SK285057B6

SK285057B6 - Controlled pharmaceutically acceptable salts of metoprolol release peroral tablets and method for preparation thereof

Info

Publication number: SK285057B6
Application number: SK1561-2000A
Authority: SK
Inventors: Ľuboslav Rázus; Helena Sedlárová; Ondrej Gattnar; Ivan Varga
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2000-10-19
Filing date: 2000-10-19
Publication date: 2006-05-04
Also published as: SK15612000A3

Abstract

Peroral controlled release medicinal preparation in tablets form comprises pharmaceutically acceptable salts of metoprolol at amount of 50 to 300 mg of active agent calculated on metoprolol tartrate in one tablet together with higher fatty acids micronized esters of glycerol, alkaline salts of phosphoric acid, non-ionic vinyl pyrolidone polymers, substances from the group comprising alkaline earths metal of higher fatty acid salts or alkaline salts of higher fatty alcohol esters of fumaric acid and silicon oxides.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Vynález je z oblasti farmácie, týka sa zloženia a spôsobu prípravy perorálneho liečivého prípravku vo forme tabliet, ktorý obsahuje ako účinnú látku niektorú z farmaceutický akceptovateľných solí metoprololu a je použiteľný na liečbu hypertenzie a na zníženie rizika vzniku komplikácií spojených s vysokým krvným tlakom, na dlhodobú liečbu po infarkte myokardu, na liečbu porúch srdcového rytmu i na doplnkovú liečbu pri hyperthyreóze.FIELD OF THE INVENTION This invention is in the field of pharmacy, and relates to a composition and a method of preparing an oral drug formulation in the form of tablets containing as active ingredient any of the pharmaceutically acceptable salts of metoprolol and useful for treating hypertension and reducing the risk of high blood pressure complications. treatment after myocardial infarction, for the treatment of cardiac rhythm disorders as well as for complementary treatment in hyperthyroidism.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Pevné dávkovacie formy s riadeným uvoľňovaním metoprololu sú opísané napríklad vo WO 95/13055 obsahujúce vo formulácii uvoľňovanie riadiaci excipiens obsahujúci gclotvomú zmes homo a heteropolysacharidíckých gúm, kationické zosieťovacie činidlo, účinnú látku, hydrofóbny materiál a inertné farmaceutické plnivo.Solid dosage forms with controlled release of metoprolol are described, for example, in WO 95/13055 comprising in the formulation a release excipient comprising a gelling mixture of homo and heteropolysaccharide gums, a cationic crosslinker, the active ingredient, a hydrophobic material and an inert pharmaceutical filler.

Pri ich výrobe sa v prvom technologickom kroku pripraví uvoľňovanie riadiaci excipiens granuláciou, k nemu sa primiešava účinná látka a táto zmes sa znovu granuluje roztokom hydrofóbneho materiálu (etylcelulózy) v etylalkohole. Po vysušení a úprave častíc granulátu sa pridá potrebná klzná látka a zmes sa tabletuje.To prepare them, in a first technological step, the release excipient is prepared by granulation, to which the active ingredient is admixed, and this mixture is re-granulated with a solution of a hydrophobic material (ethylcellulose) in ethyl alcohol. After drying and treatment of the granulate particles, the necessary glidant is added and the mixture is tabletted.

WO 95/28917 opisuje pevnú orálnu liekovú formu s riadeným uvoľňovaním obsahujúcu uvoľňovanie riadiace excipiens pozostávajúce z heteropolysacharidickej gumy, ktorá je gélotvomou látkou, kationicky zosieťovacieho činidla a inertného farmaceutického plniva.WO 95/28917 discloses a solid oral controlled release dosage form comprising a release controlling excipient consisting of a heteropolysaccharide gum which is a gelling agent, a cationically crosslinking agent, and an inert pharmaceutical filler.

Technologický proces je vystihnutý prípravou uvoľňovanie riadiaceho excipientu granuláciou. Po vysušení granulátu a úprave jeho častíc sa k nemu primiešava účinná látka a pomocné látky umožňujúce tabletovací proces. Z tejto zmesi sa pripravia tablety.The technological process is exemplified by the preparation of the release of the control excipient by granulation. After the granulate has been dried and the particles have been treated, the active ingredient and the excipients enabling the tabletting process are admixed therewith. Tablets are prepared from this mixture.

Nevýhodou v uvedených opisoch vynálezov je zdĺhavý technologický proces vyžadujúci zvlášť prípravu uvoľňovanie riadiaceho excipientu a v prípade WO 95/ 28917 ďalšiu granuláciu roztokom etylcelulózy.A disadvantage in the above descriptions of the inventions is the lengthy technological process requiring in particular the preparation of the release excipient and, in the case of WO 95/28917, further granulation with an ethylcellulose solution.

Hlavnou nevýhodou v uvedených vynálezoch je, že obsah uvoľňovanie riadiaceho excipientu v tablete je od 72,8 % do 87,6 % čo znamená, že v prípade obsahu 200 mg účinnej látky vínan metoprololu v 1 tablete, by sa hmotnosť tablety pohybovala od 970,8 mg do 1834,8 mg.The main disadvantage of the present inventions is that the content of the release excipient in the tablet is from 72.8% to 87.6% which means that for a content of 200 mg of the active substance metoprolol tartrate in 1 tablet, the tablet weight would be from 970, 8 mg to 1834.8 mg.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Opísané nevýhody odstraňuje vynález, podľa ktorého sa perorálne tablety, ktoré obsahujú 50 až 300 mg farmaceutický akceptovateľných solí metoprololu v prepočte na vínan metoprololu s riadeným uvoľňovaním, pripravia novým, jednoduchším, časovo a energeticky nenáročným spôsobom, nevyžadujúcim špeciálne výrobné zariadenia. Výroba ďalej opísaným spôsobom je realizovateľná vo farmaceutických prevádzkach bez potreby jednoúčelových zariadení. Hmotnosť tabliet je podľa tohto vynálezu od 142,5 mg do 855,0 mg.The above drawbacks overcome the invention, according to which oral tablets containing 50 to 300 mg of pharmaceutically acceptable salts of metoprolol, as converted to tartarized metoprolol tartrate, are prepared in a new, simpler, time-consuming and energy-efficient manner, requiring no special manufacturing equipment. The production method described below is feasible in pharmaceutical operations without the need for dedicated equipment. The weight of the tablets according to the invention is from 142.5 mg to 855.0 mg.

Tablety pripravené spôsobom podľa vynálezu spĺňajú požiadavky na profil uvoľňovania účinnej látky a nie jc potrebná ich ďalšia úprava napr. filmovým obalom, ktorý by vplýval na rýchlosť uvoľňovania. Tablety môžu byť delené ryhou, čo umožňuje ich rozdelenie na prípadne nižšie potrebné dávky.The tablets prepared by the process according to the invention meet the requirements for the release profile of the active substance and do not require further treatment, e.g. film packaging that would affect the release rate. The tablets may be scored, allowing them to be divided into possibly lower doses.

Princípom výroby je vyvážená zmes liečiva a pomocných látok pripravená jednoduchou granuláciou, sušením granulátu, zmiešavaním ďalších pomocných látok umož ňujúcich tabletovací proces bez nutnosti ďalšej úpravy produktu. Takto pripravené tablety sú stabilné fyzikálne i chemicky, ľahko adjustovateľné a zaručujú potrebný optimálny priebeh uvoľňovania účinnej látky do organizmu počas požadovaného času aj po prípadnom delení tabliet.The principle of manufacture is a balanced mixture of the drug and excipients prepared by simple granulation, drying of the granulate, mixing of other excipients enabling the tableting process without the need for further treatment of the product. The tablets thus prepared are stable, both physically and chemically, easily adjustable and guarantee the necessary optimal release of the active substance into the body during the required time even after the possible division of the tablets.

Lieková forma s riadeným uvoľňovaním podľa tohto vynálezu obsahuje popri účinnej látke aj ďalšie farmaceutický akceptovateľné pomocné látky:In addition to the active ingredient, the controlled release dosage form of the present invention comprises other pharmaceutically acceptable excipients:

a) Mikronizované estery glycerolu s vyššími mastnými kyselinami, výhodne glyceryl ester kyseliny behenovej, ktorého veľkosť častíc je v rozmedzí od ldo 100 mikrometrov, výhodne distribúcie častíc, ktorých veľkosť je 90 % v rozmedzí od 1,5 - 60 mikrometrov.a) Micronized esters of glycerol with higher fatty acids, preferably glyceryl ester of behenic acid, whose particle size is in the range of 1 to 100 microns, preferably a particle size distribution of 90% in the range of 1.5 - 60 microns.

Experimentálne, laboratórnym vývojom bolo prekvapivo zistené, že najvhodnejší obsah glyceryl esterov vyšších mastných kyselín výhodne použitia glycerylesteru kyseliny behenovej je pre požadovanú rýchlosť uvoľňovania liečiva a optimálne fyzikálne vlastnosti tabliet od 10 % do 45 % hmotnostných, výhodne od 20 % do 37 % hmotnostných v tablete.Experimentally, laboratory development has surprisingly found that the most suitable content of glyceryl esters of higher fatty acids preferably using glyceryl ester of behenic acid for the desired drug release rate and optimal physical properties of the tablets is from 10% to 45% by weight, preferably from 20% to 37% by weight .

b) Farmaceutický využiteľné alkalické soli kyseliny fosforečnej, výhodne dihydrát fosforečnanu vápenatého v množstve od 20 % do 41 % hmotnostných, výhodne od % do 39 % hmotnostných v tablete.b) Pharmaceutically useful alkaline salts of phosphoric acid, preferably calcium phosphate dihydrate in an amount of from 20% to 41% by weight, preferably from% to 39% by weight in the tablet.

c) Neionogénne polyméry vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou od 9 000 až 90 000, výhodnec) Non-ionic polymers of vinylpyrrolidone having a relative molecular weight of from 9,000 to 90,000, preferably

000 až 30 000 v množstve od 0,80 % do 1,75 % hmotnostných, výhodne od 1,0 % do 1,55 % hmotnostných v tablete.000 to 30,000 in an amount from 0.80% to 1.75% by weight, preferably from 1.0% to 1.55% by weight in the tablet.

d) Látky uľahčujúce tabletovací proces zo skupiny solí vyšších mastných kyselín s kovmi alkalických zemín, výhodne stearan horečnatý, v množstve od 1,50 % do 3,20 % hmotnostných, výhodne od 1,80 % do 2,80 % hmotnostných, oxidy kremíka, výhodne koloidný oxid kremičitý, v množstve od 0,50 % do 3,0 % hmotnostných, výhodne od 1,00 % do 2,70 % hmotnostných, hydrogenované rastlinné oleje, výhodne rafinovaný atomizovaný hydrogenovaný rastlinný olej typ I. s veľkosťou častíc 80 až 130 mikrometrov, výhodne 90 až 110 mikrometrov v množstve 0,50 % až 2,50 % hmotnostných, výhodne 1,20 % až 1,75 % hmotnostných a mikronizované alkalické soli esterov vyšších mastných alkoholov s kyselinou fumarovou, výhodne sodná soľ esteru kyseliny fumarovej a stearylalkoholu s veľkosťou častíc do 10 mikrometrov, výhodne do 8 mikrometrov v množstve od 1,15 % hmotnostných do 2,50 % hmotnostných, výhodne od 1,40 % hmotnostných do 2,10 % hmotnostných v tablete.d) Substances facilitating the tabletting process from the group of the salts of higher fatty acids with alkaline earth metals, preferably magnesium stearate, in an amount of from 1.50% to 3.20% by weight, preferably from 1.80% to 2.80% by weight, of silicon oxides , preferably colloidal silicon dioxide, in an amount of from 0.50% to 3.0% by weight, preferably from 1.00% to 2.70% by weight, hydrogenated vegetable oils, preferably refined atomized hydrogenated vegetable oil type I with a particle size of 80 up to 130 microns, preferably 90 to 110 microns in an amount of 0.50% to 2.50% by weight, preferably 1.20% to 1.75% by weight, and micronized fumaric acid esters of higher fatty alcohol esters, preferably sodium ester of the acid fumarate and stearyl alcohol having a particle size of up to 10 microns, preferably up to 8 microns in an amount of from 1.15% to 2.50% by weight, preferably from 1.40% to 2.10% by weight in a tablet.

Obsah účinnej látky je od 30 % hmotnostných do 40 % hmotnostných, výhodne od 33 % hmotnostných do 37 % hmotnostných v tablete.The active ingredient content is from 30% to 40% by weight, preferably from 33% to 37% by weight in the tablet.

Podstatou výrobného postupu prípravy liekovej formy podľa tohto vynálezu je, že sa mieša účinná látka v zmesi s mikronizovanými estermi glycerolu s vyššími mastnými kyselinami, výhodne použitia glyceryl esteru kyseliny behenovej s veľkosťou častíc od 1,5 - 60 mikrometrov, v množstve od 20 % do 37 % hmotnostných spolu s alkalickými soľami kyseliny fosforečnej výhodne použitia dihydrátu fosforečnanu vápenatého, v množstve od 24 % do 39 % hmotnostných.The process for preparing the dosage form of the present invention is based on mixing the active ingredient in admixture with micronized esters of glycerol with higher fatty acids, preferably using a glyceryl ester of behenic acid having a particle size of from 1.5 to 60 microns, in an amount of 37% by weight together with alkaline phosphoric acid salts preferably using calcium phosphate dihydrate in an amount of from 24% to 39% by weight.

Táto zmes sa zvlhčí roztokom neionogéneho polyméru vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou od 25 000 až 30 000 v množstve od 1,0 % do 1,55 % hmotnostných v 10 %-nom až 80 %-nom etylalkohole, výhodne v 30 %-nom až 70 %-nom etylalkohole.This mixture is moistened with a solution of a non-ionic vinylpyrrolidone polymer having a relative molecular weight of from 25,000 to 30,000 in an amount of 1.0% to 1.55% by weight in 10% to 80% ethyl alcohol, preferably 30% to 30% by weight. 70% ethyl alcohol.

Zmes sa mieša, pričom sa aglomeruje.The mixture is stirred while agglomerating.

Pripravený aglomerát sa suší vhodným spôsobom buď sušením vo vznose, mikrovlnným žiarením, komorovo, a lebo vákuovo tak, aby obsahoval od 0,1 % hmotnostných do 1,0 % hmotnostných, výhodne od 0,2 % hmotnostných do 0,7 % hmotnostných vlhkosti.The prepared agglomerate is dried in a suitable manner either by air-drying, microwave, chamber, or vacuum so as to contain from 0.1% by weight to 1.0% by weight, preferably from 0.2% by weight to 0.7% by weight of moisture .

Vysušený aglomerát sa upraví na veľkosť častíc, ktorá vyhovuje tabletovaciemu procesu a primiešajú sa k nemu látky zo skupiny solí vyšších mastných kyselín s kovmi alkalických zemín výhodne stearát horečnatý v množstve odThe dried agglomerate is adjusted to a particle size which suits the tableting process and admixed thereto with the substances from the group of the salts of higher fatty acids with alkaline earth metals, preferably magnesium stearate in an

1,8 % do 2,8 % hmotnostných, koloidný oxid kremičitý, v množstve od 1,0 % hmotnostných do 2,7 % hmotnostných, a/alebo rafinovaný atomizovaný hydrogenovaný rastlinný olej typ I. s veľkosťou častíc 90 až 110 mikrometrov v množstve 1,20 % hmotnostných až 1,75 % hmotnostných a/alebo mikronizovaná sodná soľ esteru kyseliny fumarovej a stearylalkoholu s veľkosťou častíc do 8 mikrometrov v množstve od 1,40 % hmotnostných do 2,10 % hmotnostných.1.8% to 2.8% by weight, colloidal silicon dioxide, in an amount of 1.0% to 2.7% by weight, and / or refined atomized hydrogenated vegetable oil type I with a particle size of 90 to 110 microns in an amount 1.20% by weight to 1.75% by weight and / or micronized sodium salt of fumaric acid ester and stearyl alcohol having a particle size of up to 8 microns in an amount of from 1.40% to 2.10% by weight.

Zmes sa mieša až do dosiahnutia homogenity.The mixture is stirred until homogeneous.

Zmes sa tabletuje, pričom odolnosť tabliet proti lomu sa pohybuje od 40 do 110 N, výhodne od 50 do 100 N, na tablety plochého, šošovkovitého, oválneho alebo iného tvaru s možnosťou prítomnosti deliacej ryhy na jednej alebo obidvoch plochách tablety.The mixture is tabletted, wherein the tablet's fracture resistance ranges from 40 to 110 N, preferably from 50 to 100 N, to flat, lenticular, oval or other tablets with the possibility of a score line on one or both faces of the tablet.

Takto pripravené tablety je možno adjustovať do všeobecne použiteľných druhov obalov určených na farmaceutické výrobky ako je sklo, plastické hmoty, kovové obaly a ich kombinácie.The tablets thus prepared may be formulated into generally applicable types of packaging intended for pharmaceutical products such as glass, plastics, metal packaging and combinations thereof.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Predmet vynálezu je objasnený v príkladoch bez toho, aby sa na ne obmedzoval.The subject matter of the invention is illustrated in the examples without being limited thereto.

Príklad 1Example 1

a) Zloženie:(a) Composition:

Vínan metoprololu_______________0,2000gMetoprolol tartrate _______________ 0,2000g

Glyceryl ester kyseliny behenovej__0,1700gGlyceryl ester of behenic acid 0.170g

Fosforečnan vápenatý dihydrát____0,1680gCalcium phosphate dihydrate ____ 0.1680g

Polyvinylpyrolidon_______________0,0070g_______________ 0.0070 g polyvinylpyrrolidone

Koloidný oxid kremičitý__________0,0150gColloidal silica __________ 0,0150g

35,71 %35,71%

30,36 %30,36%

30,00 %30,00%

1,25 %1,25%

2,68 %2,68%

b) Spôsob prípravy(b) Method of preparation

Účinná látka v zmesi s mikronizovaným esterom glycerolu a kyseliny behenovej s veľkosťou častíc od 1,5 - 60 mikrometrov, v množstve 30,36 %, hmotnostných sa mieša vo vhodnom type farmaceutického granulátora napr. Diosna, spolu s fosforečnanom vápenatým, dihydrátom, v množstve 30,00 % hmotnostných.The active ingredient in admixture with micronized glycerol ester and behenic acid having a particle size of from 1.5 to 60 microns, in an amount of 30.36% by weight, is mixed in a suitable type of pharmaceutical granulator e.g. Diosna, together with calcium phosphate dihydrate, in an amount of 30.00% by weight.

Potom sa táto zmes za stáleho miešania zvlhčí roztokom neionogénneho polyméru vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou 25 000 v množstve 1,25 % hmotnostných v 60 % etylalkohole.Subsequently, the mixture is moistened with a solution of a non-ionic polymer of vinylpyrrolidone having a relative molecular weight of 25,000 in an amount of 1.25% by weight in 60% ethyl alcohol with stirring.

Zmes sa mieša, pričom sa vytvára aglomerát.The mixture is stirred to form an agglomerate.

Pripravený aglomerát sa vypustí z granulátora do nádoby fluidného sušiaceho zariadenia napr. Glatt alebo Aeromatic a suší sa pri teplote privádzaného vzduchu 55 °C, až kým teplota produktu nedosiahne hodnotu 40 °C. Vtedy produkt dosiahne požadovanú zvyškovú vlhkosť do 0,5 %.The prepared agglomerate is discharged from the granulator into a fluid drying vessel vessel e.g. Glatt or Aeromatic and dried at an inlet air temperature of 55 ° C until the product temperature reached 40 ° C. In this case, the product reaches the desired residual moisture up to 0.5%.

Pri vysušenom aglomeráte sa upravia veľkosti častíc pretlačením cez sito so stranou oka 1,25 mm na oscilačnom zariadení napr. Frewitt. Upravený aglomerát sa prenesie do vhodného typu farmaceutického homogenizátora tvaru kocka alebo hruška, pridá sa koloidný oxid kremičitý v množstve 2,68 % hmotnostných a mieša sa, až kým sa nedosiahne homogenita.With the dried agglomerate, the particle sizes are adjusted by passing through a sieve with a 1.25 mm mesh side on an oscillating device e.g. Frewitt. The treated agglomerate is transferred to a suitable type of cube-shaped or pear-shaped pharmaceutical homogenizer, colloidal silicon dioxide is added in an amount of 2.68% by weight and mixed until homogeneity is achieved.

Hotová zmes sa tabletuje na rotačných tabletovacích strojoch typu napr. Manesty, Kilian, Fette atď. na hladké, ovál ne tablety s deliacou ryhou, v ktorých je obsah účinnej látky 35,71 % hmotnostných, ich priemerná hmotnosť je 0,560 g a odolnosť proti lomu je 80 až 100 N.The finished mixture is tabletted on rotary tabletting machines of e.g. Manesty, Kilian, Fette etc. for smooth, oval scored tablets with an active ingredient content of 35.71% by weight, an average weight of 0.560 g and a fracture resistance of 80 to 100 N.

Disolúcia účinnej látky z prípravku podľa vynálezu v závislosti od času a jej porovnanie s komerčným výrobkom Betaloc ® SR 200 mg, výrobca Astra AB.Dissolution of the active ingredient from the formulation according to the invention over time and its comparison with the commercial product Betaloc ® SR 200 mg, manufactured by Astra AB.

Čas Time Voda Water Množstvo uvoľnenej účinnej látky v % Amount of active substance released in% 900 ml USP 900 ml USP po 1. Mon 1 po 2. Mon 2 po 4. hod. after 4 pm po 6. Mon 6 po 8. Mon 8 po 10. Mon 10 po 12. Mon 12 hod. h. hod. h. hod. h. hod. h. hod. h. hod. h. Betaloc ® SR 200 mg Tablety Betaloc ® SR 200 mg tablets 36,8 36.8 49,4 49.4 64,0 64.0 72,4 72.4 76,4 76.4 77,5 77.5 77,5 77.5 podľa príkladu č. 1 according to example no. 1 39,8 39.8 - - 72,4 72.4 91,83 91.83 - - 99,9 99.9

Príklad 2Example 2

a) Zloženie:(a) Composition:

Vinan metoprololu Metoprolol tartrate 0,2000 g 0,2000 g 35,09 35.09 % % Glyceryl ester kyseliny behenovej Behenic acid glyceryl ester 0,1700 g 0.1700 g 29,82 29.82 % % Fosforečnan vápenatý dihydrát Calcium phosphate dihydrate 0,1680 g 0.1680 g 29,47 29.47 % % Polyvinylpyrolidon polyvinylpyrrolidone 0,0070 g 0.0070 g 1,23 1.23 % % Hydrogenovaný rastlinný olej Hydrogenated vegetable oil 0,0090 g 0.0090 g 1,58 1.58 % % Stearylfumarát sodný Sodium stearyl fumarate 0,0100 g 0.0100 g 1,76 1.76 % % Koloidný oxid kremičitý Colloidal silicon dioxide 0,0060 g 0.0060 g 1,05 1.05 % %

b) Spôsob jeho prípravy(b) Method for its preparation

Účinná látka v zmesi s mikronizovaným esterom glycerolu a kyseliny behenovej s veľkosťou častíc od 1,5 - 60 mikrometrov, v množstve 29,82 % hmotnostných sa mieša vo vhodnom type farmaceutického granulátora napr. Diosna, spolu s fosforečnanom vápenatým, dihydrátom, v množstve 29,47 % hmotnostných.The active ingredient in admixture with micronized glycerol ester and behenic acid having a particle size of from 1.5 to 60 microns, in an amount of 29.82% by weight, is mixed in a suitable type of pharmaceutical granulator e.g. Diosna, together with calcium phosphate dihydrate, in an amount of 29.47% by weight.

Potom sa táto zmes za stáleho miešania zvlhčí roztokom neionogénneho polyméru vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou 25 000 v množstve 1,23 % hmotnostných v 55 %-nom etylalkohole.Thereafter, the mixture is moistened with a solution of a non-ionic polymer of vinylpyrrolidone with a relative molecular weight of 25,000 in an amount of 1.23% by weight in 55% ethyl alcohol with stirring.

Pripravený aglomerát sa vypustí z granulátora do nádoby fluidného sušiaceho zariadenia napr. Glatt alebo Aeromatic a suší sa pri teplote privádzaného vzduchu 55 °C, až kým teplota produktu nedosiahne hodnotu 42 °C. Vtedy produkt dosiahne požadovanú zvyškovú vlhkosť do 0,5 %.The prepared agglomerate is discharged from the granulator into a fluid drying vessel vessel e.g. Glatt or Aeromatic and dried at an inlet air temperature of 55 ° C until the product temperature reached 42 ° C. In this case, the product reaches the desired residual moisture up to 0.5%.

Pri vysušenom aglomeráte sa upravia veľkosti častíc pretlačením cez sito so stranou oka 1,25 mm na oscilačnom zariadení napr. Frewitt. Upravený aglomerát sa prenesie do vhodného typu farmaceutického homogenizátora tvaru kocka alebo hruška, pridá sa koloidný oxid kremičitý v množstve 1,05 % hmotnostných a mieša sa, až kým sa nedosiahne homogenita. K homogénnej zmesi sa pridá postupne mikronizovaný hydrogenovaný rastlinný olej v množstve 1,58 % hmotnostných, ktorý bol pred použitím preosiaty cez sito s veľkosťou oka 450 mikrometrov a mikronizovaný stearylfumarát sodný v množstve 1,76 % hmotnostných, ktOTý bol pred použitím preosiaty cez sito s veľkosťou oka 450 mikrometrov a táto zmes sa mieša až do dosiahnutia homogenity.With the dried agglomerate, the particle sizes are adjusted by passing through a sieve with a 1.25 mm mesh side on an oscillating device e.g. Frewitt. The treated agglomerate is transferred to a suitable type of cube-shaped or pear-shaped pharmaceutical homogenizer, colloidal silicon dioxide in an amount of 1.05% by weight is added and mixed until homogeneity is achieved. To the homogeneous mixture is added successively a micronized hydrogenated vegetable oil of 1.58% by weight, which was sieved through a 450 micron mesh screen and micronized sodium stearyl fumarate at a rate of 1.76% by weight, which was sieved prior to use. A mesh size of 450 microns and the mixture is mixed until homogeneous.

Hotová zmes sa stabletuje na rotačných tabletovacích strojoch typu napr. Manesty, Kilian, Fette atď. na hladké, okrúhle, ploché tablety s deliacou ryhou, v ktorých je obsah účinnej látky 35,09 % hmotnostných.The finished mixture is stabilized on rotary tabletting machines of e.g. Manesty, Kilian, Fette etc. for smooth, round, flat scored tablets in which the active substance content is 35.09% by weight.

Parametre tabliet:Tablet parameters:

Vzhľad appearance Hladké, okrúhle ploché tablety s deliacou ryhou Smooth, round, flat scored tablets Priemer tabliet (mm) Tablet diameter (mm) 12 12 Výška tabliet (mm) Tablet height (mm) 4,18 4.18 Priemerná hmotnosť tbl. (g) Average weight tbl. (G) 0,570 0,570 Odolnosť tabliet proti lomu (N) Fracture resistance of tablets (N) 70-90 70-90

Parametre tabliet:Tablet parameters:

Vzhľad appearance Hladké, okrúhle ploché tablety s deliacou ryhou Smooth, round, flat scored tablets Priemer tabliet (mm) Tablet diameter (mm) 9 9 Výška tabliet (mm) Tablet height (mm) 3,8 3.8 Priemerná hmotnosť tbl. (g) Average weight tbl. (G) 0,285 0,285 Odolnosť tabliet proti lomu (N) Tablet resistance against fracture (N) 80 -100 80 -100

Disolúcia účinnej látky z prípravku podľa vynálezu v závislosti od času.The dissolution of the active ingredient from the preparation according to the invention over time.

Voda 900 ml USP Water 900 ml USP Čas Time Množstvo uvoľnenej účinnej látky v % Amount of active substance released in% po 1. hod. after 1 hour po 2. hod. after 2 pm po 4. hod. after 4 pm po 6. hod. after 6 pm po 8. hod. after 8 am po 10. hod. after 10 am po 12. hod. after 12 pm Betaloc ® SR 200 mg Betaloc ® SR 200 mg 36,8 36.8 49,4 49.4 64,0 64.0 72,4 72.4 76.4 76.4 77,5 77.5 77,5 77.5 Tablety podľa príkladu č. 2 Tablets according to example no. 2 35,2 35.2 48,6 48.6 64,8 64.8 75,2 75.2 82,9 82.9 88,7 88.7 93,2 93.2

Voda 900 ml USP Water 900 ml USP Čas Time Množstvo uvoľnenej účinnej látky v % Amount of active substance released in% po 1. hod. after 1 hour po 2. hod. after 2 pm po 4. hod. after 4 pm po 6. hod. after 6 pm po 8. hod. after 8 am Tablety podľa príkladu č. 3 Tablets according to example no. 3 30,33 30.33 45,00 45.00 65,0 65.0 79,0 79.0 89,0 89.0

Príklad 3Example 3

a) Zloženie:(a) Composition:

Jantaran metoprololu_____________0,09500 g 33,33 %Metoprolol amber _____________ 0,09500 g 33,33%

Glyceryl ester kyseliny behenovej__0,08800 g 30,88 %Behenic acid glyceryl ester__0.0888 g 30.88%

Fosforečnan vápenatý dihydrát____0,0900 g 31,58 %Calcium phosphate dihydrate ____ 0,0900 g 31,58%

Polyvinylpyrolidón______________0,00350 g 1,228%Polyvinylpyrrolidone ______________ 0,00350 g 1,228%

Stearan horečnatý_________________0,0056 g 1,965 %Magnesium stearate _________________ 0,0056 g 1,965%

Koloidný oxid kremičitý__________0,00290 g 1,017 %Colloidal silica __________ 0,00290 g 1,017%

b) Spôsob prípravy(b) Method of preparation

Účinná látka v zmesi s mikronizovaným esterom glycerolu a kyseliny behenovej s veľkosťou častíc od 1,5 - 60 mikrometrov, v množstve 30,88 % hmotnostných sa mieša vo vhodnom type farmaceutického granulátora napr. Diosna, spolu s fosforečnanom vápenatým, dihydrátom, v množstve 31,58 % hmotnostných.The active ingredient in admixture with micronized glycerol ester and behenic acid having a particle size of from 1.5 to 60 microns, in an amount of 30.88% by weight, is mixed in a suitable type of pharmaceutical granulator e.g. Diosna, together with calcium phosphate dihydrate, in an amount of 31.58% by weight.

Potom sa táto zmes za stáleho miešania zvlhčí roztokom neionogénneho polyméru vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou 25 000 v množstve 1,228 % hmotnostných v 50 % etylalkohole.Subsequently, the mixture is moistened with a solution of a non-ionic polymer of vinylpyrrolidone with a relative molecular weight of 25,000 in an amount of 1.228% by weight in 50% ethyl alcohol with stirring.

Pripravený aglomerát sa vypustí z granulátora do nádoby fluidného sušiaceho zariadenia napr. Glatt alebo Aeromatic a suší sa pri teplote privádzaného vzduchu 55 °C až kým teplota produktu nedosiahne hodnotu 40 °C. Vtedy produkt dosiahne požadovanú zvyškovú vlhkosť do 0,5 %.The prepared agglomerate is discharged from the granulator into a fluid drying vessel vessel e.g. Glatt or Aeromatic and dried at an inlet air temperature of 55 ° C until the product temperature reached 40 ° C. In this case, the product reaches the desired residual moisture up to 0.5%.

Pri vysušenom aglomeráte sa upravia veľkosti častíc pretlačením cez sito so stranou oka 1,25 mm na oscilačnom zariadení napr. Frewitt. Upravený aglomerát sa prenesie do vhodného typu farmaceutického homogenizátora tvaru kocka alebo hruška, pridá sa stearan horečnatý v množstve 1,965 % hmotnostných a koloidný oxid kremičitý v množstve 1,017 % hmotnostných a mieša sa, až kým sa nedosiahne homogenita.With the dried agglomerate, the particle sizes are adjusted by passing through a sieve with a 1.25 mm mesh side on an oscillating device e.g. Frewitt. The treated agglomerate is transferred to a suitable type of cube or pear-shaped pharmaceutical homogenizer, magnesium stearate in an amount of 1.965% by weight and colloidal silica in an amount of 1.017% by weight, and mixed until homogeneity is achieved.

Hotová zmes sa tabletuje na rotačných tabletovacích strojoch typu napr. Manesty, Kilian, Fette atď. na hladké, okrúhle ploché tablety s deliacou ryhou, v ktorých je obsah jantaranu metoprololu 33,33 % hmotnostných.The finished mixture is tabletted on rotary tabletting machines of e.g. Manesty, Kilian, Fette etc. to smooth, round, scored, flat, round tablets in which the metoprolol succinate content is 33,33% by weight.

Príklad 4Example 4

a) Zloženie:(a) Composition:

Jantaran metoprololu_____________0,0950 g 33,33 %Metoprolol amber _____________ 0,0950 g 33,33%

Glyceryl ester kyseliny behenovej__0,0900 g 31,60 %Behenic acid glyceryl ester__0.0900 g 31.60%

Fosforečnan vápenatý dihydrát____0,08400 g 29,50 %Calcium phosphate dihydrate ____ 0,08400 g 29,50%

Polyvinylpyrolidón_______________0,00350 g 1,20 %Polyvinylpyrrolidone _______________ 0.00350 g 1.20%

Hydrogenovaný rastlinný olej_____0,00450 g 1,57 %Hydrogenated vegetable oil _____ 0.00450 g 1.57%

Stearylfumarát sodný_____________0,0050 g 1,75 %Sodium stearyl fumarate _____________ 0,0050 g 1,75%

Koloidný oxid kremičitý__________0,0030 g 1,05 %Colloidal silica __________ 0,0030 g 1,05%

b) Spôsob prípravy(b) Method of preparation

Účinná látka v zmesi s mikronizovaným esterom glycerolu a kyseliny behenovej s veľkosťou častíc od 1,5 - 60 mikrometrov, v množstve 31,60 %, hmotnostných sa mieša vo vhodnom type farmaceutického granulátora napr. Diosna, spolu s fosforečnanom vápenatým, dihydrátom, v množstve 29,50 % hmotnostných.The active ingredient in admixture with micronized glycerol ester and behenic acid having a particle size of from 1.5 to 60 microns, in an amount of 31.60% by weight, is mixed in a suitable type of pharmaceutical granulator e.g. Diosna, together with calcium phosphate dihydrate, in an amount of 29.50% by weight.

Potom sa táto zmes za stáleho miešania zvlhčí roztokom neionogénneho polyméru vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou 25 000 v množstve 1,20 % hmotnostných v 60 % etylalkohole.Subsequently, the mixture is moistened with a solution of a non-ionic vinylpyrrolidone polymer having a relative molecular weight of 25,000 in an amount of 1.20% by weight in 60% ethyl alcohol with stirring.

Pri vysušenom aglomeráte sa upravia veľkosti častíc pretlačením cez sito so stranou oka 1,25 mm na oscilačnom zariadení napr. Frewitt. Upravený aglomerát sa prenesie do vhodného typu farmaceutického homogenizátora tvaru kocka alebo hruška, pridá sa hydrogenovaný rastlinný olej v množstve 1,57 % hmotnostných, stearylfumarát sodný v množstve 1,75 % hmotnostných a koloidný oxid kremičitý v množstve 1,05 % hmotnostných a mieša sa, až kým sa nedosiahne homogenita.With the dried agglomerate, the particle sizes are adjusted by passing through a sieve with a 1.25 mm mesh side on an oscillating device e.g. Frewitt. The treated agglomerate is transferred to a suitable type of pharmaceutical cube or pear homogenizer, hydrogenated vegetable oil at 1.57% by weight, sodium stearyl fumarate at 1.75% by weight and colloidal silica at 1.05% by weight are added and mixed. until homogeneity is achieved.

Hotová zmes sa tabletuje na rotačných tabletovacích strojoch typu napr. Manesty, Kilian, Fette atď. na hladké, okrúhle ploché tablety s deliacou ryhou.The finished mixture is tabletted on rotary tabletting machines of e.g. Manesty, Kilian, Fette etc. for smooth, round tablets with a score line.

Parametre tabliet:Tablet parameters:

Vzhľad appearance Hladké, okrúhle ploché tablety s deliacou ryhou Smooth, round, flat scored tablets Priemer tabliet (mm) Tablet diameter (mm) 9 9 Výška tabliet (mm) Tablet height (mm) 3,8 3.8 Priemerná hmotnosť tbl. (g) Average weight tbl. (G) 0,285 0,285 Odolnosť tabliet proti lomu (N) Fracture resistance of tablets (N) 60-70 60-70

Voda 900 ml USP Water 900 ml USP Cas Time Množstvo uvoľnenej účinnej látky v % Amount of active substance released in% po 1. hod. after 1 hour po 2. hod. after 2 pm po 4. hod. after 4 pm po 6. hod. after 6 pm po 8. hod. after 8 am po 10. hod. after 10 am po 12. hod. after 12 pm Tablety podľa príkladu č. 4 Tablets according to example no. 4 44,4 44.4 59,8 59.8 76,9 76.9 86,9 86.9 92,5 92.5 95,2 95.2 96,0 96.0

Priemyselná využiteľnosťIndustrial usability

Vynález je využiteľný vo farmaceutickom priemysle pri výrobe liečivých prípravkov s riadeným uvoľňovaním obsahujúcich farmaceutický akceptovateľné soli metoprololu. Tieto liečivé prípravky sú indikované v terapii hypertenzie , k zníženiu rizika komplikácií spojených s hypertenziou, k dlhodobej liečbe po infarkte myokardu ako prevencia ďalších infarktov, k liečbe angíny pectoris, k liečbe porúch srdcového rytmu, k predchádzaniu záchvatov migrény a ako doplnková liečba pri zvýšenej činnosti štítnej žľazy.The invention is useful in the pharmaceutical industry in the manufacture of controlled release medicaments containing pharmaceutically acceptable salts of metoprolol. These medicines are indicated in the treatment of hypertension, to reduce the risk of complications associated with hypertension, to long-term treatment after myocardial infarction to prevent further heart attacks, to treat angina pectoris, to treat heart rhythm disorders, to prevent migraine attacks and as add-on therapy thyroid gland.

Claims

PATENT CLAIMS

1. A controlled-release medicinal product containing pharmaceutically acceptable salts of metoprolol, comprising 50 to 300 mg of active ingredient calculated as metoprolol tartrate in admixture with micronized esters of glycerol with higher fatty acids, alkaline salts of phosphoric acid, non-ionic polymers of vinylpyrrolidone, alkaline earth metal salts of higher fatty acids, hydrogenated vegetable oils, alkali salts of fumaric acid esters of higher fatty alcohols and silicon oxides.

Controlled release pharmaceutical composition comprising the pharmaceutically acceptable salts of metoprolol according to claim 1, characterized in that it contains micronized esters of glycerol with higher fatty acids, preferably glyceryl ester of behenic acid.

A controlled release pharmaceutical formulation comprising the pharmaceutically acceptable salts of metoprolol according to claim 2, wherein:

90% of the glyceryl behenic ester particles range in size from 1.5 to 60 microns.

Controlled release pharmaceutical composition comprising the pharmaceutically acceptable salts of metoprolol according to claims 1 and 3, characterized in that the content of micronized glyceryl esters of higher fatty acids is in an amount of from 10% to 45% by weight, preferably from 20% to 37% by weight.

A controlled release pharmaceutical composition comprising the pharmaceutically acceptable salts of metoprolol according to claims 1 and 4, characterized in that it contains alkali salts of phosphoric acid, preferably calcium phosphate dihydrate in an amount of from 20% to 41% by weight.

Controlled release pharmaceutical composition comprising the pharmaceutically acceptable salts of metoprolol according to claims 1, 4 and 5, characterized in that it contains calcium phosphate dihydrate, preferably in an amount of from 24% to 39% by weight.

A controlled release pharmaceutical composition comprising the pharmaceutically acceptable salts of metoprolol according to claims 1, 4 and 6, characterized in that it comprises nonionic polymers of vinylpyrrolidone with a relative molecular weight of from 9000 to 90 000 in an amount of from 0.8% to 1.75%. weight.

A controlled release pharmaceutical composition comprising the pharmaceutically acceptable salts of metoprolol according to claims 1, 2, 4, 6 and 7, characterized in that it comprises non-ionic polymers of vinylpyrrolidone with a relative molecular weight, preferably 25,000 to 30,000 in an amount preferably from 1.0 % to 1.55% by weight.

A controlled-release medicinal product comprising the pharmaceutically acceptable salts of metoprolol according to claims 1, 2, 4, 6 and 8, characterized in that it contains substances from the group of alkaline earth metal salts of higher fatty acids in an amount of from 1.5% to 3%. 2% by weight.

Controlled release pharmaceutical composition comprising the pharmaceutically acceptable salts of metoprolol according to claim 9, characterized in that it contains substances from the group of salts of higher fatty acids with alkaline earth metals, preferably magnesium stearate in an amount preferably from 1.8% to 2.8% weight.

A controlled release pharmaceutical composition comprising the pharmaceutically acceptable salts of metoprolol according to claims 1, 2, 4, 6, 8 and 10, characterized in that it contains silicon oxides in an amount of from 0.5% to 3.0% by weight.

A controlled release pharmaceutical composition comprising the pharmaceutically acceptable salts of metoprolol according to claim 11, characterized in that it contains silicon oxides, preferably colloidal silicon dioxide, preferably in an amount of from 1.0% to 2.7% by weight.

A controlled release pharmaceutical composition comprising the pharmaceutically acceptable salts of metoprolol according to claim 1, 2, 4, 6, 8, 10 and 12, characterized in that it comprises hydrogenated vegetable oils having a particle size of from 80 microns to 130 microns in an amount of 0 , 5% by weight to 2.5% by weight.

A controlled release pharmaceutical composition comprising the pharmaceutically acceptable salts of metoprolol according to claim 13, characterized in that it contains hydrogenated vegetable oils, preferably refined atomized hydrogenated vegetable oil type I. preferably particle sizes from 90 microns to 110 microns in an amount preferably from 1.2 % to 1.75% by weight.

A controlled release medicinal product comprising the pharmaceutically acceptable salts of metoprolol according to claims 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 and 14, characterized in that it contains alkali salts of esters of higher fatty alcohols with fumaric acid in an amount of from 1.15 % to 2.5% by weight.

A controlled release pharmaceutical composition comprising the pharmaceutically acceptable salts of metoprolol according to claim 15, characterized in that it contains alkali salts, preferably sodium salt of esters of higher fatty alcohols, preferably stearyl alcohol with fumaric acid, preferably micronized, preferably particle size up to 8 microns in an amount. preferably from 1.40% to 2.10% by weight.

A controlled release pharmaceutical composition comprising the pharmaceutically acceptable salts of metoprolol according to claims 1, 4, 6, 8, 10, 12, 14 and 16, characterized in that the active ingredient content is from 30% by weight to 40% by weight in the tablet.

Medicament composition comprising the pharmaceutically acceptable salts of metoprolol according to claim 17, characterized in that the active ingredient content is preferably from 33% by weight to 37% by weight in the tablet.

A process for the preparation of a medicament according to claims 1 to 18, characterized in that the active ingredient is mixed in a mixture with micronized esters of glycerol with higher fatty acids, alkaline salts of phosphoric acid, which mixture is wetted with a solution of non-ionic vinylpyrrolidone polymer in water. ethanol and agglomerate.

Method for the preparation of a medicament according to claim 19, characterized in that the active ingredient is mixed in a mixture with micronized esters of glycerol with higher fatty acids, preferably glyceryl ester of behenic acid having a particle size of from 1 to 100 microns, preferably 1.5 to 60 micrometers in an amount of from 10% to 45% by weight, preferably from 20% to 37% by weight together with alkaline salts of phosphoric acid, preferably calcium phosphate dihydrate in an amount of from 20% to 41% by weight, preferably from 24% to 39% by weight.

Method for the preparation of a medicament according to claims 19 and 20, characterized in that the mixture of the active substance, glycerol esters with higher fatty acids and alkaline salts of phosphoric acid is moistened with a solution of a non-ionic polymer of vinylpyrrolidone of relative molecular weight from 9000 to 90,000. up to 30,000 in an amount of from 0.8% to 1.75% by weight, preferably from 1.0% to 1.55% by weight in a mixture of water and ethyl alcohol.

Process for the preparation of a medicament according to claims 19 to 21, characterized in that the mixture of the active ingredient, the higher fatty acid esters of glycerol and the alkaline salts of phosphoric acid is moistened with a solution of non-ionic vinylpyrrolidone polymer in water / ethyl alcohol. 80% by weight, preferably from 30% to 70% by weight.

A process for the preparation of a medicament according to claims 19 to 22, characterized in that the mixture is agitated and agglomerated, wherein the prepared agglomerate is dried in a suitable manner by air-drying, microwave, chamber or vacuum such that the mixture contains from 0.1 to 1.0%, preferably from 0.2% to 0.7% moisture.

A process for the preparation of a medicament according to claims 19 to 23, characterized in that the dried agglomerate is adjusted to a particle size suitable for the tableting process and admixed with substances from the group of higher fatty acid salts with alkaline earth metals and / or hydrogenated vegetable oils, and and / or with alkali salts of esters of higher fatty alcohols with fumaric acid and silicon oxides, the mixture being stirred until homogeneous.

25. A process for the preparation of a medicament according to claims 23 and 24, characterized in that the dried agglomerate is adjusted to a particle size suitable for the tableting process and admixed with a substance of the group of higher fatty acid salts of alkaline earth metals, preferably magnesium stearate. 1,5% do

3.2% by weight, preferably from 1.8% to 2.8% by weight and / or hydrogenated vegetable oils, preferably micronized refined hydrogenated vegetable oil type I, with a particle size of from 80 microns to 130 microns, preferably from 90 microns up to 110 microns and / or with alkali salts of esters of higher fatty alcohols with fumaric acid, preferably sodium stearyl alcohol ester and fumaric acid having a particle size of up to 12 microns, preferably up to 8 microns and with silicon oxides, preferably colloidal silica in an amount of 0.5 % to 3% by weight, preferably from 1.0% to 2.7% by weight.

A method for the preparation of a medicament according to claims 19 to 25, characterized in that the prepared mixture is tableted into tablets of lenticular, flat, oval or other shape with a score line, wherein the fracture resistance of the tablets ranges from 40 to 110 N, preferably from 50 to 100 N.