошка.
ИК (КВг) VMOIKC , см- : 3650-3100
(ОН)| 1755 ( р-лактама); 1630 (пиридиний); 1595 (карбоксилат). Н-4, СН пириди ); 3,1-3,7 (ЗН, м., , Н-6), 3,90 (д.д., J 9,1 Гц, J 2,6 Гц, Н-5); 3,1 (м., СН,СНОН);
Н ЯМР (DjO) с/, ч.на млн: 1,20 (ЗН, д., J 6,3 Гц, CHjCHOH); 2,83 (с., CHj пиридини ); 2,7-3,1 (5Н,
(ОН)| 1755 ( р-лактама); 1630 (пиридиний); 1595 (карбоксилат). Н-4, СН пириди ); 3,1-3,7 (ЗН, м., , Н-6), 3,90 (д.д., J 9,1 Гц, J 2,6 Гц, Н-5); 3,1 (м., СН,СНОН);
Пример 23. А. 1-(2-Меркаптол )-4-метш1Пиридиний пара-толуол- ьфонат.
„
0
В суспензию пара-толуол(моно)суль- фокислоты (1,72 г, 0,01 моль) в бензоле (6,5 мл) добавл ют 4-пиколин (1,17 мл, 0,012 моль). Полученную в результате смесь перемешивают в атмосфере азота при 23°С в течение 30 мин, обрабатывают сульфидом этилена (0,65 мл, 0,011 моль) и перемешивают при 75°С в течение 24 ч. Еще добавл ют сульфид этилена (0,65 мл, 0,011 моль) и перемепшвание продолжают еще в течение 24 ч при 75 С, Реакционную смесь охлаждают до 23°С
5 и разбавл ют водой (5 мл) и простым эфиром (8 мл). Водный слой отдел ют и промывают простым эфиром (3x8 мл). Следы органических растворителей удал ют под вакуумом,а соединение подвергают хроматографии на р-бон- дапэке С-18 с использованием воды в качестве элюирующего растворител , в результате получают 2,94.г (90%) искомого соединени  в виде бесцветс ного сиропа
ИК (пленка) V«OIKC , : 2510 (SH); 1640 (пиридиний); 1595, 1582, 1475, 1200 (сульфонат); 1031, 1010, 818,,,
0
23
И ЯМР (jtMCO, dj), ч.на мин: 2,29 (ЗН, с„, CHj пиридини ); 2,61 (с„, ); 2,4-2,8 (4Н, Н, ); 3,03 (2ц, м, (добавление 0,0 дает т., J 6,4 Гц, в 3,04 (); 4,68 (2Н, То, J 6,4 Гц, CHjjN); 7,11,
.7,49 (4Н, 2д., J 7,9 Гц, фенил); 8,00 (2Н, д., J 6,5 Гц, Нга пиридини ); 8,89 (2Н, До, J 6,5 Гц, Но
111иридини ) о
УФ (Н20)Ад, , нм: 256 (f 4315); 222 ( 17045).
Б. PNB (4-метш1пиридиний) ,8 Гц, Нт PNB); 8,92 (2И, д., J 6,5 Гц, Но пиридинн )о
УФ (HjO) А.с. м: 262 (Р 10835); 5 311 (g 9670),
Вычислено, %: С 56,84; Н 5,17; N 5,52; S 4,21.
Сэ.Н,,К,0,5Р.1,5 И,0
Найдено, %: С 56,89; Н 5,13; 10 N 5,19; S 4,41.
В. 3- 2-C1-| (4-мeтилпиpидиIшй)iэтил- тиo}-6 (У -С1-(К)-оксиэтил J-7-OKCO-1- азабицикло(3.2„0)гепт-2-ен-2-карбо- ксилат.
этиптио -6 1 - 1-(Е)-оксиэтил -7-оксо- 15 В раствор PNB 3- 2-С1-(4-метилпи1-азабИ1Щкло (3.2.0)гепт-2-ен-2-кар- боксилат дифенилфосфат.
В холодньй (0°С) раствор PNB 6о - С1(Ю-оксиэтил -3,7-диоксо-1ридиний ) этилтио -6 (R)-oKCH- ;этил -7-оксо-1-азаби1ШКло(3.2.0)гепт- 2-ен-2-карбоксилат дифенилфосфата (0,587 г, 0,80 ммоль) в мокром тетазабицикло (3,2.0)гептан-2-карбокси- 20 рагидрофуране (30 мл) добавл ют пролата (0,522 г, 1,5 ммоль) в ацетонит- риле (6 мл) в атмосфере азота добавл ют диизопропилэтиламин (0,314 мл, 1,8 ммоль) а затем дифенилхлорфосфат (0,373 мл, 1,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин , и обрабатьгоают по капл м раствором 1-(2-меркаптоэтш1)-4-метш1пиридиний метансульфоната (0,539, 2,16 ммоль)
стой эфир (30 мл), калиевый фосфатный буфер моноосновного гидрата окиси натри  (0,15 М, 14,7 мл, рН 7,22) и 10%-ный ПсШладий на древесном угле 2 (0,59 г). Полученную в результате смесь гидрогенизуют при давлении 2,812 кг/см2 при 23°С в течение 1,25 ч. Органический слой отдел ют и экстрагируют буфером (2x6 мл). Водные экст- в ацетонитриле (1,8 мл), а затем ди- 30 ракты соедин ют, фильтруют через про- изопропилэтиламином (0,314 мл,кладку целита, промьшают простьм эфиром (3x20 мл), обрабатьтают под вакуумом с целью удалени  следов органических растворителей и сливают на 35 верхнюю часть колонны (2,5x10 см) из |L -бондапэка С-18с, В результате элю- ировани  водой и лиофилизации соответствующих фракций получают 0,136 г (49%) искомого соединени  в виде жел1 ,8 ммоль)о Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, разбавл ют холодной (0°С) водой (24 мл) и сливают на верхнюю часть колонны (2,5x8,5 см) из fx-бондапэка С-18.
В результате элюировани  колонны сначала смесью 25% ацетонитрила-75% . воды (100 мл), затем смесью 50% ацетонитрила-50% вода (100 мл) и лиофи- 40 товатого псрогака.
лизации соответствующих фракций полу-ИК (КВг) ,дикt 3700-3000
чают 0,91 г (83%) искомого соедине-(ОН); 1770 ( р-лактама); 1642
(пиридиний) ; (карбоксилат ) .
н HiMP (DjO) о ч.на кпн: 1,19 45 (ЗН, т., J 6,3 Гц,СН СИОН); 2,59 (ЗН, с., CHj пиридини ); 2,84 (д., J 9,1 Гц, Н-4); 2,90 (д., J
НИН в виде желтоватого порошка.
ИК (КВг) „, , см- : 3700-2800 (ОН); 1770 (С-0/i-лактама); 1700 ( PNB сложного эфира); 1640 (пиридиний ); 1595 (фенил);И520 (N0); 890 (NOj); 1340 (N0 ).
Н ЯМР (ДМСО, d) с/, ч.на млн:
9,1 Гц, Н-4); 3,0-3,6 (Зр, м., CHjS, Н-6); 3,86 (д.д., J 9,1 Гц,
1,16 (ЗН, д., J 6,2 Гц, CHjCHOH); 50 J 2,6 Гц, Н-5); 4,12 (м, CHjCHOH);
2,61 (с., CHj пиридини ); 3,1-3,7 (ЗН, Мо, Н-6, ); 3,7-4,4 (2Н, м., Н-5, CHjCHOH); 4,79 (2Н, широкий т., J 6,3 Гц, CHjN); 5,17 (д., J 4,9 Гц, ОН); 5,37 (центр ABq, J 14,1 Гц, CHj в PNB); 6,7-7,4 (ЮН, м., фенил); 7,69 (2Н, д., J 8,8 Гц, Но в PNB); 8,00 (2Н, д., J 6,5 Гц, Нга пиридини ); 8,23 (2Н, д., J
55
4,5-4,9 (CHjN перекрытый HOD); 7,80 (2Н, д., J 6,6 Гц, Нга пиридини ); 8,58 (2Н, д, J 6,6 Гц, Но пиридини ) .
УФ (H,jO)A, , ни: 256 (Е 5510); 262 ( 5360); 296 ( 7,50).
Сб(в + 20,8° (С 0,48, Н,0), t,,, 12,8 ч (измерено при концентрации
14420722Д
8,8 Гц, Нт PNB); 8,92 (2И, д., J 6,5 Гц, Но пиридинн )о
УФ (HjO) А.с. м: 262 (Р 10835); 311 (g 9670),
Вычислено, %: С 56,84; Н 5,17; N 5,52; S 4,21.
Сэ.Н,,К,0,5Р.1,5 И,0
Найдено, %: С 56,89; Н 5,13; N 5,19; S 4,41.
В. 3- 2-C1-| (4-мeтилпиpидиIшй)iэтил- тиo}-6 (У -С1-(К)-оксиэтил J-7-OKCO-1- азабицикло(3.2„0)гепт-2-ен-2-карбо- ксилат.
В раствор PNB 3- 2-С1-(4-метилпиридиний ) этилтио -6 (R)-oKCH- ;этил -7-оксо-1-азаби1ШКло(3.2.0)гепт- 2-ен-2-карбоксилат дифенилфосфата (0,587 г, 0,80 ммоль) в мокром тет 9,1 Гц, Н-4); 3,0-3,6 (Зр, м., CHjS, Н-6); 3,86 (д.д., J 9,1 Гц,
J 2,6 Гц, Н-5); 4,12 (м, CHjCHOH);
J 2,6 Гц, Н-5); 4,12 (м, CHjCHOH);
4,5-4,9 (CHjN перекрытый HOD); 7,80 (2Н, д., J 6,6 Гц, Нга пиридини ); 8,58 (2Н, д, J 6,6 Гц, Но пиридини ) .
УФ (H,jO)A, , ни: 256 (Е 5510); 262 ( 5360); 296 ( 7,50).
Сб(в + 20,8° (С 0,48, Н,0), t,,, 12,8 ч (измерено при концентрации
10 М в фосфатном буфере с рН 7,4 при Зб.).
Пример 24, А, 4-Метилтио-К- (2-меркаптоэтил)пиридиний метансуль- фонат.
4-Метилтиопиридин (2,75 г, 22,0 ммоль) медленно, добавл ют в ме7 тансульфокислоту (0,65 мл, 10,5ммоль) при охлаждении в лед ной ванне (ре- агенты дистиллируют перед использованием ) . В это твердое вещество добавл ют сульфид этилена (дистилли- . рованный перед использованием)
(0,66 мл, 11,0 ммоль, Элдрич) и
смесь нагревают до 50-6., которую поддерживают в течение 21 ч. В течение реакции твердое вещество переходит в раствор. После охлаждени  реакционную смесь раствор ют в воде (5 мл) и промывают-EtJО (5x4 мл). Мутный водный слой фильтруют через целит, а фильтрат подвергают очистке при помощи обращенно-фазовой хроматографи- ческой колонны на силикагеле (С. мик- робо ндапэк. Юг), котора  элюируетс  водойр Собирают фрак1р и объемом 10 мл, Фракции 2 и 3 соедин ют и вновь подвергают очистке при помощи обращенно-фазовой колонны дл  хроматографии. Фрак- ци  2 дает 1,258 г (4,48 ммоль, выхрд 42,6%) искомого соединени  в виде в зкого масла.
Н ЯМР (ДМСО-а, CFT-20) с/, ч,на мпн: (ЗН, с,, Mp.sof); 2,72 (ЗН, с,, -SMe); 2,6{ (1Н, м,, SH); 2,9-3,2 (ЗН, Мо, ); 4,59 (2Н, т,, J 6,4 Гц, ); 7,97 (2Н, g., J 7,2 Гц, ароматический -HS); 8,72 (2Н, g,, J 7,2 Гц, ароматический -HS)o
ИК (чистый) мак , см- : 1630, 1200 (щирокий, -ЗОз®); 785 и 770,
В, Хлорид (5R) PNB (4-метил- тиопиридино)этилтио -(б5)- (1К)окси- этил J-7-OKCO-1- азабицикло(3.2.0)гепт 2-ен-2-карбоксилата,
В раствор (5R) PNB 3,7 диоксо-(б8 С( 1R)-оксиз тил -1-азабицикл о(3,2,0)- гептан-(2К)-карбоксилата (475 мг, 1,36 ммоль) и диизопропштэтиламина (0,24 МП, 1,4 ммоль) в CH.,CN (5 мл) добавл ют при в атмосфере азота дифенилхлбрфосфат (0,29 мл,, 1,41 ммоль). Смесь перемешивают при 0-5 С в течение 30 мин, В эту смесь
добавл ют масл нистую суспензию 4-ме- тилтио-Ы-(2-меркаптоэтил)пиридиний метансульфоната (678 мг, 1,45 ммоль| чистота 60%) в CHjCN (1,5 мл), а затем диизопропилэтиламин (0,24 мл, 1,4 ммоль)о Смесь перемешивают при 0-5°С в течение 1 ч. Сразу же после добавлени  основани  образуетс  желтоватый осадок. Осадок выдел ют фильтрацией и промывают холодным CHjCN (3 мл), в результате чего получают 413 мг желтоватого твердого вещества , которое растирают с 10% МеОН в воде (5 Mil) ,
Получают 341 мг (0,618 ммоль, 45,4%) искомого соединени  в виде кристаллов т,пл, 118-120 С,
Н ЯМР (ДМСО-d, CFT-20) сР, ч, на МЛН 1,16 (ЗНу д,, J 6,1 Гц, I -CHj), 2,72 (ЗН, с,, -SCHj); 3,1- 3,7 (5Н, м); 3,7-4,3 (2Н, м); 4,71 (2Н, т,, J 6,3 Гц, -CHjN®); 5,15 (1Н. До, J 4,9 Гц, ОН); 5,20-5,35- 5,40-5,55 (2Н, ABq, ); 7,70 (2Н, g,, J 8,8 Гц, нитрофенил-HS); 7,97 (2Н, g,, J 7,ОТц, пиридино- HS); 8,25 (2Н, g.,, J 8,8 Гц, нитрофенил-HS ); 8,76 (2Н, g,, J 7,1 Гц пиридино-Н),
ИК (нуйол) .кс , см- : 3250 (ОН) | 1775 (/1-лактам) j; 1700 (сложный эфир) 1625 (пиридинио).
УФ (абс, EtOH) Л„о,кс , нм: 308 (4,47x10-), I 24,8 (С 0,5, МеОН),
Вычислено, %: С 50,56; Н 4,95; N 7,37,
Са Н1««з0 5.,С1
Найдено, %: С 50,63; Н 4,72; N 6,89,
В„ (5К)(4-Метилтиопиридино)- этилтио -(б5)- С(1Н)-оксиэтил -7-оксо- 1-азабицикло(3,2,0)гепт-2-ен-2-карбо- ксилаТо
(5R) PNB.(47мeтилтиoпиpиди- ниo)этилтиo -(6S)-(1R)-oкcиэтилJ-7- oкco-1-aзaбиJ иклo (3 о 2 ,0)гепт-2-ен-2- карбоксилатхлорид (380мг, 0,688 ммоль; раствор ют в ТГФ (31,5 мл) и фосфатном буфере рН 7,40 (31,5 мл, 0,05 М, Фишер) и разбавл ют при помощи (31,5 мл). Этот раствор смешивают с 10%-ным Pd-C (380 мг, Енгельхард) и гидрогенизуют при давлении 2,461 кг/с на вибраторе Парра при комнатной температуре в течение 1 ч. Водный слой фильтруют через целит с целью удалени  катализатора, а затем прокладку
целита промывают водой (2x5 мл) , Фильтрат и промывочную жидкость соедин ют и промывают при помощи (2x30 мл). Водный слой обрабатывают под вакуумом с целью удалени  органических растворителей, очищают на обращенно- фазовой хроматографической колонне ( микробондапэк, 13 г, Уотерз Ас- сосиэйтс) и элюируют водой. Фракции (поглощение в УФ-спектре в диапазоне 307 им) собирают (примерно 1 л) и в результате лиофилизаирии получают 127 мг (0,334 ммоль, 48,5%) искомого соединени  в виде желтого порошка.
Н ЯМР (DjO, CFT-20) d, ч.на мпн: 1,20 (ЗН, д., J 6,4 Гц, 1 -СН,); 2,64 (ЗН, с., -SCHj); 2,81 (2Н, м., ); 3,19 (1Н, Д.Д., Jt-, 6,1 Гц, Jt-5 2,6 Гц, 6-Н); 3,32 (2Н, д.д., J 11 Гц, J 5,5 Гц, 4Н); 3,92 (1Н, д.до, J 9,2 Гц, J g. 2,6 Гц, 5-Н); 4,1 (1Н, Мо, 1 -Н); 4,61 (2Н, т., J 5,9 Гц, -CHjN); 7,70 (2Н, g, J 7,1 Гц, ароматический -HS); 8,40 (2Н, g, J 7,1 Гц, ароматический -HS),
ИК(КВг, диск) V
макс
СМ
3400
(ОН); 1750 (/i-лактам); 1630 (пириди- ний), 1590 (карбоксилат).
УФ (HjO) АМ«..С, нм: 231 (9800);
307 (Е: 25000).
3,14°(С 0,5,
HjO).
Пример 25. А. PNB 3- 2-03- метокси 1-пиридинийхлорид)этнлтио - 6 / - С4 -(К)-оксиэтил }-7-оксо-1-аза- бицикло(3 а 2.0)гепт-2-ен-2-карбоксила
Холодный (0°С) раствор PNB (К)-оксиэтип -3,7-диоксо-1-азабицик- ло(3.2о0)гептан-2-карбоксилата (1,04 г, 3 ммоль) и ацетонитриле (12 мл) обрабатьгоают по капл м диизо пропилэтиламином (0,63 мл, 3,6 ммоль и дифенилхлорфосфатом (0,75 мл, 3,6 ммоль) и перемешивают при в течение 30 мин Полученный фосфат обрабатывают 1-(2-меркаптоэтнл)-3- метоксипиридиний метансульфонатом (1,14 г, 4,30 ммоль) в CHjCN (7 мп) и диизопропилэтидамином (0,63 мп, 4,30 ммоль), перемешивают в течение 30 мин, и охлаждают до температуры , которую поддерживают в течение 30 мин. Твердое вещество, которое выпадает в осадок из смеси, выдел ют фильтрацией, промывают холодным ацетонитрилом (2- мп) и сушат, в результате получают искомое соединение (1,32 г, .82%).
0
5
0
ИК (нуйол) , см- : 3320 (м., ОН); 1780, 1765 (с., | -лактама), 1700, 1695 (м., сложного эфира); 1520 (с., N0.,).
Н ЯМР (ДМСО-d) с/ , ч.на мпн: . 9,01 (1Н, широкий с., Н-3 ароматический ); 8,75 (1Н, широкий д., J 5,4 Гц, Н-6 ароматический); 8,35- 7,95 (4Н, м., Н-ароматический); 7,70 (2Н, д., J 7,7 Гц, Н-ароматический ); 5,37 (2Н, центр в ABq, J 13 Гц, ); 5,17 (1Н, д., J 4,9 Гц, ОН), 4,87 (2Н, т., J 6,3 Гц, ); 4,35-3,75 (2Н, м., Н-5 и Н-Г); 4,00 (ЗН, Со, ОСН,), 3,56 (часть т., J 6,3 Гц, CHj); 3,5-3,20 (ЗН, м., Н-6, Н-3); 1,16 (ЗН, д., J 6,1 Гц, CHj СНО).
Б. (3-Метокси-1-пиридиний)- зтилтио -6 -(R)-oкcиэтилJ-7- оксо-1-азабицикло(3.2.0)гепт-2-ен-2- карбоксилат.
Раствор PNB 3-С2-(3-метокси-1-пи5 рндинийхлорид)этилтио7-6 с/ -(1 -(R)- оксиэтил J-7-OKCO-1-азабицикло(3.2.0)- гепт-2-ен-2-карбоксилата (600-мг, . 1,12 ммоль) в ТГФ (25 мп), простом эфире (25 мл) и фосфатном буфере с
0 рН 7,4 (0,1 М, 25 мп) гидрогенизуют на вибраторе Парра с использованием 10%-ного PdvC (1,1 г) в течение 1 ч при давлении 2,812 кг/см о Смесь разбавл ют простым эфиром и водную фазу
5 фильтруют через нагружейную 52 фильтровальную бумагу. Водный слой промывают простым эфиром (2x20 мл), обрабатывают под вакуумом и сливают на обращенно-фазовую хроматографическую колонну на силикагеле Искомое соединение элюируют водой, содержащей 2 и 5% ацетонитрила. Соответствующие фракции соедин ют и пoдвepгaюt лиофи- лизации, в результате чего получают желтое твердое вещество, которое вновь подвергают очистке при помощи жидкостной хроматографии высокого давлени .
Получают пенем карбоксилат (150 мг, 38%) ,
ИК (нуйол) . см- : 1750 (с., р-лактама); 1580 (с,, карбькси- лат) .
н ЯМР (D,,0) с/, ч.на мпн: 8,555 8,30 (2Н, Мо, Н-2, ароматический Н-6); 8,17-7,75 (2Н, м., Н-3, Н-4 : ароматический); 4,77 (2Н, т., J 5,9 Гц, CHjN®), 4,10 (1Н, часть 5 линий, J 6,3 Гц, Н-1 ); 3,97 (ЗН,
0
5
0
2914
с., OCHj); 3,85, 3,82 (2 линии, часть д.т., Л 2,6 Гц, часть Н-5); 3,42 (2Н, T., J 5,9 Гц, CHj-S); 3,25 (1Н, д.де, J 6,1 Гц, J 2,6 Гц, Н-6); 2,99-2,60 (2Н, 6 линии, часть H-4)j 1,20 (ЗН, д., J 6,4 Гц, СНз)о
УФ (НО, С 0,05) ,кс, нм: 290 ( 10517); 223 ( 6643).
t г/г (0,1 М рН 7,4 фосфатного буфера , 37°С) 20 ч.
/ Пример 26. А. PNB (5R, 6S)- .3-С2-(3-Метилтиопиридино)этилтиоЗ-6- -Г1-(К)-оксиэтил |-7-оксо-1-азабицикло
В смесь PNB (5R, б5)(3-ме- тилтиопиридинип)этилтио (R)оксиэтил 3-7-ОКСО-1-азабицикпо(3.2,0)- гепт-2-ен-2-карбоксилат хлорида
(3„2„0)гепт-2-ен-2-карбоксипат хлоридов (0,551 г, 1,0 ммоль) и 10%-ного пал- Раствор PNB (5R, 6S)-6-Ll-(R)-oK-лади  на древесном угле (0,55 г)
сиэтил -3,7-диоксо-1-азабицикло (3.2.0)гептан-2-карбоксилата(0,522 г,
1,50 ммоль) в 7 МП сухого ацетонитрила охлаждают до 0°С, затем по капл м 20 генизуют (вибратор Парра) при давдобавл ют днизопропилэтиламинлении 2,812 кг/см в течение 1 ч.
Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтровальную лепешку промыв 25 МП фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4) добавл ют 5 мп ТГФ и 25 мл простого эфира. Эту смесь гидро (0,287 мл, 1,65 ммоль)о В полученный
желто-коричневьй раствор добавл ют
по капл м дифенилхлорфосфат (0,342 мл, вают водой и простым эфиром. Водную
1,65 ммоль) и реакционную смесь вы- 25 фазу отдел ют и промывают дополнидерживают при 0°С в течение 30 мин.
тельным количеством простого эфира (хЗ). После удалени  остаточных органических растворителей под вакуумом водный раствор охлаждают до
Затем добавл ют диизопропилэтиламин (0,313 мл, 1,80 ммоль) и раствор 3- метилтио-1-(2-меркаптоэтш1)пиридиний хлорида (0,398 г, 1,80 ммоль) в 0,70 мл сухого ДМФо Примерно через 1 мин после окончани  добавлени  осадок отдел ют от реакционной смеси и затем охлаждают до 10°С (эта температура поддерживаетс  в течение 10 мин), в результате чего получают твердую массу оранжевого цвета. Это твердое вещество растирают с ацето- нитрилом, остаток отдел ют фильтрательным количеством простого эфира (хЗ). После удалени  остаточных органических растворителей под вакуумом водный раствор охлаждают до
30 0°С и рН обеспечиваетс  на уровне 7,0 при помощи насыщенного водного раствора NaHCOj, Этот раствор сразу же нанос т на обращенно-фааовую хро- матографическуто колонну С ,„ . В резуль35 тате элюировани  водой и последующей лиофилизации соответствующих фракций получают 0,25 г  рко-желтого твердого вещества. Этот материал вновь
подвергают очистке при помощи обращенцией , промывают ацетонитрилом, затем 40 но-фазовой жидкостной хроматографии
высокого давлени , в результате чеацетоном и сушат под вакуумом. Получают продукт (0,455 г, 55%) в виде твердого вещества кремового цвета. Собранный фильтрат выпаривают, в результате чего получают желтое масло,- которое перенос т в минимальный объ- ем ацетонитрила и охлаждают до (эту температуру поддерживают в течение 30 мин).. В результате фильтрации этой смеси получают дополнительно 0,139 г продукта в виде светло-желтого твердого вещества. Общий выход составл ет 0,594 г (72%).
го получают искомый продукт (0,210 г, 55%) в виде светло-желтого твердого вещества
45 ИК (КВг)v
(1«
см- : 3400 (щиро50
ИК (КВг) )
waitc
см- ; 3345 (широкий , -ОН); 1755 (СО./5-лактама); 1590 ( ).
Н ЯМР (DjO) с/, ч, на млн: 8,60- 7,76 (м., 4Н, ароматический); 4,76 (т., J 5,8 Гц, 2Н, N-CHj); 4,13 (докв., J J (1,3 Гц, 1Н, Н-1 ); 3,95 (д.т., J 9,0 Гц, j 2,8 Гц, 1Н, Н-5); 3,45-2,75 (м., 5Н); 2,59 (с., ЗН, S-Me); 1,20 (д., Л 6,4 Гц,
кий, -ОН); 1770 (СО fi-лактама); 1680 (-CO,,PNB)o
и ЯМР (а,-ЛМСО) сГ, ч. на млн: ,96 (м., 4Н, пиридиний ароматиwrttc
им: 296 (8509);
55 ЗН, СНМе). УФ (HjO: 273 (.13005); 231 (11576) нм.
t 1п (рН 7,4, 36,8 С) 20 ч.
30
ческий); 8,20-7,65 (ABq, J 7,0 Гц, 4Н , ароматический PNB); 5,53-4,80 (м., 4Н); 4,3-3,6 (м., 2Н); 3,6-3,25 (м., 6Н), 2,66 (с., ЗН, S-Me); 1,16 (д., J 6,0 Гц, ЗН, СИМе).
Б, (5R, б8)-3-Г2-(3-Метилтиопири- дино) этилтио 1-6- П - (R) -оксиэтил - 7- оксо-1-азабитщкло(3.2.0)гепт-2-ен-2- карбоксипат,
В смесь PNB (5R, б5)(3-ме- тилтиопиридинип)этилтио (R)оксиэтил 3-7-ОКСО-1-азабицикпо(3.2,0)- гепт-2-ен-2-карбоксилат хлорида
(0,551 г, 1,0 ммоль) и 10%-ного пал- лади  на древесном угле (0,55 г)
(0,551 г, 1,0 ммоль) и 10%-ного пал лади  на древесном угле (0,55 г)
генизуют (вибратор Парра) при дав
в 25 МП фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4) добавл ют 5 мп ТГФ и 25 мл простого эфира. Эту смесь гидротельным количеством простого эфира (хЗ). После удалени  остаточных органических растворителей под вакуумом водный раствор охлаждают до
0°С и рН обеспечиваетс  на уровне 7,0 при помощи насыщенного водного раствора NaHCOj, Этот раствор сразу же нанос т на обращенно-фааовую хро- матографическуто колонну С ,„ . В результате элюировани  водой и последующей лиофилизации соответствующих фракций получают 0,25 г  рко-желтого твердого вещества. Этот материал вновь
го получают искомый продукт (0,210 г, 55%) в виде светло-желтого твердого вещества
ИК (КВг)v
(1«
см- : 3400 (щиро
кий, -ОН); 1755 (СО./5-лактама); 1590 ( ).
Н ЯМР (DjO) с/, ч, на млн: 8,60- 7,76 (м., 4Н, ароматический); 4,76 (т., J 5,8 Гц, 2Н, N-CHj); 4,13 (докв., J J (1,3 Гц, 1Н, Н-1 ); 3,95 (д.т., J 9,0 Гц, j 2,8 Гц, 1Н, Н-5); 3,45-2,75 (м., 5Н); 2,59 (с., ЗН, S-Me); 1,20 (д., Л 6,4 Гц,
wrttc
им: 296 (8509);
ЗН, СНМе). УФ (HjO: 273 (.13005); 231 (11576) нм.
t 1п (рН 7,4, 36,8 С) 20 ч.
31
Пример 27. А. PNB 3- 2-С1- (2,6-дифениппиридиний)-этилтио -6 d 1-(К)-оксиэтил -7-oкco-1-aзaбицик- лo(3.2.0)гeпт-2-eн-кapбoкcилaт дифе- нилфосфат о ,
В холодный (0°С) раствор PNB 6о - 1-(К)-оксиэтил -3,7-диоксо-1-азаби- цикло (3.2 о 0)гептан-2-карбокснлата (0,658 г, 1,89 ммоль) в ацетонитри- ле (6 мл) в атмосфере азота добавл ют диизопропилэтиламин (0,394 мл, 2,26 ммоль) и дифенилхлорфосфат (0,468 мл, 2,26 ммоль). Реакционную
207232
зуют в течение 1 ч при давлении 2,812 кг/см при и фильтруют через прокладку целита. Два сло  раздел ют , а органический слой экстрагируют буфером (3x8 мл). Водную фазу соедин ют, промывают простым эфиром (50 мл), обрабатывают под вакуумом с целью удалени  следов органического 10 растворител  и сливают на верхнюю
часть колонны (3,0x10,2 см) из -бон- дапэка С-18. В результате элюировани  колонны смесью 5% ацетонитрила - 95% воды и лиофилизации соответствующих
смесь перемешивают 30 мин и обрабаты-15 Фракций получают искомое соединение
вают раствором 1-(2-меркаптоэтил)- 2,6-диметилпиридиний метансульфоната (0,720 г, 2,73 ммоль) в ацетонитриле (3 мл), затем диизопропилэтиламином (0,394 МП, 2,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, разбавл ют холодной (0°С) водой (27 мл) и сливают на верхнюю часть колонны (2,5x9,0 см) из -бондапэка
(0,246 г, 63%) в виде желтоватого порошка о
ИК (KBr)VMotKt , см- : 3700-2800 (ОН); 1750 ( р-лактама); 1620 (пи- 20 ридиний); 1585 (карбоксилат) ,
% ЯМР (DjjO) /, ч. на млн: 1,23 (ЗН, д., J 6,4 Гц, CHjCHOH); 2,5- 3,5 (11Н, Н-4, Н-6, CHjS, 2СН, пири- дини ); 3,8-4,4 (2Н, CHjCHOH, Н-5);
С-18о В результате элюировани  смесью 25 4,5-4,9 (, HOD); 7,64 и 7,74 ацетонитрил - вода и лиофилизации со-: (2Н, -А часть системы, Нга пириди- ответствующих фракций получают 0,92 г (65%) искомого соединени .
ни ); 8,07, 8,16, 8,18 и 8,27 (1Н, В часть AjjB системы, Нр пиридини ) .
ИК (КВг)
wavtc ,
СМ
3700-3000
ни ); 8,07, 8,16, 8,18 и 8,27 (1Н, В часть AjjB системы, Нр пиридини ) .
(ОН); 1765 (С 0/J-лактама); 1690 (.30 300 (Е 8271), сложного эфира PNB) ; 1620 (пиридиний) ;l 50,7
1590 (фенил); 1517 (N0); 1330 (N0,);
УФ (Н,,0)Д„е,кс , нм: 277 (9733);
(С 0,48, HjO). С 55,51; И 6,47;
880 (N0,)
Н ЯМР (ДМСО-d) (/, ч.на млн: 1,15 (ЗН, д., J 6,2 Гц, CHjCHOH); 2,7- 3,7 (Ш, CHjS, 2-СНз пиридини , Н-4, Н-6): 3,7-4,4 (2Н, , Н--5); 4,7 (2Н, м,, CHjN®); 5,14 (1Н, д,, J 4,5 Гц, ОН); 5,37 (центр в ABq, J 13,2 Гц, СН,, в PNB); 6,7-7,5
Вычислено, N 7,19.
C,gHj2N,,5 Н,0 35 Найдено, %: С 55,14; Н 6,23; N 6,46.
Пример 28, А. PNB (5R, 6S)- (2-метнлтио-3-метигшмидазо-лио) этилтио 3-6- 1-(R)-оксиэтнл)-7-оксо- 40 1-азаби1щкло(3.2.0)гепт-2-ен-2-карбо- ксилат дифенилфосфата.
(ЮН, м., фенил), 7,5-8,7 (7Н, пиридиний , атомы Н в PNB).
УФ () А„а,,с, нм: 274 ( 1415Р);В раствор PNB (5R, б5)-6-Г1-(Ю319 (t 9445)ооксиэтил -3,7-диоксо-1-азабициклоБ . 3-((2,6-Диметш1пиридиний)-45(3.2.0)гептан-2-карбоксипата (1,40г,
этилтио -6 0 - 1 -(R) -оксиэтил J-7-OKCO- 1-азабит кло(3.2,0)гепт-2-ен-2-карбо- ксилат,
В раствор PNB (2,6-диметилпиридиний ) -э.тилтио -6 о( - 1-(R)- 50 гоксиэтил J-7-OKCO-1-азабицикло(3.2.0)- гепт-2-ен-2-карбоксилат диЛенилЛос- фата (0,80 г, 1,07 ммоль) в мокром тетрагидрофуране (42 мл) добавл ют простой эфир (42 мп), калиевьй фосфатный буфер моноосновного гидрата окиси натри  (0,15 М, рН 7,22, 21 мл) и 10%-ньй палладий на древесном угле (0,80 г). Полученную смесь гидрогени4 ,0 ммоль) в 50 мл сухого ацетонит- рила при в атмосфере азота по капл м добавл ют диизопропилэтиламин (0,76 мл, 4,4 ммоль), а затем дифенилхлорфосфат (0,91 мл, 1,4 ммоль), После перемешивани  реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавл ют диизопропилэтиламин (0,76 мл, 4,4 ммоль), а затем 55 добавл ют по капл м раствор 2-метил- тио-3-метнл-1-(2-меркаптоэтип)имида- золий трифторметансульфоната (2,0 г, 5,9 ммоль) в 5 мл ацетонитрила. Реак ционную смесь вьщерживают при ком (0,246 г, 63%) в виде желтоватого порошка о
ИК (KBr)VMotKt , см- : 3700-2800 (ОН); 1750 ( р-лактама); 1620 (пи- 0 ридиний); 1585 (карбоксилат) ,
% ЯМР (DjjO) /, ч. на млн: 1,23 (ЗН, д., J 6,4 Гц, CHjCHOH); 2,5- 3,5 (11Н, Н-4, Н-6, CHjS, 2СН, пири- дини ); 3,8-4,4 (2Н, CHjCHOH, Н-5);
25 4,5-4,9 (, HOD); 7,64 и 7,74 (2Н, -А часть системы, Нга пириди-
4,5-4,9 (, HOD); 7,64 и 7,74 (2Н, -А часть системы, Нга пириди-
ни ); 8,07, 8,16, 8,18 и 8,27 (1Н, В часть AjjB системы, Нр пиридини ) .
300 (Е 8271), l 50,7
УФ (Н,,0)Д„е,кс , нм: 277 (9733);
30 300 (Е 8271), l 50,7
(С 0,48, HjO). С 55,51; И 6,47;
Вычислено, N 7,19.
C,gHj2N,,5 Н,0 35 Найдено, %: С 55,14; Н 6,23; N 6,46.
Пример 28, А. PNB (5R, 6S)- (2-метнлтио-3-метигшмидазо-лио) этилтио 3-6- 1-(R)-оксиэтнл)-7-оксо- 40 1-азаби1щкло(3.2.0)гепт-2-ен-2-карбо- ксилат дифенилфосфата.
45(3.2.0)гептан-2-карбоксипата (1,40г,
50
4,0 ммоль) в 50 мл сухого ацетонит- - рила при в атмосфере азота по капл м добавл ют диизопропилэтиламин (0,76 мл, 4,4 ммоль), а затем дифенилхлорфосфат (0,91 мл, 1,4 ммоль), После перемешивани  реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавл ют диизопропилэтиламин (0,76 мл, 4,4 ммоль), а затем 55 добавл ют по капл м раствор 2-метил- тио-3-метнл-1-(2-меркаптоэтип)имида- золий трифторметансульфоната (2,0 г, 5,9 ммоль) в 5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь вьщерживают при ком33J44207234
иатной температуре в течение 1,5 ч,Получают искомьй продукт (0,114 г.
а затем концентрируют под вакузт ом, в результате чего получают смолу. Эту смолу перенос т в воду и нанос т на обращенно-фазовзто колонну Cjg . В результате элюировани  водой, а затем смесью из 20% ацетонитрила и воды и смесью 30% ацетонитрила в воде после лиофилизации соответствующих фракций ю получают искомый продукт (0,90 г, 30%) в виде светло-желтого твердого вещества,
ИК (KBr)VMaKc , см- : 3380 (широкий , ОН) ; 1770 (СО /3 -лактама) ,
Н ЯМР (ё(,-ацетон) (/, ч, на млн: 8,35 (широкий с,, 1Н); 8,24, 7,78 (ABq, J 8,8 Гц, 4Н, ароматический); 7,89 (широкий с,, 1Н); 7,25-6,91 (м,, ЮН, дифенипфосфат); 5,50, 5,25 (ABq, 20 фенипфосфат J 12 Гц, Н, бензиловый); 4,75- .
4,27 (м., ЗН); 4,03 (с,, ЗН, N-Me); 4,15-2,75 (м., 8Н), 2,59 (с,, ЗН, S-Me); 1,22 (д,, J 6,2 Гц, ЗН, -СНМе)„
Б, (5R, б8)-3-Г2-(2-Метш1тио-3- етилимидазолио)этилтиоJ-6- 1-(R)- oкcиэтил J-7-OKCO-1-азабицикло(3,2,0)- епт-2-ен-2-карбоксипат,
19%) в виде го вещества
ИК (КВг)
1750 (СО р-л
Н ЯМР (D ( с., 2Н); 4 4,28-3,82 (м N-Me); 3,40ЗН , S-Me); -СНМе),
УФ (HjO) 15 262 (6259
Приме 3-Г2-(3-ами 1-(К)-оксиэ ло (3 о 2,0) геп
25
В раствор оксиэтил -3 ( 3,2oO)гeпт 2,0 ммоль) ла при 0°С в а бавл ют дииз 2,2 ммоль, за ( 0,456 мл, 2
30 ни  при О С в раствор 3-ам ридиний хлор 1 мл сухого ное количест
В раствор PNB (5R, б5)(2-ме- тилтио-3-метилимидазолио)этилтио J-6- C1-(R)-oкcиэтилJ-7-oкco-1-aзaбицик- лo (3 о 2 , 0)гепт-2-ен-2-карбоксилат ди- фенилфосфата (1,20 г, 1,56 ммоль) в смеси 70 МП ТГФ, 70 мл простого эфира и 31 мл фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4) добавл ют 1,2 г 10%-ного паллади  на древесном угле. Эту смесь гидрогенизуют (Парр) при давлении 2,461 кг/см в течение 55 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит , а фильтровальную решетку промывают водой и простым эфиром. Водную фазу отдел ют, охлаждают до , рН обеспечивают на уровне 7,0 при помощи насыщенного водлого раствора NaHCO, После удалени  остаточных
30 ни  при О С в течение 30 мин добавл ют раствор 3-амино-1-(2-меркаптоэтил)пи- ридиний хлорида (0,475 г, 2,5 ммоль) в 1 мл сухого ДМФ, затем дополнительное количество диизопропилэтиламина
35 ( мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение 1,5 ч, а затем концентрируют под вакуумом . Полученную в результате смолу перенос т в смесь ацетонитрил 40 вода (1:1) и нанос т на обращенно- фазовую хроматографическую колонну
.IS
В результате элюировани  водой.
затем смесью 20% ацетонитрила в воде и последующей лиофилизации соот- 45 ветствующих фракций получают искомый продукт (0,730 г, 50%) в виде твердого вещества бежевого цвета,
ИК (КВг) , см- : 3330 (широорганических растворителей под вакуумом водный раствор нанос т на обра- щенно-фазовую хроматографическую
колонну С
8
В результате элюировакий , ОН); 3180 (широкий, NH,j); 1770 50 (СО (1-лактама); 1690 (-СО PNB) , Н ЯМР (d -ДМСО) с/ , ч,на млн: 8,29-7,63 (м,, 8 ароматический); 7,2-6,7 (м,, ЮН, дифенилфосфат); 5,47, 5,18 (ABq, J 14 Гц, 2Н, бен- ответствующих фракций получают 0,25 г 55 зиловый); 4,73-4,45 (м, ЗН); 4,23 ,8 (м., 1Н); 3,6-2,6 (м., 8Н); 1,15 (д., J 6,2 Гц, ЗН, СНМе)о
Бс (5R, б8)(3-аминопириди- нио)этилтио16-С1-(R)-оксиэтилJ-7ни  водой, а затем смесью 8% ацетонитрила в HjO после лиофилизации сотвердого вещества. Этот материал вновь подвергают очистке при помощи обрап(енно-фазовой жидкостной хроматографии высокого давлени .
фенипфосфат .
19%) в виде не совсем белого твердого вещества,
ИК (КВг) VMWKt , 3420 (ОН) 5
1750 (СО р-лактама); 1590 (-COf).
Н ЯМР (DjO) сГ, ч,на млн: 7,58- (с., 2Н); 4,52 (т,, J 6 Гц, 2Н); 4,28-3,82 (м,, 2Н); 3,90 (с., ЗН, N-Me); 3,402,87 (м,, 5Н); 2,40 (с,, ЗН, S-Me); 1,20 (до, J 6,4 Гц, ЗН, -СНМе),
УФ (HjO)«Kc , нм: 297 ( 7572); 262 (6259); 222 (7955) нм.
Пример 29, А, PNB (5R, 6S)- 3-Г2-(3-аминопиридинио)этшттио}-6- 1-(К)-оксиэтилJ-6-OKCO-1-азабицикло (3 о 2,0) гепт-2-ен-2-карбоксилат дифенипфосфат .
В раствор PNB (5R, 6S)(R)- оксиэтил -3,7-диoкco-1-aзaбициклo- (3,2oO)гeптaн-2-кapбoкcилaтa (0,696 г, 2,0 ммоль) в 10 мл сухого ацетонитрила при 0°С в атмосфере азота по капл м добавл ют диизопропилэтнл амин (0,382 мл, 2,2 ммоль, затем дифенилхлорфосфат (0,456 мл, 2,2 ммоль), После перемешивани  при О С в течение 30 мин добавл ют раствор 3-амино-1-(2-меркаптоэтил)пи- ридиний хлорида (0,475 г, 2,5 ммоль) в 1 мл сухого ДМФ, затем дополнительное количество диизопропилэтиламина
( мл, 2,5 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение 1,5 ч, а затем концентрируют под вакуумом . Полученную в результате смоу перенос т в смесь ацетонитрил вода (1:1) и нанос т на обращенно- азовую хроматографическую колонну
.IS
В результате элюировани  водой.
затем смесью 20% ацетонитрила в воде и последующей лиофилизации соот- ветствующих фракций получают искомый продукт (0,730 г, 50%) в виде твердого вещества бежевого цвета,
ИК (КВг) , см- : 3330 (широкий , ОН); 3180 (широкий, NH,j); 1770 (СО (1-лактама); 1690 (-СО PNB) , Н ЯМР (d -ДМСО) с/ , ч,на млн: 8,29-7,63 (м,, 8 ароматический); 7,2-6,7 (м,, ЮН, дифенилфосфат); 5,47, 5,18 (ABq, J 14 Гц, 2Н, бен- зиловый); 4,73-4,45 (м, ЗН); 4,2оксо-1-азабииикло (.1.2.0)гепт-2-ен-, 2-карбоксилат.
В смесь PNB (5R, бЯ)-3-Г2-(3-ами- ногшридинио) -этилтио -6- 1 - (R) -окси- этил -7-оксо-1 -азабицикло (3 , 2.0) гепт 2-ен-2-карбоксилат дифенилфосфата (0,730 г, 1,0 ммоль) и 10%-ного паллади  на древесном угле (0,7 г) в 25 мл фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4) добавл ют 8 мл ТГФ и 20 мл простого эфира Затем эту смесь гид- рогенизуют (Парр) при давлении 2,812 кг/см в течение 1 ч. Полученную смесь фильтруют через прокладку целита, а фильтровальную лепешку промывают водой и простым эфиром. Водную фазу отдел ют, промьгоают простым эфиром (х2), а затем остаточные летучие материалы удал ют под вакуумом. Водный раствор сразу нанос т на об- ращенно-фазовую хроматографическую колонну C,j , которую элкмруют водой. В результате лиофилизации соответст- вукщих фракций получают 0,45 г не сЪвсем белого твердого вещества Этот материал вновь подвергают очистке при помощи обращенно-фазовой жидкостной хроматографии высокого давлени .
Получают искомый продукт (0,123 г 35%) в виде твердого вещества цвета слоновой кости.
ИК (КВг) ,;
макс «
: 3340 (широкий ); 1750 (широкий, СО -лактама); 1580 (широкий, -COf).
Н ЯМР (DjO) с/, ч.на МЛН 8,07- 7,59 (мо, 4Н, ароматический); 4,61 .(то, J 5,8 Гц, 2Н, N-CH); 4,14 (д., кв., J J 6,3 Гц, 1Н, Н-Г); 3,97 (д.т о, J 9,2 Гц, J 2,6 Гц, 1Н, Н-5); 3,38 (т., J 5,8 Гц, 2Н, S-CH.j); 3,24 (д,д., J 6,0 Гц, J 2,6 Гц, 1Н, Н-6); 3,17-2,57 (м., 2Н, Н-4); 1,2Т (д., J 6,3 Гц, ЗН, СНМе)о
УФ (Н,0)А
макс
нм: 299 ( 7949);
256 (L 8822).
t ,11 (рН 7,4, 36,8°С) 18,5 ч.
Пример ЗОо А. (5R, 6S) PNB 3-С1 - (R, S) метш1-2-(1-пиридиний)-этилтио J-6- t1-(R)-oкcиэтил)-7-oкco-1- азабицикло(3.2.0)гепт-2-ен-2-карбо- ксилат дифенилфосфат.
В холодный () раствор (5R, 6S) PNB 6- 1-(R)-oкcиэтиЛ 3,7-диоксо-1- азабицикло(3„2.0)гептан-2-карбоксила- та (0,523 г,1,5 ммоль) в ацетонитриле (6 нп) в атмосфере азота добавл ют диизопропилэтиламин (0,314 мл, 1,8 ммоль), а затем дифенилхлорфос- фат (0,373 МП, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и обрабатывают раствором 1- (2-меркапто-2-метнлэтил)пиридиний метансульфоната (0,539 г, 2,16 ммоль)
в ацетонитриле (2 мл) и диизопропил- этиламином (0,314 мл, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при в течение 1. ч, разбавл ют холодной водой (0°С) (24 мл) и подвергают хроматографии на бондапэке С-18, имеющем форму колонны (2,5x8,5 см) с использованием 25-50% ацетонитри- ла в воде в качестве элюирующих растворов .
Получают 1,07 г (97%) искомого сот
единени  в виде желтоватого порошка после лиофилизации;
ИК (КВг) V
мсткс
см
3700-3100
(ОН); 1770 (С 0/з-лактама); 1695 ( PNB сложного эфира); 1630 (пиридиний); 1590 (фенил); 1518 (N0); 1348 (N0); 885 (NOj).
н ЯМР (ДМСО-dt) сГ, ч.на млн: 1,14 (д., J 6.1 Гц, ЗН, CHjCHO); 1,33 (д., J 6,4 Гц, ЗН, CH,CHS); 4,6-5,0 (м., CHjN); 5,14 (д,, J 5,2 Гц, 1Н, ОН); 5,37 (центр ABq, J 12,4 Гц, 2Н, CHj в PNB); 6,6-7,5 (м., ЮН, фенил фосфата); 7,69 (д., J 8,7 Гц, 2Н, Но в PNB); 8,0-8,4 (м,, 4Н, Нт, PNB, Нт пиридини ); 8,4-8,8 (м,, 1Н, . Нр пиридини ); 9,08 (д., J 5,6 Гц, 2Н, Но пиридини ),
УФ (Н20),, , нм: 263 ( 13325); 308 ( 8915) о Вычислено, %: С 57,52; Н 5,10; N 5,59; S 4,27.
NjO
joSP HjO
Найдено, %: С 57,76; Н 4,96; N 5,36; S 4,35о
Б, (5R, б5)(Ю-Метш1-2-(1-пи- ридиний)этклтио -6- 1 -(R)-оксиэтил - 7-оксо-1-азабицикло(3.2.0)гепт-2-ен- 2-карбоксилат.
В растворе (5R, 6S) PNB 3-Cl-(R, 8)метил-2-(1-пиридиний)этилтио -6- 1-(R)-оксиэтил J-7-OKCO-1-азабицикло- (3.2.0)гепт-2-Ън-2-карбокснлат дифенилфосфата (0,60 г, 0,82 ммоль) в мокром тетрагидрофуране (33 мл) добавл ют простой эфир (33 мл), калиевый фосфатный буфер моноосновного гидрата окиси натри  (17 мл, 0,15 N, рН 7,22) и 10%-ный палладий на дре
весном угле (0,60 г). Полученную смесь гидрогенизуют S течение 1 ч при давлении 2,812 кг/см и 23°С. Два сло  раздел ют. Органический слой экстрагируют водой (3x7 мп). Водные слои соедин ют, фильтруют через прокладку целита, промьгеают простым эфиром (3x20 мл) и подвергают хроматографии на бондапэке С-18 в форме колонны (2,5x9,5 см) с использованием воды в качестве элюирующего агента, в результате чего получают 0,18 г (63%) смеси диастереоизомеров. Два диастереоизо- мера (соединени  А и Б) раздел ют при помощи  сидкостной хроматографии высокого давлени  (бондапэк С-18) с ис™ пользованием воды в качестве элюирующего растворител .
Изомер с малым временем удержива- ни  - соединение Б(0,068 г, 23%).
ИК (КВг)д)„;,с , 1770 ( //3-лактама) J 1633 (пиридиний); 1593 (карбоксилат),
Н ЯМР (DjO) о , ч,на млн: 1,20 (д., J 6,3 Гц, ЗН, СН.,СНО); 1,42 (д., J 6,9 Гц, ЗН, CHjCHS); 2,3-3,2 (м., ЗН, Н-А, Н-6)| 3,5-3,9 (м., 1Н, SCH); 3,9-4,2 (м., 2Н, Н-5, СНОСНО); 4,3- 5,1 (м., CHjN ) 7,8-8,2 (м., 2Н, Нт пиридини ); 8,4-8,7 (м., 1Н, Ир пири- дини ) , 8,7-9,0 (м,, Я11, Но пиридини ).
УФ (HjO) ™: 260 ( 6727); 300 (Е 8245)„
39,3° (С, Н,0), t ,
12,6 ч (измерено при концентрации Ю М в фосфатном буфере рН 7,4 при 36,8°С).
Изомер с более продолжительным временем удерживани  - соединение А (0,081 г, 28%)„
ИК (КВг) V,,rtKt см- : 1755 ( /J- лактама); 1630 (пиридиний), 1590 (кар боксипат).
Н ЯМР (DjO) с/, ч.на млн: Г, 18
(д., J 6,3- Гц, ЗН, CHjCHO); 1,40 (дс, J 7,0 Гц, ЗН, CHjCH); 2,84 (до, J 9,3 Гц, 2Н, Н-4); 3,26 (д.д. J 2,7 Гц, J 5,9 Гц, 1Н, Н-6), 3,4-4,2 (м., ЗН, SCH, СНэСНО, Н-5); 4.,2-5,1 (мо, ); 7,7-8,1 (м., 2Н, Нтп пиридини ); 8,3-8,65 (м., 1Н , Нр пиридини ); 8,65-8,9 (м., 2Н, Но пиридини ) о УФ (HjO)AMorkc, нм: 259 (Е 5694); 296 (t 6936).
Co(jy+96,9° (С 0,5, Н,0), t,/ 15,6 ч (измерено при концентраи ш 10 М в фосфатном буфере с рН 7,4
при 36,8 С) а
Пример 31„ A,(5R, 6S) PNB 3-t2-(;(R или S)-(1-пиридиний)j-1- (R или 5)-циклогексилтиоj-6-f1-(К)- оксиэтил -7-оксо-1-азабицикло(3,2.0)- гепт-2-ен-2-карбоксилат дифенилфос- фато
В холодный (0°С) раствор (5R, 6S) PNB (R)-оксиэтил -3,7-диоксо-1- азабицикло(3.2„0)гептан-2-карбоксипа- та (1,37 г, 3,93 ммол ) в ацетонитри- ле (15 мл) в атмосфере азота добавл ют диизопропилэтиламин (0,822 мл, 4,7 ммоль) и дифенипхлорфосфат (0,979 мл, 4,7 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин и обрабатьгоают раствором Ы-1-(2-меркапто-1-циклогексил)пиридиний метансульфоната (1,64 г, 5,66 ммоль) в ацетонитриле (4,7 мл), а затемдиизопропилэтиламином (0,822 мл 4,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при в течение 1 ч, разбавл ют холодной () водой (75 мл) и подвергают хроматографии на бондапэке С-18 с использованием 25-50% ацето нитрила в воде в качестве элюирующего растворител .
После лиофилизации соответствующих фракций получают г (53%) искомого соединени „
ИК (КВг),;лл«кс , см- : 3700-3000 (ОН); 1770 (С 0 -лактама); 1700 ( PNB сложного эфира); 1628 (пиридиний ); 1590 (фенил) 1515 (N0); 1345 (NOj); 880 (N0,) .
Н ЯМР (DjO) о, Чо на млн: 1,13 (до, J 6,1 Гц, ЗН, CHjCHO); 1,2- 2,5 м., 8Н, Н циклогексила); 2,7- 3,5 (мо, Н-4, Н-6, CHS); 3,5-4,4 (мо, 2Н, CHjCHO, Н-5); 4,4-5,0 (м., 1Н, CHN-); 5,30 (центр в , J 12,8 Гц, CHj в PNB); 6,7-7,4 (м., ЮН, фенил); 7,65 (д., J 8,6 Гц, 2Н, Но в PNB); 7,9-8,4 (м., 4Н, Нт в PNB, Н пиридини ); 8,4-8,8 (м., 1Н, Но пиридини ); 9,0-9,4 (м., 2Н, Но пиридини )„
УФ (H.jO) АМИКС , нм: 263 (9038); 309 ( 6394)с
Вычислено, %: С 59,16; Н 5,35; N 5,31.
CI,H,,N,O, SP н,о
На йдено, %: С 58,95; Н 5,15;
N 5,57о
Б. (5R, 6S)(R или S)-(1- пиpидиний)J-1-(R шш S)-l5 клoгeкcил- тиo |-6- 1-(R)-oкc.иэтил -7-oкco-1391442072 0
азабицикло(3.2оО)гепт-2-ен-2-карбо-CjoH24NjO S 2HjO
ксипат.Найдено, %: С 56,83; Н 6,47;
В раствор (5R, 6S) PNB (RN 6,59; S 7,43.
или 5)-(1-пиридиний)1-(К или 5)цик- логексилтио j-6- C1 (Ю -оксиэтил J-7- оксо-1-азабицикло(3.2.0)гепт-2-ен-2- карбоксилат дифенипфосфата (1,85 г, 2,34 ммоль) в мокром тетрагидрофуране (96 мл) добавл ют простой эфир ю (карбоксилат)
(Qf «.Г.Л .4i.,, 4.™«J., к-,, пит /т
Диастереоизомер с более продолжительным временем удерживани  - соединение Б (0,35 г, 38%)о
ИК (КВг) -J«c,KC , см : 750 ,( /3 лактама); 1622 (SH, пиридиний); 1588
(96 мл), калиевый фосфатный буфер моноосновного гидрата окиси натри 
(0,15 М, рН 7,22, 50 мл) и 10%-ный палладий на древесном угле (1,9 г)„ Полученную смесь гидрогенизуют при 23°С при давлении 2,812 кг/см в течение 1,25 ч. Органический слой отдел ют и промьшают водой (3x20 мл). Водные растворы фильтруют через прокладку целита, промьшают простым эфи- 2о ром (2x60 мл), обрабатывают под ва- куумом с целью удалени  следов органических растворителей и подвергают хроматографии на колонне из бондапзН ЯМР (DjO) /, ч. на МЛН 1,19 (, J 6,4 Гц, ЗН, СН СНО); 1,3-2,5 (м,, 8Н, Н циклогексила); 2,5-3,1 (м., 2Н, Н-4); 3,1-3,3 (м., 1Н, Н-6); 15 3,3-3,8 (м., 2Н, Н-5, CHS); 4,1 (центр м., 1Н, CHjCHG); 4,25-4,7 (м., 1Н, CHN); 7,8-8,1 (м., 2Н, Нш пиридини ); 8,3-8,7 (м„, 1Н, Но пиридини )} 8,75- 9,0 (м„, 2Н, Но пиридини ).
УФ (.Н.,0), , км: 259 ( 5992); 296 ( 7646).
UJ23+ 65,3° (С 0,43, ), t,2 20,2 ч (измерено при концентрации
10 М в фосфатном буфере при рН 7,4 ка С-18 (4,5x9 см) с использованием 25 при 36,8 С).
0-5% ацетонитрила в воде в качестве Пример 32о А. PNB 3-C2-(Nэлюирующего растворител . После лио-метилтиоморфалинийдифенш1фосфат)зтилфилизации получают 0,705 г (76%) сме- тио -6оС- 1 -(Е)-оксизтш1 -7-оксо-1- си диастереоизомеров. Диастереоизо-азабицикло(Зо2„0)гепт-2-ен-2-карбомеры (соединени  А и Б) раздел ют30 ксилаТо
при помощи жидкостной хроматографииХолодный (лед на  бан ) раствор
высокого давлени  (бондапэк С-18) сPNB (Ю-оксиэтил -3,7-диоксоиспользованием ацетонитрила (4%) в1-азаби1щкло(3.2.0)гептан-2-карбоксиводе в качестве элюирующего раствори- дата (557 мг, 1,60 ммоль) в СИ, С
35 (8 мл) обрабатывают добавлением по капл м диизопропилэтиламина (0,366 мл, 1,92 ммоль) и дифенилхлорфосфата (0,400 мл, 1,92 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь
тел ,
Диастереоизомер с малым временем удерживани  - соединение А (0,29 г, 31%),
ИК (КВг) ) д,д,.с , см : 1750 (
лактама); 1620 (SH, пиридиний); 1685 40 обрабатывают N-MeT№i-N-(2-MepKanTO (карбоксилат).зтил)тиоморфолиний метансульфонатом
Н ЯМР (DjOy, ч. на млн: 1,21 (д., J 6,3 Гц, ЗН, CHjCHO); 1,4- 2,5 (м., 8Н, Н циклогексила); 2,5- 3,05 (мс, 2Н, Н-4); 3,05-3,25 (м., 1Н, Н-6); 3,3-3,7 (м., 1Н, СН); 3,9-, 4,3 (м.,2Н, Н-5, СИ,СНО); 4,3-4,8
(893 мг, 2,29 ммоль) в CH,CN (4 мл) и диизопропилэтиламино (0,336 мл, 1,92 ммоль) и перемешивают в течение 45 30 мин. Раствор разбавл ют водой
(20 мл) и сливают на колонну обращен но-фазовой хроматографии из силика- гел . Искомое соединение элюируют смесью 50% ацетонитрила в воде. Соот (м., СНыЪ; 7,8-8,2 (м., 2Н, нт пиридини ); 8,3-8,7 (мо, 1Н, Нр пиридини ); 8,8-9,1 (м., 2Н, Но пириди- go ветствующие фракции соедин ют, обра- обатывают под вакуумом в течение 2 ч
УФ (Н,0)Аддо,кс , нм: 260 (7123); и лиофилизуют.
Получают искомое соединение -, (1,01 г, 85%).
300 ( 8685)
С«/7| + 6,2° (С 0,63, Н,0), 16,6 часа (измерено при концентрации 10 М в фосфатном буфере с рН 7,4 при 36,8°С).. .
Вычислено, %: С 56,59; Н 6,55; N 6,60; S 7,55о
55 ИК (нуйол) V
макс
см : 1760 (с..
л-лактама); 15 lO (с., N0).
Н ЯМР (ДМСО-d) t, ч.на млн: 8,25 (2Н, д., J 8,8 Гц, Н-аромати- ческий); 7,70 (2Н, д., J 8,8 Гц,
(карбоксилат)
Диастереоизомер с более продолжительным временем удерживани  - соединение Б (0,35 г, 38%)о
ИК (КВг) -J«c,KC , см : 750 ,( /3 лактама); 1622 (SH, пиридиний); 1588
(карбоксилат)
u пит /т
Н ЯМР (DjO) /, ч. на МЛН 1,19 (, J 6,4 Гц, ЗН, СН СНО); 1,3-2,5 (м,, 8Н, Н циклогексила); 2,5-3,1 (м., 2Н, Н-4); 3,1-3,3 (м., 1Н, Н-6); 3,3-3,8 (м., 2Н, Н-5, CHS); 4,1 (центр м., 1Н, CHjCHG); 4,25-4,7 (м., 1Н, CHN); 7,8-8,1 (м., 2Н, Нш пиридини ); 8,3-8,7 (м„, 1Н, Но пиридини )} 8,75- 9,0 (м„, 2Н, Но пиридини ).
УФ (.Н.,0), , км: 259 ( 5992); 296 ( 7646).
UJ23+ 65,3° (С 0,43, ), t,2 20,2 ч (измерено при концентрации
10 М в фосфатном буфере при рН 7,4 при 36,8 С).
(893 мг, 2,29 ммоль) в CH,CN (4 мл) и диизопропилэтиламино (0,336 мл, 1,92 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. Раствор разбавл ют водой
(20 мл) и сливают на колонну обращен но-фазовой хроматографии из силика- гел . Искомое соединение элюируют смесью 50% ацетонитрила в воде. Соответствующие фракции соедин ют, обра- батывают под вакуумом в течение 2 ч
55 ИК (нуйол) V
макс
см : 1760 (с..
л-лактама); 15 lO (с., N0).
Н ЯМР (ДМСО-d) t, ч.на млн: 8,25 (2Н, д., J 8,8 Гц, Н-аромати- ческий); 7,70 (2Н, д., J 8,8 Гц,
11442072 2
Н-ароматический); 7,33-6,84 (ЮН, м., (3„2,0)гептан-2-карбоксилата (0,348 г,
1,0 ммоль) в 25 мл сухого ацетонитриН-ароматический ); 5,37 -2Н, центр ABq, J .14,2 Гц, CHj); 5,14 (1Н, д., J 4,5 Гц, ОН); 4,35-3,80 (2Н, м., Н-1 и Н-5); 3,75-3,45 (6Н, м., : 3,31 (ЗН, с., CHjN.); 3,45- 2,75 (9Н, м., , Н-6, и Н-4);1,15 (ЗН, До, J 6,2 Гц, СН,).
Б о (Нг Метилтиоморфолиний)
ЭТИЛТИО l-6ci Cl -(К)-ОКСИЭТИЛ J-7-OKCO1-азабицикпо (.0)гепт-2-ен-2-кар6о- ксилат,
Раствор PNB 3-Г2-Ы-метилтиоморфо- линийдифенилфосфат) ЭТИЛТИО 6 О (К)-оксиэтил -7-оксо-1-азабицикло- (3 с 2 о 0)гепт-2-ен-2-карбоксилата (1,31 г, 1,76 ммоль) в О,1 М фосфатном буфере с рН 7,4 (48,8 мл), тетра- гидрофуране (20 мл) в диэтиловом простом эфире (20 мл) подвергают гидрогенизации над 10%-ным Pd (1,5 г) на вибраторе Парра в течение 1 ч при давлении 2,812 кг/см, Реакционную
ла добавл ют по капл м диизопропил- g этиламин (0,191 мл, 1,1 ммоль), а затем дифеннлхлорфосфат (0,228 мл,
1.1ммоль) при О С в атмосфере азота. После перемешивани  при в течение 1 ч добавл ют диизопропилэтил10 амин (0,226 мл, 1,3 ммоль) в получен- ньй в результате энолфосфат, а затем 1-метил-1-(2-меркаптоэтил)морфолиний- трифторметансульфонат (0,373 г,
1.2ммоль). Реакционную смесь переме- 15 шивают при комнатной температуре в
течение 1,5 ч, а затем концентрируют под вакуумом. Остаточный материал перенос т в воду и нанос т затем на колонну обращенно-фазовой хроматогра20 фии C,g .
В результате злюировани  водой, а затем смесью 20% ацетонитрила в воде и смесью 30% ацетонитрила в воде и последукидей лиофилизации соот25 ветствующих фракций получают искомый
смесь разбавл ют диэтиловым простым
эфиром (40 мп). и фазы раздел ют. Орга- продукт (0,360,г, 40%) в виде аморфно- ническуюфазу промывают водой (2x5 мп). го твердого вещества Водные фазы соедин ют, фильтруют через нагруженную 52 фильтровальную , промывают диэтиловым простым 30 эфиром (2x20 мп) и обрабатьшают вакуумом Водньй раствор сливают на ко-
ИК (пленка) , 3300 (20Н); 1770 (СО р-лактама); 1700 ().
Н ЯМР (d -ацетон) /, ч.на млн: 8,25, 7,80 (ABq, J 8,6 Гц, 4Н, ароматический ); 7,4-6,8 (м., ЮН, дифе- нилфосфат); 5,56, 5,27 (ABq, J 14,2 Гц, 2Н, бензиловый); 4,42
лонну обращенно-фазовой хроматографии на силикагеле и искомый карбапенем
Н ЯМР (d -ацетон) /, ч.на млн: 8,25, 7,80 (ABq, J 8,6 Гц, 4Н, ароматический ); 7,4-6,8 (м., ЮН, дифе- нилфосфат); 5,56, 5,27 (ABq, J 14,2 Гц, 2Н, бензиловый); 4,42
де„ Соответствующие фракции соедин ют и подвергают лиофилизации,
Получают искомое соединение в виде аморфного твердого вещества (205 мг, 31%)
ИК (нуйол)
Mrtkc
СМ
-f
элюируют смесью 5% ацетонитрила в во- 35 (д.т., J j 9,2 Гц, J 2,7 Гц, 1Н,
H-5)j 4,1-2,7 (м., 17Н)| 3,40 (с., ЗН, N-Me); 1,22 (д., J 6,2 Гц, ЗН, -СНМе)„
Во (5R, 6S)-3-C2-(1-метилморфоли40 но)ЭТИЛТИО -6- (К)-1-оксизтнл -7- оксо-1-азабицикло(Зо2оО)гепт-2-ен- 2-карбоксилаТо
В раствор PNB (5R, бЗ)-3-Г2-(1- метилморфолино)этилтио -6- C(R)-145 оксиэтил -7-оксо-1-азабицикЛо(Зо2.0)- гепт-2-ен-2-карбоксилат дифенилфос- фата (0,360 г, 0,49 ммоль) в 13 мл фосфатного буфера (0,05 М, рН 7,4) добавл ют 0,36 г 10%-ного паллади 
50 на древесном угле, 20 мл тетрагидро- фурана и 20 мл простого дизтилового эфира Эту реакционную смесь подвергают гидрогенизации (Парр) при давлении 2,250 кг/см в течение 1 ч„ Смесь
1750 (с„, С 0/гг-лактама); 1590 (с „, ) .
н ЯМР (DjO) /„ ч.на млн: 4,25- 3,95 (2Н, м., Н-1 , Н-5); 3,70-3,40 Ч6Н, м., CHgN); 3,35 (1Н, д,д., J 6,1 Гц, J 2,6,Гц, H-6)j 3,08 (ЗН, с„, ); 3,,75 (8Н, , Н-4) ; 1,24 (ЗН, До, J 6,4 Гц, СН,).
УФ (HjO, С 0,062) , нм: 299 (10962).
17,7 ч (0,1 М, рН 7, фосфатный буфер, 37°С),
Пример 33. А. PNB (5R, 6S)- (1-метилморфолино)этилтио }-6 (К)1 оксиэтил 7-оксо-1-азабицикло- §5 Фильтруют через целит, а затем фильтpoвaльнyю прокладку промьшают водой и простым дизтиловым эфиром. Водную фазу отдел ют, обеспечива  рН на уровне 7,0 добавлением фосфатного бу (3„2.0)гепт-2-ен-2-карбоксш1ат дифе- нилфосфато
В раствор PNB (5R, 6S)-6-(R)-1- оксиэтил -3,7-диoкco-1-aзaбициклoла добавл ют по капл м диизопропил- этиламин (0,191 мл, 1,1 ммоль), а затем дифеннлхлорфосфат (0,228 мл,
1.1ммоль) при О С в атмосфере азота. После перемешивани  при в течение 1 ч добавл ют диизопропилэтиламин (0,226 мл, 1,3 ммоль) в получен- ньй в результате энолфосфат, а затем 1-метил-1-(2-меркаптоэтил)морфолиний- трифторметансульфонат (0,373 г,
1.2ммоль). Реакционную смесь переме- шивают при комнатной температуре в
течение 1,5 ч, а затем концентрируют под вакуумом. Остаточный материал перенос т в воду и нанос т затем на колонну обращенно-фазовой хроматографии C,g .
В результате злюировани  водой, а затем смесью 20% ацетонитрила в воде и смесью 30% ацетонитрила в воде и последукидей лиофилизации соответствующих фракций получают искомый
продукт (0,360,г, 40%) в виде аморфно- го твердого вещества
продукт (0,360,г, 40%) в виде аморфно- го твердого вещества
ИК (пленка) , 3300 (20Н); 1770 (СО р-лактама); 1700 ().
Н ЯМР (d -ацетон) /, ч.на млн: 8,25, 7,80 (ABq, J 8,6 Гц, 4Н, ароматический ); 7,4-6,8 (м., ЮН, дифе- нилфосфат); 5,56, 5,27 (ABq, J 14,2 Гц, 2Н, бензиловый); 4,42
(д.т., J j 9,2 Гц, J 2,7 Гц, 1Н,
Фильтруют через целит, а затем фильтpoвaльнyю прокладку промьшают водой и простым дизтиловым эфиром. Водную фазу отдел ют, обеспечива  рН на уровне 7,0 добавлением фосфатного бу .1442072
фера с рН 7,4о После удалени  остаточных органических растворителей под вакуумом водный раствор нанос т на КОЛОННУ обращенно-фазовой хроматографии о В результате элюировани  водой и лиофилизации соответствующих
фракций получают 0,130 г аморфного твердого вещества. Этот материал подвергают повторной очистке при помощи ю обращенно-фазовой жидкостной хроматографии высокого давлени .
В результате получают чистый
продукт (0,058 г, 34%) в виде аморфного твердого вещества.15
ИК (KBr)VM«wc , см- : 3420 (широкий , ОН); 1750 (СО/1-лактама) ; 1590
()
Н ЯМР (DjOcT: 4,35-2,77 (м., 17Н),
3,18 (с, ЗН, N-Me), 1,23 (д., J 6,3 Гц, ЗН, СНМе)о
УФ (HjO)A,c 300 (6344) нм.
20
HS - А R ,X
30

Claims (1)

  1. t ,i (рН 7,4, 36,8°С) 18,5 ч. Формула изобретени  25
    «
    1 о Способ получени  четвертичных аминоалкилтиолов общей формулы
    г©
    о си во то та де ны зр мо ду об
    гд
    пр ст во то
    где А - ц 1клогексилен или этилен, незамещенный или замещенный низщим С,-С -апкилом; незамещенный и замещенный
    низщими алкипом, оксиалкилом тиоалкилом или алкоксигруп- пой пиридиний, имидазолий, или одновременно замещенный
    &
    44
    низщим алкилом и тио(низщим)алкилом морфолиний или тиоморфолиний , N-замещенные низшим
    алкипом;
    противоион, выбранный из
    группы, содержащей С1®,
    снзЧИ
    ,
    ю
    15
    ,
    20
    30
    35
    25
    CFjSOf ,
    отличающийс  тем, что сильную кислоту, такую как хлористоводородна , метансульфокислота, пара- толуолсульфокислота или трифторме- тансульфокислота, подвергают взаимодействию с замещенным или незамещенным пиридином или с замещенным имида- зрлом,или с Ы-(низщий)апкилзамещенным морфолином или тиоморфолином с последующим взаимодействием с сульфидом общих формул
    А
    кГ
    S
    где
    . или
    d
    и или низший алкил
    при 50-100 С необ зательно в присутствии непол рного органического растворител , такого как бензол, ксипол, толуол, метиленхлорид
    2 о Способ поп.1,отлича- ю щ и и с   тем, что когда используют амин ипи сульфид жидкости или когда сульфид - жидкость, а - твердое вещество, растворимое в жидком сульфиде, реакцию осуществл ют без дополнительного растворител .
SU853867695A 1983-03-08 1985-03-19 Способ получени четвертичных аминоалкилтиолов SU1442072A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47137883A 1983-03-08 1983-03-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1442072A3 true SU1442072A3 (ru) 1988-11-30

Family

ID=23871395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853867695A SU1442072A3 (ru) 1983-03-08 1985-03-19 Способ получени четвертичных аминоалкилтиолов

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JPS59210087A (ru)
BE (1) BE899094A (ru)
DD (1) DD237507A5 (ru)
SU (1) SU1442072A3 (ru)
ZA (1) ZA841643B (ru)
ZM (1) ZM1484A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1285940C (en) * 1984-07-02 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Carbapenems having a 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent
CA1272719A (en) 1986-03-06 1990-08-14 Pierre Dextraze Carbapenem antibiotics

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235917A (en) * 1977-05-05 1980-11-25 Merck & Co., Inc. N-Alkyl-N-acyl derivatives of thienamycin
EP0082133A3 (en) * 1979-04-19 1983-07-20 Merck & Co. Inc. A process for preparing intermediates useful for preparing 2-substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4376774A (en) * 1979-05-29 1983-03-15 Merck & Co., Inc. Antibiotic N-heterocyclyl thienamycin

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Азли рова М„А., Абдувахабов А.А, Синтез тиоэфиров морфолиновых и пи- пексшиновых производных. - Докл. АН Узбекской ССР, 1981, № 3, 34-6. . *

Also Published As

Publication number Publication date
ZM1484A1 (en) 1984-12-21
JPS59210087A (ja) 1984-11-28
DD237507A5 (de) 1986-07-16
JPH0432830B2 (ru) 1992-06-01
ZA841643B (en) 1984-10-31
BE899094A (fr) 1984-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102257159B1 (ko) Btk 억제제 제조 방법
EP2636411A1 (en) Epimerization of 4'-c bond and modification of 14-ch3-(co)-fragment in anthracyclin antibiotics
SU1442072A3 (ru) Способ получени четвертичных аминоалкилтиолов
Ludeman et al. Stereospecific synthesis of (R)-and (S)-isophosphamide
DE3312533C2 (ru)
CN112574200B (zh) Btk和/或btk的突变体c481s的小分子抑制剂
AU605491B2 (en) Quaternary amine thiol process
Yamamoto et al. Synthesis of 1, 2, 3, 4, 6-penta-O-acetyl-5-deoxy-5-C-[(RS)-ethylphosphinyl]-. alpha.-and. beta.-D-glucopyranoses and their structural analysis by 400-MHz proton nuclear magnetic resonance
CN116897149A (zh) 一种连接基药物偶联物的制备方法及其中间体
WO2015110885A1 (en) A process for preparation of (2s,5r)-6-sulphooxy-7-oxo-2-[((3r)-piperidine-3-carbonyl)-hydrazinocarbonyl]-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1] octane
Gao et al. Transient protection. 2. One-flask synthesis of 6-O-[(4-nitrophenyl) ethyl]-2'-deoxyguanosine nucleosides
SE461734B (sv) Nya karbapenem-antibiotika samt foerfarande foer framstaellning daerav
Itoh et al. Studies on the chemical synthesis of potential antimetabolites. 30. Regioselective introduction of a chlorine atom into the imidazo [4, 5‐b] pyridine nucleus
SU1424737A3 (ru) Способ получени производных карбапенема
EP0167100B1 (en) Penem derivatives
SU900809A3 (ru) Способ получени N-циано-N - 2-[(4-метил-5-имидазолил)метилтио ЭТИЛ -N -АЛКИНИЛГУАНИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
AU2004212402B2 (en) Crystal of intermediate for carbapenem
PL91577B1 (ru)
US3862182A (en) Process to prepare novel antibiotic intermediates
AU2017601A (en) New polymorphic forms of olanzapine
US4962202A (en) Mercapto-bicycloheterocyclics useful as intermediates for penem derivatives
JP6940524B2 (ja) ６−アルキニル−ピリジン誘導体の製造のための方法
Moulin et al. Synthesis of Substituted Imidazo [1, 5-a] Pyridines Starting from N-2-Pyridylmethylamides Using Lawesson’s Reagent and Mercury (II) Acetate
Seger et al. Synthesis and diversification of pyridone dipeptide chromophores
Brown et al. Studies related to the structures of the olivanic acids MM 13902, MM 4550 and MM 17880: Three β-lactam antibiotics from streptomyces olivaceus