SK33493A3 - Aspartic acid derivatives - Google Patents

Aspartic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK33493A3
SK33493A3 SK334-93A SK33493A SK33493A3 SK 33493 A3 SK33493 A3 SK 33493A3 SK 33493 A SK33493 A SK 33493A SK 33493 A3 SK33493 A3 SK 33493A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
denotes
formula
acid
compound
Prior art date
Application number
SK334-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK282125B6 (sk
Inventor
Otmar Klingler
Gerhard Zoller
Melitta Just
Bernd Jablonka
Original Assignee
Cassella Farbwerke Mainkur Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Farbwerke Mainkur Ag filed Critical Cassella Farbwerke Mainkur Ag
Publication of SK33493A3 publication Critical patent/SK33493A3/sk
Publication of SK282125B6 publication Critical patent/SK282125B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/08—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Deriváty kyseliny asparágovej, spôsob ich výroby a ich použitie
Oblast techniky
Vynález sa týka nových derivátov kyseliny asparágovej. ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti. Dalej sa vynález týka spôsobu výroby uvedených zlúčenín a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny poľa priloženého vynálezu sú nové a doteraz neboli popísané.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú deriváty kyseliny asparagovej všeobecného vzorca I
HN = C - X - NH - CH - CH2 - COOH
Cl j
—N
O“ ,
0-N-CH2—CO—, ch2-(ch2)k
0-N-CH2-C0—,
CH
-N H—(CH2)m l-€H2-C0-( pričom
A označuje skupinu -CCH2)m- . -0- alebo priamu väzbu, n označuje číslo 1 až 4 , k označuje číslo 0 až 7 , m označuje číslo 0 až 4 a
R označuje skupinu -OR1 , -N-R3 alebo -NH-R-4 ,
I
R2 pričom
R1 označuje vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 28 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 28 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, pričom uvedená alkylová. cykloalkylovú a fenylová skupina môže byt nesubstituovaná alebo raz alebo niekoľkokrát rovnako alebo rôzne substituovaná zbytkami zo skupiny zahrňujúce hydróxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, arylmethoxykarbonylovú skupinu, karboxymidoskupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, aminoskupinu, merkatoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, pyrrolidinylovú skupinu, hydroxypyrrolidinylovú, atóm halogénu, nesubstituovanú alebo raz alebo niekoľkokrát hydroxyskupinou, alkylovú skupinu sl až 4 uhlíkovými atómami, halogénom, nitroskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu substituovanú fenylovú skupinu alebo fenoskupinu, alebo alkylovú skupinu s 3 až 81 uhlíkovými atómami, prerušenú raz alebo niekoľkokrát skupinou -0- alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 3 až 81 uhlíkovými atómami v alkoxyle, prerušenú raz alebo niekoľkokrát skupinou -0- .
R2 a R3 označuje nezávisle na sebe vodíkový atóm, skupinu R1 alebo spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý môže tiež obsahovať skupinu -O- alebo -NR5a lebo
R2 a R3 označuje zbytok vzorca
R6 CH5-0-C0-(CH2 >p-CH3
-CH-CO-O-CH
CH2-O-CO-CCH2 )q~CH3 alebo
R6
-CH-CO-O-CH2
CH-0-C0-CCH2)P-CH3
CH2-0-C0-(CH2 )q-CH3 ,
3a pričom
R5 označuje vodíkový atóm. alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami. fenylovú skupinu, alkylfenylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle alebo alkoxyfenylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle,
R6 označuje vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo fénylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v a 1ky1 e a
P a q označuje nezávisle na sebe číslo v rozmedzí 1 až 20 a
R4 označuje zbytok aminokyseliny alebo dipeptidu, u ktorého môže byt peptidová väzba redukovaná tiež na skupinu -NH-CH2- , ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I a ich použitie ako farmaceutický účinných látok.
Alkylové a alkoxylové skupiny vo význame substituentov R1 , R2, R3 a R5 môžu byt priame alebo rozvetvené. Toto platí tiež v prípade. keď tieto nesú substituenty, alebo sa vyskytujú ako substituenty iných zbytkov.
Ako príklady vhodných alkylových zbytkov s 1 až 28 uhlíkovými atómami je možno uviest:
metylovú skupinu, etylovú skupinu. propylovú skupinu.
butylovú skupinu. pentylovú skupinu, hexylovú skupinu, heptylovú skupinu, oktylovú skupinu, decylovú skupinu.
dodecylovú skupinu, docosylovú skupinu, skupinu. tridecylovú nonadecylovú skupinu, skupinu. tricosylovú hexyacosylovú skupinu, oktacosylovú skupinu, skupinu. neopentylovú 3-metylpentylovú skupinu, sek--butylovú terc.-pentylovú skupinu. heptadecylovú eicosylovú skupinu, skupinu, pentacosylovú heptacosylovú skupinu, izobutylovú skupinu, izopentylovú skupinu, izohexylovú skupinu.
2,3,5-trimetylhexylovú skupinu, skupinu, terc.-buty1ovú skupinu, skupinu a izohexylovú skupinu. Výhodné sú nerozvetvené alkylové zbytky s 1 až 28 uhlíkovými atómami.
Z cykloalkýlových zbytkov s 3 až 28 uhlíkovými atómami sú výhodné zbytky s 3 až 8 uhlíkovými atómami (cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina. cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina), najmä cyklopentylová a cyklohexylová skupina.
Ako halogén je možné uviest napríklad fluór, chlór, bróm a jód, z ktorých je výhodný fluór, chlór a bróm.
Alkylová skupina s 3 až 81 uhlovodíkovými atómami, prerušená raz alebo niekoľkokrát kyslíkovým atómom, obsahuje výhodne skupinu vzorca
H3C0-(-CH2CH20-)-x . pričom x označuje číslo 1 až 40Alkoxykarbonylová skupna s 3 až 81 uhlíkovými atómami v alkoxyle, prerušená raz alebo niekoľkokrát kyslíkovým atómom, obsahuje výhodne skupinu
H3C0-(-CH2CH20-)-xC0- . pričom x označuje číslo 1 až 40.
Cykloalkylové zbytky s 3 až 8 uhlíkovými atómami môžu byt tiež substituované najmä karboxylovou skupinou.
Ako arylový zbytok v arylmethoxykarbonylovej skupine je možno uviesf napríklad H-naftylový zbytok alebo n-naftylový □ zbytok, najmä však fenylový zbytok.
Fenylová skupina alebo fenoxyskupina, vyskytujúca sa v substituentoch R1, R2 alebo R3, alebo fenylová skupina alebo fenoxyskupina, vyskytujúca sa ako substituent R1. R2 alebo
R3 . môžu pokiaľ je stabi 1 i ty.
ktorý môže byt raz, dvakrát alebo trikrát substituované, to možné zo sférických hľadísk a z hľadiska Pri n itrosubstituci i je spravidla prítomná len jedna n itroskupina. poprípade popri iných substituentoch.
Ako imidazolovú skupinu je možné uviest najmä 4-imidazolovú skupinu. Indolylová skupina je najmä 3-indolylová skupina.
Ako vhodnú substituovanú fenylovú skupinu je možné napríklad uviest 3,5-dibrom-4-hydroxyfenylovú skupinu.
Substituenty R2 a R3 môžu tiež tvorit s dusíkovým atómom. na ktorý sú viazané, päťčlenný alebo šesťčlenný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh, tiež obsahovať skupiny -0- alebo -NCR5)-. Ako príklady takýchto zbytkov je možné uviesť 1-pyrrolidinylovú skupinu, piperidinovú skupinu, morfolinovú skupinu, 1-piperazinylovú skupinu, /4-(Ci-C4)-alky1/-piperazin-l-ylovú skupinu, najmä 4-metyl-piperazin-lylovú skupinu, 4-fenyl-piperazin-1 -ylovú skupinu a /4-(Ci-C4)-alkoxy/-piperazin-l-ylovú skupinu.
Ako substituent R2 je výhodný vodíkový atóm.
Substituent R4 označuje zbytok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny alebo dipeptidu, pričom tento zbytok vznikne formálnym odštiepením aminoskupiny z tejto aminokyseliny a lebo
Sú výhodné zbytky dipeptidu.
π-aminokyselín a najmä H-aminokyselín. Substituenty R4 môžu byť napríklad odvodené od nasledujúcich aminokyselín, ktoré sú opticky aktívne, môžu sa vyskytovať v D-forme pokiaľ a 1 ebo
Methoden der organischen
Adpd , Ahb A 1 g , A 1 1 Asu , Aze
L-forine (viď Houben-Veyl Chemie, Bánd XV/1 a 2, Stuttgart, 1974):
Aad , Abu , gaina-Abu , 2ABz . epsilon-Aca Aib , beta-Aib , Ala Amt , Ape ,
Ba i , Bph
Ach , Acp , delta-Ala , beta-Ala Apm , Apr , Arg , Asn , Asp , Can , Cit , Cys , (Cys)2 ,
Ama . Az i
Cy ta . Daad , Dab . Dadd , Dap , Dapm . Dasu , Djen , Dpa .
Dtc . Fel . Gin , Glu . Glz . Guv , hAla . hArg , hCys .
hGl n , hGlu , His , hlle . hLeu. hLys . hMet , hPhe , hPro ,
hSer , hThr , hľrp . hTyr , Hyl . Hyp , 3Hyp . íle , Ise .
Iva , Kyn . Lant , Len , Leu . Lsg . Lys , beta-Lys , delta-
-Lys , Met , Mim . Min , nArg , Mle , Nva , 01y , Orn , Pan,
Pec , Pen , Phe , Phg , Pic , Pro , delta-Pro , Pse , Pya ,
Pyr , Pza , Qin , Ros , Sar , Sec , Sem , Ser , Thi , beta-
-Thi . Thr , Thy , Thx . Tia , Tie , Tly , Trp , Trta . Tyr.
Val . Tbg . Npg , Chg . Cha , Tia , kyselina 2„2-difenylami-
nooctová, kyselina 2-(p-toly1)-2-fenylaminooctová a kyselina 2-(p-chlorfeny1)aminooctová.
Substituent R4 môže byt tiež odvodený od dipeptidu, pričom tieto dipeptidy môžu byt obsiahnuté ako stavebné prvky prirodzených alebo neprirodzených aminokyselín. Ďalej sa môžu zbytky R4 prirodzených alebo neprirodzených aminokyselín a dipeptidov vyskytovať tiež ako estery. prípadne amidy, ako je napríklad metylester. etylamid,, semikarbazid alebo omega-amino-CC^-Ce)-alkylamid.
Funkčné skupiny zbytkov aminokyselín a dipeptidov R4 sa môžu vyskytovať v chránenej forme. Vhodné ochranné skupiny, ako sú napríklad ochranné skupiny uretanových skupín, karboxylových skupín a postranných reťazcov, sú popísané napríklad v publikácii Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979. Nr.3, str. 14 až 23. a Biillesbach, Kontakte (Merck) 1980, Nr- 1. str. 23 až 35. Zvlášť je možné menovať:
Fmoc . Tcboc . Z . Boe , Ddz ,
Z(Haln) . Bobz , Iboc , Adpoc ,
OBzl . ONbzl . Ombzl , Bzl , Mob
Aloc . Pyoc Msc . Z(N02) terc.-butyl
Bpoc . Adoc Mboc . Acm . Pic a Trt.
Ako substituent R sú výhodné skupiny -N(R2)R3 a najmä -NH-R4. Skupina -N(R2)R3 označuje najmä aminoalkyldifenylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, aminocykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo aminoalkylovú skupinu s 1
Aminocykloalkylová skupina s 3 pritom být na cykloalkylovom zbytku substituovaná, najmä karboxyskupinou. Ako aminoalkyldifenylovú skupinu s 1 až 8 až 8 uhlíkovými atómami, až 8 uhlíkovými atómami môže uhlíkovými atómami v alkyle je možné uviest výhodne omega, omega-difeny1a 1ky1aminoskupinu,najmä 3,3-d ifeny1propy1am inoskupinu. Zvlášť výhodne značí zbytok -NH-R4, predstavujúci skupinu R, valinový zbytok, fenyla 1anínový zbytok alebo fenylglycínový zbytok, ktoré vzniknú odštepením vodíkového atómu aminoskupiny valínu, fenylalanínu alebo fénylglycínu.
Substituent R6 označuje výhodne vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, metylovú skupinu alebo izopropylovú skupinu.
Symbol k označuje výhodne číslo 2 a najmä číslo 3. Pre symboly p a q sú výhodné čísla 14 až 16.
Zbytky predstavujúce substituent X obsahujú výhodne 1,4-fenylenovú skupinu, 1,3-fenylenovú skupinu, 1,4-cyklohexylenovú skupinu, p-piperidinylovú skupinu alebo 3-pyrrolidinylovú skupinu.
Symbol n označuje výhodne číslo 1 a symbol m číslo 1 alebo 2.
Zvlášť výhodné substituenty X sú nasledujúce:
ΙιΝ = C - Z - COOH
I (II).
nh2 v ktorom
Z označuje skupiny
ť
-NH-(CH2)n o-n-ch2-,
CH
-NH-(CH2)m
0-N-CH2-(
CH a A . n a m majú vyššie uvedený význam.
nechá reagovať so zlúčeninou všeobeckého vzorca III
H2N - CH - CH2 - COOH
Í (III).
COR v ktorom má R vyššie uvedený význam, a 1 ebo
b) sa zlúčenina všeobecného vzorca Ha
HN = C - Z1 - COOH (Ha) .
NH2
Sa v ktorom
Z1 označuje skupinu
-NH-(CH2)n-£ a n a m majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca Hla
H - N - CH2 - CO - NH - C - CH2 - COOH
I I (Hla),
CH3 COR v ktorom má R vyššie uvedený význam, a 1 ebo
c) sa zlúčenina všeobecného vzorca la
HN = C - X - NH - CH - CH2 - COY1
I I (la),
NH2 COOH v ktorom má X vyššie uvedený význam a Y1 značí ochrannú skupinu, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
Η - R C IV ), u ktorom má R vyššie uvedený význam, pričom sa ochranná skupina odštiepi, následkom čoho sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca I premení poprípade na svoju fyziologicky prijateľnú soľ.
Reakcie pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu predstavujú v princípe acylačné reakcie. Uskutočňujú sa pomocou známych princípov, najmä metódami známymi z chémie peptidov (viď napríklad Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/2 /1974/; Ullmans Enzyklopädie der technischen Chemie, 4. Aufgabe, Bd. 19, str. 542 - 548). Prítomné skupiny, ktoré nemajú reagovať, sa chránia pomocou ochranných skupín, ktoré sa po reakcii opäť odštiepia. Môžu sa použiť všetky ochranné skupiny, ktoré sú za podmienok syntézy stabilné a po syntéze zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môžu opäť odštiepiť. Vhodné ochranné skupiny aminoskupín sú napríklad nasledujúce C v zátvorke sú uvedené ich obvyklé skratky);
benzy1oxykarbony1ová skupina CZ), terc.-butyloxykarbonylová skupina CBoc), 3,5-dimethoxyfeny1 isopropyloxykarbonylová skupina (Ddz), 2-C4-bifenyl)-iso-propyloxykarbonylová skupina CBpoc), tritylová skupina CTrt), mety lsu1fony1-etyloxykarbonylová skupina CMsc) alebo
9-fluorenyImetylkarbonylová skupina (F-moc).
Guánidinoskupiny sa môžu chrániť napríklad nitroskupinami alebo metoxytrimety1-benzénsulfonylovými skupinami (Mtr). Ako ochranné skupiny karboxyskupín sa môžu napríklad použiť metylesterová alebo etylesterová skupina, ter.-butylesterová skupina, allylesterová skupina, benzylesterová skupina alebo nitrobenzylesterová skupina.
Ako skupiny pre ochranu síry v merkaptoskupinách, prítomných v molekule, je napríklad vhodná benzylová skupina CBzl), p-metoxybenzylová skupina CMbzl), tritylová skupina CTrt) alebo acetamidometylová skupina.
Podmienky pre zavedenie a odštiepenie ochranných skupín sú známe z chémie peptidov (viď napríklad Houben-Veyl a
Ullmanns uvedené vyššie).
Nitroskupiny (ochrana guanidinoskupín), benzy1oxykarboskupiny sa odštiepujú skupiny terc.-butylového paptidových väzieb sú napríklad anhydridov.
nylové skupiny a benzy1esterové napríklad hydrogenáciou. Ochranné typu sa odštiepujú hydrolýzou.
Podmienky pre nadväzovanie taktiež známe z chémie peptidov (viď napríklad Houben-Weyl a Ullmanns citované vyššie).
Pri tvorbe amidických, prípadne peptidových väzieb, je možné priame odštiepenie vody pri reakcii amínového komponentu s komponentom obsahujúcim karboxylovú skupinu, prídavkom vhodného kondenzačného činidla, pričom sa pracuje v bezvodovom médiu. Účelne sa však pred alebo v priebehu reakcie uskutočňuje aktivácia karboxylovej skupiny.
Aktivácia karboxylovej skupiny sa môže uskutočňovať azidovou metódou alebo metódou zmesových Pri metóde zmesových anhydridov sa používa napríklad poloester kyseliny uhličitej. Zvlášť pohodlná je aktivácia karboxylovej skupiny karbodiimidovou metódou, napríklad použitím dicyklohexylkarbodiimidu (DDC), pričom reakcia sa môže vykonávať jednonádobovým postupom. Účelne sa karbodiimidová metóda uskutočňuje v kombinácii s metódou aktívnych esterov, to znamená, že sa ku karbodiimidu dodatočne používa N-hydroxyzlúčenina, tvoriaca aktívny ester, ako je napríklad N-hydroxy-sukcinimid (HONSu), 1-hydroxy-benzotriazol (HOBt) alebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin (HOObt). Použitie H08t alebo HOObt v kombinácii s karbodiimidom, najmä s DCC. je zvlášť výhodné.
Reakcie sa výhodne uskutočňujú vo vhodných inertných rozpúšťadlách alebo dispergačných činidlách, ako je napríklad voda, metylalkohol, etylalkohol, acetonitril, amidy, ako je dimetylformamid. dimetylacetamid alebo N-metylpyrrolidon, ďalej metylenchlorid alebo tiež étery, ako je tetrahydrofurán, alebo v zmesiach rôznych rozpúštadiel alebo dispergačných činidiel.
Reakcie sa môžu principiálne uskutočňovať pri teplotách v rozmedzí -10°C a teplotou varu použitého rozpúšťadla alebo dispergačného prostriedku. V mnohých prípadoch sa reakcie uskutočňujú pri teplote v rozmedzí 0 až 50 °C. najmä v rozmedzí 0 až 30 °C a výhodne v rozmedzí 0 °C až teplota miestnosti.
Pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I sa základné komponenty, ako i prípadne do úvahy prichádzajúce aktivačné prostriedky alebo zmesi aktivacných prostriedkov, používajú zvyčajne v asi ekvimolárnych množstvách.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu tvoria s anorganickými alebo organickými kyselinami adičné soli s kyselinami. Pre tvorbu takýchto adičných solí s kyselinami sú vhodné napríklad nasledujúce kyseliny: kyselina chlorovodíková. kyselina bromovodíková. kyselina naftaléndisulfónová, najmä kyselina naftalén-1.5-disulfonová kyselina fosforečná. kyselina dusičná. kyselina sírová, kyselina oxalová, kyselina mliečna. kyselina glykolová. kyselina sorbová, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina salicylová, kyselina benzoová. kyselina mravenčia. kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diétyloctová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina pimelová. kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina jablčná, kyselina sulfaminová, kyselina fenylpropionová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová. kyselina metánsulfónová, kyselina p-toluénsulfonová. kyselina citrónová alebo kyselina adipová. Adičné soli s kyselinami sa zvyčajne vyrobia zmiešaním komponentov, výhodne vo vhodnom rozpúšťadle alebo zrieďovacom prostriedku.
Karboxylové skupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca I môžu tvoriť známym spôsobom zmiešaním s hydroxidmi, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný. hydroxid rubidný, hydroxid lithný. hydroxid horečnatý alebo hydroxid vápenatý, alebo s organickými amínmi, zodpovedajúce soli.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II a Ila sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcich aminožiúčenín guanyláciou alebo n itroguanyláciou. Východiskové zlúčeniny sú známe, alebo sa môžu vyrobiť pomocou známych metód zo zodpovedá j úc i cti východiskových zlúčenín. Pre guanyláciu a n itroguany1áci u sa môžu použiť nasledujúce reagencie:
1. O-inethyl isothiomočovina (viď S. Veiss a H. Krommer. Chemi ker Zeitung 98 /1974/ 617 - 618):
2. S-metylisothiomočovina (viď R. F. Borne. M. L. Forrester a I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 /1977/ 771 - 776):
3. N itro-S-mety1izotiomočovina (L. S. Hafner a R. E. Evans J. Org. Chem. 24 /1959/ 1157);
4. Kyselina formamidinsulfonová (K. Kim. Y.-T- Lin a H. SMosher. Tetrahedron Lett. 29 /1988/ 3183 - 32186);
5. 3,5-dimetyl-l-pyrazoly1-formamidinium-nitrát (F. L.
Scott. D. G. 0· Donovan a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 /1953/ 4053 - 4054).
Východiskové zlúčeniny všeobecných vzorcov III a Hla sa vystavia známym spôsobom spravidla od C-terminál neho konca po stupňoch zo známych zlúčenín. Peptidové väzby sa môžu vytárať pomocou kopulačných metód, známych z chémie peptídov.
Zlúčeniny vzorca III sa môžu naprílad známym spôsobom vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca Illb
H2N - CH - CH2 - C00Y2 | (Illb),
COOH v ktorom označuje Y2 vodíkový atóm alebo vhodnú ochrannú skupinu, so zlúčeninou vzorca HR, pričom R má vyššie uvedený význam.
Zlúčeniny vzorca Hla sa môžu vyrobiť napríklad známym spôsobom reakcií zlúčeniny všeobecného vzorca IIIc
H2N - CH - CH2 - C00Y2
I (IIIc),
COR v ktorom majú Y a R vyššie uvedený význam, s vhodným spôsobom chráneným sarkozínom (NH(CH3)CH2C00H).
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca la sa
D. Piersbacher, Phillips, I. F.
syntetizujú analogicky ako zlúčeniny podľa vynálezu. Základné zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú známe, alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť.
Nové deriváty kyseliny asparagovej všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu a ich fyziologicky prijateľné soli majú schopnosť inhibovať väzbu fibrinogenu, fibronectinu a týchto z V i 1lebrandovho faktoru na integrinové receptory.
Integríny sú glykoproteíny bunečných membrán a sprostredkovávajú adhéziu buniek vzájomným spôsobom s väčším počtom extracelulárnych proteínov, ako je fibronektín, laminin, fibrinogen, kollagen, vitronecitin a z Vi 1lebrandovho faktoru, alebo s inými proteínmi bunečných membrán, ako je napríklad ICAM-1. Dôležitý receptor.z radu integrínov je glykoproteín Ilb/IIIa (fibrinogen-receptor). lokalizovaný na krvných doštičkách - kľúčový proteín vzájomného pôsobenia krvných doštičiek a tvorby trombov. Centrálny fragment v rozpoznávacej sekvencii receptorov týchto proteínov je tripeptid Arg-Gly-Asp (E. Rouslahti a M.
Science 238 /1987/ 491 - 497; D. R.
Charo, L. V. Parise a L. A. Fitzgerald,
Blood 71 /1988/ 831 - 843).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli inhibujú agregáciu trombocytov, metastázovanie rakovinových buniek, ako i tvorbu osteoclastov na povrchu kostí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky sa teda môžu aplikovať u ľudí ako liečivo použiteľné soli buď samotné, farmaceutických vo vzájomných zmesiach alebo vo forme prípravkov, dovoľujúcich enterálne alebo parenterálne podávanie, a ktoré ako aktívnu súčasť obsahujú účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I. alebo jej soli. popri jednom alebo niekoľkých obvyklých farmaceutický použiteľných nosičov, plnidiel alebo zrieďovacích činidiel a poprípade popri jednej alebo niekoľkých prídavných látok.
Liečivá sa môžu aplikovať orálne. napríklad vo forme alebo pást, alebo inertných anorganických nosičov. plnidiel alebo tabletiek, tabletiek s povlakom, dražé. tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl'. mikrokapsúľ, granulátov, práškov, peletov. roztokov, sirupov, emulzií, suspenzií, aerosolov, pien, piluliek alebo pastiliek. Aplikácia môže ale tiež prebiehať rektálne. napríklad vo forme čipiek. alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov perkutánne. napríklad vo forme mastí, krémov,, želé aerosolov. pien, púdrov, tinktúr, linimentov takzvaných transdermáIných terapeutických systémov (TTSJ. alebo tiež nasálne, napríklad vo forme sprejov.
Farmaceutické preparáty sa môžu vyrobiť známymi spôsobmi použitím farmaceutický alebo organických pomocných látok zried'ovacích činidiel. Pre výrobu piluliek,, tabletiek, tabletiek s povlakom, dražé a peletových a granulátových náplní tvrdých želatínových kapsúl’ sa môžu napríklad použiť fosforečnany vápenaté, laktóza. sorbotol, manniitol, škroby, preparované škroby, chemicky modifikované škroby, škrobové hydrolyzáty. celulóza, deriváty celulózy. syntetické polyméry, mastenec a podobne. Ako nosiče alebo zried’ovadlá pre mäkké želatínové kapsle a čipky je možné uviesť napríklad tuky, vosky, polotuhé a kvapalné polyoly, prírodné alebo stužené oleje a podobne. Ako nosiče a zríied’ovadlá pre výrobu roztokov a sirupov sú vhodné napríklad voda, polyoly, roztoky sacharózy, invertného cukru, glukózy a podobne. Ako nosiče pre výrobu injekčných roztokov sú vhodné napríklad voda, alkoholy, glycerol, polyoly alebo rastlinné oleje. Ako nosiče alebo zried’ovadlá pre masti, krémy a pasty sú vhodné napríklad prírodné vazelíny, umelé vazelíny, husté a riedke parafíny, tuky, prírodné alebo stužené rastlinné a živočíšne oleje, neutrálne oleje, vosky, parafinické alkoholy, polyethylenglykoly, polyakrylové kyseliny, síl ikonové gély a podobne. Ako nosiče pre mikrokapsule sú vhodné napríklad zmesové polyméry z kyseliny glykolovej a kyseliny mliečnej.
Farmaceutické preparáty môžu, ako je známe, obsahovať popri účinných látkach a zried'ovadlách alebo nosičoch tiež ešte jednu alebo niekoľko prísad alebo pomocných látok, ako sú napríklad bubridlá, spojivá, mazadlá, zmáčadlá. stabilizačné látky, emulgátory, konzervačné látky, sladidlá, farbivá, chuťové látky alebo aromatizačné činidlá, pufrovacie substancie, rozpúšťadlá alebo látky sprostredkujúce rozpúšťanie. urýchľovače rozpúšťania, odpeňovadlá, látky tvoriace soli, látky tvoriace gély, zhusťovadlá, činidlá regulujúce tečenie, sorbčné prostriedky, činidlá pre dosiahnutie depotného efektu alebo činidlá, zvlášť soli, pre zmenenie osmotického tlaku, poťahové prostriedky, antioxidanty a podobne. Môžu obsahovať tiež dve alebo Viac zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmakologicky prijatelných addičných solí s kyselinami a ešte jednu alebo niekoľko iných terapeuticky účinných látok.
Takéto iné terapeuticky účinné substancie sú napríklad prostriedky podporujúce prekrvenie, ako je napríklad dihydroergocristin, nicergolin, buphenin, nikotínová a jej estery, pyridylkarbinol, naftidrofury1, raubazín a vinkamín: zlúčeniny, ako je napríklad acetyldigoxín, metildigoxín a lantano-glykozidy: koronárne dilatátory, ako je napríklad karbochromen: dipyridamol, nifedipin a perhexilin; antiaginózne zlúčeniny, ako je napríklad izosorbiddinitrát, izosorbidmononitrát, glycerolnitrát. molzidomín a verapamil: n-blokátory, ako je napríklad propranolol, oxprenolol, atenolol, metaprolol a penbutolol. Okrem toho sa dajú uvedené zlúčeniny kombinovať s inými nootropne účinnými substanciami, ako je napríklad piracetam, alebo so ZNS-aktívnymi substanciami, ako napríklad pirlindol, sulpirid a podobne.
Vo farmaceutických preperátoch môže obsah účinnej látky alebo účinných látok všeobecného vzorca I kolísať v širokom rozmedzí a môže mať napríklad 0,05 až
0.05 až 20 % hmotnostných. V ako sú dražé, tabletky a podobne, je obsah jednej niekoľkých účinných látok všeobecného vzorca kyselina bencyclan. pozitívne d i gox í n.
cinnarizin, i notropné hmotnostných, pevných aplikačných výhodne formách alebo
I v mnohých prípadoch 2 až 20 % hmotnostných. Kvapalné aplikačné formy, ako sú kvapky, emulzie a injekčné roztoky, obsahujú často 0,05 až 2 % hmotnostné, výhodne 0,05 až 1 % hmotnostné jednej alebo niekoľkých účinných látok všeobecného vzorca I. Obsah jednej alebo niekoľkých účinných látok všeobecného vzorca I môže byt preparátoch prípadne čiastočne nahradený, % hmotnostných, výhodne z 5 až 40 % hmotnostných, jednou alebo niekoľkými inými terapeuticky účinnými substanciami.
všeobecného vzorca I, ich fyziologicky a farmaceutické preparáty, zlúčeniny všeobecného vzorca I prijateľné soli obsahujú ako účinnú ľudí pri profylaxii a terapii vo farmaceutických napríklad až z 50
Zlúčeniny prijateľné soli ktoré tieto fyziologicky látku, sa môžu použit u napríklad ochorenia alebo ich arteriálneho krvného obehu, ako je akútny infarkt myokardu v kombinácii s lýzoterapiou, sekundárnu prevenciu reoklúzie po lýze a pektoris, tranzitórnych ošetrenie poinfarktových stavov, infarktu myokardu, profylaxiu dilatácii, instabilnej angíny ischemických atakov, mŕtvice, koronárnej bypass-operácie a profylaxie reoklúzie bypassu. pľúcnej embólie, periférnych arteriálnych obštrukčných chorôb, disekujúcej aneuryzray, pre terapiu venóznych a mikročirkulačných obehových onemocnení, ako je hlboká žilná trombóza, disseminované intravaskulárne zrazeniny, pooperačná a popôrodná trauma, chirurgické alebo infekčné šoky, septikémie. pre terapiu pri ochoreniach s hyperreagibiInými trombocítmi, trombotická a trombocytopenická purpura, preeklampsia, premenštruačný syndróm, dialýza, extrakorporálna cirkulácia a ďalej pri zápaloch a pri ošetreniach tumorov a inhibícii väzby osteoklastov na povrch kostí
Dávka sa môže pohybovať v širokom
IU prispôsobovať rozmedzí a jednotí ivom býva pri je treba prípade orálnej vždy v každom individuálnym okolnostiam. Všeobecne aplikácii denná dávka asi 0,1 až 1 mg/kg, výhodne 0,3 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti, dostatočná na dosiahnutie požadovaných výsledkov, pri intravenóznej aplikácii je jedna dávka všeobecne asi 0,01 až 0,3 mg/kg, výhodne 0,05 až 0,1 všeobecného vzorca účinok pri agregácii mg/kg telesnej hmotnosti. Denná dávka sa normálne, najmä pri aplikácii väčšieho množstva, rozdeľuje na väčší počet, napríklad 2, 3 alebo 4 dielčie dávky.
Prípadne môže byt. vždy podľa individuálnych reakcií, potrebné uvedené denné dávky zmeň i t ako smerom hore. tak aj dolu. Farmaceutické preparáty obsahujú normálne 0,2 až 50 mg. výhodne 0,5 až 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca I alebo niektorej z jej farmaceutický akceptovateľnej adičnej soli s kyselinou pre jednu dávku.
Skúšané boli zlúčeniny
I predovšetkým na svoj inhlbičný krvných doštičiek a na priľnutie fibrinogénu na krvných doštičkách. Meranie agregácie a väzby 125I-fibrinogénu sa uskutočňuje na filtrovaných ľudských trombocytoch. zbavených plazmy. Äktivácia trombocytov sa uskutočňuje pomocou ADP alebo trombínu.
Ako funkčný test sa meria inhibicia agregácie filtrovaných ľudských trombocytov po stimulácii pomocou ADP alebo trombínom, pôsobením zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Udávaná je hodnota IC50 inhibície.
Literatúra: G. A. Marguerie a kol.. J. Biol. Chem.
254 (1979). 5375 - 5363.
Udávaná je hodnota Ki inhibície väzby 125I-fibrinogénu po stimulácii ADP (10 uM).
Literatúra: J. S. Bennet a G. Vilaire, J. Clin.
Invest. 64, (1979), 1393 - 1401.
E. Kornecki a kol.. J. Biol. Chem. 256 (1981). 5659 - 5701, G. A- Marguerie a kol-, J. Biol. Chem. 254 (1979), 5357 - 5363.
G. A. Marguerie a kol., J. Biol. Chem. 255 (1980), 154 - 161.
Pri skúškach inhibície väzby fibrinogénu a inhibície agregácie sa pre zlúčeniny podľa ďalej uvedených príkladov dosiahli výsledky uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Tabuľka
Príklad inhibicia doštičiek ADP (uM) agregácia trombí n CuM) inhibác ia väzby f ibrinogénu Kí (uM)
1 8 2 X
2 15 10 x
3 15 5 x
4 20 15 10
9 2 2 1.8
12 8 4 3.1
14 4.5 1.5 0.8
χ: nemerané
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcich príkladoch uskutočnenia vynálezu sú okrem iných použité nasledujúce skratky:
Asp = kyselina asparagová
Val = val in
Bn = benzyl
HOBt = 1-hydroxy-benzotriazol
DMF = dimethy1formámid
DCC = d i cyk1ohexy1karbod i i m i d
DCH = dicyklohexylmočovina
Sarc = sarcosin
Príklad 1 p-[4-(N-amidinopiperidiny1)-methy1]-benzoy1-L-asparty1-L-valin
a) Kyselina p-[4-(nitroamidinopiperidiny1)-methyl]-benzoová K roztoku 4.96 g (22.6 mmol) kyseliny p-(4-piperidinyl-mety1)-benzoovej a 1,81 g (45.2 mmol) hydroxidu sodného v 50 ml vody sa pri teplote 0 °C pridá pri miešaní 3,42 g <25,3 mmol) n itro-S-mety1 izotiomočoviny. Po 24 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 1.
Vytvorená zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a usuší sa .
Výťažok'- 6,13 g <89 teplota topenia: 260 - 261 °C (rozklad).
b ) p- [4 - (N-n i troam idi nopi perí di ny 1 ) -metyl 1 -benzoy 1 -AspíOBn ) -Val-OBn
K roztoku 1,11 g (3,64 mmol) kyseliny p-[4-(nitroamidinopiperidinyl)-methyl]-benzoovej, 1,50 g <3,64 mmol) H2N-ňsp(0Bn)-Val-0Bn a 0,49 g <3.64 mmol) HOBt v 25 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 °C pridá 0,83 g (3,64 mmol) DCC. Po štvorhodinovom miešaní pri teplote 0 °C sa mieša ďalších 12 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa odfiltruje od vyzrážanej DCH a zbytok sa čistí chromatograf icky.
Výťažok: 2,43 g (95 %), obsahuje ešte čast DCH;
teplota topenia: 60 - 75 °C.
c) p-[4-(N-amidinopiperidinyl)-metyl]-benzoy1-L-aspartyl-L-valin
2,29 g (3,27 mmol) p-[4-(N-nitroamidinopiperidinyl)-metyl]-benzoyl-Asp<0Bn)-Val-0Bn sa rozpustí v 20 ml metylalkohole a 10 ml dimetylformám ide a zmieša sa s 0,25 g pd/C (10¾). Po šesťhodinovej hydrogenácii pri teplote miestnosti sa pridá 20 ml ľadovej kyseliny octovej a 20 ml vody a hydrogenuje sa ďalšiu 1,5 hodinu. Reakčný roztok sa potom odfiltruje na RSephadexe LH-20 (methylalkohol). Výťažok: 1,47 g <94 %):
teplota topenia: 260 - 270 °C;
<h)D20 = -5,5 ° (c = 1, ľadová kys. octová).
Príklad 2 p-[4-(N-amidi nopi peridi nyl)-metyl]-benzoy1-L-asparty 1-cyk1ohexy1amid
.. .
- 20 a) p-[4-(N-nitroam id inopi per id i ny1)-mety 1]-benzoy1-Asp(OBn)-cyk1ogexy1am i d
Analogicky ako je uvedené v príklade lb) sa nechá reagovať 1,51 g (4,93 mmol) kyseliny p-[4-(n itroamidinopiperí-d i ny 1 )-mety 1 ]-benzoove j s 1,50 g (3,6 mmol) H2N-Asp(0Bn)-3,3-d i fény 1propylam idu.
Výťažok: 2,15 g (85 %) acetát;
teplota topenia: 90 - 100 °C.
b) p-14-(N-amidinopiperidiny 1)-metyl] -benzoy 1-L.-asparty1-3,3-difeny1propylam id
1,97 g (2.8 mmol) p-[4-(N-nitroamidinopiperidinyl)-metyl]-benzoyl-Asp(0Bn)-3,3-difeny1propylamidu sa hydrogenuje analogicky ako je popísané v príklade lc).
Výťažok: 1,57 g (98 %) acetát;
teplota topenia: 160 - 175 °C;
(h)D20 = -6,4 ° (c = 1,1 , ľadová kys. octová).
Analogicky sa vyrobí:
Príklad 4 p-[4-(N-amidinopiperidinyl)-metyl]-benzoy1-L-aspartyl-izopropyl am i d
Teplota topenia'- 206 - 208 °C;
(h)D20 = +5,6 ° (c = 1,2 , ľadová kys. octová).
Príklad 5 p-(2-guán id inoety1)-fenoxyacetyl-L-aspartyl-cyklohexylam id
a) p-(2-nitroguanidinoetyl)-fenoxyacetyl-L-Asp(OBn)-cyklohexyl am i d
Analogicky ako je popísané v príklade lb) sa nechá reagovať l,48g (5,26 mmol) kyseliny p-(2-nitroguanidinoety1)-fenoxyoctovej s 1,60 g (5.26 mmol) H2 N-Asp(OBn)-cyk 1ohexy1 am i du.
Výťažok: 2.51 g (84 ;
teplota topenia: 140 - 144 °C.
b) p-(2-guanidinoety1)-fenoxyacety1-L-asparty1-cyklohexyamíd
1,4 g (2,46 mmol) p-(2-nitroguanidinoety1)-fenoxyacety 1 -L-Asp(OBn)-cyklohexylamidu sa hydrogenuje analogicky ako je uvedené v príklade lc).
Výťažok- 0,6 g (56 %):
teplota topenia: 215 - 219 °C:
(h)D20 = +4 ° (c - 1 . ľadová kys. octová).
Analogicky ako v príklade 5 sa vyrobí:
Príklad 6 p- (2-guan idinoe ty 1) -fenoxyacety1-L-asparty1-3,3-difenylpropylamid teplota topenia: 194 °C (rozklad) (h)D20 - +3,5 o (c = 1,1 , ľadová kys. octová).
Príklad 7 p-(2-guanidinoety1)-fenoxyacety1-L-asparty1-D,L-B-feny1-β-alaninety1ester (h)D20 = +9,1 ° (c = 1 , ľadová kys. octová).
Príklad 8
Kyselina p-(2-guanidinoetyl)-fenoxyacetyl-L-aspartyl-amido-cyklohexan-1-karboxylová Teplota topenia: 190 - 199 °C:
(h)D20 = -4,8 ° (c = 1,2 , ľadová kys. octová).
Príklad 9 p-guanidinometylbenzoy1-sarkozy1-L-asparty1-3,3 --d i fény 1propylamid
a) p-nitroguanidinoety 1 benzoy 1 -Sarc-Asp(OBn)-3,3-difeny1propylamid
Analogicky ako je uvedené v príklade lb) sa nechá reagovať 0,59 g (2,48 ramol) kyseliny p-nitroguariidinomety 1benzoovej s 1,21 g (2,48 mmol) H2N-Sarc-Asp(0Ein)-3,3-difeny1propylamidu.
Výťažok: 1,37 g (78 £) .
b) p-guanidinomety1benzoy1-sarkozy 1 -L-asparty 1 --3,3-difenylpropylamid
1,25 g (1,77 mmol) p-nitroguanidinoetylberizoyl-Sarc-Asp(OBn)-3,3-difenylpropylamidu sa hydrogenuje analogicky ako je popísané v príklade lc).
Výťažok: 0,60 g (54 %);
teplota topenia: 180 - 195 °C:
(h)D20 = -17,6 o (c = 1 , ľadová kys. octová).
P r í k 1 a d 10
Kyselina p-guanidinomety1benzoy1-sarkosyl-L-asparty1-ami do-cyk1ohexan-1-karboxy1ová Teplota topenia: 180 - 185 °C:
(h)D20 = -25,8 ° (c = 1 , ľadová kys. octová).
Príklad 11
Kyselina trans-4-guanidinometylcyk1ohexankarboxy1-sarkosy1-L-asparty1-amido-cyk1ohexan-1-karboxylová
a) Benzylester kyseliny trans-4-nitroguanidinometylcyklohexankarboxy1-Sarc(OBn)-amido-1-karboxylovej
Analogicky ako je popísané v príklade lb) sa nechá reagovať 0,48 g (1,96 mmol) kyseliny trans-4-nitroguanidino-metylcyklohexan-l-karboxylovej s 1,00 g <1,96 mmol) benzylesteru kyseliny H2N-Sarc-Asp(0Bn)-amido-cyklohexan-l-karboxylovej.
Výťažok: 1,25 g (87 %) .
b) Kyselina trans-4-guanidinometylcyk1ohexankarboxy1-sarkozy 1-L-asparty1-am ido-cyk1ohexan-1-karboxylová
1,13 g (1,54 mmol) benzylesteru kyseliny trans-4-nitroguanidinomety1-cyk1ohexankarboxyl-Sarc(OBn)-amido-l-karboxylovej sa hydrogenuje analogicky ako je uvedené v príklade lc).
Výťažok: 0,83 g (94%) :
teplota topenia: 210 - 220 °C;
<h)D20 = -24,6 ° <c = 1,1 , ľadová kys. octová).
P r í k 1 a d 12
Trans-4-guanid inomety1cyklohexankarboxy1-sarkozy1-L-asparty1-benzhydrylamid <h)D20 = -22,8 ° <c = 1,1 , ľadová kys. octová).
Príklad 13 p-<2-guanid inoety1)-fenoxyacety1-L-asparty1-D.L-p-feny1-p-alanin
a) p-<2-nitroguanidinoety1)-fenoxyacetyl-L-Asp(OBn)-D,L-p-feny1-p-alaninbenzylester
Analogicky ako je uvedné v príklade lb) sa nechá reagovať 0,92 g <3,26 mmol) kyseliny p-<2-nitroguanidinoetyl)-fenoxyoctovej s 1,5 g <3,26 mmol) H2N-Asp(0Bn)-D,L-p-feny1-p-alaninbenzylestéru.
Výťažok: 1,28 g <54 %) .
b) p-(2-guanidinoety1)-fenoxyacetyl-L-aspartyl-D,L-p-fenyl-p-alanin
1,4 g <1,71 mmol) p-(2-nitroguanidinoety1)-fenoxyacetyl-L-Asp(0Bn)-D,L-n-feny1-n-alaninbenzylesteru sa hydrogenuje analogicky ako je popísané v príklade lc).
Výťažok: 0,58 g <68 %) ;
teplota topenia: 155 - 175 °C;
<h)D20 =-0,03° (c = 1 , ľadová kys. octová).
Príklad 14 p-<4-N-am i d i nopi per id inyloxy)-benzoyi-L-asparty1-L-valin
a) p-(4-N-nitroamid inopi peridiny1oxy)-benzoy1-L-Asp(0Bn)-L-Val-OBn
Analogicky ako je popísané v príklade lb) sa nechá reagovať 0,3 g <0,97 mmol) kyseliny p-<4-N-nitroamidinopiperidiny 1oxy)-benzoovej s 0,4 g <0,97 mmol) H2N-Asp(0Bn)-Val-OBn.
Výťažok: 0,55 g <81 %) .
b) p-(4-N-amidinopiperidinyloxy)-benzoy1-L-asparty1-L-valin
0,36 g <0,51 mmol) p-(4-N-nitroamidinopiperidinyloxy)-menzoyl-L-Asp(QBn)-L-Val-OBn sa hydrogenuje analogicky ako je popísané v príklade lc).
Výťažok: 0,23 g <94 3í);
teplota topenia: 150 °C.
Príklad 15 p-4-N-am i d i nop i per i d i ny1-benzoy1-L-asparty1-L-ya1 i n
a) ρ-4-nltroamidinopiperidiny1-benzoyl-Asp(OBn)-L-Val-OBn
Analogicky ako je uvedené v príklade lb) sa nechá reagovať 2.5 g (8,55 mmol) kyseliny p-4-nitroamidinopiperidinyl-benzoovej s 3,56 g (8,55 mmol) H2N-Asp(OBn)-Val-OBn. Výťažok: 1,92 g (25 3í).
b) p-4-N-amidinopiperidinyl-benzoy1-L-asparty1-L-valin
Analogicky ako je popísané v príklade lc) sa hydrogenuje 0,42 g (0,61 mmol) ρ-4-nitroamidinopiperidiny1-benzoy1-Asp(OBn)-L-Val-OBn.
Výťažok: 0.14 g <41 3í) ;
teplota topenia: 190 °C (rozklad). v
Príklad 16 p-(3-N-am i d i nopyro1 i d i ny1oxy)-benzoy1-L-asparty1-L-va 1 i n
a) p-(3-N-nitroamidinopyro1idinyloxy)-benzoy1-L-Asp(OBn)-L-Val-OBn
Analogicky ako je popísané v príklade lb) sa nechá reagovať 0,29 g (0,99 mmol) kyseliny p-(3-N-nitroamidinopyrolidinyloxy)-benzoovej s 0,41 g (0,97 mmol) H2n-Asp(0Bn)Val-OBn.
Výťažok: 0,63 g <92 3í).
b) p-(3-N-amid inopyro1idinyloxy)-benzoy1-L-asparty1-L-vali n
0,.63 g (0,92 mmol) p-(3-N-nitroamid inopyroli d iny1oxy)-benzoy1-L-Asp(0Bn)-L-Va1-OBn sa hydrogenuje analogicky ako je popísané v príklade lc).
Výťažok: 0.11 g (27 %) ;
teplota topenia'- 250 °C(h)D20 = -5,95 ° (c = 0.84, metanol/voda 2 : 1).
Nasledujúce príklady A až H sa týkajú farmaceutických prípravkov.
Príklad A
Emulzia s 3 mg účinnej látky po 5 ml sa vyrobí podľa nasledujúcej receptúry:
Účinná látka 0,06 g
neutrálny olej q. s.
natriumkarboxymety1celulóža 0.6 g
po1yoxyety1enstearát q. s.
glycerín čistý 0,6 až 2
aromatické látky q. s.
voda (demineralizovaná alebo
destilovaná) do 100 m
Príklad B
Tabletky sa môžu vyrobiť v nasledujúcom :
Účinná látka 2 mg
laktóza 60 mg
kukuričný škrob 30 mg
rozpustný škrob 4 mg
stearát horečnatý 4 mg
100 mg
I:
Príklad C
Pre výrobu mäkkých želatínových kapslí s 5 mg účinnej látky je vhodné nasledujúce zloženie:
Účinná látka 5 mg zmes triglyceridov z kokosového oleja 150 mg obsah kapsle 155 mg .
Príklad D
Pre výrobu dražé je vhodné nasledujúce zloženie:
Účinná látka 3 mg kukuričný škrob 100 mg laktóza 55 mg hydrogenfosforečnan vápenatý 30 mg rozpustný Škrob 3 mg stearát horečnatý 5 mg koloidná kyselina kremičitá 4 mg
200 mg
Príklad E
Dražé, obsahujúce účinnú látku podľa predloženého vynálezu a inú terepeuticky účinnú látku:
Účinná látka 6 mg propanolol 40 mg mliečny cukor 90 mg kukuričný škrob 90 mg hydrogenfosforečnan vápenatý 34 mg rozpustný škrob 3 mg stearát horečnatý 3 mg koloidná kyselina kremičitá 4 mg
270 mg
Príklad F
Dražé. obsahujúce účinnú látku podľa
vynálezu a inú terapeuticky účinnú látku
Účinná látka 5 mg
P i r 1 i ndol 5 mg
m 1iečny cukor 60 mg
kukuričný škrob 90 mg
hydrogenfosforečnan vápenatý 30 mg
rozpustný škrob 3 mg
stearát horečnatý 3 mg
koloidná kyselina kremičitá 4 mg
predloženého
200 mg
Príklad G
Kapsle. obsahujúce účinnú terapeuticky účinnú látku: Účinná látka n icegroli n kukuričný škrob látku podľa vynálezu a inú mg 5 mg
185 mg
195 mg
Príklad H
Injekčné roztoky s 1 vyrobia podľa nasledujúcej Účinná látka polyetylénglykol 400 chlorid sodný voda pre injekcie mg účinnej látky pre ml sa receptúry:
1.0 mg 0.3 mg
2.7 mg do 1 ml .
Py 31^-43

Claims (10)

1. Deriváty kyseliny asparagovej všeobecného vzorca I
HN = C - X - NH - CH - CH2 - COOH | | (I).
NH2 ktorom označuje skupinu
COR
-nh-(ch2) nzz o—N—C H c: 0—,
CH-
CH.
—N H—( C H 2) m
-ch2-co-, pričom
A označuje skupinu -CČH2)m- . -0- alebo priamu väzbu, n označuje číslo 1 až 4. k označuje číslo 0 až 7, m označuje číslo 0 až 4 a
R označuje skupinu -OR1, -N-R3 alebo -NH-R4,
R3 pričom
R1 označuje vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 28 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 28 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, pričom uvedená alkylová, cykloalkylová a fenylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo raz alebo niekoľkokrát rovnako alebo rôzne substituovaná zbytkami zo skupiny zahrňujúcej hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami y alkoxyle, arylmetoxykarbonylovú skupinu, karboxamidoskupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, aminoskupinu. merkaptoskupinu. alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, pyrrolidinylovú skupinu, hydroxypyrolidinylovú, atóm halogénu, nesubstituovanú alebo raz alebo niekoľkokrát hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, halogénom, nitroskupinou alebo trifluormetylovou skupinou. substituovanú fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu, alebo alkylovú skupinu s 3 až 81 uhlíkovými atómami, prerušenú raz alebo niekoľkokrát skupinou -0- alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 3 až 81 uhlíkovými atómami v alkoxyle, prerušenú raz alebo niekoľkokrát skupinou -0- ,
R2 a R3 označuje nezávisle na sebe vodíkový atóm, skupinu R1 alebo spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, päťčlenný alebo šesťčlenný, nasýtený heterocyklický kruh, ktorý môže tiež obsahovať skupinu -0- alebo -NR5-, alebo
R2 a R3 označuje zbytok vzorca
R6
CH5-0-C0-CCH2 >p-CH3
-CH-CO-O-CH
CH2-0-C0-(CH2)q-CH3 a 1 ebo R6
-CH-CO-O-CH2
I
CH-0-C0-(CH2)p-CH3
I
CH2-0-C0-CCH2 )q-CH3 .
pričom
R5 označuje vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, alkylfenylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle alebo alkoxyfenylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle,
R6 označuje vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle a
P a q označuje nezávisle na sebe číslo v rozmedzí 1 až 20 a
R4 označuje zbytok aminokyseliny alebo dipeptidu, u ktorého môže byt peptidová väzba redukovaná tiež na skupinu -NH-CH2- , ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
2. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom zbytky predstavujúce substituent X obsahujú 1,4-fenylenovú skupinu, 1,3-fenylenovú skupinu. 1,4-cyklohexylenovú skupinu, p-piperidinylovú skupinu alebo 3-pyrrolidinylovú skupinu.
3. Zlúčeniny podľa nároku 1 a/alebo 2 všeobecného vzorca I, v ktorom n = 1, k = 2 alebo 3, alebo m = 1 alebo 2.
4. Zlúčeniny podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca I, v ktorom substituent R označuje skupinu -N(R2)R3 alebo -NHR4.
5. Zlúčeniny podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 4 všeobecného vzorca I, v ktorom substituent R označuje skupinu -NHR'3, pričom R-4 označuje valinovú, f eny lalaninovú alebo fenylglycinovú skupinu. ktoré formálne vzniknú odštiepením aminoskupiny z valínu, fenylalanínu alebo fenylglyc ínu.
6- Spôsob výroby derivátov kyseliny asparáovej podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 5. vyznačujúci sa tým. že sa
a) zlúčenina všeobecného vzorca II hN = C - Z - COOH i (II),
NH2 v ktorom
Z označuje skupiny
-NH-(CH2)n—Γ j}—C0-N-CH2-,
A.n a m majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III
H2 N - CH - CH2 - COOH
I (III).
COR v ktorom má R vyššie uvedený význam, a 1 ebo
b) sa zlúčenina všeobecného vzorca Ha HN = C - Z1 - COOH | (Ha).
NH2 v ktorom
Zi označuje skupinu
-nh-(ch2)n n a m majú vyššie uvedený význam.
nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca Hla H - N - CH2 - CO - NH - C - CH2 - COOH i j (Hla).
CH3 COR v ktorom má R vyššie uvedený význam, alebo
c) sa zlúčenina všeobecného vzorca la HN = C - X - NH - CH - CH2 - COY1
I I (la).
NH2 COOH v ktorom má X vyššie uvedený význam a Y1 označuje ochrannú skupinu, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
H - R (IV), v ktorom má R vyššie uvedený význam, načo sa ochranná skupina odštiepi, načo sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca I premení poprípade na svoju fyziologicky prijateľnú soľ.
7. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že aminoskupiny, guanylové skupiny, merkaptoskupiny a/alebo použitých východiskových produktoch nesú ktoré sa prípadne po ukončení reakcie odštiepia.
am i d inoskup i ny, karboxyskupiny ochranné skupiny, známymi spôsobmi
8. Použitie zlúčenín podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 5 ako inhibítorov agregácie trombocytov, metastázovania kareinómových buniek alebo tvorby osteoklastov na povrchu kostí.
9. Farmaceutický preparát, vyznačujúci sa tým. že ako účinnú látku obsahuje jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 5, alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ. spoločne s farmaceutický prijateľnými nosičmi a prísadami a prípadne ešte jednu alebo viac iných farmakologických účinných látok.
10. Spôsob výroby farmaceutického preparátu. obsahujúceho jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 5 alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ.
vyznačujúci sa tým. že sa táto zmení spoločne s farmaceutický prijateľnými nosičmi a prísadami a prípadne ešte s jednou alebo niekoľkými inými účinnými látkami na vhodnú aplikačnú formu.
SK334-93A 1992-04-13 1993-04-09 Deriváty kyseliny asparágovej, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické preparáty s ich obsahom SK282125B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4212304A DE4212304A1 (de) 1992-04-13 1992-04-13 Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK33493A3 true SK33493A3 (en) 1994-02-02
SK282125B6 SK282125B6 (sk) 2001-11-06

Family

ID=6456690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK334-93A SK282125B6 (sk) 1992-04-13 1993-04-09 Deriváty kyseliny asparágovej, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické preparáty s ich obsahom

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5399570A (sk)
EP (2) EP0784058B8 (sk)
JP (1) JP3504287B2 (sk)
KR (1) KR930021605A (sk)
AT (1) ATE307825T1 (sk)
AU (1) AU659299B2 (sk)
CA (1) CA2093770C (sk)
CZ (1) CZ290280B6 (sk)
DE (2) DE4212304A1 (sk)
ES (1) ES2250980T3 (sk)
HU (1) HU218206B (sk)
IL (1) IL105355A (sk)
SK (1) SK282125B6 (sk)
TW (1) TW267158B (sk)
ZA (1) ZA932535B (sk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169930A (en) * 1990-01-05 1992-12-08 La Jolla Cancer Research Foundation Fibronectin receptor
ES2091359T3 (es) * 1991-05-13 1996-11-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Nuevo compuesto peptidico y un procedimiento para su preparacion.
TW257757B (sk) * 1993-03-03 1995-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
CZ250995A3 (en) * 1993-03-29 1996-01-17 Zeneca Ltd Pyridine derivatives, process of their preparation and intermediates employed in this process as well as pharmaceutical compositions containing thereof
US5563141A (en) * 1993-03-29 1996-10-08 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
US6274705B1 (en) * 1996-05-02 2001-08-14 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US7001921B1 (en) 1995-01-23 2006-02-21 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
CA2242877A1 (en) * 1996-01-16 1997-07-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6239108B1 (en) 1996-07-11 2001-05-29 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
CA2261974A1 (en) 1996-07-25 1998-02-05 Biogen, Inc. Molecular model for vla-4 inhibitors
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US5759152A (en) * 1996-10-02 1998-06-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Phase-aligned NMR surface coil image reconstruction
WO1999055688A1 (en) * 1998-04-27 1999-11-04 Warner-Lambert Company Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists
SI1082302T1 (en) 1998-05-28 2004-06-30 Biogen, Inc. A vla-4 inhibitor: omepupa-v
PL354063A1 (en) 1999-08-13 2003-12-15 Biogen, Inc.Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6875743B1 (en) 2000-11-28 2005-04-05 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE10204789A1 (de) * 2002-02-06 2003-08-14 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta6
EP1663196A2 (en) * 2003-09-25 2006-06-07 DMI Biosciences, Inc. Methods and products which utilize n-acyl-l-aspartic acid
JP5032299B2 (ja) * 2004-03-24 2012-09-26 シャイア・オーファン・セラピーズ・ゲーエムベーハー 血管形成を阻害する新規化合物及びその使用
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
WO2006087232A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Instituto Del Metabolismo Celular, S.L. L-aspartic acid for the treatment of problems in connection with the fat or glucose metabolism

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4879313A (en) * 1988-07-20 1989-11-07 Mosanto Company Novel platelet-aggregation inhibitors
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5318899A (en) * 1989-06-16 1994-06-07 Cor Therapeutics, Inc. Platelet aggregation inhibitors
EP0494248A4 (en) * 1989-09-29 1992-08-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US4952562A (en) * 1989-09-29 1990-08-28 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5051405A (en) * 1989-10-10 1991-09-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5086069A (en) * 1990-02-05 1992-02-04 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
US5264420A (en) * 1990-09-27 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5481021A (en) * 1991-03-06 1996-01-02 G. D. Searle & Co. Phenyl amidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ATE307825T1 (de) 2005-11-15
EP0784058A1 (de) 1997-07-16
CZ290280B6 (cs) 2002-07-17
DE59310379D1 (de) 2005-12-01
HU218206B (hu) 2000-06-28
CA2093770A1 (en) 1993-10-14
KR930021605A (ko) 1993-11-22
EP0784058B8 (de) 2005-12-28
EP0784058B1 (de) 2005-10-26
HU9301071D0 (en) 1993-06-28
ZA932535B (en) 1993-11-04
JP3504287B2 (ja) 2004-03-08
HUT64016A (en) 1993-11-29
US5399570A (en) 1995-03-21
EP0565896A3 (sk) 1994-01-12
AU659299B2 (en) 1995-05-11
IL105355A (en) 1998-03-10
IL105355A0 (en) 1993-08-18
TW267158B (sk) 1996-01-01
DE4212304A1 (de) 1993-10-14
CA2093770C (en) 2004-09-07
CZ49493A3 (en) 1994-02-16
AU3683693A (en) 1993-10-14
SK282125B6 (sk) 2001-11-06
ES2250980T3 (es) 2006-04-16
JPH07109256A (ja) 1995-04-25
EP0565896A2 (de) 1993-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK33493A3 (en) Aspartic acid derivatives
US5554594A (en) Imidazolidine derivatives
US5397796A (en) 2,4-dioxoimidazolidine compounds and compositions, and processes for administering same
KR100418321B1 (ko) 페닐이미다졸리딘유도체,그제조방법및용도
EP0688315B1 (de) Pyrrolidin- und oxazolidin derivate , ihre herstellung und ihre verwendung als thrombocyten-aggregations-hemmer
KR100278532B1 (ko) 4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제
US5703050A (en) Urea derivatives, their preparation and use
EP0680468B1 (de) Substituierte aminoverbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als hemmstoffe der thrombozytenaggregation