SK91798A3 - Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors - Google Patents

Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors Download PDF

Info

Publication number
SK91798A3
SK91798A3 SK917-98A SK91798A SK91798A3 SK 91798 A3 SK91798 A3 SK 91798A3 SK 91798 A SK91798 A SK 91798A SK 91798 A3 SK91798 A3 SK 91798A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
nitric oxide
urinary incontinence
medicament
manufacture
estrogen
Prior art date
Application number
SK917-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert E Garfield
Kristof Chwalisz
Original Assignee
Schering Ag
Univ Texas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag, Univ Texas filed Critical Schering Ag
Publication of SK91798A3 publication Critical patent/SK91798A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/295—Iron group metal compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)

Description

DUŽNATÉHO A/ALEBO DONORMI OXIDUDUSNATÉHQ—
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu liečenia a/alebo prevencie inkontinencie moču vyskytujúcej sa u žien v období po menopauze alebo počas tehotenstva alebo po pôrode substrátom syntázy oxidu dusnatého (napríklad L-arginín), donorom oxidu dusnatého alebo obidvoma, samotným alebo v kombinácii s estrogénom a/alebo progestínom (napríklad substitučnou hormonálnou terapiou (HRT)), alebo doplnením alfa-adrenergnými agonistami, prostriedkami blokujúcimi beta-adrenergný receptor, zlúčeninami blokujúcimi cholínergný receptor a/alebo liekmi stimulujúcimi cholinergný receptor.
Doterajší stav techniky
Ženy žijúce v priemyselne vyspelých krajinách môžu predpokladať, že tretinu svojho života prežijú v období po menopauze. Jedným z hlavných problémov žien, ktorý hrozí počas obdobia klimaktéria, je inkontinencia moču. Inkontinencia moču je problém rovnako počas tehotenstva alebo po pôrode. V tehotenstve sa tento stav vzťahuje skôr k zmeneným hladinám steroidov a oxidu dusnatého skôr ako k fyzickej prítomnosti a tlaku rastúceho plodu.
Inkontinencia moču je neschopnosť močového mechúra udržať moč, čo vedie k unikaniu moču v dôsledku buď nutkania (nutkavá inkontinencia) alebo fyzického alebo mentálneho stresu (stresová inkontinencia). Existuje veľa štúdií týkajúcich sa účinkov terapie inkontinencie estrogénom a progesterónom (Barbieri, 1994, Sartori a i., 1995). Z týchto štúdií vyplýva, že estrogénová a/alebo progesterónová substitučná terapia môže čiastočne mierniť inkontinenciu u niektorých žien (Elia a Bergman, 1993, Sartori a i., 1995). Avšak neexistuje presvedčivý dôkaz, že hormonálna terapia samotná stačí na liečenie inkontinencie (Cardozo a Kelleher, 1995). Ďalšie štúdie preukázali, že substitučná hormonálna terapia napomáha zabrániť recidivujúcim infekciám urinámeho traktu a zlepšuje stav inkontinencie moču (Cardozo a Kelleher, 1994). V ďalších štúdiách sa navrhuje hormonálna terapia doplnená alfa30992/H adrenergnými agonistami, prostriedkami blokujúcimi beta - adrenergný receptor, zlúčeninami blokujúcimi cholínergný receptor a liekmi stimulujúcimi cholínergný receptor (Barbiery, 1994, Brandeis a Resnick, 1992).
Normálny močový mechúr sa plní fyziologickou rýchlosťou určovanou funkciou obličiek a v mechúri sa môže hromadiť veľký objem moču. Tento jav možno pripočítať fyzikálnym vlastnostiam mechúra a rovnako neurálnemu inhibičnému systému. Tento inhibičný mechanizmus môže zahrňovať inhibíciu parasympatickej aktivity alebo zvýšenie sympatického tonusu kvôli vyvolaniu uvoľnenia detrusoru a umožneniu plnenia mechúra. Počas plnenia sú výstupné hrdlo mechúra a uretra stiahnuté, aby sa zabránilo výtoku. Vyprázdňovanie, alebo močenie je charakterizované uvoľnením výstupného hrdla a uretry a následnou kontrakciou detrusorového svalu. Tento proces začína znova, keď mechúr je vyprázdnený, detrusor sa uvoľní a výstupné hrdlo a uretra sú stiahnuté, uzatvárajú mechúr a udržiavajú kontinenciu.
V súčasnej dobe je dobre známe, že HRT (hormonálna substitučná terapia) ako je estrogénová terapia, zlepšuje alebo bráni nežiaducim účinkom vyplývajúcim zo zníženia sekrécie sexuálnych hormónov vaječníkmi počas menopauzy. Rovnako sa preukázalo, že estrogény zlepšujú náladu a psychickú pohodu u žien v postmenopauze a tiež bránia atrofickým zmenám urogenitálneho traktu. U estrogénov sa rovnako preukázalo, že ovplyvňujú arteriáiny tonus, čo môže pomôcť vysvetleniu zníženia návalov tepla u žien v postmenopauze s estrogénovou terapiou. Na druhej strane bola estrogénová terapia bez výhrad spájaná s hyperpláziou endometria a rakovinou endometria. Mnoho štúdií však preukázalo, že prídavok progesterónu k estrogénovej HRT znižuje riziko rakoviny endometria a dokonca zlepšuje hyperpláziu endometria. Avšak progestíny nie sú bez vlastných vedľajších účinkov. Progestíny môžu zosilňovať prospešné účinky estrogénov na kardiovaskulárny systém. V súčasnej dobe moderné HRT používajú kombinácie estrogénu a progestínu ako všeobecnú kombináciu pre väčšinu antikoncepčných prostriedkov.
Jedným z najpodnetnejších pokrokov v súčasnej biológii a medicíne je objav, že oxid dusnatý je produkovaný bunkami endotelia a že sa zúčastňuje regulácie vaskulárneho tonusu, zrážania doštičiek, neurotransmisie a imunoaktivácie
30992/H (Furchgott a Zawadski, 1980, Moncada, Palmer a Higgs, 1991, Ignarro, 1991). Oxid dusnatý je dôležitý mediátor uvoľnenia hladkého svalstva (Montada, Palmer a Higgs, 1991) a prv bol nazývaný EDRF (relaxačný faktor odvodený od endotelínu) (Furchgott a Zawadski, 1980, Moncada, Palmer a Higgs, 1991). Oxid dusnatý sa syntetizuje oxidačnou deamináciou guanidínového dusíka L-arginínu najmenej troma rôznymi izoformami flavín - obsahujúceho enzýmu, syntézy oxidu dusnatého (Montada, Palmer a Higgs, 1991). Ukázalo sa, že syntéza oxidu dusnatého je kompetitívne inhibovaná analógmi L-arginínu, metylesterom NG-nitro-L-arginínu (LNAME), NG-monoetyl-L-arginínom (LMMA), N-iminoetyl-L-ornitínom (L-NIO), Lmonometyl-L-arginínom (L-NNMA) a L-NG-metylarginínom (LNMA) a Nw-nitro-Larginínom (L-NA).
Oxid dusnatý zvyšuje hladiny cGMP (1,4,5-cyklický guanozín-monofosfát) vo vaskulárnom hladkom svale za vzniku relaxácie a redukuje tonus krvných doštičiek (Moncada, Palmer a Higgs, 1991). Oxid dusnatý sa viaže na hém a tak aktivuje rozpustnú guanylátcyklázu (Ignarro, 1991) kvôli zvýšeniu bunečného obsahu cGMP. Dlho sa už uznáva, že nitrovazodilatátory, ako je nitroprusid a nitroglycerín, inhibujú kontraktilitu vaskulámeho hladkého svalu a poskytujú tak jeho relaxáciu alebo zníženie vaskulámeho tonusu. Tieto prostriedky sa preto od roku 1980 používajú ako vazodilatátory. Avšak až v súčasnej dobe bol vysvetlený mechanizmus účinku týchto zlúčenín. Nitrovazodilatátory sú teraz klasifikované ako donory oxidu dusnatého, pretože pri metabolizácii spontánne uvoľňujú oxid dusnatý (Moncada, Palmer a Higgs, 1991). Dlhodobé užívanie nitrovazodilatátorov možno pokladať za substitučnú terapiu zlyhávajúceho fyziologického mechanizmu. Oxid dusnatý je tiež produkovaný makrofágmi a ďalšími imunitnými bunkami.
Existujú podstatné dôkazy z pokusov na zvieratách, že nedostatok oxidu dusnatého prispieva k patogenéze mnohých chorôb, zahrňujúcich hypertenziu, aterosklerózu a diabetes (Montada, Palmer a Higgs, 1991). Existuje veľa súčasných štúdií preukazujúcich, že inhibícia syntézy oxidu dusnatého výrazne zvyšuje krvný tlak.
Oxid dusnatý tiež môže byť zahrnutý v akomodácii močového mechúra počas plnenia alebo relaxácie hrdla mechúra a uretry počas vyprázdňovania. Mechúr je inervovaný neadrenergnými a necholínergnými nervami (NANC) a predpokladá sa,
30992/H že oxid dusnatý pôsobí v týchto typoch nervov ako prenášač (Ehren a i., 1994, Andersson a Persson, 1994, Smet a i., 1994, Lee a i., 1994).
Je známe, že nervy obsahujúce oxid dusnatý sú lokalizované vo väčšej miere v oblasti výstupu a uretry ako vdetrusore (Andersson a Persson, 1994, Lee a i., 1994). Avšak tu je oxid dusnatý zahrnutý v procese vyprázdňovania relaxáciou uretry a močového hrdla alebo v procese plnenia mechúra relaxáciou detrusora nie je jasné. Preto sa vykonalo niekoľko štúdií zaoberajúcich sa účinkami donorov oxidu dusnatého buď na uretru a močové hrdlo alebo na detrusorový sval.
Podstata vynálezu
Zo štúdií autorov vynálezu vyplýva, že donory oxidu dusnatého účinne uvoľňujú detrusorový sval (pozri nižšie). Štyri ďalšie štúdie sa týkajú maternice; z tkanív maternicového hrdla a ciev vyplynulo, že steroidné hormóny riadia syntézu oxidu dusnatého, uvoľňovanie a efektorový systém oxidu dusnatého (Chwalisz a Garfield, 1994). Autori vynálezu objavili, že substrát oxidu dusnatého, donory oxidu dusnatého alebo obidva, v kombinácii so steroidnými hormónmi (estrogénom a/alebo progesterónom) sú vhodné na liečenie a prevenciu močovej alebo uretrálnej inkontinencie.
Predmetom vynálezu je poskytnutie spôsobu liečenia a prevencia inkontinencie moču pomocou substrátu oxidu dusnatého a/alebo donoru u cicavcov napríklad u mužov a žien a hlavne netehotných samíc cicavcov.
Ďalším predmetom vynálezu je poskytnutie spôsobu liečenia a prevencie inkontinencie moču pomocou substrátu oxidu dusnatého a/alebo donoru u tehotných samíc alebo samíc cicavcov po pôrode.
Ďalším predmetom vynálezu je poskytnutie spôsobu liečenia a prevencie inkontinencie moču pomocou substrátu oxidu dusnatého a/alebo donoru, v ktorom sa použije estrogénny prostriedok v kombinácii so substrátom oxidu dusnatého a/alebo donorom u inkontinencie moču ako netehotných, tak tehotných samíc cicavcov.
Ďalším predmetom vynálezu je poskytnutie spôsobu liečenia a prevencie inkontinencie moču pomocou substrátu oxidu dusnatého a/alebo donoru, v ktorom
30992/H sa použije čiastočne estrogénny prostriedok (napríklad raloxifén) v kombinácii so substrátom oxidu dusnatého a/alebo donorom u inkontinencie moču ako netehotných, tak tehotných samíc cicavcov.
Podľa ďalšieho predmetu vynálezu sa na liečenie a prevenciu inkontinencie moču samíc cicavcov použije prostriedok s gestagénnymi účinkami v kombinácii so substrátom oxidu dusnatého a/alebo donoru oxidu dusnatého.
Podľa ďalšieho predmetu vynálezu sa na liečenie a prevenciu inkontinencie moču samíc cicavcov použije estrogén a progestín v kombinácii so substrátom oxidu dusnatého a/alebo donoru oxidu dusnatého.
Ďalším predmetom vynálezu je poskytnutie spôsobu liečenia a prevencie inkontinencie moču pomocou substrátu oxidu dusnatého a/alebo substrátu oxidu dusnatého samotného alebo v kombinácii sestrogénnym prostriedkom a/alebo prostriedkom s gestagénnymi účinkami a s doplnením alebo bez doplnenia alfaadrenergným agonistom, prostriedkom blokujúcim beta-adrenergný receptor, zlúčeninou blokujúcou cholínergný receptor alebo liekom stimulujúcim cholínergný receptor.
Ďalším predmetom vynálezu je poskytnutie farmaceutických kompozícií vhodných na použitie spôsobov podľa vynálezu v praxi. Ciele a výhody vynálezu budú pracovníkom z odboru jasnejšie z nasledujúceho popisu a z pripojených patentových nárokov.
Z hľadiska spôsobu sa teda vynález týka spôsobu liečenia inkontinencie moču cicavca, napríklad netehotnej alebo tehotnej samice cicavca, ktorý zahrňuje podávanie indivíduu vykazujúcemu tieto symptómy substrát oxidu dusnatého alebo donor oxidu dusnatého alebo obidva, samotný alebo v kombinácii sestrogénom alebo progestínom alebo s obidvomi, s doplnením alebo bez doplnenia o alfaadrenergného agonistu, prostriedok blokujúci beta adrenergný receptor, zlúčeninu blokujúcu cholínergný receptor alebo liek stimulujúci cholínergný receptor, kde všetky zložky sú v množstvách účinných na zlepšenie uvedených symptómov; zvyčajne množstvo substrátu syntázy oxidu dusnatého a donoru oxidu dusnatého alebo obidvoch je v množstve účinnom na zvýšenie močovej kontinencie zvýšením hladiny cirkulujúceho L-arginínu v krvi žien, ktorým sa kompozícia podáva, o najmenej 10 až 500 μι-ηόΙ nad zvyčajnú cirkulujúcu 50 až 1 000 gmolárnu hladinu alebo zvýšenie
30992/H hladín donoru oxidu dusnatého na asi 10 nM až 100 μΜ (mikromolárne), množstvo estrogénu je bioekvivalentné asi 2 mg estradiolu na deň (napríklad Progynova, Schering), množstvo čiastočného estrogénu je bioekvivalentné asi 1 - 200 mg raloxifénu denne a množstvo podávaného prostriedku s gestagénnymi účinkami je bioekvivalentné 50 - 300 mg injekčné podávaného progesterónu.
Z hľadiska produktu sa vynález týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej najmenej jednu zložku zo skupiny zahrňujúcej substrát syntázy oxidu dusnatého (Larginín) a donor oxidu dusnatého (napríklad nitroprusid sodný alebo glyceryltrinitrát), samotnú alebo v ďalšej kombinácii s jedným alebo viacerými estrogénom/ progestínom s doplnením alebo bez doplnenia alfa-adrenergným agonistom, prostriedkom blokujúcim beta-adrenergný receptor, zlúčeninou blokujúcou cholínergný receptor alebo liekmi s cholínergnou stimuláciou, pričom množstvo substrátu syntázy oxidu dusnatého alebo donoru oxidu dusnatého v dávkovej jednotke je ekvivalentné buď zvýšeniu krvnej hladiny cirkulujúceho L-arginínu o najmenej 10 až 500 pmól nad bežnú cirkulujúcu 50 až 1 000 pmolárnu hladinu alebo zvýšeniu hladín donoru oxidu dusnatého na asi 10 nM až 100 μΜ, množstvo estrogénu je bioekvivalentné asi 2 mg estradiolu (napríklad Progynova, Schering), množstvo čiastočného estrogénu je bioekvivalentné iba 1 - 200 mg raloxifénu na deň, množstvo progesterónu je bioekvivalentné 50 až 300 mg injekčné podaného progesterónu a množstvo doplňujúceho alfa-adrenergného agonistu, prostriedku blokujúceho beta-receptor, zlúčeniny blokujúcej cholínergný receptor alebo lieku cholínergne stimulujúceho je ako je uvedené nižšie.
Spôsoby podľa vynálezu liečia inkontinenciu moču samíc vmenopauze/v postmenopauze, netehotných alebo tehotných a/alebo po pôrode, u ktorých sa prejavujú uvedené symptómy.
Pretože tieto stavy, menopauza/postmenopauza, tehotenstvo alebo obdobie po pôrode vyvolávajú subnormálnu syntézu oxidu dusnatého tak, ako substráty syntázy oxidu dusnatého, napríklad L-arginín, tak donory oxidu dusnatého napríklad nitroprusid sodný, nitroglycerín, glyceryltrinitrát, SIN-1, izosorbiddinitrát a dietyléntriamín/NO (DETA/NO) sú vhodné na zlepšenie uvedených symptómov a podľa jedného aspektu tohto spôsobu podľa vynálezu sa použije kombinácia obidvoch.
30992/H
Prídavný účinok možno dosiahnuť súčasným podávaním estrogénneho prostriedku so substrátom oxidu dusnatého/alebo donorom oxidu dusnatého. V prípade cicavca samičieho pohlavia možno estrogén podávať súčasne s progestínom alebo namiesto neho progestín. Progestín možno tiež podávať samostatne.
Dodatočný účinok sa dosiahne, keď substrát oxidu dusnatého alebo donor oxidu dusnatého sa podáva buď s estrogénom alebo progestínom doplneným jedným zo skupiny zahrňujúcej alfa-adrenergného agonistu, prostriedok blokujúci beta-receptor, prostriedok blokujúci cholínergný receptor alebo cholinergne stimulujúci liek.
Podľa uvedených aspektov sposobu podľa vynálezu a aspektov týkajúcich sa farmaceutických kompozícií sa teda používajú substrát oxidu dusnatého a donor oxidu dusnatého, a to jednotlivo alebo spoločne a prípadne jedna alebo viacero zložiek zahrňujúcich napríklad estrogén (napríklad Progynova, Schering) alebo progestín (napríklad progesterón alebo norgestrel), s alebo bez jednej z nasledujúcich zložiek: alfa-adrenergný agonista, prostriedok blokujúci betareceptor, zlúčenina blokujúca cholínergný receptor alebo cholinergne stimulujúci liek.
Príklady dávkových rozmedzí typických NO-substrátov a NO-donorov (per os alebo transdermálne) sú nasledujúce:
L-arginín nitroprusid sodný nitroglycerín nitroglycerín izosorbidmononitrát izosorbiddinitrát
Celková dávka:
500 mg -10 g p.o.
rozmedzie 500 - 2 000 pg/kg/deň p.o.
0,5-10 mg p.o.
0,1-10 mg/24 hodín transdermálne
10-100 mg/deň p.o.
10-100 mg/deň p.o.
Tieto donory oxidu dusnatého (napríklad nitroglycerín) možno výhodne podávať transdermálne pomocou náplastí (napríklad Deponit 5/10/T (Schwarz Pharma), Nitroderm TTS 5/Nitrodenn TTS 10 (Ciba), orálne (napríklad Corangin (Ciba), Nitrolingual forte alebo mitte (Pohl), atď.
30992/H
Príkladmi kombinácií účinných zložiek, ktoré možno podávať súčasne so substrátom oxidu dusnatého a/alebo donorom oxidu dusnatého sú nasledujúce estrogény a progestíny s typickými rozmedziami dávok na orálne podanie účinných látok estrogénového a progesterónového typu so substrátom alebo donorom oxidu dusnatého:
Estrogény: denná dávka ekvivalentná asi 1 - 2 mg denne estradiolu, napríklad Premarin, Wyeth - Ayerst, 0,625 mg/deň; estradiolvalerát, 50 pg/deň transdermálne; vaginálne estradiolové krémy, 1,25 mg/deň a vaginálne estradiolové krúžky, 0,2 mg/deň a prirodzene sa vyskytujúce estrogény používané v hormonálnej substitučnej terapii, ktoré sú bežne dostupné.
Čiastoční agonisti estrogénu (čiastočné estrogény): denná dávka bioekvivalentná asi 1 - 200 mg denne, napríklad raloxifénu ([6-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)-3-benzotienyl][4-[2-(1-piperidinyl)etoxy]fenyl]-metanón-hydrochlorid), tamoxifén, ((Z)-N,N-dimetyl-2-[4-(1,2-difenyl-1-butenyl)fenoxy]etánamín), nafodixín, (1-[2-[4-(3,4-dihydro-6-metoxy-2-fenyl-1-naftalinyl)fenoxy]etyl]pyrolidín-hydrochlorid), Mer-25, (a-[4-[2-(dietylamino)etoxy]fenyl]-4-metoxy-a-fenylbenzénetanol) a centchroman ((3R-trans)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoxy-3-fenyl-4-[4-[2-(1pyrolidinyl) etoxy]fenyl]-2H-1 -benzopyrán).
Progestíny: denná dávka bioekvivalentná 50 - 300 mg progesterónu/deň, napríklad injekčná suspenzia medroxyprogesterónacetátu zaisťujúca týždennú dávku 100-1 000 mg alebo tabletky alebo dražé zaisťujúce orálnu dávku 5-100 mg/deň, injekčný roztok hydroxyprogesterónu kapronátu zaisťujúci týždennú dávku 250 - 500 mg; tabletky, tobolky alebo dražé noretindrónacetátu zaisťujúce dennú dávku 5-20 mg.
Príklady kombinácií estrogénu a progestínu sú uvedené nižšie:
Produkt Zloženie Dávka (mg/deň)
Climaval (Sandoz) estradiolvalerát 1 alebo 2
Progynova (Schering) estradiolvalerát 1 alebo 2
Harmogen (Abbot) piperazinestrón 1,05 alebo 2,5
Hormonin (Shire) estradiol + estrón + estriol 0,6
Premarin (Wyeth - Ayerst) konjugované konské estrogény 0,625, 1,25 alebo 2,5
30992/H
Obchodne sú dostupné kombinácie vo forme kalendárnych balení určené na hormonálnu substitučnú terapiu, ktoré zahrňujú „Estrapak Prempak-C,„ „Trisequens», „Trisequens forte,, a „Cycloprogynova,,. Ďalej sú uvedené príklady zloženia týchto produktov:
estradiol 50 mg/deň (28 dní, 8 náplastí) konjugované konské estrogény 0,625 mg/deň (28 dní) estrádiolvalerát 2 mg/deň (11 dní) estradiolvalerát 2 mg/deň norgestrel 0,5 mg/deň (10 dní) norgestrel 0,15 mg/deň (12 dní) konjugované konské estrogény 1,25 mg/deň (28 dní) norgestrel 0,15 mg/deň (12 dní) estradiol 2 mg/deň + estriol 1 mg/deň (22 dní) noretisterónacetát 1 mg/deň (10 dní) estradiol 1 mg/deň + estriol 0,5 mg/deň (6 dní) estradiol 4 mg/deň + estriol 2 mg/deň (21 dní) noretisterónacetát 1 mg/deň (10 dní) estradiol 1 mg/deň + estriol 0,5 mg/deň (6 dní) estradiolvalerát 1 mg/deň (21 dní) levonorgestrel 0,25 mg/deň (10 dní) estradiolvalerát 2 mg/deň (21 dní)
30992/H levonorgestrel 0,5 mg/deň (10 dní)
Denné dávky gestagénov používaných 12 dní mesačne pacientami, ktorým sú orálne alebo transdermálne podávané estrogény:
noretisterón 0,7 - 2,5 mg/deň
medroxyprogesterónacetát 10 mg/deň
norgestrel 150pg/deň
dydrogesterón 10-20 mg/deň
Typické príklady dávok prídavných prostriedkov zahrňujú nižšie uvedené, pričom iné bioekvivalentné množstvá analógov týchto prostriedkov sa stanovia zvyčajným spôsobom:
agonisti alfa-adrenergného receptoru:
fenylpropanolamín 25- 100 mg/deň fenylefrín 5-15 mg/deň prostriedky blokujúce beta-receptor:
propranolol 20-120 mg/deň befaxolol 10-40 mg/deň acebutolol 400 mg/deň atenolol 50-100 mg/deň bisoprolol 5-10 mg/deň zlúčeniny blokujúce cholínergný receptor:
benztropín 0,5 - 1 mg/deň biperidén 3-6 mg/deň
30992/H propántelín 30-120 mg/deň lieky s cholínergnou stimuláciou:
betanechol 30-120 mg/deň.
V každej z týchto štyroch predchádzajúcich kategórií je dobre známych veľa ďalších príkladov zlúčenín, ktoré možno použiť podľa vynálezu.
Farmakologicky účinné zložky použité podľa vynálezu možno podávať v zmesi s bežnými prísadami, t.j. farmaceutický prijateľnými tekutými, polotekutými alebo pevnými organickými alebo anorganickými nosičmi vhodnými napríklad na parenterálnu alebo enterálnu aplikáciu a ktoré nežiaducim spôsobom nereagujú s účinnou zložkou po jej zmiešaní. Vhodné farmaceutický prijateľné nosiče zahrňujú, ale nie sú obmedzené iba na ne, vodu, soľné roztoky, alkoholy, rastlinné oleje, polyetylénglykoly, želatínu, laktózu, škroby, stearan horečnatý, mastenec, kyselinu kremičitú, viskózny parafín, vonný olej, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselín, pentaeritritolové estery mastných kyselín, hydroxymetylcelulózu, polyvinylpyrolidón, atď.
Tieto farmaceutické prípravky možno sterilizovať a ak je to žiaduce, miešať s pomocnými zložkami, napríklad klznými látkami, konzervačnými látkami, stabilizátormi, zmáčacími prostriedkami, emulgátormi, soľami na ovplyvnenie osmotického tlaku, puframi, farbiacimi a ovplyvňujúcimi chuť a/alebo aromatizujúcimi substanciami a podobne, ktoré nežiaducim spôsobom nereagujú s účinnými zlúčeninami.
Na parenterálnu aplikáciu sú obzvlášť vhodné roztoky, hlavne olejové alebo vodné roztoky, rovnako ako suspenzie, emulzie alebo implantáty zahrňujúce čapíky, transdermálne náplaste a vaginálne gély, krémy a peny. Výhodnou jednotkou dávok sú ampulky.
Vo výhodnom vyhotovení, kompozícia podľa vynálezu je formulovaná na použitie.
30992/H
Na enterálnu aplikáciu sú obzvlášť vhodné jednodávkové formy, napríklad tabletky, dražé alebo tobolky obsahujúce mastenec a/alebo glycid ako nosič alebo spojivo alebo podobne, nosičom je výhodne laktóza a/alebo kukuričný škrob a/alebo zemiakový škrob; častice pevných látok, napríklad granule; a tekutiny a polotekuté prípravky, napríklad sirupy, tinktúry alebo podobne, v ktorých sa používa osladené vehikulum. Tiež možno formulovať kompozície s riadeným uvoľňovaním, ktoré zahrňujú prípravky, kde účinná zložka je chránená rôzne degradovateľnými poťahmi, napríklad formou mikrozapuzdrenia, viacnásobných poťahov, atď.
Na orálne podanie sú medzi inými vhodné tabletky, dražé, tobolky, pilulky, granule, suspenzie alebo roztoky. Každá dávková jednotka, napríklad polievková lyžica tekutiny alebo jedna tabletka alebo dražé, obsahuje napríklad 5 - 5 000 mg každej účinnej zložky.
Roztoky na parenterálne podanie obsahujú napríklad 0,01 - 1 % účinnej zložky vo vodnom alebo alkoholickom roztoku.
Substrát oxidu dusnatého a/alebo donor možno podávať v zmesi s estrogénom a/alebo gestagénnym prostriedkom a/alebo nejakou ďalšou voliteľnou aktívnou zložkou alebo v oddelenej dávkovej forme podávanej počas dňa buď súčasne s ďalšími prostriedkami alebo v iných časových intervaloch toho dňa.
Kombinácia účinných zložiek sa výhodne podáva najmenej raz denne (ak nie je podávaná v dávkovej forme s kontinuálnym prenosom účinných látok) a ešte výhodnejšie niekoľkokrát denne napríklad v 2 až 6 rozdelených dávkach. Zvyčajná dávka je asi 0,5 až 1 000 mg každej účinnej zložky, i keď niektoré menej aktívne účinné zložky napríklad L-arginín, vyžadujú podávanie oveľa vyšších dávok, napríklad 500 až 10 000 mg a iné, napríklad nitroprusid sodný, sa musia podávať v dávkach nižších, napríklad 500 - 2 000 gg/kg/deň. Zvyčajné dávky na orálne podávaný nitroglycerín sú 2,6 mg 2 x denne; sublinguálne 0,8 mg 1 - 4 x denne; a transdermálne 0,2 - 0,5 mh/hodina. Pretože hodnoty LD5o väčšiny týchto účinných zložiek sú v odbore známe, je možné začať v oblasti nižších dávok a dávky zvyšovať až do dosiahnutia pozitívneho účinku alebo vyššie dávky nasadiť na začiatku, napríklad v krízových stavoch a dávky potom znižovať po dosiahnutí zmiernenia daných symptómov. Kombinácie týchto zložiek sa môžu používať buď kontinuálnym spôsobom alebo sekvenčným spôsobom.
30992/H
U človeka ako L-arginín, tak progesterón (alebo bioekvivalent iného progestínu) sa majú podávať v dávkach produkujúcich hladinu v krvnej plazme 50 5 000 pmól L-arginínu, 30-100 nmól progesterónu a 500 až 1 000 nmól estradiolu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Rôzne ďalšie predmety, rysy a sprievodné výhody vynálezu budú zrejmejšie a pochopiteľnejšie pri porovnaní s pripojenými nákresmi, na ktorých v obdobných súradniciach sú uvedené rovnaké alebo podobné závislosti z niekoľkých pohľadov a na ktorých:
obr. 1 znázorňuje účinky nitroprusidu sodného (SNP) (10-3 M) na kontrakcie detrusorového svalu krysy po stimulácii svalu metylcholínom (MC v koncentrácii 106 a 10'5 M), obr. 2 obrázok 2 znázorňuje podobné údaje ako obrázok 1, obr. 3 znázorňuje účinky DETA/NO (dietyléntriamín/NO) zlúčeniny s účinkami donoru oxidu dusnatého na spontánne kontrakcie krysieho detrusorového svalu.
Podrobný popis vynálezu
V pokusoch, ktorých výsledky sú znázornené na obrázku 1, bol detrusorový sval močového mechúra krysy získaný z ovariektomizovaných a normálnych netehotných zvierat. Tkanivá boli suspendované vo svalových kúpeľoch kvôli záznamu kontraktility in vitro a do kúpeľov boli pridané lieky kvôli hodnoteniu ich účinkov na mechanické javy. V pokusoch znázornených na obrázkoch 1 a 2 bol ku vzorkám mechúra pridaný metylcholín (MC v koncentrácii 106 M a 10'5 M) kvôli vyvolaniu perkontrakcie a potom bol do kúpeľa pridaný donor oxidu dusnatého, nitroprusid sodný (SNP v koncentrácii 10’3 M). SNP vyvolal bezprostredné a významné zníženie kontraktility. Relaxačná odozva bola prechodná, typická pre SNP pri tomto spracovaní. Podobné údaje boli získané zo 16 ďalších prúžkov tkanív suspendovaných in vitro a spracovaných so SNP.
Pri pokuse, ktorého výsledky sú znázornené na obrázku 3, sa použili tkanivá so spontánnou kontrakciou in vitro. Po prídavku DETA/NO, donoru oxidu dusnatého, spontánne kontrakcie náhle zmizli a neobjavili sa počas zaznamenávaného obdobia
30992/H asi 30 minút. Z tkanív asi 16 krýs sa získali podobné výsledky. Okrem toho u tkanív ovariektomizovaných krýs ošetrených estrogénom sa zistili výraznejšie výsledky ako u neošetrených ovariektomizovaných krýs (n = 8).
Z týchto výsledkov možno vyvodiť, že oxid dusnatý má výrazný relaxačný účinok na krysí detrusorový sval. Pretože L-arginín je substrát oxidu dusnatého, možno vyvodiť záver, že substráty oxidu dusnatého majú rovnako relaxačný účinok na detrusorový sval. Ďalej, pretože účinky oxidu dusnatého sú oveľa väčšie po ošetrení krýs estrogénom, možno usúdiť, že estrogén a donor oxidu dusnatého alebo substrát oxidu dusnatého môžu mať výraznejšie účinky pri spojení substrátu oxidu dusnatého alebo donoru s estrogénom. Ďalej, pretože estrogén a progesterón často majú synergistický účinok, možno usúdiť, že prospešné budú kombinácie estrogénu a/alebo progesterónu. Z relaxácie detrusorového svalu donormi oxidu dusnatého vyplýva, že oxid dusnatý môže byť zahrnutý v procese relaxácie počas plniacej fázy funkcie močového mechúra. Preto donory oxidu dusnatého a/alebo substráty, samotné alebo v kombinácii so steroidmi budú účinne pôsobiť pri inkontinencii moču. Ďalej, pretože močový mechúr je inervovaný adrenergnými a cholínergnými nervami, na liečenie inkontinencie budú vhodné tiež kombinácie s alfa-adrenergnými agonistami, prostriedkami blokujúcimi beta-receptor, s cholínergne blokujúcimi zlúčeninami alebo cholínergne stimulujúcimi liekmi.
Bez ďalšieho podrobného výkladu možno predpokladať, že skúsený pracovník podľa predchádzajúceho popisu bude schopný využiť vynález v najvyššom rozsahu. Nasledujúce výhodné špecifické vyhotovenia sú preto myslené ako ilustratívne a neobmedzujú v žiadnom prípade a akokoľvek patentové nároky.
V predchádzajúcom texte i v nasledujúcich príkladoch sú všetky teplotné údaje nekorigované v stupňoch Celzia; a pokiaľ nie je uvedené inak, všetky diely a percentá sú hmotnostné.
Všetky prihlášky, patenty a publikácie citované vyššie v texte a nižšie v texte sú plne odkazom uvedené v prílohe.
30992/H
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Liečenie inkontinencie moču
Netehotnej žene (asi 60 rokov, 50 - 90 kg) vykazujúcej známky menopauzálnych alebo postmenopauzálnych symptómov zahrňujúcich amenoreu a inkontinenciu moču sa podáva L-arginín v dávke 0,5 až 20 g L-arginínu denne per os, kde dávka sa rozdelí na tri subdávky, až do zlepšenia symptómov. Potom sa jej podáva 0,5 až 5 g L-arginínu denne.
Príklad 2
Liečenie inkontinencie moču
Žene porovnateľnej so ženou v príklade 1 a vykazujúcej rovnaké symptómy, sa podáva transdermálne 5 -10 mg nitroglycerínu denne.
Príklad 3
Liečenie inkontinencie moču
Žene porovnateľnej so ženou v príklade 1 a vykazujúcej rovnaké symptómy, sa podáva orálne 2 x 2,5 mg nitroglycerínu denne.
Príklad 4
Liečenie inkontinencie moču
Žene porovnateľnej so ženou v príklade 1 a vykazujúcej rovnaké symptómy, sa podáva denne 0,5 - 20 g L-arginínu v kombinácii sestrogénom (napríklad estradiolvalerátom) 1 - 2 mg denne.
Príklad 5
Liečenie inkontinencie moču
Žene porovnateľnej so ženou v príklade 1 a vykazujúcej rovnaké symptómy, sa podáva transdermálne denne 2 x 5 mg nitroglycerínu v kombinácii s čiastočným agonistom estrogénu (napríklad raloxifénom) v dávke 100 mg denne.
30992/H
Príklad 6
Liečenie inkontinencie moču
Žene porovnateľnej so ženou v príklade 1 a vykazujúcej rovnaké symptómy, sa podáva denne 0,5 - 20 g L-arginínu v kombinácii s čiastočným agonistom estrogénu (napríklad raloxifénom) v dávke 100 mg denne.
Príklad 7
Liečenie inkontinencie moču
Žene porovnateľnej so ženou v príklade 1 a vykazujúcej rovnaké symptómy, sa podáva denne 2 x 2,5 mg nitroglycerínu s progestínom (napríklad norgestrelom) v dávke 150 pg denne.
Príklad 8
Liečenie inkontinencie moču
Žene porovnateľnej so ženou v príklade 1 a vykazujúcej rovnaké symptómy, sa podáva denne 0,5 až 20 g L-arginínu a/alebo donoru oxidu dusnatého (napríklad nitroglycerín, 2 x 2,5 mg) denne, s a/alebo bez jednej zo zložiek zahrňujúcich estrogén (napríklad estradiolvalerát v dávke 1 - 2 mg denne) alebo progestín (napríklad norgestrel v dávke 150 mg denne). Tieto sexuálne steroidy sa podávajú buď kontinuálne s L-arginínom a/alebo donorom oxidu dusnatého alebo sekvenčne progestíny sa podávajú iba 6 -12 dni v mesiaci.
Príklad 9
Liečenie inkontinencie moču
Žene porovnateľnej so ženou v príklade 1 a vykazujúcej rovnaké symptómy, sa podáva L-arginín (0,5 až 20 g denne) a/alebo donor oxidu dusnatého (napríklad nitroglycerín, 2 x 2,5 mg) denne s a/alebo bez jednej alebo viacerými zložkami zahrňujúcimi estrogén (napríklad estradiolvalerát v dávke 1 - 2 mg denne) alebo progesterón (napríklad norgestrel v dávke 150 mg denne), alfa - adrenergného agonistu (napríklad fenylpropanolamín v dávke 25 až 100 mg denne), prostriedok blokujúci beta - receptor (napríklad propranolol v dávke 20 - 120 mg denne), zlúčeninu blokujúcu cholínergný receptor (napríklad propántelín v dávke 30-120 mg
30992/H denne) alebo cholínergne stimulujúci liek (napríklad betanochol v dávke 30-120 mg denne).
Z predchádzajúceho popisu skúsený pracovník môže ľahko zistiť nevyhnutné charakteristiky tohto vynálezu a bez odchýlok od obsahu a patentových nárokov môže urobiť rôzne zmeny a modifikácie vynálezu kvôli prispôsobeniu rôznym použitiam a podmienkam.
Odkazy
1. Barbieri, R. L.: The bladder in menopause: Lower urinary tract dysfunction during the climacteric. Curr. Problems Obstet. Gynecol. Fertil. 1994,17, 6,196-228.
2. Eli, G. a Bergman, A.: Estrogen effects on urethra: beneficial effects in women with genuine stress incontinence. Obstet. Gynecol. 1993,48, 7, 509 - 517.
3. Sartori, M. G., Baracat, E. C., Girad, M. J., Gonccalves, W. J., Sartori, J. P., de Lima, G. R.: Menopausal genuine stress urinary incontinence treated with conjugated estrogen plus progesterons. Int. J. Gynecol. Obstet. 1995, 49, 2, 165 169.
4. Cardozo, L. D. a Kelleher, C. J.: Sex hormones, the menopause and urinary problems. Gynecol. Endocrinol. 1995, 9,1, 75 - 84.
5. Cardozo, L. a Kelleher, C.: Sex hormones and the female lower urinary tract. Physiotherapy 1994, 80,135-138.
6. Brandeis, G. H. a Resnick, N. M.: Pharmacotherapy of urinary incontinence in the elderly. Drug Therapy 1992, 22, 93 - 102.
7. Furchgott, R. F. a Zawadzki, J. V.: The obligatory role of endothelial celíš in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Náture 1980, 288, 373 - 376.
8. Moncada, S., Palmer, R. M. G. a Higgs, E. A.: Nitric oxid, physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol. Rev. 1991,43, 109 - 142.
9. Ignarro, L. J.: Physiological significance of Nitric oxide. Seminars of Perinatology 1991, 15, 20-26.
10. Ehren, I., Adolfsson, J. a Wilund, N.P.: Nitric oxide synthasa activity in human urogenital tract. Urol. Res. 1994, 22, 287 - 290.
30992/H
11. Andersson, K. E. a Persson, K.: Nitric oxide synthasa and nitric oxide mediated effects in lowery urinary tract smooth muscles. World J. Urol. 1994,12, 274 - 280.
12. Smet, P. J., Edyvane, K. A., Jonavicius, J., Marshall, V. R.: Distribution of NADPH-diaphosphorase-positive nerves supplying the human urinary bladder. J. Autonómie Nervous Systém 1994, 47, 109-113.
13. Lee, J. G., Wein, A. J., Levin, R. M.: Comparative pharmacology of the malé and female rabbit bladder neck and urethra: Involvement of nitric oxide. Pharmacology.
14. Chwalisz, K. a Garfield, R. E.: Role of progesterone during pregnancy: Models of parturition and preeclampsia. Z. Geburtsh. u. Perinat. 198,170 - 180.
30992/H ?V WlWf

Claims (30)

1. Použitie
a) substrátu syntázy oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého alebo obidvoch, a prípadne
b) jednej alebo viacerých zložiek zahrňujúcich progestin, estrogén a čiastočného agonistu estrogénu.
na výrobu liečiva na močovú inkontinenciu u cicavcov samičieho pohlavia.
2. Použitie
a) substrátu syntázy oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého alebo obidvoch, a prípadne
b) jednej alebo viacerých zložiek zahrňujúcich progestin, estrogén a čiastočného agonistu estrogénu podľa nároku 1, na výrobu liečiva na inkontinenciu moču u netehotnej ženy.
3. Použitie
a) substrátu syntázy oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého alebo obidvoch, a prípadne
b) jednej alebo viacerých zložiek zahrňujúcich progestin, estrogén a čiastočného agonistu estrogénu podľa nároku 1, na výrobu liečiva na inkontinenciu moču u netehotnej ženy, ktorá sa podrobuje alebo je kandidátkou na liečenie substitučnou hormonálnou terapiou.
4. Použitie substrátu syntázy oxidu dusnatého podľa nároku 1, na výrobu liečiva na inkontinenciu moču u netehotnej ženy.
30992/H - 1.06.1999
5. Použitie
a) substrátu syntázy oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého alebo obidvoch, a prípadne
b) jednej alebo viacerých zložiek zahrňujúcich progestín, estrogén a čiastočného agonistu estrogénu podľa nároku 1, na výrobu liečiva na inkontinenciu moču u tehotnej ženy alebo ženy po pôrode.
6. Použitie substrátu syntázy podľa nároku 1 , na výrobu liečiva na inkontinenciu moču u cicavcov samičieho pohlavia, kde substrátom oxidu dusnatého je L-arginín.
7. Použitie donoru oxidu dusnatého podľa nároku 1, na výrobu liečiva na inkontinenciu moču u netehotnej ženy.
8. Použitie donoru oxidu dusnatého, podľa nároku 1, na výrobu liečiva na inkontinenciu moču u cicavcov samičieho pohlavia, kde donorom oxidu dusnatého je nitroprusid sodný, nitroglycerín, glyceryltrinitrát, SIN-1, izosorbidmononitrát alebo izosorbiddinitrát.
9. Použitie donoru oxidu dusnatého, podľa nároku 8, na výrobu liečiva na inkontinenciu moču u cicavcov samičieho pohlavia na transdermálne podávanie.
10. Použitie donoru oxidu dusnatého, podľa nároku 8, na výrobu liečiva na inkontinenciu moču u cicavcov samičieho pohlavia na orálne podávanie.
11. Použitie substrátu, alebo donoru oxidu dusnatého v kombinácii s estrogénom podľa nároku 1 , na výrobu liečiva na inkontinenciu moču u netehotnej ženy.
12. Použitie substrátu, alebo donoru oxidu dusnatého v kombinácii s estrogénom podľa nároku 11 , na výrobu liečiva na inkontinenciu moču u netehotnej ženy kde estrogénom je estradiolvalerát, konjugované konské estrogény, 17p-estradiol, estrón alebo estriol.
30992/H - 1.06.1999
13. Použitie substrátu, alebo donoru oxidu dusnatého v kombinácii s čiastočným estrogénovým agonistom podľa nároku 1, na výrobu liečiva na inkontinenciu moču u netehotnej ženy .
14. Použitie substrátu, alebo donoru oxidu dusnatého v kombinácii s čiastočným estrogénovým agonistom podľa nároku 13 , na výrobu liečiva na inkontinenciu moču u netehotnej ženy kde čiastočným estrogénovým agonistom je je raloxifén, centchroman alebo tamoxifén.
15. Použitie substrátu, alebo donoru oxidu dusnatého v kombinácii s • progestínom podľa nároku 1 , na výrobu liečiva na inkontinenciu moču u netehotnej ženy.
*
16. Použitie substrátu, alebo donoru oxidu dusnatého v kombinácii s progestínom podľa nároku 15, na výrobu liečiva na inkontinenciu moču u netehotnej ženy kde progestínom je progesterón, dydrogesterón, medroxyprogesterón, noretisterón, levonorgestrel, norgestrel, gestodén alebo drospirenón.
17. Použitie súbežnej hormonálnej substitúcie estrogénu alebo progestínu podľa nároku 1, na výrobu liečiva na inkontinenciu moču na kontinuálne podávanie u netehotnej ženy.
18. Použitie súbežnej hormonálnej substitúcie estrogénu alebo progestínu podľa nároku 1, na výrobu liečiva na inkontinenciu moču na sekvenčné podávanie ( netehotnej žene.
19. Použitie substrátu, alebo donoru oxidu dusnatého v kombinácii s jednou k alebo viacerými zložkami zahrňujúcimi a-adrenergného agonistu, prostriedok blokujúci β-receptor, cholinergne blokujúcu zlúčeninu alebo cholínergne stimulujúce liečivo podľa nároku 1, na výrobu liečiva na močovú inkontinenciu u ženy.
20. Použitie estrogénu a/alebo progestínu s α-adrenergným agonistom, prostriedkom blokujúcim β-receptor, cholínergne blokujúcou zlúčeninou alebo cholínergne stimulujúcim liečivom podľa nároku 19, na výrobu liečiva na inkontinenciu moču u cicavca.
21. Použitie substrátu syntézy oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého alebo obidvoch podľa nároku 1, na výrobu liečiva na inkontinenciu moču, na
30992/H - 1.06.1999 zvýšenie hladiny cirkulujúceho L-arginínu na najmenej asi 50 - 5 000 μηηοΙέΓηυ hladinu nad zvyčajnú cirkulujúcu 50- 1 000 μπΊοΙέΓημ hladinu alebo na zvýšenie hladín donoru oxidu dusnatého na asi 10 nM až 100 μΜ.
22. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje zmes účinných množstiev
a) substrátu syntázy oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého alebo obidvoch, a
c) jednu alebo viacero zo zložiek zahrňujúcich α-adrenergného agonistu, prostriedok blokujúci β-receptor, cholínergne blokujúcu zlúčeninu alebo cholínergne stimulujúci liek a prípadne
b) estrogén, progestín alebo obidva.
23. Kompozícia podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že (a) zahrňuje substrát syntázy oxidu dusnatého.
24. Kompozícia podľa nároku 23, vyznačujúca sa tým, že substrát syntázy oxidu dusnatého je L-arginín.
25. Kompozícia podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že (a) zahrňuje donor oxidu dusnatého.
26. Kompozícia podľa nároku 25, vyznačujúca sa tým, že donorom oxidu dusnatého je nitroprusid sodný, nitroglycerín, glyceryltrinitrát, SIN-1, izosorbidmononitrát alebo izosorbiddinitrát.
27. Kompozícia podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že (b) zahrňuje estrogén, ktorým je estrádiolvalerát.
28. Kompozícia podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že (b) zahrňuje progestín, ktorým je levonorgestrel.
29. Kompozícia podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že množstvo (a), (c) a prípadne (b) je účinné na zlepšenie symptómov inkontinencie moču v menopauze a v postmenopauze samíc cicavcov.
30. Kompozícia podľa nároku 22, vyznačujúca sa tým, že účinné množstvo (a) zahrňuje množstvo substrátu syntázy oxidu dusnatého, donoru oxidu dusnatého
30992/H - 1.06.1999 alebo obidvoch, účinné na zvýšenie hladiny cirkulujúceho L-arginínu v krvi na najmenej asi 50 - 5 000 pmolárne nad zvyčajnú cirkulujúcu 50 - 1 000 pmolárnu hladinu alebo zvýšenie hladín donoru oxidu dusnatého na asi 10 nM až 100 pmolárne a účinné množstvo (b) zahrňuje množstvo estrogénu ekvivalentné 1-2 mg estradiolu, množstvo progestínu je bioekvivalentné 50 - 300 mg injekčné podanému progesterónu, alebo obidvoch.
SK917-98A 1996-01-18 1997-01-21 Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors SK91798A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/588,586 US5789442A (en) 1996-01-18 1996-01-18 Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents
PCT/US1997/000795 WO1997025984A1 (en) 1996-01-18 1997-01-21 Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK91798A3 true SK91798A3 (en) 1999-12-10

Family

ID=24354466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK917-98A SK91798A3 (en) 1996-01-18 1997-01-21 Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5789442A (sk)
EP (1) EP0874627A1 (sk)
JP (1) JPH11512748A (sk)
KR (1) KR19990077337A (sk)
CN (1) CN1208346A (sk)
AU (1) AU721998B2 (sk)
BR (1) BR9707026A (sk)
CZ (1) CZ224398A3 (sk)
NO (1) NO983288L (sk)
NZ (1) NZ330471A (sk)
PL (1) PL327823A1 (sk)
SK (1) SK91798A3 (sk)
WO (1) WO1997025984A1 (sk)
ZA (1) ZA97458B (sk)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0910378A4 (en) * 1996-01-29 1999-06-23 Lilly Co Eli METHODS FOR INCREASING THE EFFICIENCY OF SPHINCTERS
US6294517B1 (en) 1996-02-02 2001-09-25 Nitromed, Inc. Compositions and kits comprising alpha-adrenergic receptor antagonists and nitric oxide donors and methods of use
US6469065B1 (en) 1996-02-02 2002-10-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist, compositions and methods of use
US20020143007A1 (en) * 1996-02-02 2002-10-03 Garvey David S. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use
US6323211B1 (en) 1996-02-02 2001-11-27 Nitromed, Inc. Compositions and methods for treating sexual dysfunctions
US20050065161A1 (en) * 1996-02-02 2005-03-24 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
IT1288123B1 (it) * 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
US7914814B2 (en) * 1997-09-17 2011-03-29 Strategic Science & Technologies, Llc Topical delivery of arginine of cause beneficial effects
US7629384B2 (en) * 1997-09-17 2009-12-08 Strategic Science & Technologies, Llc Topical delivery of L-arginine to cause beneficial effects
US6207713B1 (en) * 1997-09-17 2001-03-27 Eric T. Fossel Topical and oral delivery of arginine to cause beneficial effects
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
EP1175210A4 (en) 1999-03-19 2003-07-09 Enos Pharmaceuticals Inc STRENGTHENING THE BIODAVAILABILITY OF DRUGS IN THE BRAIN
FR2794647A1 (fr) 1999-06-11 2000-12-15 Centre Nat Rech Scient Compositions pharmaceutique comprenant du no ou au moins un compose capable de liberer ou d'induire la formation de no dans les cellules
CN1387430A (zh) * 1999-11-03 2002-12-25 霍华德·J·史密斯及同仁控股有限公司 肝脏的选择性治疗
US6436428B1 (en) * 2000-03-21 2002-08-20 Enhance Pharmaceuticals, Inc. Device and method for treating urinary incontinence in females
AUPQ968700A0 (en) * 2000-08-28 2000-09-21 Intreat Pty Limited Treatment of urinary incontinence
IL145838A (en) * 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis
DE60113142T2 (de) * 2000-10-30 2006-07-06 University Of Zurich Verwendung von gnrh-analogue zur behandlung der harninkontinenz
GB0030580D0 (en) * 2000-12-15 2001-01-31 Medicare Man Consultancy Ltd Composition and method
JP2005513080A (ja) * 2001-12-20 2005-05-12 フェムファーマ， インコーポレイテッド 薬物の膣送達
AU2006234422B2 (en) * 2001-12-20 2008-08-21 Femmepharma Holding Company, Inc. Vaginal delivery of drugs
AU2003226603A1 (en) 2002-04-19 2003-11-03 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Beta-agonist compounds comprising nitric oxide donor groups and reactive oxygen species scavenger groups and their use in the treatment of respiratory disorders
EP1982719A1 (en) * 2002-04-26 2008-10-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Treatment of hypertension in women receiving hormone replacement therapy
FR2842108B1 (fr) 2002-07-09 2008-05-02 Effik Composes a base d'hormone et de monoxyde d'azote et leur utilisation en obstetrique et en gynecologie
US20080145424A1 (en) * 2002-10-24 2008-06-19 Enos Phramaceuticals, Inc. Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
WO2004037203A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Enos Pharmaceuticals, Inc. Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use
US7786101B2 (en) * 2002-11-05 2010-08-31 Bayer Schering Pharma Ag Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins
DE60333228D1 (de) * 2002-12-02 2010-08-12 Amgen Fremont Inc Gegen den tumor nekrose faktor gerichtete antikörper und deren verwendungen
US9173836B2 (en) 2003-01-02 2015-11-03 FemmeParma Holding Company, Inc. Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast
AU2004203700B2 (en) * 2003-01-02 2007-06-21 Femmepharma Holding Company, Inc. Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast
EP1675619A4 (en) * 2003-09-29 2010-10-06 Palmetto Pharmaceuticals Llc EXTENDED RELEASE ARGININE FORMULATIONS, METHODS OF MAKING, AND USES
US20060148782A1 (en) * 2003-11-10 2006-07-06 Lundeen James E Method and medicine for treating a mammal presenting urinary incontinence, urinary urgency, or both
JP5376761B2 (ja) * 2004-02-23 2013-12-25 ストラテジック サイエンス アンド テクノロジーズ， エルエルシー 身体の外観および皮膚の外観を改善するための、一酸化窒素の局所送達
DK1748756T3 (da) 2004-03-10 2009-06-15 Bayer Schering Pharma Ag Præparater som omfatter drospirenon der er molekylært dispergeret
US20050220825A1 (en) * 2004-03-10 2005-10-06 Adrian Funke Molecular dispersions of drospirenone
MY142989A (en) * 2004-03-10 2011-02-14 Bayer Schering Pharma Ag Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs
ES2429443T3 (es) * 2004-04-19 2013-11-14 Strategic Science & Technologies, Llc Suministro transdérmico de sustancias beneficiosas efectuado mediante un entorno de fuerza iónica elevada
US9226909B2 (en) 2004-04-19 2016-01-05 Strategic Science & Technologies, Llc Beneficial effects of increasing local blood flow
US20110028548A1 (en) * 2004-04-19 2011-02-03 Strategic Science & Technologies, Llc Beneficial effects of increasing local blood flow
US20090105336A1 (en) * 2004-04-19 2009-04-23 Strategic Science & Technologies, Llc Beneficial Effects of Increasing Local Blood Flow
US20060040904A1 (en) * 2004-08-17 2006-02-23 Ahmed Salah U Vaginal cream compositions, kits thereof and methods of using thereof
WO2006084082A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use
WO2007076144A2 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Conjugated estrogen compositions, applicators, kits, and methods of making and use thereof
CA2637608A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Pear Tree Pharmaceuticals, Inc. Method of treating atrophic vaginitis
AU2007256718A1 (en) 2006-06-02 2007-12-13 Pear Tree Women's Health Care Method of treating atrophic vaginitis
US20080153789A1 (en) * 2006-12-26 2008-06-26 Femmepharma Holding Company, Inc. Topical administration of danazol
US11684624B2 (en) 2009-06-24 2023-06-27 Strategic Science & Technologies, Llc Treatment of erectile dysfunction and other indications
US8604081B2 (en) 2009-06-24 2013-12-10 Strategic Science & Technologies, Llc Topical composition containing ibuprofen
WO2010151241A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Strategic Science & Technologies, Llc Topical composition containing naproxen
US20110003000A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Femmepharma Holding Company, Inc. Transvaginal Delivery of Drugs
CN103442723A (zh) 2010-12-29 2013-12-11 战略科学与技术有限责任公司 治疗变态反应和其它适应症的系统和方法
PT2658551T (pt) 2010-12-29 2020-07-24 Strategic Science & Tech Llc Tratamento da disfunção erétil e outras indicações
PT2782584T (pt) 2011-11-23 2021-09-02 Therapeuticsmd Inc Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150313956A1 (en) * 2014-05-05 2015-11-05 Napier Consulting Llc Compositions and methods for hair growth
JP2017516768A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
KR20180126582A (ko) 2016-04-01 2018-11-27 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
CN113633611B (zh) * 2020-05-11 2024-08-27 鲁南制药集团股份有限公司 一种己酸羟孕酮混悬注射液及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260276A (en) * 1991-06-14 1993-11-09 Warner-Lambert Company Linear and monocyclic endothelin antagonists
GB9123967D0 (en) * 1991-11-12 1992-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and its preparation
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
WO1993025580A1 (en) * 1992-06-18 1993-12-23 Immunopharmaceutics, Inc. Cyclic peptides that modulate endothelin activity
US5508045A (en) * 1992-10-09 1996-04-16 The Regents Of The University Of California Method and agents for control and management of labor during pregnancy
GB9313330D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and its preparation
US5895783A (en) * 1993-07-16 1999-04-20 Schering Aktiengesellschaft Treatment of preeclampsia and preterm labor with combination of progestational agent and a nitric oxide synthase substrate and/or donor
US5595970A (en) * 1993-07-16 1997-01-21 Schering Aktiengesellschaft Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors
WO1995006466A1 (en) * 1993-09-01 1995-03-09 Koren Laboratories Pty. Limited Treatment of anorectal disorders
WO1995013802A1 (en) * 1993-11-16 1995-05-26 Schering Aktiengesellschaft Treatment of uterine contractility disorders with a nitric oxide synthase substrate and/or donor, or a nitric oxide inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990077337A (ko) 1999-10-25
AU721998B2 (en) 2000-07-20
EP0874627A1 (en) 1998-11-04
CN1208346A (zh) 1999-02-17
CZ224398A3 (cs) 1999-03-17
NO983288L (no) 1998-09-17
NO983288D0 (no) 1998-07-16
NZ330471A (en) 2000-10-27
PL327823A1 (en) 1999-01-04
JPH11512748A (ja) 1999-11-02
US6028106A (en) 2000-02-22
BR9707026A (pt) 1999-07-20
US5789442A (en) 1998-08-04
WO1997025984A1 (en) 1997-07-24
ZA97458B (en) 1998-07-14
AU1703197A (en) 1997-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK91798A3 (en) Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors
US5898038A (en) Treatment of osteoporosis and metabolic bone disorders with nitric oxide substrate and/or donors
US5470847A (en) Ovulation control by regulating nitric oxide levels with arginine derivatives
US5595970A (en) Treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors
US5906987A (en) Treatment of male climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with androgens and/or aromatase inhibitors
US20010056068A1 (en) Method of treatment and prevention of nitric oxide deficiency-related disorders with citrulline and citrulline derivatives
JP2004512369A (ja) 尿失禁の治療のためのｇｎｒｈアナログ
WO1997041866A1 (en) Improvement of implantation rates after in vitro fertilization
NZ262657A (en) Hormone replacement therapy using estrogen and antiprogestin
SK78997A3 (en) Compounds with progesterone-antagonistic and anti-oestrogen properties intended for combined use in female contraception
US20020169205A1 (en) Implantation rates after in vitro fertilization, and treatment of infertility and early pregnancy loss with a nitric oxide donor or substrate alone or in combination with progesterone, and a method for contraception with nitric oxide inhibitors in combination with antiprogestins or other agents
BG106442A (bg) Мезопрогестини (прогестерон рецептор модулатори) за лечение и профилактика на хормонозависими доброкачествени гинекологични заболявания
KR100729311B1 (ko) 호르몬 대체 요법(ｈｒｔ)용 조성물의 성분으로서의메조프로게스틴 (프로게스테론 수용체 조절물질)
a CAAASAAAA 8OO
CA2243245A1 (en) Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors
WO1998040076A1 (en) Compositions for the treatment of climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with partial estrogen antagonists
KR100491279B1 (ko) 시험관내수정후착상율의개선
Wright Polycystic ovary syndrome
AU7183000A (en) Improvement of implantation rates after in vitro fertilization
WO2003099333A1 (en) Methods of controlling fertility, cancers and reproductive tract diseases
Atabekoglu et al. Pharmacologic treatment of polycystic ovary syndrome in the reproductive years
CZ360698A3 (cs) Způsob zvýšení častosti implantace po in-vitro fertilaci a farmaceutický prostředek