SK48294A3

SK48294A3 - 2-amino-5-cyano-4-chinolyldihydropyridine-3-carboxylic acid esters, method of their production, medicines containing these matters, method of their production and using of these compounds

Info

Publication number: SK48294A3
Application number: SK482-94A
Authority: SK
Inventors: Jurgen Stoltefuss; Siegfried Goldmann; Alexander Straub; Martin Bechem; Rainer Gross; Siegbert Hebisch; Joachim Hutter; Howard-Paul Rounding
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1993-04-27
Filing date: 1994-04-26
Publication date: 1995-04-12
Also published as: EP0622363A3; EP0622363A2; ZA942879B; CA2122000A1; NO941518D0; CN1100418A; US5504209A; NO941518L; FI941910A; CZ100194A3; DE4313695A1; AU5922794A; IL109416A0; HU9401212D0; JPH06329666A; FI941910A0; HUT70533A

Description

Estery 2-amino-5-kyano-4-chinolyldihydropyridín-3-karboxylovej kyseliny, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce, spôsob ich výroby a použitie týchto zlúčenín

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových esterov 2-amino-5-kyano-4-chinolyl1.4- dihydropyridín-3-karboxylovej kyseliny, spôsobu ich výroby a ich použitia v liečivách, obzvlášť v prostriedkoch na ošetrenie ochorení srdcového obehového systému.

Doterajší stav techniky

Je už známe,že niektoré 2-amino-3,4-dihydropyridíny a

6-amino-3,4-dihydropyridíny majú vedia antiarytmického účinku aj účinok potláčajúci absorpciu lipidov. Boli opísané aj 2-amino1.4- dihydropyridíny s vazodilatorickým a antihypertenzívnym účinkom.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I sú zahrnuté vo všeobecnom širokom opise v EP 71 819 bez toho, aby však boli konkrétne menované. V EP A 515 940 sú opísané aj 2-amino-5-kyano4-chinolyl-dihydropyridíny, ktoré vykazujú pozitívny inotropný účinok.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu sú nové estery 2-amino5-kyano-4-chinolyl-dihydropyridín-3-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I

(I) v ktorom

R¹ znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, substituovanú až trikrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetyltioskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byt substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami, karboxylovou skupinou, aminoskupinou alebo

A R skupinou vzorca -NRR, pričom

R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo znamená pyridylovú skupinu alebo tienylovú skupinu alebo pyridylovú alebo tienylovú skupinu, substituovanú atómom halogénu,

R² znamená priamy alebo rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 12 uhlíkovými atómami, ktorý je vždy raz lebo dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný skupinami

-co-nr⁷r⁸, -nr⁹-co-r¹⁰, -nr^i:i-so2-r¹², -so2-nr¹³r¹⁴,

-O-NO₂, -O-(CH₂)_b-R¹⁵, -S(O)_c-(CH₂)_d-R¹⁶, -NR¹⁷-COOR¹⁸ alebo -NR¹⁹R²⁰, pričom

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁷ a R¹® sú rovnaké alebo rôzne a majú význam ďalej uvedený pri substituente R⁶ a sú s ním rovnaké alebo rôzne, b znamená číslo 1, 2, 3, 4 alebo 5, d znamená číslo 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, c má význam ďalej uvedený pre a a je s ním rovnaké alebo rôzne,

R¹⁵ a R¹⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, substituovanú až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami,

R¹⁹ a R²⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, substituovanú atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byt substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom halogénu, nitroskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo

R¹⁹ a R²⁰ tvoria spoločne s dusíkovým atómom štvorčlenný až sedemčlenný heterocyklus alebo takýto heterocyklus, prerušený atómom kyslíka alebo síry alebo zvyškom

-NR pričom znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná atómom halogénu alebo znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom halogénu alebo je substituovaný trojčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom alebo heterocyklyloxykruhom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, ktorý sám môže byt až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo arylovou alebo arylsulfonylovou skupinou so vždy 6 až 10 uhlíkovými atómami, pričom cyklény samotné môžu byt až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo heterocyklus môže byť až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkenylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byt až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne skupinou vzorca -NR²²R²³, pričom

R²² a R²³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alebo cyklický uhlovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami alebo tento uhľovodíkový zvyšok až dvakrát substituovaný rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, atómom halogénu, cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou alebo aryloxyskupinou so vždy 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré samy môžu byt až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo túto arylovú skupinu, ktorá je substituovaná až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo

R²² a R²³ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík alebo uvedená alkylová alebo alkenylová skupina môže byť sama substituovaná fenylovou alebo fenoxylovou skupinou, ktoré môžu byt až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo uvedený uhlovodíkový zvyšok môže byť. prerušený kyslíkovým atómom alebo arylidénovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo tiež môže byt prerušený skupinou vzorca -S(0)_a alebo -NR⁶, pričom a znamená číslo 0, 1 alebo 2 a

R⁶ znamená vodíkový atóm, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom uvedená alkylová a cykloalkylová skupina môže byt substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo uvedený uhlovodíkový zvyšok môže byť dodatočne substituovaný fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, substituovanou atómom halogénu a

R³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami,

Ί a ich soli.

Uvedené fyziologicky neškodné soli môžu byť soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu s anorganickými alebo organickými kyselinami. Výhodné sú soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová alebo s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mliečna, kyselina benzoová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fenylsulfónová , kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu existujú v stereoizomérnych formách, ktoré sa chovajú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Predložený vynález sa týka tak antipódov, ako aj racemických foriem a zmesí diastereomérov. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry pomocou známych spôsobov rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR⁴R⁵, pričom

R⁴ a r5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo znamená pyridylovú skupinu alebo tienylovú skupinu alebo pyridylovú alebo tienylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu,

R² znamená priamy alebo rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo .nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 10 uhlíkovými atómami, ktorý je vždy raz lebo dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný skupinami

-co-nr⁷r⁸, -nr⁹-co-r¹⁰ -nr^i:l-so2-r¹² , -SO2-NR¹³R¹⁴,

-0-N0₂, -o-(CH₂)_b-R¹⁵, -S(O)_c-(CH₂)_d-R¹⁶, -NR¹⁷-COOR¹⁸ alebo -NR¹⁹R²⁰, pričom

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁷ a R¹⁸ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam ďalej uvedený pri substituente R⁶ a sú s ním rovnaké alebo rôzne, znamená číslo 1, 2, 3 alebo 4, znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, má význam ďalej uvedený pre a a je s ním rovnaké alebo rôzne, sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom fluóru alebo chlóru, nitroskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami,

R¹⁹ a R²⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byt substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metoxylovou skupinou, etylovou skupinou, metoxyskupinou alebo etoxyskupinou alebo znamená cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom chlóru, brómu alebo fluóru, nitroskupinou, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu alebo

R¹⁹ a R²⁰ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný heterocyklus alebo takýto heterocyklus, prerušený atómom kyslíka alebo síry alebo zvyškom pričom znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo znamená fenylovú skupinu, substituovanú alebo brómu skupinu alebo fenylovú atómom fluóru, chlóru alebo je substituovaný tetrahydropyranylovou skupinou, furylovou skupinou, chromanylovou pyridylovou skupinou, pyrazylovou skupinou, skupinou, piperazinylovou ŕ

skupinou, piperidinylovou skupinou, izochinolidinylovou skupinou alebo skupinou vzorca

pričom menované skupiny môžu byť samé substituované atómom fluóru alebo chlóru, benzylovou skupinou, fenylovou skupinou alebo fenylsulfonylovou skupinou alebo uvedený uhlovodíkový zvyšok môže byť prerušený kyslíkovým atómom alebo fenylidénovou skupinou alebo tiež môže byť prerušený skupinou vzorca -S(O)_a alebo -NR⁶, pričom a znamená číslo 0, 1 alebo 2 a

R⁶ znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými •atómami, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, pričom uvedené skupiny môžu byť substituované fenylovou skupinou alebo uvedený uhlovodíkový zvyšok môže byť dodatočne substituovaný fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, substituovanou atómom fluóru, chlóru alebo brómu a

R³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom fluóru alebo chlóru, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, metylovou skupinou, etylovou skupinou, metoxyskupinou alebo etoxyskupinou alebo skupinou vzorca -NRR^J, pričom

R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo znamenajú pyridylovú skupinu alebo tienylovú skupinu,

R² znamená priamy alebo rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 6 uhlíkovými atómami, ktorý je vždy substituovaný skupinami

- co-nr⁷r⁸, -nr⁹-co-r¹⁰, -nr¹¹-so2-r¹², -so2-nr¹³r¹⁴,

-o-no₂, -o-(ch₂)_b-R¹⁵, -s(o)_c-(ch₂)_d-R¹⁶, -nr¹⁷-coor¹⁸ alebo -NR¹⁹R²⁽\ pričom

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁷ a R¹⁸ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam ďalej uvedený pri substituente R⁶ a sú s ním rovnaké alebo rôzne, b znamená číslo 1, 2, 3 alebo 4, d znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, c má význam ďalej uvedený pre a a je s ním rovnaké alebo rôzne,

R¹⁵ a R¹⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, nitroskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami,

R¹⁹ a R²⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná metylovou skupinou, etylovou skupinou, metoxyskupinou alebo etoxyskupinou alebo znamenajú cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu alebo znamenajú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom chlóru, brómu alebo fluóru, nitroskupinou, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu alebo

R¹⁹ a R²⁰ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až šesťčlenný heterocyklus alebo takýto heterocyklus, prerušený atómom kyslíka alebo síry alebo zvyškom -NR²¹ pričom

R²^ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo je uvedený uhlovodíkový zvyšok substituovaný pyridylovou skupinou, tetrahydropyranylovou skupinou, furylovou skupinou, chromanylovou skupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou alebo skupinou vzorca

pričom menované skupiny môžu byť samé substituované benzylovou skupinou, alebo uvedený uhlovodíkový zvyšok môže byt prerušený dodatočne kyslíkovým atómom, fenylidénovou skupinou alebo tiež môže byt prerušený skupinou vzorca -S(O)_a alebo -NR⁶;

pričom a znamená číslo 0, 1 alebo 2 a

R⁶ znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu alebo uvedený uhlovodíkový zvyšok môže byt dodatočne substituovaný fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, substituovanou atómom fluóru, chlóru alebo brómu a

R³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, a ich soli.

Najvýhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom fluóru alebo chlóru, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo skupinou vzorca -NR⁴R⁵, pričom

R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo znamenajú pyridylovú skupinu alebo tienylovú skupinu, o _t znamena priamy alebo rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s až 6 uhlíkovými atómami, ktorý je vždy substituovaný skupinami

-co-nr⁷r⁸, -nr⁹-co-r¹⁰, -nr¹³--so2-r¹², -so2-nr¹³r¹⁴ , -0-N02, -o-(CH2)b-R¹⁵, -S(O)c-(CH₂)_d-R¹⁶, -NR¹⁷-COOR¹⁸alebo -NR¹⁹R²⁰, pričom

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁷ a R¹⁸ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam ďalej uvedený pri substituente R⁶ a sú s ním rovnaké alebo rôzne, znamená číslo 1, 2, 3 alebo 4, znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, c znamená číslo 0 alebo 2,

R³·^ a R³-⁶ znamenajú fenylovú skupinu,

R¹⁹ a R²⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byt substituovaná metylovou skupinou alebo metoxyskupinou alebo etoxyskupinou alebo znamenajú cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu alebo znamenajú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom chlóru alebo fluóru, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu alebo

R¹⁹ a R²⁰ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až šesťčlenný heterocyklus alebo takýto heterocyklus, prerušený atómom kyslíka alebo síry alebo zvyškom -NR²¹, pričom

R²¹ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú fenylovou skupinou, alebo je uvedený uhlovodíkový zvyšok substituovaný pyridylovou skupinou, piperidylovou skupinou alebo skupinou vzorca

pričom menované skupiny môžu byť samé substituované benzylovou skupinou, alebo uvedený uhlovodíkový zvyšok môže byt prerušený dodatočne kyslíkovým atómom alebo skupinou vzorca -NR⁶, pričom

R⁶ znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylová skupinu alebo cyklohexylovú skupinu alebo uvedený uhlovodíkový zvyšok môže byť substituovaný fenylovou skupinou a

R³ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s až 2 uhlíkovými atómami, a ich soli.

Predmetom predloženého vynálezu je taktiež spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom , že sa [A] buď nechajú reagovať aldehydy všeobecného vzorca II

(II) v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam, priamo so zlúčeninami všeobecného vzorca III

NC

R³

NH₂ (III) v ktorom má R³ vyššie uvedený význam a so zlúčeninami tautomérnych vzorcov IV alebo IVa co₂r^z (IV)

H₂N NH h₂n co₂r² (IVa)

NH₂ v ktorých má R² vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách pri teplote v rozmedzí 10 ’C až 150 ’C alebo sa [A] ylidénové zlúčeniny všeobecného vzorca V

(V) v ktorom majú R¹ a R³ vyššie uvedený význam, nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecných vzorcov VI,' prípadne Via co₂r^z

X' NH (VI) co₂r

X^NHz (Via) v ktorých má

R² vyššie uvedený význam a

X znamená aminoskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne za prítomnosti inertných organických rozpúšťadiel a pri teplote v rozmedzí 10 ’C až 150 ’C, pričom v prípade, že X znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pridávajú sa amóniové soli, ako je octan amónny.

Pre prípad čistých enantiomérov sa buď vzniknutá diastereoizomérna zmes takýchto zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých R² znamená definovaný chirálny zvyšok, najprv rozdelí, potom sa prevedie na zodpovedajúce karboxylové kyseliny (R² = H) a v poslednom kroku sa esterifikuje alebo sa zodpovedajúce diastereoméry priamo nechajú reagovať so zodpovedajúcimi alkoholmi, -obzvlášť vo forme alkoholátov.

Spôsob podlá predloženého vynálezu je možné príkladne znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy

HN ^XC -CH₂ -ÓO₂ (CH₂)₂ NH SO₂ h₂n^z

H

Ako rozpúšťadlá sú pre uvedené postupy vhodné všetky inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, étery, ako je napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, glykoldimetyléter alebo di-etylénglykoldimetyléter a d’alej kyselina octová, amidy, ako je dimetylformamid, acetonitril, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad metylénchlorid alebo tetrachlórmetán alebo uhľovodíky, ako je napríklad benzén alebo toluén. Taktiež je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Ako výhodné je možno v závislosti na zodpovedajúcom variante postupu [A] a [B] uviesť metylalkohol, izopropylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol, acetonitril a tetrahydrofurán.

Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje v rozmedzí 10 až 150 ’C, výhodne 20 až 100 ’C, obzvlášť pri teplote varu zodpovedajúceho rozpúšťadla.

Uvedené postupy sa môžu vykonávať za normálneho tlaku, je však možné pracovať za tlaku zvýšeného alebo zníženého, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,3 MPa. Výhodne sa pracuje za normálneho tlaku.

Ako chirálne esterové zvyšky sú všetky estery enantiomérne čistých alkoholov, ako je napríklad 2-butylalkohol, 1-fenyletylakohol, kyselina mliečna, estery kyseliny mliečnej, kyselina mandľová, estery kyseliny mandľovej, 2-aminoalkoholy, deriváty cukrov, deriváty hydroxyaminokyselín a mnoho ďalších enantiomérne čistých alkoholov.

Delenie diastereomérov sa vykonáva všeobecne buď frakcionovanou kryštalizáciou, stĺpcovou chromatografiou alebo delením podlá Craiga. ktorý zo spôsobov je optimálny, sa musí rozlíšiť prípad od prípadu, pričom velakrát je účelné využiť kombináciu jednotlivých spôsobov. Obzvlášť výhodné je delenie kryštalizáciou alebo delenie podía Craiga, prípadne kombinácia oboch postupov.

Aldehydy všeobecného vzorca II sú z časti známe alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť tak, že sa napríklad oxidujú zodpovedajúce alkylchinolíny alebo hydroxyalkylchinolíny alebo sa redukujú zodpovedajúce karboxychinolíny.

Alternatívne sa môže aj 4-amino-3-hydroxyftalid, ktorý sa získa bežnou hydrogenáciou z literatúry známeho

4-nitro-3-hydroxyftalidu za prítomnosti katalyzátora, výhodne systému paládium/síran bárnatý, nechať reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca R¹-CH₂-CHO, ktoré sú čiastočne známe (vid napríklad Beilstein 7, 292)> na zlúčeniny všeobecného vzorca II cez zodpovedajúce karboxylové kyseliny.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov III, IV a IVa sú známe alebo sa taktiež môžu pomocou známych metód vyrobiť.

Ylidénové zlúčeniny všeobecného vzorca V sú čiastočne známe alebo sa môžu vyrobiť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca VII

(VII) v ktorom má R³ vyššie uvedený význam, prevedú pomocou hydroxidov alkalických kovov alebo alkoholátov alkalických-kovov na alkalické soli zlúčenín všeobecného vzorca VIII

R³ - CO - CH₂ - CN (VIII), v ktorom má R³ vyššie uvedený význam, a tieto sa buď in situ alebo po izolácii nechajú reagovať s aldehydmi všeobecného vzorca II v jednom z vyššie uvedených inertných rozpúšťadiel, výhodne v alkoholoch, etylesteri kyseliny octovej, metylénchloride, acetonitrile, chloroforme alebo v éteroch, za prídavku kyseliny, výhodne kyseliny octovej a prípadne za prítomnosti katalyzátora, napríklad piperidín-acetátu, pri teplote v rozmedzí 0 ’C až 110 “C, výhodne 20 ’C až 110 ’C.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov VI, Via, VII a VIII sú známe alebo sa môžu pomocou známych spôsobov vyrobiť.

Zlúčeniny podía predchádzajúceho vynálezu vykazujú nepredpokladateíné cenné spektrum farmakologických účinkov. Ovplyvňujú kontrakčnú silu srdca a tonus hladkého svalstva. Predovšetkým vykazujú pozitívny inotropný účinok.

Uvedené zlúčeniny sa teda môžu použiť v liečivách na ovplyvnenie patologicky zmeneného krvného tlaku, ako koronárne terapeutiká a na ošetrenie srdcovej insuficiencie. Okrem toho sa môžu použiť na ošetrenie porúch srdcového rytmu, na zníženie hladiny cukru v krvi, na odstránenie opuchov slizníc a na ovplyvnenie hospodárenia so soíami a kvapalinami.

Účinky na srdce a cievy boli zisťované na izolovaných perfundovaných srdciach morčiat. K tomu sa použijú srdcia morčiat s hmotnosťou 250 až 350 g. Zvieratá sa usmrtia ranou do hlavy, otvorí sa thorax a do vypreparovanej aorty sa zavedie kovová kanyla. Srdce s píúcami sa oddelí z thoraxu a cez aortovú kanylu sa pri prebiehajúcej perfúzii napojí na perfúznu aparatúru. PÍúca sa oddelia na pľúcnych stopkách. Ako perfúzne médium slúži Krebs-Henseleitov roztok (1) (118,5 mmol/1 chlorid sodný, 4,75 mmol/1 chlorid draselný, 1,19 mmol/1 dihydrogénfosforečnan draselný, 1,19 mmol/1 síran horečnatý, 25 mmol/1 hydrogénuhličitan sodný, 0,013 mmol/1 Na₂EDTA), ktorého obsah chloridu vápenatého je 1,2 mmol/1. Ako substrát poskytujúci energiu sa pridáva 10 mmol/1 glukózy. Pred perfúziou sa roztok filtráciou zbaví častíc. Tento roztok sa sýti karbogénom (95 % 0₂, 5 % C0₂) na zachovanie hodnoty pH 7,4. Srdcia sa perfundujú konštantným tokom (10 ml/min) pri teplote 32 ’C pomocou rotačnej valčekovej pumpy.

Na meranie srdcovej funkcie sa latexový balón, naplnený kvapalinou, ktorý je cez stĺpec kvapaliny spojený s tlakovým snímačom, zavedie cez íavú predsieň do lavej komory a registrujú . sa izovolumetrické kontrakcie na rýchlozapisovači. Perfúzny tlak sa registruje pomocou tlakového snímača, ktorý je pred srdcom v spojení s perfúznym systémom. Za týchto podmienok ukazuje pokles perfúzneho tlaku koronárnu dilatáciu, prírastok, prípadne úbytok íavej vertikulárnej kontrakčnej amplitúdy a pokles, prípadne vzostup kontraktility srdca. Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sa aplikujú do perfúzneho systému vo vhodných zriedeniach krátko pred izolovanými srdcami.

Nové účinné látky sa môžu pomocou známych spôsobov previesť na bežné prípravky, ako sú tablety, dražé, pilulky, granuláty, » aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, za použitia inertných, netoxických a farmaceutický vhodných nosičov alebo ‘ rozpúšťadiel. Pritom má byť terapeuticky účinná látka prítomná vždy v koncentrácii v rozmedzí asi 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej zmesi, teda v množstve, ktoré je postačujúce na dosiahnutie požadovaného účinku.

Prípravky sa môžu napríklad vyrobiť zmiešaním účinnej látky s rozpúšťadlami a/alebo nosnými látkami, prípadne za použitia emulgačných a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad za použitia vody ako zriedovacieho činidla sa môžu použiť aj » organické rozpúšťadlá ako pomocné rozpúšťadlá.

Aplikácia sa vykonáva bežnými spôsobmi, výhodne orálne alebo parenterálne, obzvlášť však perlinguálne alebo intravenózne.

Všeobecne sa ukázalo ako výhodné podávať na dosiahnutie zodpovedajúcich výsledkov uvedené látky intravenóznou aplikáciou v množstve asi 0,001 až 1 mg/kg, výhodne asi 0,01 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti a pri orálnej aplikácii je dávkovanie asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.

Aj napriek tomu, môže byť prípadne potrebné od vyššie uvedených množstiev upustiť a síce v závislosti na telesnej hmotnosti, prípadne na type aplikácie, ale aj na individuálnej znášanlivosti voči medikamentu, prípadne na druhu a type prípravku a na okamžiku, prípadne intervale, pri ktorom aplikácia prebieha. Tak môže byť v jednotlivých prípadoch postačujúce, keď sa bude vychádzať z menších množstiev, než sú vyššie uvedené minimálne dávky, zatial čo v iných prípadoch sa budú musieť uvedené horné hranice prekročiť. V prípade aplikácie väčšieho množstva je možné doporučiť túto dávku rozdeliť na väčší počet jednotlivých dávok počas dňa.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

1S,2R-(2-benzyloxykarbonylamino-l-fenyl)-propylester kyseliny

2-amino-5-kyano-6-mety1-4-(3-fenylchinolin-5-yl)-1,4-dihydropyridín-3-karboxylovéj

1,5 g (5 mmol) nitrilu kyseliny 2-(3-fenylchinolín-5-ylidén)-3-oxo-maslovej sa zohrieva do varu pod spätným chladičom v ml izopropylalkoholu s 2 g (5 mmol) 1S,2R-(2-benzyloxykarbonylamino-l-fenylJpropylesteru kyseliny 3-etoxy-3-iminopropiónovej a 770 mg octanu amónneho po dobu 18 hodín, reakčná zmes sa potom ochladí a v zmesi vody a etylesteru esterová fáza sa premyje zahustí. Získaný zvyšok sa rozpustí kyseliny octovej, zmes sa rozdelí, vodou, vysuší sa a zahustí. Oba diastereoméry sa delia na silikagéli pomocou zmesí dichlórmetánu a etylesteru kyseliny octovej. Získa sa takto 514 mg diastereoméru A s teplotou topenia 159 až 163 ’C.

R_f = 0,6, DC-Alufolio Merck, dichlórmetán/etylacetát 1 diastereomér B : teplota topenia od 160 ’C R_f = 0,48

Analogicky ako je opísané v príklade 1 sa vyrobia zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuike 1:

Tabuľka 1

A

-CH—CH-NH-CO₂-CH₂-C₆H₅ >159'C

CgHg CHg

N-CH₂-e,H₅

148-150

Claims

1. Estery 2-amino-5-kyano-4-chinolyldihydropyridín-3-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, substituovanú až trikrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetyltioskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami, karboxylovou skupinou, aminoskupinou alebo skupinou vzorca -NR⁴R⁵, pričom

R⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo znamená pyridylovú skupinu alebo tienylovú skupinu alebo pyridylovú alebo tienylovú skupinu, substituovanú atómom halogénu,

R² znamená priamy alebo rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s až 12 uhlíkovými atómami, ktorý je vždy raz lebo dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný skupinami

-co-nr⁷r⁸, -nr⁹-co-r¹⁰, -nr¹¹-so2-r¹², -so2-nr¹³r¹⁴,

-0-N0₂, -0-(CH₂)_b-R¹⁵, -S(0)_c-(ch₂)_d-R¹⁶, -nr¹⁷-coor¹⁸ alebo -NR¹⁹R²⁰, pričom

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁷ a R¹⁸ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam dalej uvedený pri substituente R⁶ a sú s ním rovnaké alebo rôzne, znamená číslo 1, 2, 3, 4 alebo 5, d znamená číslo 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, c má význam dalej uvedený pre a a je s ním rovnaké alebo rôzne,

ΊQ 2Π - · a

R a R su rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, substituovanú atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom halogénu, nitroskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo

R¹⁹ a R²⁰ tvoria spoločne s dusíkovým atómom štvorčlenný až sedemčlenný heterocyklus alebo takýto heterocyklus, prerušený atómom kyslíka alebo síry alebo zvyškom -NR²¹, pričom

R²¹ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú fenylovou skupinou, ktorá sama môže byt substituovaná atómom halogénu alebo znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom halogénu alebo je substituovaný trojčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom alebo heterocyklyloxykruhom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, ktorý sám môže byt až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo arylovou alebo arylsulfonylovou skupinou so vždy 6 až 10 uhlíkovými atómami, pričom cyklény samotné môžu byt až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo heterocyklus môže byť až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkenylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne skupinou vzorca -NR²²R²³, pričom

R²² a R²³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alebo cyklický uhlovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami alebo tento uhlovodíkový zvyšok až dvakrát substituovaný rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, atómom halogénu, cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou alebo aryloxyskupinou so vždy 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré samy môžu byť až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo túto arylovú skupinu, ktorá je substituovaná až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo

R²² a R²³ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík alebo uvedená alkylová alebo alkenylová skupina môže byt sama substituovaná fenylovou alebo fenoxylovou skupinou, ktoré môžu byt až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo uvedený uhlovodíkový zvyšok môže byt prerušený kyslíkovým atómom alebo arylidénovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá môže byt substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo tiež môže byt prerušený skupinou vzorca -S(0)_a alebo -NR⁶, pričom a znamená číslo 0, 1 alebo 2 a

R⁶ znamená vodíkový atóm, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom uvedená alkylová a cykloalkylová skupina môže byt substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo uvedený uhľovodíkový zvyšok môže byt dodatočne substituovaný fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, substituovanou atómom halogénu a

R³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, a ich soli.

2. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, » trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou alebo ^s alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR⁴R⁵, pričom

R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo znamená pyridylovú skupinu alebo tienylovú skupinu alebo pyridylovú alebo tienylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu,

R² znamená priamy alebo rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 10 uhlíkovými atómami, ktorý je vždy raz lebo dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný skupinami

-co-nr⁷r⁸, -nr⁹-co-r¹⁰, -nr¹¹-so2-r¹², -so2-nr¹³r¹⁴, -o-no2, -o-(CH2)b-R¹⁵, -s(O)c-(CH₂)_d-R¹⁶, -NR¹⁷-COOR¹⁸alebo -NR¹⁹R²⁰, pričom ,10 > t alebo

R rôzne ,14 , R¹⁷ a R¹⁸ sú rovnaké a majú význam ďalej uvedený pri substituente R^b a sú s ním rovnaké alebo rôzne, znamená číslo 1, 2, 3 alebo 4, d znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, má význam ďalej uvedený pre a a je s ním rovnaké alebo rôzne,

R¹⁵

R¹⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom fluóru alebo chlóru, nitroskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami,

R¹⁹ a R²⁰ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný heterocyklus alebo takýto heterocyklus, prerušený atómom kyslíka alebo síry alebo zvyškom NR²¹, pričom

R²¹ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo je substituovaný pyridylovou skupinou, tetrahydropyranylovou skupinou, pyrazylovou skupinou, furylovou skupinou, chromanylovou skupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, izochinolidinylovou skupinou alebo skupinou vzorca pričom menované skupiny môžu byť samé substituované atómom fluóru alebo chlóru, benzylovou skupinou, fenylovou skupinou alebo fenylsulfonylovou skupinou alebo uvedený uhlovodíkový zvyšok môže byť prerušený kyslíkovým atómom alebo fenylidénovou skupinou alebo tiež môže byť prerušený skupinou vzorca -S(0)_a alebo -NR⁶, pričom a znamená číslo 0,1 alebo 2 a r

R° znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, pričom uvedené skupiny môžu byť substituované fenylovou skupinou alebo uvedený uhlovodíkový zvyšok môže byť dodatočne substituovaný fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, substituovanou atómom fluóru, chlóru alebo brómu a

R znamena vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli.

3. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom fluóru alebo chlóru, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, metylovou skupinou, etylovou skupinou, metoxyskupinou alebo etoxyskupinou alebo skupinou vzorca -NR⁴R⁸, pričom

R znamena priamy alebo rozvetvený, cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhlovodíkový zvyšok s až 6 uhlíkovými atómami, ktorý je vždy substituovaný skupinami

-CO-NR⁷R⁸, -nr⁹-co-r¹⁰, -nr^1:l-so2-r¹², -so2-nr¹³r¹⁴ ,

p7 _r8 p9 ρΐθ pH X\ | x\ f Jt\ f Σ\ f X* f r12, r13, R¹⁴, r¹⁷ a R¹⁸ sú rovnaké alebo rôzne a substituente R⁶ a majú význam dalej uvedený pri rôzne, sú s ním rovnaké alebo b znamená číslo 1, 2, 3 alebo 4, d znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, c má význam dalej alebo rôzne, uvedený pre a a je s ním rovnaké R¹⁵ a R¹⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú fenylovú

skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, nitroskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami,

R¹⁹ a R²⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byt substituovaná metylovou skupinou, etylovou skupinou, metoxyskupinou alebo etoxyskupinou alebo znamenajú cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu alebo znamenajú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom chlóru, brómu alebo fluóru, nitroskupinou, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu alebo

R¹⁹ a R²⁰ tvoria spoločne s dusíkovým atómom pätčlenný až šesťčlenný heterocyklus alebo takýto heterocyklus, prerušený atómom kyslíka alebo síry alebo zvyškom -NR²¹, pričom

R²¹ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú fenylovou skupinou, ktorá sama môže byt substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo je uvedený uhlovodíkový zvyšok substituovaný pyridylovou skupinou, tetrahydropyranylovou skupinou, furylovou skupinou, chromanylovou skupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou alebo skupinou vzorca pričom menované skupiny môžu byt samé substituované benzylovou skupinou, alebo uvedený uhlovodíkový zvyšok môže byt prerušený dodatočne kyslíkovým atómom, fenylidénovou skupinou alebo skupinou vzorca -S(0)_a alebo -NR⁸·, pričom a znamená číslo 0, 1 alebo 2 a

R⁶ znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu alebo ·· uvedený uhlovodíkový zvyšok môže byt dodatočne substituovaný fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, substituovanou atómom fluóru, chlóru alebo brómu a

4. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I v ktorom

-co-nr⁷r⁸, -nr⁹-co-r¹⁰ , -nr^1:l-so₂-r¹² , -so₂-nr¹³r¹⁴, -0-N0₂, -0-(CH₂)_b-R¹⁵, alebo -NR¹⁹R²⁰, -S(0)_c-(CH₂)_d-R¹⁶, -nr¹⁷-coor¹⁸ pričom R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R ¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁷ a Ί Q R su rovnaké alebo rôzne a majú význam dalej uvedený pri

substituente R⁶ a sú s ním rovnaké alebo rôzne, b znamená číslo 1, 2, 3 alebo 4, znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, znamená číslo 0 alebo 2,

R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú fenylovú skupinu,

R¹⁹ a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, substituovanú atómom fluóru alebo chlóru alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná metoxyskupinou znamenajú cyklopropylovú metylovou skupinou alebo etoxyskupinou skupinu, cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu alebo fenylovú skupinu alebo fenylovú substituovanú atómom chlóru alebo metylovú skupinu alebo metoxyskupinu alebo alebo alebo skupinu znamenajú skupinu, fluóru,

R¹⁹ a R²⁹ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až šesťčlenný heterocyklus alebo takýto heterocyklus, T>^rerušený atómom kyslíka alebo síry alebo zvyškom -NR pričom

I i

I pričom menované skupiny môžu byť benzylovou skupinou, samé substituované alebo uvedený uhlovodíkový zvyšok môže byt prerušený dodatočne kyslíkovým atómom alebo skupinou vzorca -S(O)_a alebo -NR⁶, pričom

R^c znamená vodíkový 'atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu alebo

uvedený uhlovodíkový fenylovou skupinou a zvyšok môže byť substituovaný znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s až 2 uhlíkovými atómami, x soli.

5. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, substituovanú až trikrát rovnako alebo rôzne atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetyltioskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byt substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami, karboxylovou skupinou, aminoskupinou alebo skupinou vzorca -NR⁴R⁵, pričom

-co-nr⁷r⁸, -nr⁹-co-r¹⁰, -nr^i:1-so2-r¹², -so2-nr¹³r¹⁴ ,

-0-N0₂, -O-(CH₂)_b-R¹⁵, -S(0)_c-(CH₂)_d-R¹⁶, -NR¹⁷-COOR¹⁸alebo -NR¹⁹R²⁰, pričom

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁷ a R¹⁸ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam ďalej uvedený pri substituente R⁶ a sú s ním rovnaké alebo rôzne, b znamená číslo 1, 2, 3, 4 alebo 5, d znamená číslo 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, c má význam ďalej uvedený pre a a je s ním rovnaké alebo rôzne,

R³-⁹ a R²® tvoria spoločne s dusíkovým atómom štvorčlenný až sedemčlenný heterocyklus alebo takýto heterocyklus, prerušený atómom kyslíka alebo síry alebo zvyškom -NR²¹, pričom

R²¹ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo túto alkylovú skupinu, substituovanú fenylovou skupinou, ktorá sama môže byt substituovaná atómom halogénu alebo znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, substituovanú atómom halogénu alebo je substituovaný trojčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom alebo heterocyklyloxykruhom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík alebo kyslík, ktorý sám môže byt až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo arylovou alebo arylsulfonylovou skupinou so vždy 6 až 10 uhlíkovými atómami, pričom cyklény samotné môžu byt až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo heterocyklus môže byt až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkenylovou skupinou so vždy až 8 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byt až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne . 9 9 9 9 skupinou vzorca -NR R , pričom

R²² a R²³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alebo cyklický uhlovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami alebo tento uhlovodíkový zvyšok až dvakrát substituovaný rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, atómom halogénu, cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou alebo aryloxyskupinou so vždy 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré samy môžu byt až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo túto arylovú skupinu, ktorá je substituovaná až dvakrát rovnako alebo rôzne nitroskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo atómom halogénu, hydroxyskupinou,

R²² a R²³ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík alebo uvedená alkylová alebo alkenylová skupina môže byt sama substituovaná fenylovou alebo fenoxylovou skupinou, ktoré môžu byt až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo uvedený uhlovodíkový zvyšok môže byt prerušený kyslíkovým atómom alebo arylidénovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá môže byt substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo tiež môže byt prerušený skupinou vzorca -S(O)_a alebo -NR⁶, pričom a znamená číslo 0, 1 alebo 2 a

R⁶ znamená vodíkový atóm, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pričom uvedená alkylová a cykloalkylové skupina môže byt substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo uvedený uhľovodíkový zvyšok môže byť dodatočne substituovaný fenylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, substituovanou atómom halogénu a

R³ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, a ich soli, vyznačujúci sa tým, že sa [A] buď nechajú reagovať aldehydy všeobecného vzorca II (Π) v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam, priamo so zlúčeninami všeobecného vzorca III

NC

R³

NH₂ (ΠΙ) v ktorom má R³ vyššie uvedený význam a so zlúčeninami tautomérnych vzorcov IV alebo IVa co₂r² (IV) h₂n^nh co₂r² (IVa) v ktorých má R² vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách pri teplote v rozmedzí 10 ’C alebo sa [A] ylidénové zlúčeniny všeobecného vzorca V až 150 ’C •1 j

v ktorom ma-jú R¹ a R³ vyššie uvedený význam, iii | nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecných 'vzorcov vi prípadne

Via co₂r² co₂r (VI)

NH (Via) nh₂ v ktorých má

R vyššie uvedený význam a

X znamená aminoskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne za prítomnosti inertných organických rozpúšťadiel a pri teplote v rozmedzí 10 ’C až 150 ’C, pričom v prípade, že X znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pridávajú sa amóniové soli.

6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 na použitie na ošetrenie ochorenia srdcového obehového systému.

7. Liečivo, obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku 1.

8. Spôsob výroby liečiv, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 prevedú pripadne za použitia bežných pomocných a nosných látok na vhodnú aplikačnú formu.

9. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 v liečivách s pozitívnym inotropným účinkom.