SU1301316A3 - Способ получени 4-галоидзамещенных производных сахарозы - Google Patents

Description

(21)3427200/23-04

(22)26,04.82

(31)8125622

(32)21.08.81

(33)GB

(46) 30.03.87. Бюл. № 12

(71)Тейт Энд Лайл Паблик Лимитед Компани (GB)

(72)Грахам Джексон, Майкал Ральф Дженнер, Риаз Ахмед Хан (GB), Чин Куан Ли (MY), Хизар Султан Муфти(РК Гита Дилип Пател (GB) и Элнер Брин Ратбон (ZA)

(53) 547.917.07(088.8)

(56.) Патент Великобритании

№ 1543167, кл. С2С, опублик. 1979.

(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ГАЛОИДЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ САХАРОЗЫ общей формулы 1

где X - атом галогена; R и соответственно гидроксигруппа и атом водорода, атом галогена и атом водорода или атом водорода и атом галогена соответственно; R и R - одинаковые или различные атом

галогена или гидроксигруппа, причем по крайней мере один из R,R и R представл ют собой атом галогена , заключающийс  в том, что соединение общей формулы II

ОН

где R и

- соответственно гидроксигруппа , котора  может быть защищена, и атом водорода, атом водорода и атом галогена или атом галогена и атом водорода;

3 4

R и R - одинаковые или различные атом галогена или защищенна  гидроксигруппа, причем по крайней мере один из R,R, R - атом галогена;

R - оксигруппа или замещенна  оксигруппа В виде трет.-бутилдифенилсилилоксигруппы , причем остальные защищенные гидроксигруппы защищены В виде трет.-бутилдифенилсилилоксигруппы , трет.-бутилдиалкилсилилоксигруппы , ацетоксигруппыили тритилоксигруппы подвергают взаимодействию с трифенилфосфином/диэтилазодикарбоксилатом или диизопропилазодикарбоксилатом в среде толуола при температуре от комнатной до температуры кипени  раст&орител  с обратным холодильником, ипри этом используют 1-2 моль-экв. трифенилфосфина на моль-экв. соединени  формулы П. с образованием 3, 4-лизоэпоксида формулы Ш

ИИ

где R, R, R, R и R-5 имеют указанные значени , с последующим удалением силильных защитных групп с помощью тетрабутиламмонийфторида в инертном растворителе при комнатной температуре, после чего свободные гидроксигруппы при необходимости защищают в виде ацетоксигрупп и полученные производные формулы IV

R.s / Вз -о

)liritfQr(rMII« Г|1|

в

где

имеют указанные значени ; защищенные в виде ацетоксигрупп гидроксигруппы.

или с бромистым или хлористым литием в диметилформамиде, или с бромистым

130

водородом в лед ной уксусной кислоте, или с С , - С -алкилмагниййодидом в среде эфирного растворител  при температуре от комнатной до температуры кипени  растворител  с обратным холодильником с образованием производного формулы V

Кг О

iiQiiMir

R

но X

где X имеют указанные значени ; R -R имеют значени , указанные

дл  формулы IV,

после чего удал ют защитные ацетоксигруппы действием алкилатов натри  в алканоле с 1-3 атомами углерода, после чего целевые продукты выдел ют.

Изобретение относитс  к способу получени  новых галоидзамещенных производных сахарозы, а именно 4-галоидзамещенных производных сахарозы общей формулы I

Вг

-о

irlHlQllHIII

R

он ш

где X - атом галогена; I

R и R - соответственно гидроксигруппа и атом водорода, атом галогена и атом водорода или атом водорода и атом галогена соответственно;

R и R - одинаковые или различные атом галогена или гидроксигруппа ,

причем по крайней мере один из R , R и R. представл ет собой атом галогена ,  вл ющихс  подслащивающими веществами.

Цель изобретени  - получение новыл производных галоидзамещенных сахарозы , обладающих большей подслащивающей способностью в сравнении с сахарозой.

Пример 1 . 4, 1 4 , б-тетрахлор-4 ,1 ,4,6 -тетрадеоксигалактосахароз (1 ,4, 6-трихлор-1,4,6-триде- ; окси-бета-Д-фруктофуранозил-4-хлор4-деокси альфа-Д-галактопиранозид). Способ I. Раствор ТГС (4. 1 , бтрихлор-4 .1 , 6 -тридеоксигалактосахароза ) (10 г) в сухом толуоле (250мл) обрабатывают ДЕАД (диэтиловый эфир)

(12 мл, 2,3 моль-экв.) с последующей обработкой ТРР (трифенилфосфином) (9 г, 1,3 моль-экв.). Реакци  экзотермическа , тех (эфир - бензин 7:1) через 5 мин показывает два основных продукта. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч, а затем охлаждают и разбавл ют метанолом (50 нл), концентрируют до сиропа и берут в эфир. Большую часть присутствующей окиси ТРР удал ют с помощью кристаллизации и неочищенный материал хроматографируют на колонке силикагел  (150 г) при элюировании смесью простой эфир - петролейный эфир (1:1) дава  3, 6-ангидро-3,4-лизоэпоксидное производное ТГС (т.е. 3;6-ангидро-4-хлор-4-деокси-альфа-Д-галактопиранозил 3,4-ангидро-1,6-дихлор , б-дидеокси- бета-Д-тагатофуранозид) Вычислено,%: С 39,83; Н 4,14; С1 29,46. С,}, Найдено,%: С 40,28; Н 4,28; С1 26,45. . Дальнейшее элюирование колонки да ло 3 ,4 -лизоэпоксид. Данное вещество надацетилируют с помощью обработки уксусным ангидридом, что дает ТГС 3 ,4 -лизоэпоксид триацетат (т.е. 4-хлор-4-деокси-2,3,6-три-О-ацетилальфа-Д-галактопиранозил-3 ,4-ангидро 1,6-дихлор-1,6-дидеокси-бета-Д-тагатофуранозид ): структура подтверждалась анализом ЯМР и масс-спектра. Q. ТГС 6-трет-бутилдифенилсилиловый эфир. Раствор ТГС (8 г) в сухом пиридин обрабатывают трет-БДФС хлоридом (5,6 мл) и 4-диметиламино-пиридином (200 мг) при комнатной температуре в течение 18 ч. ТСХ показала присутствие одного основного продукта вместе с некоторым количеством непрореагиро вавшего исходного вещества (элюеит ТСХ этилацетат - ацетон - вода 10 : : 10 : 1). Смесь вьшивают в смесь льда и воды и экстрагируют этилацетатом . Экстракты сущат сульфатом нат ри  и упаривают досуха. Кристаллизаци  из этанола дает ТГС трет-БДФС (10,5 г, 82,6%), т.пл. 95-974 (толуол - бензол); .1 +39,3 (с 1.0 CHCl) . Вычислено,%: С 52,87;. Н 5,82; С1 16,75. C,gH,,OaCl,Si Найдено,,: С 52,28; Н 5,76. Ь. З ,4 -лизоэпоксид 6-трет-БДФСэфира ТГС. Раствор трет-БДФС эфира ТГС (Юг) в сухом толуоле (250 мл) обрабатываю ДЕАД (l2 мл, 2,3 моль-экв.) с последующей обработкой ТРР (19 г, 1,3 моль-эк Реакци  экзотермическа , ТСХ (простой эфир:ацетон 10 : 1) через 5 мин показывает один основной продукт и отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь разбавл ют метанолом (50 мл), концентрируют до сиропа и берут в эфир. Больщую часть окиси ТРР удал ют с помощью кристаллизации и неочищенный материал хроматографируют на колонке из сухого силикагел  ( 150 г) с использованием смеси простой эфир : петролейный эфир 2:1, затем при постепенном увеличении пол рности до 4:1 и, в итоге с исполь164 зованием смеси эфир:ацетон 9:1, дава  эпоксид (8,5 г, 87,6%). С. Надацетилирование. Обычное ацетилирование продукта стадии Ь (7 г) с использованием пиридина (70 мл) и уксусного ангидрида (7 мл) дает 2,3 диацетат (7,5 г 94,8%);Мр-1- 104,5 (с 1.0 СНС,). Вычислено,: С 54,73; Н 5,55; С1 15,18. C.,j,H),0,Cl3 Найдено,%: С 55,42; Н 5,76; С1 11,40. d . ТГС 3 ,4 -лизоэпоксид триацетат . Раствор диацетата со стадии с (7 г) в тетрагидрофуране (150 мл) обрабатывают тетра-н-бутиламмонийфторидом (1,4 г) при комнатной температуре в течение 18 ч. ТСХ (эфир:петролейный эфир 6:1) показывает один основной продукт со следами медленно движущихс  продуктов вследствие частичного диацетилировани . Смесь концентрируют , берут в сухой пиридин (50 мл) и обрабатывают уксусным ангидридом (7 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. ТСХ с использованием смеси простой эфир : петролейный эфир (7:1) показывает только один продукт. Реакционную смесь концентрируют с короткой колонки из силикагел  (50 г) с использованием смеси эфир - петролейный эфир (1:1), дава  кристаллический продукт (4,3 г 85,2%), идентичный продукту способа 1, т.пл. 133-134 ; oi.j -ь Г16,3 (1.0, СНСЦ). Вычислено,%: С 42,72; Н 5,54; С1 21,06. 18 Найдено,%: С 43,00; Н 4,58; С1 20,79. , е. 4,1 ,4,б-тетрахлор-4,Г ,4,бтетрадеоксигалактосахароза 2,3,6,3 тетраацетат . Раствор продукта от стадии d в ДМФ (50 мл) обрабатывают хлористым литием (4 г) при 90 С в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в смесь льда с водой и экстрагируют простым эфиром. Экстракты сушат сульфатом натри , концентрируют до сиропа и ацетилируют обычным образом пиридином и уксусным ангидридом, дава  тетрахлор-тетраацетат (2,6 г,56,2%), т.пл. 103-10Д°С (эфир - петролейный эфир) +75,0° (с 1.0, СНС1,). 51 Вычислено,%: С 41,09; И 4,45; С 24,31 . С О ,, С 1 4 Найдено,%: С 41,ДЗ; Н 4,53; С1 21,89 / г I/ / f. 4, 1 ,4 ,6 -тетрахлор-4, 1 ,4,6 тетрадеоксигалатосахароза. Раствор тетраацетата от стадии е (1,5 г) в сухом метаноле (25 мл) обрабатывают каталитическим количество метилата натри  при комнатной температуре в течение 5 ч, деионизируют при перемешивании со смолой Амберлист 15 (Т.М,) и концентрируют досуха . Кристаллизаци  из простого эфира дает продукт (93,5%), т.пл. 58-60°С + 72,3° (с 1.0, ). Вычислено,%: С 34,61; Н 4,32; С1 34,13. .CU Найдено,%: С 35,5; Н 4,84; С1 34,2. , Пример2. I ,4 -дихлорсахароза . ск . Силилирование 2.3, 4.3 , -пе та-0-ацетилсахарозы (4-ПАС). Раствор 4-ПАС (20 г) в сухом пиридине (100 мл) обрабатывают трет.бутилдифенилсилилхлоридом (32,7 г 3,3 моль-экв) и 4-диметиламинопиридином (1 г) при комнатной температур в течение 36 ч. ТСХ (простой эфир ацетон 4:1) показывает двапродукта Реакционную смесь обрабатывают путем выливани  ее в смесь льда и воды и продукт выдел ют с помощью экстракци в эфир, который сушат сульфатом натри  и концентрируют. Получающийс  си роп элюируют с колонки из силикагел  смесью эфир - бензол (4:1), что дает сначала пентаацетат 6,l , 6 -три-0 (трет.-бутилдифенилсилил/сахарозы (1,0 г, 27%), а потом 2.3,4,з,4Ш нта-0-ацетил-6 ,б -ди-0-(трет.-бутилдифенилсилил/ сахарозу (25 г,67%) Ь. Хлорирование. Раствор продукта стадии а (20 г) в пиридине (250 мл) обрабатывают три фбнилфосфином (10,2 г, 2 ME) при ком натной температуре. Смесь охлаждают дс1 О С и медленно добавл ют четырехxj-даристый углерод (2 мл 1 моль-экв. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, затем нагревают до 70°С в течение 1,5 ч. ТСХ (эфир бензол 4:1) показывает образование единственного продукта. Реакционную смесь охлаждают до комнатной темпера 166 туры, добавл ют метанол (20 мл) и раствор концентрируют до сиропа с помощью совместной перегонки с толуолом . Получаюшийс  в результате продукт берут в эфир и присутствующей окиси трифенилфосфина дают возможность выкристаллизоватьс . Окончательна  очистка достигаетс  с помощью хроматографии на силикагельной колонке с использованием смеси эфир - бензол (1:1), дава  пентаацетат 6,6 -ди0- (трет.-бутилдифенилсилил)- -хлор1 -деоксисахарозы (20 г, 98%). С. Деацетилирование. Деацетилирование осуществл ют с помощью добавлени  каталитического количества метилата натри  к раствору продукта стадии b (20 г) в метаноле (200 мл) и перемешивани  реакционной смеси в течение 4 ч при комнатной температуре. Раствор деионизируют с помощью встр хивани  со смолой Амберлист-15 и концентрируют, дава  6,6 ди-0- (трет,-бутилдифенилсилил)-1 хлор-1 -деоксисахарозу (15,5 г 96%). d.Образование эпоксида с использованием Д1АЦ и десилилировани . Раствор продукта стадии с (15 г) в толуоле (200 мл) обрабатывают диизопропилазодикарбоксилатом (Д1АД)(10 мл 3 моль-экв.) и трифенилфосфином (14 г, 3 моль-экв.). Наблюдаетс  м гка  экзотермическа  реакци . Реакционную смесь охлаждают добавлением метанола (15 мл) через 0,5 ч и концентрируют до сиропа. Присутствующую окись трифенилфосфина кристаллизуют из эфирного раствора и получающийс  продукт берут в ТГФ (200 мл) и обрабатьгоают 1М тетра-н-бутиламмонийфторидом (55 мл, 3 моль-экв.) при комнатной температуре в течение 4,5 ч. ТСХ (эфир - бензол 7:1) показывает образование единственного продукта . Реакционную смесь концентрируют , затем ацетилирзтот в пиридине (100 мл) и уксусном ангидриде (20 мл), После концентрировани  до сиропа продукт очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке с использованием смеси эфир - бензол (1:1), дава  2,3,4,6,6-пентаацетат 3 ,4 -лизоэпоксида 1 -хлор-1 -деоксисахарозы (4,5 г, 73%). e.Хлорирование. Раствор продукта стадии d (3,5 г) j в диметилформамиде (40 мл) обрабатывают хлористым литием (3,5 г) при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь обрабатывают путем выливани  ее в смесь льда и воды (300 мл) и продукт экстрагируют в эфир (3 х X 100 мл), который сушат сульфатом натри  и концентрируют. Затем добавл ют уксусный ангидрид (А мл) и пиридин (30 мл), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем концентрируют досуха с помощью совместной перегонки с толуолом. Продукт очищают с помощью хроматографии на.колонке при элюировании смесью эфир - бензол (1: дава  2,3,4,6,3,б-гексаацетат l,4 дихлор-1 ,4 -дидеоксисахарозы (2,2 г 56%). f. Деацетилирование. Каталитическое количество метилата натри  добавл ют к раствору гекса ацетата (1,5 г) в метаноле (70 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. тех (этилацетат - ацетон - вода 4: :6:1) обнаруживает единственный продукт . Раствор деионизируют смолой Ам 6ерлист-15 и концентрируют, что дает 1,4-дихлор-1 ,4 -дидеоксисахарозу (0,8 г, 92%). Пример 3. 4,1 ,4 -трихлор-4, ,4 -тридеоксигалактосахароза. U. Силилирование 2,3,6,3 ,4 -пента-0-ацетилсахарозы (6-ПАС). Раствор 6-ПАС (50 г) в сухом пири дине (600 мл) обрабатывают трет.-бутилдифенилсилилхлоридом (30, 1 г 1,1 моль-экв.) и 4-диметиламинопиридином (2 г) при комнатной температур в течение Зб ч. Метанол добавл ют дп  разрущени  избытка реагента и смесь концентрируют до сиропа, который элюируют с колонки из силикагел  с использованием смеси эфир - ацетон (12:1), что дает 6 -0-(трет.-бутилдифенилсилил )-2,3,6,3 ,4 -пента-0ацетилсахарозу (54 г, 75%). j. Хлорирование, в 4 и 1 -положени х . Раствор продукта стадии а (24 г, 1 мол.-эквивалент) в сухом пиридине (250 мл) обрабатывают трифеннлфосфином (32 г, 4 моль.-экв.) при комнатной температуре. Смесь охлаждают до 0 С, осторожно добавл ют четыреххлористый углерод (6 мл, 2 мольтэкв.) ный продукт, реакционную смесь охлаждают до 20 С, добавл ют метанол (20мл) и смесь концентрируют до сиропа путем совместной перегонки с толуолом. Продукт раствор ют в эфире, выкристаллизовывают присутствующую окись трифенилфосфина и остаток элюируют с колонки из силикагел  с использованием смеси простой эфир - петролейный эфир (1:1), что дает 4,1-дихлор4 .1 -дидеокси-6 -0-(трет.-бyтилдифeнилcилил )-2, 3,6, 3 ,4 -пента-0-ацетилгалактосахарозу (24 г, 96%) в виде сиропа. с. Деацетилирование и силилирование в С-6-положении. Каталитическое количество метилата натри  добавл ют к раствору продукта стадии b (24 г) в сухом метаноле ( 200 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Раствор деионизируют путем встр хивани  со смолой Амберлист-15 (в Н -форме) и концентрируют , что дает свободный сахар в виде сухого сиропа (выход 15 г, 84%), который используетс  без дальнейшей очистки. Раствор этого продукта (14 г) в сухом пиридине (200 мл) обрабатывают трет.-бутилдиметилсилилхлоридом (7,5 г, 2,2 моль-экв.) и 4-диметиламинопиридином (0,5 г) при комнат„ой температуре в течение 36ч. Метанол (20 мл) добавл ют н реакцион„ущ смесь, концентрируют до сиропа, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке с использованием эфира в качестве элюента , при этом получают.4,1 -дихлор4 .1 -дидеокси-6-О-(трет.-бутилдифенилсилил )-6-0-(трет.-бутилдиметилсилил )галактосахарозу (11 г, 58%). 1 d. Образование эпоксида. Раствор продукта в стадии с (11 г) в этилацетате (200 мп) обрабатывают ДЕАД (7 нл, 2,6 моль-экв.) и трифенилфосфином (4,3 г, 1,3 моль-экв.) Наблюдаетс  слаба  экзотермическа  реакци  и через 1 ч ТСХ (эфир - бензол 7:1) обнаруживает образование одного основного продукта. Реакционную crtecb резко охлаждают путем добавлени  метанола (15 мл) и концент1 рируют, дава  лизоэпоксид в виде си . ропст (7,8 г, 73%). e.Десилилированне и ацетилирование . Тетрабутиламмонийфторнд (19,2мл 3 моль-экв.) добавл ют к рартвору лизоэпоксида (7 г) и ТГФ (100 мл) при комнатной температуре. После перемешивани  в течение 5 ч смесь концентрируют и ацетилируют путем добав лени  уксусного ангидрида и пиридина . Полученный в результате продукт очищают хроматографией на колонке, дава  2,3,6,6 -тетраацетат 4.1 -дихлорид 4.1 -дидеоксигалактосахароза3 ,4 -лизоэпоксида (3,5 г, 84%). Ид + 119.8° (с. 1.0, СНС1э). f.Хлорирование и ацетилирование. Эпоксид (3,5 г) раствор ют в ДМФ (40 мл) и добавл ют хлористый литий (3,5 г). Реакционную смесь нагревают ДО 80 С в течение 24 ч и затем обрабатывают путем выливани  ее в смесь воды со льдом (200 мл) и экстрагируют в эфире (3x100 мл). Органические экстракты сушат над сульфатом натри  и концентрируют до сиропа, который ацетилируют путем добавлени  пиридина (30 мл)уксусного ангидрида (4 мл при комнатной температуре. Через 4 ч реакционную смесь концентрируют досу ха путем совместной перегонки с толу олом и продукт очищают с помощью хро матографии на колонке из силикагел  ( эфир - бензол 1:1); при этом получаю 2,3,6,3 ,6 пентаацетат 4.1 ,4-трихлор-4 .1 ,4 -тридеоксигалактосахарозы (2,6 г, 60%). М + 83,8° (с 1.9 CHCI ). g. Деацетилирование, Раствор пентаацетата (2,3 г) в сухом метаноле (100 мл) обрабатывают каталитическим количеством метилата нагри  при комнатной температуре в течение 4 ч, TGX (дихлорметан - метанол 4:1) вы вл ет единственный продукт . Раствор деионизируют смолой Амберлист-15 (в Н форме) и концентри1 )уют, дава  4. 1 ,4 -трихлор-4. 1 4 тридеоксигалактосахарозу (1,3 г, 78/;) , котора  выкристаллизовывалась из смеси ацетон - эфир. Т.пл. 125126°С ,Мд + 72.5 (с 1.1, ). Вычислено,%: С 36,2; Н 4,77. С,Н,,С1,08 1610 q. Хлорирование 6-I1AC. 6-ПАС (27 г) и трифенилфосфин (26 г, 2 моль-экв.) раствор ют в сухом пиридине (250 мл), раствор охлаждают до О С и затем медленно добавл ют четыреххлористый углерод (5мл 1 моль-экв.). Реакционную смесь перемешивают при О С в течение 0,5 ч, затем нагревают до 70 С в течение 2 ч. тех (эфир - ацетон 4:1) обнаруживает присутствие единственного продукта и отсутствие исходного материала. Реакционную смесь охлаждают, добавл ют метанол (20 мл) и смесь концентрируют досуха путем совместной перегонки с толуолом. Остаток распредел ют между водой (600 мл) и этилацетатом (500мл)/ Водный слой затем экстрагируют этилацетатом (2x100 мл) и органические экстракты высушивают (сульфатом натри ) и концентрируют, дава  б-хлор6-деокси-2 ,3,6,З,4 -пента-0-ацетилсахарозу (24 г, 86%), т.пл. 124-125°С. Ь. Силилирование. Раствор 6 -хлор производного (15 г) в сухом пиридине (150 мл) обрабатывают трет.-бутилдиметилсилилхлоридом (9г, 2,3 моль-экв.) и 4-диметиламинопиридином (200 мг) при 50° в течение 16 ч. тех (эфир - бензол 10:1) показывает один основной продукт. Реакционную смесь охлаждают до 20 С, добавл ют метанол (20 мл) и смесь концентрируют досуха путем совместной перегонки с толуолом. Продукт очищают с помощью хроматографии на колонке из силикагел  при использовании смеси эфир - бензол (2:1) в качестве элюирующего растворител , дава  1 -0 (трет.-бутилдиметилсилил)-б -хлор-6 деокси-2 ,3,6,3 ,4 -пента-0-ацетилсахарозу (18 г, 89%). с . Хлорирование и диацетилирование . Продукт стадии Ь (15 г) и трифенилфосфин (11,5 г, 2 моль-экв.) раствор ют в сухом пиридине (200 мл) и раствор охлаждают до О С. Медленно добавл ют четыреххлористый углерод (2,4 мл, 1 моль-экв.), реакционную смесь перемешивают при О С в течение 0,5 ч, затем нагревают до 70 С в течение 2 ч. ТСХ (эфир - бензол 4:1) показывает единственный продукт. Реакционную смесь обрабатывают в соответствии со стадией Ь , дава  2,3, 6,3 ,4 -пентйацетат 1-0-(трет.-бутилдиметилсилил )-4,6-дихлор-4,6-дидеокn .1 сигалактосахарозы (15 г, 97%), т.пл. 128 (из смеси эфир - бензол). j Без дальнейшей очистки раствор этого дихлорида (13 г) в метаноле (150 мл) деацетилируют путем обработки метилатом натри  при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь обрабатывают путем встр хивани  со смолой Амберлист-15 и KOH центрируют, что дает 1-0-(трет.-бутилдиметилсилил )-4,6-дихлор-4,6 -дидеоксигалактосахарозу (8,7 г,96%). . d. Силилирование. Раствор продукта стадии с(8 г) в пиридине (150 мл) обрабатывают трет. бутилдиметилсилилхлоридом (5,4 г, 2,2 моль-эк-в.) и 4-диметиламинопири дином (400 мг) при комнатной температуре в течение 1В ч. Реакционную смесь обрабатывают так же, как описано в стадии b , и очищают с помощью хроматографии на колонке, дава  l ,6-ди-0-(трет.-бутилдиметилсилил )-4,б-дихлор-4,б -дидеоксигалактосахароэу (8 г, 82%). e.Образование эпоксида. К раствору продукта стадии d (7 г в этилацетате (200 мл) добавл ют ДЕАД (4,2 мл, 3 моль-экв.) трифенил фосфин (7,9 г, 3 моль-экв.) при ком натной температуре, который затем п ремешивают в течение 30 мин. Добавл ют метанол (10 мл), смесь концент рируют до сиропа и добавл ют диэтил вый эфир. Избыток трифенилфосфинокс да выкристаллизовывают и удал ют фильтрацией, дава  3 ,4 -лизоэпокси I ,6-ди-0-(трет.-бутилдиметилсилил) 4,6 -дихлор-4,6 -дидеоксигалактосахарозы (6 г, 88%). f.Десилилирование и ацетилирова ние. Раствор эпоксида (5 г) в ТГФ (100 мл) обрабатывают 1 М тетрабути аммонийфтоРИДОМ при комнатной темпе ратуре в течение 5 ч. ТСХ (эфир бензол 7:1) показывает единственный продукт. Смесь концентрируют, раствор ют в пиридине (50 мл) и уксусном ангидриде (10 мл) при в те чение 4 ч, затем снова концентрируют досуха. Полученный в результате продукт очищают с помощью хроматогр фии на колонке, дава  2,3,6, ацетат 3 -4-лизоэпоксида 4,6 -дихлор-4 ,6 -дидеоксигалактосахарозы (4,3 г, 95%). 612 g. Хлорирование, ацетилирование и деацетилирование. К продукту стадии f (4 г) в ДМФ (40 мл) добавл ют хлорид лити  (4 г) и смесь нагревают до 80 С в течение 24 ч. Реакционную смесь обрабатывают путем выливани  в смесь воды со льдом и продукт экстрагируют в эфире (3x100 л), который затем сушат (сульфатом натри ) и концентрируют. Сиропообразный продукт ацетилируют уксусным ангидридом (4 мл) в пиридине (30 мл) при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрируют досуха путем совместной перегонки с толуолом . Полученный в результате продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (эфир - бензол 1:1), дава  2,3,6,1 ,3 пентаацетат 4.4 , 6 -трихлор-4 ,4,6 -тридеоксигалактосахарозы (4 г, 88%). Раствор пентаацетата (3,5 г) в сухом Метаноле (100 мл) обрабатывают каталитическим количеством метилата натри  при комнатной температуре в течение 4 ч. ТСХ (дихлорметан - метанол 4:1) показывает наличие единственного продукта. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением смолы Амберлист-15 , концентрируют досуха и выкристаллизовывают из смеси ацетон диэтиловый эфир, дава  4,4,6-трихлор-4 ,4 ,б -тридеоксигалактосахарозу (2 г, 85%) 78,8°(с 1,0, Н,0). П р и м е р 5. 4-бром-4,1,6-трихлор-4 ,4 ,6 -тетрадеоксигалактосахароза (4-бром-ТГС). а. Бромирование. I. Раствор триацетата 3 ,4 -лизоэпоксида ТГС (см. пример 1, способ 2, стади  d) (4 г) в ДМФ (40 мл) обрабатьгоают бромистым литием (6 г) при 80 С в течение 24 ч. Реакционную смесь обрабатьшают вьтиванием ее в смесь льда с водой (300 мл) и продукт экстрагируют в простой эфир (Зх X 100 мл), который затем сушат сульфатом натри  и концентрируют до сиропа . Данный сироп раствор ют в пиридине (40 мл) и обрабатывают уксусным ангидридом (4 мл) при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривают с помощью совместной перегонки с толуолом, дава  4-бромТГС 2,3,6,3 -тетраацетат, который очищают с помощью хроматографии на силикагельной колонке с элюированием 131 смесью эфира и бензола (1:1). Выход 3,5 г, 70%. II. В альтернативной реакции бромировани  раствор триацетата элоксида (4 г) в дихлорметане (40 мл) обрабатывают бромистоводородной кислотой в уксусной кислоте (45 feec,%/ /объем) (1 мл, 1 моль-экв.) при О С в течение 5 мин. Затем добавл ют пиридин (40 мл) и уксусный ангидрид (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Ре акционную смесь концентрируют досуха с помощью совместной перегонки с толуолом и очищают с помощью хромато графии на силикагельной колонке с использованием смеси эфир - бензол (1:1), дава  тетраацетат 4 -бром-ТГС (4 г, 81%). Ь. Деацетилирование. Деацед илирование тетраацетата (4 г) осуществл ют с помощью обработки его раствора в сухом метаноле (40 мл) каталитическим количеством метилата натри  при О С в течение 16 ч. Раствор деионизируют с помощью перемешивани  со смолой Амберлист-15 и концентрируют досуха. Элюи рование с короткой колонки из силикагел  с использованием смеси дихлор метана и метанола (20:1) дает 4-бро ТГС (1,8 г, 61%), который кристаллизуют из смеси ацетона с эфиром. Т. пл.. 78-80° С i ,4° (с 1, ). Реакци  того же самого эпоксида (4 г) в этандиоле (40 мл) с KHF (4 г NaF (2 г) при 120°С в течение 36 ч, экстрагирование этилацетатом, деацетилирование и очистка с использованием процедур, описанных дл  броманалога дает 4,1 ,6-трихлор-4,4 ,1 , 6 -тетрадеокси-4-фторгалактосахарозу (4-фтор-ТГС) (3,7 r). + 83.2 (с 1.1, HjO). Масс-спектр т/е: 201, 203,205 (9:6:1) g С1-ионо-Р-фруктоза ); 181, 183 (галактоза); 165 (201 - HCI); 163 (181 - H,jO). Сладость приблизительно в 1000 раз вьше сахарозы. I П р и м е р 6. 4.1,4,6-тетрабром-4 ,1,4 ,6 -тетрадеоксигалактоса хароза. а. Бромирование 6-ПАС. б-ПАС (27,6 г) и трифанилфосфин (78,6 г, 6 моль-экв.) раствор ют в пиридине (300 мл) при комнатной темпоратуре , затем охлаждают до О С.При перемешивании добавл ют тетрабромис1614 тый углерод (50 г, 3 моль-экв.) и реакционную смесь нагревают до 75°С в течение 4 ч. К охлажденной реакционной смеси добавл ют метанол (50 мл) дл  разло- женил избытка трифенилфосфина и получающийс  раствор упаривают до сиропа, который берут в дихлорметан. Данный раствор промывают последовательно водой , Ш сол ной кислотой, водным бикарбонатом натри  и водой, органические экстракты cjTuaT над сульфатом натри , фильтруют через активированный уголь и концентрируют. Получающийс  сироп перемешивают с диэтиловым эфиром , что дает кристаллический осадок окиси трифенилфосфина, который отфильтровывают . Фильтрат упаривают и остаток раствор ют в этаноле, из которого получают кристаллический 2,3, 6,3,4 -пентаацетат 4.1,6 -трибромI ,1,6 -тридеоксигалактосахарозы (18,5 г, 50%). ). Деацетилирование пентаацетата 4.1,6 -трибром-4.1 ,6 -тридеоксигалактосахарозы . Раствор вышеуказанного продукта в метаноле обрабатывают метилатом натри  до рН 9,5-10 при комнатной температуре в течение 4 ч, нейтрализуют добавлением смолы М Амберлист-15(Н), фильтруют и концентрируют до сухой пены. Выход 12 г (91%). c.Силилирование 4,1 ,6 -трибром 4,1 ,6 -тридеоксигалактосахарозы. Раствор 4.1,6-трибром-4,1 ,6 тридеоксигалактосахарозы (18 г) в пиридине (100мл) обрабатывают трет.-бутилметилсилилхлоридом (1 1,3 г, 2,2 мол-экв) и4-N,N-димeтилaминoпиpидинoм (2,6 г, 0,6 мол.-экв.) и смесь нагревают до 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в смесь льда с водой и воду декантируют с сиропообразного остатка , которьш раствор ют в диэтиловом эфире, сушат (сульфатом натри ) и элюируют с кйлонки из силикагел  с использованием диэтилового эфира. Получающийс  продукт - 4.1,6-трибром-4 .1 ,6 -тридеокси-6-О-трет.-бутилдиметилсилилгалактосахароза (13 г, 60%) выдел ют в виде сухого сиропа. d.Образование эпоксида. ДЕАД (9,6 г, 2,8 моль-экв.) и трифенилфосфин (15 г, 2,8 моль-экв.) добавл ют к раствору вышеуказанного продукта (13т) в толуоле (100 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение . 10 мин при комнатной температ ре, затем добавл ют метанол (20 мл) и смесь упаривают, что дает 3 ,4 -л I , . / заэпоксид 4, ,6 -трибром-А,1 ,6 тридеокси-6-О-трет .-бутилдиметилсилилгалактосахарозы , который используют без дополнительной очистки. е. Десилилирование и адетилирование . Сиропообразный эпоксид, полученн выше, раствор ют в ТГФ (150 мл), и данному раствору добавл ют 20 мл (1,5 моль-экв.) Ш раствора фтористого тетрабутиламмони  в ТГФ. Смесь оставл ют на 2 ч при комнатной температуре , затем упаривают и обрабатьшают уксусным ангидридом и пириди ном при комнатной температуре в течение 16 ч. Метанол добавл ют дл  разрушени  избытка уксусного ангидрида и смесь упаривают. Остаток раствор ют в дихлорметане, который пр мывают последовательно водой, 1М со л ной кислотой, водньм бикарбонатом натри  и водой, затем сушат над сульфатом натри , фильтруют и упари вают . Полученный сироп элюируют и через колонку из силикагел  с испол зованием смеси эфира и бензола (1:1 дава  2,3,6 триацетат 3,4-лизоэпоксида 4.1,6 трибром-4.1,6 -тридеок сигалактосахарозы (6,4 г, 49%). f. Раскрытие эпоксидного кольца помощью бромида с последующим ацети лированием. Раствор эпоксида (1,7 г) в дихлор метане (15 мл) обрабатывают 45%-ной НВг в уксусной кислоте (0,6 мл, 1,2 моль-экв.) и реакционную смесь оставл ют при комнатной температуре на 20 мин. Добавл ют пиридин (10мл) и уксусный ангидрид (2 мл) и смесь оставл ют при комнатной температуре на 2 ч. Добавл ют метанол (2 мл) и реакционную смесь концентрируют до сиропа, который берут в дихлорметан Данньй раствор промывают водой, 1М НС 1, водным бикарбонатом натри  и водой, затем сушат (сульфатом натри ), фильтруют и концентрируют. Остаток кристаллизуют из смеси простого эфира и бензина, что дает 2,3,6,3 тетраацетат 4.1 ,4 ,6 -тетрабром-4, 1 ,4 ,6 -тетрадеоксигсшактосахарозы (1,4 г; 70%). том натри  до рН 8,5 и смесь охлаждают до -5 С в течение 10 ч. Два продукта , один основной, а другой - в незначительном количестве наблюдают с помощью тех. Раствор нейтрализуют смолой Амберлист-15 (Н ), затем фильтруют и упаривают. Остаток элюируют через колонку из силикагел  с использованием смеси дихлорметана с метанолом (20:1), что дает 0,8 г основного продукта. Кристаллизаци  и перекристаллизаци  из диэтилового эфира дает 4.1,4,б-тетрабром-4.1 ,4 ,6 -тетрадеоксигалактосахарозу (0,65 г, 60%), т.пл. 72-76 0; WD° 58,3° (с. ,0,75, ). Пример7.1 ,4 ,б-трихлор1 ,4 ,6 -тридеоксисахароза. а. Хлорирование 6-ПАС. 6-ПАС (54,9 г) раствор ют в пиридине (500 мл) и в раствор добавл ют трифенилфосфин (48,9 г). Когда при встр хивании раствор становитс  чистым, смесь охлаждают до О С в лед ной бане. В реакционную смесь добавл ют четыреххлористый углерод (9 мл) затем смеси дают возможность нагреватьс  до комнатной температуры . После выдерживани  ее при комнатной температуре в течение 30 мин смесь нагревают при 60 С в течение 1 ч. ТСХ(эфир - бензол 5:1) показьшает один основной продукт, и незначительное количество более быстро двигающегос  продукта. К реакционной смеси добавл ют метанол и смесь концентрируют до сиропа , который распредел ют между эфиром и водой. Эфирный слой сушат сульфатом натри  и элюируют с колонки из силикагел  с использованием смеси 1:1 эфира и бензола. Выход составл ет 30 г 2.3.6.3 ,4-пента-0-ацетил6-хлор-Д-деоксисахарозы . Ь. Силилирование. Трет.-бутилдифенилхлорсилан (14,35 мл) добавл ют к раствору продукта стадии О (27 г)в пиридине (300 мл). После добавлени  катализатора 4-диметш1аминопиридина 000мл) смесь нагревают при в течение 16 ч. тех в простом эфире показывает очень незначительную реакцию, примерно на 30%, На данной стадии добавл ют дополнительно трет.-БДФС 01 (5 мл) и катализатор (10 мг) к реакционной смеси; и нагревание продолжают в течение 24 ч. ТСХ показывает 171 приблизительно на 50% реакцию, и образуетс  только один продукт, реакционную смесь концентрируют и элюирзтот с колонки из силикагел  с использованием сначала бензола (примерно 2 л), а затем смеси эфир - бен зол 1,5:1, дава  чистый 1-сйлиловый простой эфир (8,0 г), который ацетилируют с использованием смеси уксусного ангидрида и пиридина, дава  гек саацетат (8,0 г). c,Десилилирование. Раствор продукта стадии Ь (7,5 г в ТГФ (35 мл) десилилируют с исполь зованием фтористого тетрабутиламмони  (7 мл) при комнатной температуре .в течение 18 ч. ТСХ(эфир - бензол 6:1) показывает десилилиров ние на 80%. К реакционной смеси добавл ют дополнительное количество (3 мл) тет рабутиламмонийфторида,. смесь оставл  ют перемешиватьс  еще в течение 8ч тех затем показывает присутствие одного главного продукта. После концентрировани  смесь элюируют с колон ки с использованием сначала бензола а затем смеси эфира и бензола 1:1 с получением чистой 2,3,4,6,3 ,4 -гекса-0-ацетил-6-хлор-6-деоксисахарозы (5,0 г, 88%). d.Хлорирование. Гексаацетат хлорирзют с использованием условий стадии d . После хроматографии на колонке смесь дает 2,3,4,6,3 ,4-гекса-0-ацетил-I ,6 дихлор-1 ,6 -дидеоксисахарозу, которую затем деацетилируют с использова нием метилата натри , что дает чистило I ,6 -дихлор- ,6 -дидеоксисахарозу , кристаллизованную из этилацетата . 6. Силилирование. Раствор 1,6-дихлор-материала (5,7 г) в пиридине (50 мл) силилируЮ1 с использованием трет.-бутилдифенилсилилхлорида в присутствии 4-диметиламинопиридина (100 мг) при 60 С в течение 16 ч. ТСХ с использованием смеси этилацетат - вода (6:8:1) показьшает , что никакого исходного вещества ле осталось. Реакционную смесь, котора  имеет более быстро и более медленно двигающиес  примеси, ацетилируют с использованием смеси уксусного ангидрида и пиридина, а за тем элюируют с колонки из силикагел  с использованием смеси эфира и бензола 1:1. Продукт затем деацетилируют с использованием метилата натри , дава  чистый б-трет.-бутилдифенилсилиловый эфир (6,0 г). f.Эпоксидирование. Трифр.нилфосфин (9,1 г) добавл ют к раствору продукта стадии с (7,0 г) и диэтилазодикарбоксилата (6,12 мл) в пиридине (50 мл). Реакционна  смесь почти сразу же становитс  теплой и остаетс  теплой в течение примерно 5 мин. ТСХ с использованием смеси эфира и бензола показывает один главньм продукт и незначительное количество второстепенных более быстро двигающихс  продуктов. После добавлени  метанола (10 мл) реакционную смесь концентрируют до сиропа, который ацетилируют смесью уксусного ангидрида и пиридина в течение 6 ч. Смесь затем концентрируют и хроматографируют на колонке с злюированием смесью эфира и бензола 1:1, что дает 3 ,4 -эпоксид (4,5 г). g,Десилилирование. Образец эпоксида (4,0 г) десилилируют тетрабутиламмонийфторидом как в стадии С . После концентрировани  реакционную смесь ацетилируют с использованием смеси уксусного ангидрида и пиридина. После обработки ТСХ (смесь эфир - бензол 4:1) показывает один главный продукт. Хроматографи  на колонке реакционной смеси с использованием смеси эфир - бензол (1:1) дает чистый тетраацетат (2,75 г). I h. Раскрытие кольца с помощью хлористого лити . Хлористый литий (3 г) добавл ют к раствору продукта стадии g (2,6 г) в ДМФ (15 мл) и содержимое нагревают при 120 С в течение 24 ч. Реакционную смесь после концентрируют и ацетилируют обычным образом; Смесь затем раствор ют в эфире и очень осторожно промьшают водой три раза. Воду экстрагируют 3 раза эфиром. Эфирные экстракты затем сушат, фильтруют и концентрируют. Элюирование с колонки из силикагел  с использованием в качестве элюента смеси эфира и бензола ает 2,3,4,6,3-пентаацетат 1 ,4,6 трихлор- ,4 ,б-тридеоксисахарозу (2,0 г). i. Деацетилирование и очистка. Раствор пентаацетата (1,7 г) в метаноле (15 мл) деацетилируют метилатом натри  в течение 10 ч, ТСХ (этилацетат - ацетон - вода 6:8:1) показывает один главньй продукт. Реакцио ную смесь нейтрализуют, фильтруют, концентрируют и хроматографируют на колонке изсиликагел . Элюирование эпи лацетатом даетчистую 1 ,А ,6-трихлорl ,4,б-тридеоксисахарозу (750 мг ) . П р и м е р 8. 4-иод-4,1 ,6 -трихлор-4 ,1,4 ,6 -тетрадеоксигалактосахароза (4- иод-ТГС). Q. Деацетилирование и проста  эте рификаци . Триацетат 3 ,4 -лизоэпоксида ТГС (20 г) обрабатывают метилатом натри  и метанолом до рН 9 в течение 4 ч. Раствор нейтрализуют смолой Амберлист , концентрируют, досуха и остаток раствор ют в дихлорметане (200 мл). Добавл ют дигидропиран (50 мл) и тозилат пиридини  (5 г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной тем пературе в течение 3 ч. Добавл ют смолу Амберлит-1К45 (ОН) дл  нейтрализации реакционной смеси, которую фильтруют, промывают два раза водой, сушат сульфатом натри  и концентрируют до сиропа простого 2,3,6 тритет рагидропиранилового эфира З,4 -лизоэпоксида ТГС. Ь. Реакци  эпоксида с метилмагниЙодидом , Тритетрагидропираниловый эфир 3 ,4-лизоэпоксида ТГС (12,1 г) в ди этиловом эфире (10 мл) добавл ют к реактиву Гринь ра, приготовленному из магни  (1,0 г) и метилиодида (7,5 г) в диэтиловом эфире (100 мл) при энергичном перемешивании. Реакционную смесь нагревают при дефлегмации в течение 3 ч, затем медленно добавл ют насыщенный раствор хлористого аммони . Эфирный слой отдел ют, сушат над сульфатом натри , фильтруют и упаривают, дава  12,5 г сиропообразного продукта. Продукт раствор ют в метаноле (150 мл), добавл ют тозилат пиридини  (2,5 г) и реакцион ную смесь оставл ют при комнатной температуре на двое суток. После ней трализации раствор концентрируют и элюируют через колонку из силикагел  с использованием смеси эфир - аце тон 1:1, дава  4 -иод-ТГС, который характеризуетс  по данным ЯМ и масс спектрометрии как его 2,3,6,3 -тетра ацетат. х. + 54,1° (с 1.0, ) . а. Тритилирование 6-I1AC. Раствор 6-ПАС (50 г) в пиридине (450 мл) обрабатывают трихлоридом (100 г) при 80°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждают, вьтивают смесь льда с водой и продукт экстрагируют в дихлорметан, который суат и концентрируют до сиропа, состо щего преимущественно из 2,3,6,3 , 4 -пента-О-ацетил-1,б-ди-0-тритилсахарозы . Ь . Хлорирование. Продукт в стадии а раствор ют в пиридине (400 мл), добавл ют трифенилфосфин (50 г) и тетрахлористый углерод (15 мл) и реакционную смесь нагревают до 70 С в течение 2 ч. Раствор концентрируют до сиропа с помощью совместной перегонки с толуолом и получающийс  продукт берут в простой эфир. Окись трифенилфосфина выкристаллизовывают, а оставшийс  раствор концентрируют досуха. c.Детритилирование. Продукт стадии Ь раствор ют в уксусной кислоте (150 мл) и воде (15 мл) и нагревают до 120 С в течение 1 ч, затем охлаждают и упаривают досуха. Продукт выдел ют с помощью хроматографии на силикагельной колонке с использованием простого эфира, что дает 2,3,6,3,4-пента-0-аиетил4-хлор-4-деоксигалактосахарозу (6,2 г) d.Бронирование. Продукт стадии с (6,2 г) раствор ют в пиридине (100 мл) и при комнатной температуре добавл ют трифенилфосфин (11,4 мг) и четыреххлористый углерод (7,3 г). Реакционную смесь нагревают до ВО С в течение 2 ч, затем охлаждают и после добавлени  метанола (20 мл) концентрируют до сиропа , который состоит преимущественно из 2,3,6,3,4 -пентаацетата l,6 дибром-4-хлор-4 ,l ,6 -тридеоксигалактосахарозы . 6. Деацетилирование. Пентаацетат от стадии d деацетилируют обычным образом метилатом натри  в метаноле, дава  1 ,6-дибром-4хлор-4 ,1 ,6 -тридеоксигалактосахарозу (4;О г). f. Силилирование. Раствор продукта от стадиие (4,0г) в пиридине (20 мл) обрабатывают третбутилдифенилсилнпхлоридом (5 г) и 4дибутиламинопиридином (около 200 г) при комнатной температуре в течение

211

36 ч. Реакционную смесь обрабатывают путем выливани  в смесь льда с водой и продукт выдел ют путем экстрагировани  в эфир, который сушат сульфатом натри  и концентрируют, дава  ,6 -дибром-6-О-трет.-бутилдифенилсилил-А-хлор-4 ,1 ,6 -тридеоксигалактосахарозу (4,0 г),

g. Образование эпоксида.

Продукт со стадии е {4,0 г) в толуоле (50 мл) обрабатывают ДЕАД (20,5 мл) и трифенилфосфином (3,5 г) примерно при 30 С в течение получаса Добавл ют метанол (5 мл) дл  резкого охлаждени  реакционной смеси, .которую концентрируют до сиропа. Добавл ют простой эфир и выкристаллизовывают присутствующую окись трифенилфосфина . Получающийс  раствор концентрируют , берут в эфир (40 мл) и обрабатывают тетра-н-бутиламмонийфторидом (15 мл) при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют и ацетилируют с использованием уксусного ангидрида к пиридина обычным образом, дава  2,3,6 триацетат 3,4 -лизоэпоксида 1 ,6 -дибром-4-хлор-4.1 ,6 -тридеоксигалактосахарозы (I,5 г).

h, Бромирование.

Раствор продукта со стадии g (1,5г в дихлорметане (20 мл) обрабатывают бромистым водородом в уксусной кислоте (45%) (1,0 г) при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцмонную смесь обрабатывают путем выливани  ее в смесь льда с водой и продукт экстрагируют в простой эфир, который сушат и концентрируют. Про укт ацетилируют и обрабатывают обычным образом, дава  тетраацетат 1 ,4 ,б-трибром-4-хлор-4,I ,4,6 тбтрадеоксилагактосахарозы (1,0 г)

i. Деацетилирование.

Тетраацетат со стадии h (1,0 г) деацетилируют метилатом натри  в метаноле обычным образом, дава  1 ,4 , 6 -трибром-4-хлор-4,1,4,6-тетрадеоксигалактосахарозу (0,5 г, 97%); (с 0,3, HjO).

П р ,и м е р 10. 1 ,4,6-тpиxлop4 ,l ,4 ,6 -тетрадеокси-4-фторгалактосагароза .

а. 2,3,6,3 ,4 -пентаацетат I,6 дихлор-1 ,6-дидеоксисахарозы 2,3,6, 3 ,4 -пента-0-ацетилсахароза (45 г) раствор ют в пиридине (340 мл) при комнатной температуре. При перемеши16 22

вании добавл ют трифенилфосфин (78 г) и раствор охлаждают до 5 С. Медленно добавл ют четыреххлористый углерод (25 г), температуру реакции поддерживают ниже 10 С. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч, а затем при 40с в течение 48 ч. Добавл ют метанол (200мл) и четыреххлористый углерод (20 мл) и смесь упаривают досуха с последующим выпариванием с толуолом (2 раза) Остаток раствор ют в дихлорметане (300 мл), промывают разбавленной сол ной кислотой, насыщенным бикарбонатом натри  и водой, сушат сульфатом натри , обесцвечивают древесным углем , фильтруют и упаривают до сиропа . Сироп хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью эфира и бензола (т.кип. 40-60с) (8: I) , дава  продукт в виде твердого вещества , перекристаллизованного из смеси эфира и бензола. Выход 8 г.

Ь. 1 ,б-дихлор-4,1,6 -тридеокси-4-фторгалактосахароза .

Описанный выше пентаацетат дихлорсахарозы (10 г) раствор ют в смеси пиридина (1,5 мл) и дихлорметана (15 мл) и медленно добавл ют к раствору трифторида диэтиламиносеры (3,2 г) в смеси пиридина (1,5 мл) и дихлорметана (15 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч и упаривают досуха при 65 С. К остатку добавл ют толуол и смесь упаривают досуха (2 раза Остаток хроматографируют на силикагеле при элюировании смесью эфира и бензола (3:1). Твердый продукт деацетилируют мол рным метилатом натри  (0,5 мл) в метаноле (30 мл) при рН 9 в течение I ч при комнатной температуре . Метанольный раствор деионизируют ионообменной смолой (ЦеолитДМФ , Н /СО ), фильтруют и упаривают досуха, дава  продукт в виде белой пены.

С. 3,4-ангидро-1,6-хлорид-1,6-дидеокси-О-Д-тагатофуранозил-4-деокси4 -фтор-8-д-галактопиранозид.

Дихлорфторгалактосахарозу (1 г) раствор ют в тетрагидрофуране (8 мл) и при перемешивании добавл ют трифенилфосфин (2 г). Раствор охлаждают до 0°С и медленно добавл ют диэтилазодикарбоксилат (1,4 г) в тетрагидрофуране (2 мл), при этом поддерживают температуру ниже 5 С. После до231 бавлени  реакционную смес.ь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего тонкослойна  хроматографи  с использованием смеси дитхлорметана и метанола (5:1) показывает , что реакци  завершена. Добав л ют воду (1 мл), и смесь упаривают досуха при 50°С. Остаток экстрагируют водой (3 раза по 10 мл), фильтруют и промывают водой. Объединенные водные экстракты и промывные жидкости промывают дихлорметаном (2 раза по 20 мл), водный раствор упаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле с злюированием смесью эфи ра и ацетона (4:1). Продукт выдел ют в виде белой пены. Выход 0,8 г. d. 1,А ,6-трихлор-4,1,6-тетрадеокси-4-фторгалактосахароза . Эпоксид (0,6 г) раствор ют в ацетоне (6 мл) и добавл ют хлористый ли тий (6QQ мг) и 2м сол ной кислоты (1,2 мл). Смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего тонкослойна  хроматографи  с использованием смеси эфира и ацетона (4:1) показывает,что реакци  завершилась. Раствор нейтрализуют добавлением твердого бикарбоната натри  и получаюш ук1с  смесь упа ривают дл  удалени  ацетона. Остаток экстрагируют этилацетатом (3 раза по 10 мл) и объединенные этилацетатные экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магни , фильтруют и упаривают. Получающуюс  в результате пену раствор ют в простом эфире и продукт кристаллизуют лри добавлении бензола.Про дукт перекристаллизовывают из смеси эфира и бензола и получают в виде белого кристаллического твердого вещества (0,3 г), т.пл. 57-58 С; массспектр т/е: 217,219,221,223, (27:27: :9:1, трихлорфруктоза); 165 (моноф оргалактоза ): 182, 184, 186, (9:6: :1, 217,219,221-С1); 147 (165-Н О). 55.1 (с 0,79, метанол). 1 Пример П. Напиток кола, содержащий сахар с пониженной калорийностью (ингредиенты дл  приготовлени  100 мл сиропа на бутылку): 4-Бром-4,1 ,бтрихлор-4 , l ,4 , 6 -тетрадеоксигалактосахароза (соединение 1) Сахароза 624 Бензойна  кислота35 мг Фосфорна  кислота (конц.) I мл Вкусова  добавка кола1,1 мл Крас ща  добавка По Необходимости Минеральна  вода До 100 мл Этот сироп может затем добавл тьс  дозами в 20 МП к охлажденной минеральной воде, насьщенной углекислым газом, вз той в количествах по 225 мл. Пример 12. Подслащивание таблетки дл  напитков. Кажда  таблетка содержит соединение 1 (1,34 мг) или соединение 2 (0,53 мг) вместе с диспергируемой основой таблетки (приблизительно 60 мг), содержащей сахарозу, арабскую камедь и стеарат магни , и ее эквивалент по сладости равен 4,5 г сахарозы. Пример 13. Сластитель с наполнителем , имеющий ту же самую сладость , что и эквивалентный объем сахарозы (гранулированный сахар), приготавливаетс  с помощью смещени  следующих ингредиентов и сущки распылением до насьтного объема О, 2 г/сьг-г. Раствор мальтодекстрина , содержащий сухой вес222,2 Соединение 35,0 или соединение 1 0,34 Получающа с  композици  имеет подслащивающую силу, эквивалентную приблизительно 2 кг сахара. Пример 14. Карбонизированшзй низкокалорийный лимонад (без сахара). Ингредиенты дл  приготовлени  100 мл сиропа: Соединение 2 5 мг или соединение 4 237 мг Бензойна  кислота 35 мг Лимонна  кислота (по сухой основе) 1,67 г Лимонна  эссенци  0,8 г Доведение до 100 мл минеральной водой. Данный сироп может добавл тьс  дозами по 25 мл к количествам, равным 225 мл, карбонизированной охлажденной минеральной воды. Двуосновный фосфат кальци  Глицерин Лаурилсульфат натри  Масло м ты колосо2 ,5 вой 1,0 Камедъ трагаканта 0,006 Соединение 1 23,99 Вода Ингредиенты смешивают дл  получ ни  зубной пасты ароматизированно м той колосовой, приемлемой сладос но свободной от сахара или сахарин Пример 16. Жевательна  рез ка, содержаща , вес,ч.: Поливинилацетат 20 Бутилфталилбутилгликол т3 Полинзобутилен3 Микрокристаллический воск2 Карбонат кальци  2 Вкусовой или ароматизирующий агент 1 Соединение 2 0,005 Глюкоза10 Вышеуказанна  основа жевательно резинки может разрезатьс  на обычн таблетки или пластинки. Пример 17, 1,6-дихлоргI,Д, тридеокси-4-фтор- -Д-фруктофураноз

% сахарозы по сравнению приблизительно 5-10

1000 Соединение очень сладкое и не обладает никаким непри тным горьким, металлическим или долгодействующим привкусом, характерным дл  других сильнодействующих подслащивающих добавок , Оно отличаетс  также термои кислотостойкостью. Пример 18, Повторен способ, описанный в примере 1 (Ь), с примене нием либо (i) этилацетата, либо (ii) диметилформамида в качестве растворител  вместо толуола дл  получени  6-трет-БДФС-простой эфир-3 ,4-ликзо эгоксида ТГС с аналогичными выходами . Пример 19. Повторен способ, описанный в примере 2 (е); с применением диоксана в, качестве растворител  вместо диметилформамида дл  получени  гексаацетата 1 ,4 -дихлор-1 4 -дидеоксисахарозы с аналогичным выходом.

Сравниваемое соединение (х сахароза) 600 6 26 4-деокси-4-хлор-о -Д-галактопиранозид (4,1 ,б -трихлор-4,1,4,б-тетрадеокси-4-фторгалактосахароза ), Раствор 3,4-лизоэпоксид-триацетата ТГС (из примера 1, метод 2, стади  d) (4 г) в этиленгликоле (40 мл) обрабатывают KHF (4 г) и NaF при 120°С в течение 36 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом (4x100 мл). Объединенные экстракты концентрируют до сиропа и раствор ют в метаноле. Продукт деацетилируют путем обработки каталитическим количеством NaOMe при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем смесь деионизируют смолой Amberlyst-15 () и концентрируют. После очистки на колонке с силикагелем с элюированием смесью дихлорметан-метанол 20 1 получают 2,7 г (66%)(4,1 , 6 -трихлор-4,) ,4 ,6 -тетрадеокси-4 фторгалактосахарозы ) в виде сиропа, Ии- 83,2° (с 1,1, вода). Масс-спектр, т/е: 201,203,205 (9:6:1, дихлормонофторфруктоза);I81, 183 (монохлоргалактоза); 165 (201HCI ); 163 (181-НС1), Сладость измерена таким же методом , как дл  соединений 1-9, Дл  соединени  4,1,6 -трихлор-4,1 ,4 ,6 тетрадеокси-4-фтор галактосахарозы получены следующие результаты: П р и м е р 20. Повторен пример 1 (с) с применением бензоилхлорида вместо уксусного ангидрида дл  получени  6-трет-БДФС - простого эфира 3,4-лизоэпоксида 2,3-дибензоата ТГС. Расшифровка сокращений: TGS - ТГС-4,1,6-трихлор-4,,6тридеоксигалактосахароза; ДЕАД - ДЭАД-диэтилазодикарбоксиDiAL - ДИАД - диизопропилазодикарбоксилат; ТРР . - ТФФ - трифенилфосфин; t-BDPS - БДФС - трет.-бутилдифенилсилил; 4 - PAS - 4-ПАС - 2,3,4,3,4-пентаО-ацетилсахароза; THF - ТГФ - тетрагидрофуран; ДМЕ - ДМФ - диметилформамид; T-BVAP - Т,БУАФ - тетрабутиламмо нийфторид.

27.13013

Сладость предлагаемых соединений по сравнению с раствором сахарозы приведена в таблице (дл  сравнени  приведена сладость соответствующего хлорэамещенного соединени , имеющего 5 4-окси группу).

9 9 8 8

3000

7500

220

160

100

28

16 Продолжение таблицы

Предлагаемые соединени   вл ютс  не только очень сладкими, но у них также отсутствует какой-либо непри тный горький, металлический или зат жной привкус. Они стабильны к нагреванию и кислотам.