SK284950B6 - Method for the preparation of fenofibrate galenic formulations and their use - Google Patents
Method for the preparation of fenofibrate galenic formulations and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK284950B6 SK284950B6 SK355-2001A SK3552001A SK284950B6 SK 284950 B6 SK284950 B6 SK 284950B6 SK 3552001 A SK3552001 A SK 3552001A SK 284950 B6 SK284950 B6 SK 284950B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- fenofibrate
- preparation
- liquid medium
- granulate
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Oblasť technikyTechnical field
Predmetný vynález sa týka spôsobu prípravy galenických foriem obsahujúcich fenofibrát ako aktívnu zložku, ktoré umožňujú pri perorálnom podávaní dosiahnuť signifikantne vyššiu biologickú dostupnosť v porovnaní s momentálne dostupnými farmaceutickými prípravkami obsahujúcimi fenofibrát. Vynález sa týka aj aplikácie uvedeného spôsobu a galenických foriem, a to najmä v príprave liekov určených na perorálne podávanie.The present invention relates to a process for the preparation of galenic forms containing fenofibrate as an active ingredient which, when administered orally, allows to achieve a significantly higher bioavailability compared to currently available pharmaceutical formulations containing fenofibrate. The invention also relates to the application of said method and galenic forms, in particular in the preparation of medicaments for oral administration.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Fenofibrát (INN) alebo izopropyl 2-(4-(4-chlorobenzoyl)fenoxy)-2-metylproprionát patrí k najčastejšie používaným hypolipidemikám v liečbe izolovaných alebo kombinovaných endogénnych hypercholesterolémií a hypertryglyceridémií u dospelých. Jeho účinnosť bola v týchto terapeutických indikáciách presvedčivo potvrdená. Pri dlhodobom podávaní v terapeutických dávkach fenofibrát znižuje cholesterolémiu o 20 - 25 % a triglyccridémiu o 40 - 50 %, pričom efekt liečby je zreteľný už od prvého mesiaca liečby.Fenofibrate (INN) or isopropyl 2- (4- (4-chlorobenzoyl) phenoxy) -2-methylpropionate is one of the most commonly used hypolipidemics in the treatment of isolated or combined endogenous hypercholesterolemia and adult hypertryglyceridemia. Its efficacy has been conclusively confirmed in these therapeutic indications. In long-term therapeutic doses, fenofibrate reduces cholesterolemia by 20-25% and triglyccridemia by 40-50%, with the effect of treatment evident from the first month of treatment.
Fenofibrát bol po prvýkrát uvedený na trh vo Francúzsku v roku 1975 vo forme želatínových toboliek obsahujúcich 100 mg aktívnej látky (LIPANTHYL® 100). Prípravok sa podával v dávke 3 až 4 želatínové tobolky na deň medzi jedlami, čo zodpovedalo dennej dávke 300 až 400 mg účinnej látky. Tento patentovaný produkt sa vo Francúzsku doteraz distribuuje, ale pod názvom SECALIP® 100.Fenofibrate was first marketed in France in 1975 in the form of gelatin capsules containing 100 mg of the active substance (LIPANTHYL® 100). The preparation was administered at a dose of 3 to 4 gelatin capsules per day between meals, which corresponded to a daily dose of 300 to 400 mg of the active ingredient. This patented product is still distributed in France but under the name SECALIP® 100.
V roku 1986 bola uvedená na trh forma určená pre pacientov vyžadujúcich dávku len 300 mg fenofibrátu na deň. Liek sa distribuoval ako želatínové tobolky obsahujúce 300 mg účinnej látky (LIPANTHYL® 300). Dávkovanie - v tomto prípade jedna tobolka denne malo viesť k zlepšeniu compliance pacientov s liečbou. Uvedené dávkovanie bolo možné vzhľadom na dlhotrvajúci účinok fenofibrátu, ktorého polčas eliminácie je približne 20 hodín.In 1986, a form intended for patients requiring a dose of only 300 mg fenofibrate per day was introduced. It was distributed as gelatin capsules containing 300 mg of the active substance (LIPANTHYL® 300). Dosage - in this case, one capsule a day should improve patient compliance. This dosage was possible due to the long-lasting effect of fenofibrate, whose half-life is approximately 20 hours.
Vo Francúzsku je tento patentovaný medicínsky produkt takisto naďalej dostupný, a to pod zmeneným názvom SECALIP® 300.In France, this patented medical product is still available under the renamed SECALIP® 300.
Vedecké práce autorov DESAGER a kol. (J. Clin. pharmacol 1978, 26, 570 - 574) a WE1L a kol. (Drug metabolism, 1980, 18, 115 - 120) ukázali, že pri podaní fenofibrátu v pevnej forme (prášok alebo granuly) je jeho intestinálna absorbcia veľmi slabá. Kyselina fenofibrová, hlavný aktívny metabolit je pri podaní fenofibrátu na lačný žalúdok v plazme prítomný asi len v množstve zodpovedajúcom približne 20 % pôvodnej dávky fenofibrátu, respektíve 60 % pri podaní s jedlom. Druhý údaj bol následne potvrdený prácou STROLIN BENEDETTI a kol. {Acta Pharmacol. Toxicol, 1986, 59, suppl. 5, 167), ktorý ukázal, že po užití želatínovej tobolky obsahujúcej 300 mg fenofibrátu spolu s jedlom sa efektívne absorbuje a v podobe kyseliny fenofíbrovej do krvného obehu dostane asi len 60 % podanej dávky fenofibrátu.The scientific work of DESAGER et al. (J. Clin. Pharmacol 1978, 26, 570-574) and WE1L et al. (Drug metabolism, 1980, 18, 115-120) have shown that intestinal absorption of fenofibrate in solid form (powder or granules) is very poor. Fenofibric acid, the main active metabolite, when administered fenofibrate on an empty stomach in plasma, is present only in an amount corresponding to approximately 20% of the original dose of fenofibrate and 60%, respectively, when administered with food. The second figure was subsequently confirmed by the work of STROLIN BENEDETTI et al. {Acta Pharmacol. Toxicol, 1986, 59, suppl. 5, 167), which showed that after taking a gelatin capsule containing 300 mg fenofibrate with food, it was effectively absorbed and received only about 60% of the administered dose of fenofibrate in the form of fenofibric acid.
Okrem toho sa zistilo, že dlhodobé užívanie fenofibrátu nie je celkom bez nežiaducich účinkov. Boli opísané prípady svalových afekcií (difúzne myalgie, hyperalgie/hypersenzitivity, rabdomyolýza a pod.), zažívacie ťažkosti, vzostup transamináz (hepatálnych enzýmov), biliáma litiáza, ktoré si vyžiadali ukončenie liečby.In addition, it has been found that long-term use of fenofibrate is not entirely without adverse effects. Cases of muscle affections (diffuse myalgia, hyperalgia / hypersensitivity, rhabdomyolysis, etc.), digestive problems, rise in transaminases (hepatic enzymes), biliary lithiasis have been reported to require discontinuation of treatment.
Z tohto dôvodu sa vypracovalo niekoľko vedeckých štúdii s cieľom vytvoriť galenické formy zvyšujúce biologickú dostupnosť fenofibrátu pri perorálnom podaní, znížiť tak dávku fenofibrátu potrebnú na dosiahnutie terapeutického efektu a následne znížiť riziko nežiaducich účinkov.Therefore, several scientific studies have been conducted to create galenic forms that increase the oral bioavailability of fenofibrate, thereby reducing the dose of fenofibrate required to achieve a therapeutic effect and consequently reduce the risk of adverse reactions.
Francúzska patentová prihláška č. 80 24568, podaná v roku 1980 prihlasovateľmi Claude LARUELLE a DESHORS predstavuje prvý technologický pokrok v tomto smere. Patent opisuje galenickú formu v podobe granúl, ktoré sa skladajú z neutrálneho jadra obaleného strednou vrstvou obsahujúcou fenofibrát, a vonkajšou, ochrannou vrstvou zloženou z polyméru vhodného na perorálne podávanie. Opísané granulky umožňujú, po naplnení do želatínových toboliek v dávke á 250 mg, dosiahnuť pri podávaní raz za deň terapeuticky účinné hladiny kyseliny fenofibrovej.French patent application no. 80 24568, filed in 1980 by Claude LARUELLE and DESHORS, represents the first technological advancement in this regard. The patent discloses a galenic form in the form of granules consisting of a neutral core coated with a middle layer containing fenofibrate and an outer, protective layer composed of a polymer suitable for oral administration. The granules described make it possible to obtain therapeutically effective levels of fenofibric acid when administered once a day after filling into gelatin capsules at a dose of 250 mg.
Európska patentová prihláška č. 0 256 933, podaná v roku 1987 prihlasovateľom ETHYPHARM, predstavuje galenickú formu podporujúcu najmä intestinálnu absorbciu fenofibrátu. Takisto aj táto forma obsahuje granuly zložené z neutrálneho jadra, strednej fenofíbrovej a vonkajšej ochrannej vrstvy, ale s tým charakteristickým rozdielom, že v týchto granulách je fenofibrát prítomný vo forme kryštalických čiastočiek s veľkosťou do 50 pm. výhodne s veľkosťou 10 pm.European patent application no. No. 0 256 933, filed in 1987 by Applicant ETHYPHARM, is a galenic form promoting in particular intestinal absorption of fenofibrate. Also, this form contains granules composed of a neutral core, a middle phenofiber and an outer protective layer, but with the characteristic difference that fenofibrate is present in these granules in the form of crystalline particles up to 50 µm in size. preferably 10 µm.
Francúzska patentová prihláška č. 88 02359, podaná v roku 1988 prihlasovateľom FOURNIER INNOVATION ET SYNERGIE, predstavuje, vo svojej časti, terapeutickú zmes vo forme želatínových toboliek dávkovaných á 200 mg fenofibrátu, ktorá obsahuje komikronizovaný fenofibrát a pevný surfaktant. Táto terapeutická zmes, uvedená na francúzsky trh v roku 1991 pod názvom LIPANTHYL® 200 Micronisé, nepochybne predstavuje výrazný pokrok. Vedecké štúdie ukázali, že z hľadiska biologickej kinetiky zodpovedá takáto želatínová tobolka (LIPANTHYL® 200 Micronisé) želatínovej tobolke LIPANTHYL® 300 (GUICHARD a LEVY-PRADES SAURON, J. Int. Med.. 1991, 48 - 50), rovnako je želatínová tobolka LIPANTHYL® 200 Micronisé ekvivalentom 3 želatínových toboliek LIPANTHYL® 100 (Laboratoires FOURNIER, LIPANTHYL, Documentation scientifique et technique destinée aux Pharmaciens des Hôpitaux et des Etablissements de soins (Vedecká a technická dokumentácia určená lekárnikom v nemocniciach a zdravotníckych zariadeniach, 1992).French patent application no. 88 02359, filed in 1988 by FOURNIER INNOVATION ET SYNERGIE, presents, in part, a therapeutic composition in the form of gelatin capsules dosed at 200 mg fenofibrate containing comicronized fenofibrate and a solid surfactant. Undoubtedly, this therapeutic mixture, launched on the French market in 1991 under the name LIPANTHYL® 200 Micronisé, represents a significant advance. Scientific studies have shown that, in terms of biological kinetics, such a gelatin capsule (LIPANTHYL® 200 Micronisé) corresponds to a gelatin capsule LIPANTHYL® 300 (GUICHARD and LEVY-PRADES SAURON, J. Int. Med. 1991, 48-50) as well as a gelatin capsule. LIPANTHYL® 200 Micronisé equivalent of 3 gelatin capsules LIPANTHYL® 100 (Laboratoires FOURNIER, LIPANTHYL, Documentation Scientifique and Technique aux aux Pharmaciens des Hôpitaux et Desablissements de soins)
Navyše BRODIE a kol. (Arzneimittel Forschung, 1976, 26, 896 - 901) ukázali, že podávanie fenofibrátu, ktorého molekula je lipofilná, v slnečnicovom oleji umožňuje takmer kompletnú intestinálnu absorbciu účinnej látky na rozdiel od podávania fenofibrátu v pevnej forme. Zistilo sa však, že slnečnicový olej nie je vhodný ako rozpúšťadlo na výrobu liekov. Rozpustenie potrebnej dávky fenofibrátu by si vyžiadalo pomerne veľký objem oleja, rádovo 5 ml, čo neumožňuje výrobu toboliek s rozmermi prijateľnými pre pacientov.In addition, BRODIE et al. (Arzneimittel Forschung, 1976, 26, 896-901) have shown that the administration of fenofibrate, whose molecule is lipophilic, in sunflower oil allows almost complete intestinal absorption of the active ingredient, as opposed to the administration of fenofibrate in solid form. However, it has been found that sunflower oil is not suitable as a solvent for the manufacture of medicaments. Dissolving the required dose of fenofibrate would require a relatively large volume of oil, of the order of 5 ml, which does not allow the manufacture of capsules with dimensions acceptable to patients.
V medzinárodnej patentovej prihláške WO 96/21439, podanej v roku 1996, ktorej prihlasovateľom je GALEPHAR P.R., bola navrhovaná príprava lieku vo forme želatínových toboliek naplnených zmesou obsahujúcou fenofibrát rozpustený v polyglykozylovaných glyceridoch, ako sú napr. zmesi esterov glycerolu a mastných kyselín alebo esterov polyetylénglykolov a mastných kyselín. Ako je uvedené v tejto patentovej prihláške, 3 želatínové tobolky takéhoto prípravku, dávkované á 67 mg fenofibrátu by boli biologicky ekvivalentné 3 želatínovým tobolkám LIPANTHYL® 100 a zároveň jedna želatínová tobolka s 200 mg dávkou fenofibrátu takéhoto prípravku by bola biologicky ekvivalentná jednej želatínovej tobolke LIPANTHYL® 200 Micronisé.International patent application WO 96/21439, filed in 1996 by GALEPHAR P.R., proposed the preparation of a medicament in the form of gelatin capsules filled with a mixture containing fenofibrate dissolved in polyglycosylated glycerides such as e.g. mixtures of glycerol and fatty acid esters or polyethylene glycol and fatty acid esters. As stated in this patent application, 3 gelatin capsules of such a preparation dosed at 67 mg of fenofibrate would be biologically equivalent to 3 LIPANTHYL® 100 gelatin capsules and at the same time one gelatin capsule with a 200 mg dose of fenofibrate of such preparation would be biologically equivalent to one LIPANTH® gelatin capsule. 200 Micronisé.
Paralelne vo francúzskej patentovej prihláške č. 95 09142 podanej v roku 1995 prihlasovateľom CL PHARMAIn parallel, in French patent application no. 95 09142 filed in 1995 by CL PHARMA
SK 284950 Β6 bolo navrhované vylepšenie rozpustnosti fenofíbrátu a tým aj jeho biologickej dostupnosti podávaním vo forme mäkkých toboliek, v ktorých by bol fenofibrát rozpustený v neiónovom a amfifilnom surfaktante, konkrétne v dietylénglykolmonoetyléteri. Táto galenická forma umožňuje pri dennom podávaní 100 mg fenofíbrátu dosiahnuť terapeuticky účinné plazmatické koncentrácie kyseliny fenofíbrovej. Náklady na výrobu takýchto toboliek však značne limitujú výhody ich prípadného použitia.It has been proposed to improve the solubility of fenofibrate and hence its bioavailability by administration in the form of soft capsules in which fenofibrate would be dissolved in a nonionic and amphiphilic surfactant, in particular diethylene glycol monoethyl ether. This galenic form makes it possible to achieve therapeutically effective plasma concentrations of fenofibric acid when administered daily with 100 mg of fenofibrate. However, the cost of producing such capsules greatly limits the benefits of their potential use.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
V kontexte svojej výskumnej práce zaoberajúcej sa zvýšením biologickej dostupnosti fenofíbrátu však autori pozorovali prekvapivú skutočnosť. Zistili, že je možné získať galenícké formy v pevnom skupenstve, ktoré zabezpečujú oveľa vyššiu biologickú dostupnosť fenofíbrátu pri perorálnom podávaní ako vykazujú v súčasnosti dostupné fenofibrátové farmaceutické zmesi. To znamená, že umožňujú získať rovnaký terapeutický prínos pri použití podstatne nižších dávok účinnej látky, a to podrobením mikronizovaného fenofíbrátu granulačnému procesu v prítomnosti kvapalného média obsahujúceho vodu, alkohol miešateľný s vodou a surfaktant, pričom takto pripravený materiál sa následne vysuší.However, in the context of their research on increasing the bioavailability of fenofibrate, the authors observed a surprising fact. They have found that it is possible to obtain solid form galenic forms which provide a much higher oral bioavailability of fenofibrate than the presently available fenofibrate pharmaceutical compositions. That is, they make it possible to obtain the same therapeutic benefit by using substantially lower doses of the active ingredient by subjecting the micronized fenofibrate to a granulation process in the presence of a liquid medium containing water, a water miscible alcohol and a surfactant, and subsequently drying the material.
Podstatou predkladaného vynálezu je preto spôsob prípravy galenickej formy obsahujúcej ako účinnú látku fenofibrát, pričom tento spôsob je charakterizovaný tým, že spočíva v mikronizácii fenofíbrátu, granulách mikronizovaného fenofíbrátu v prítomnosti kvapalného média obsahujúceho surfaktant, vodu a alkohol miešateľný s vodou, a vysušení takto získaného granulovaného materiálu.The present invention therefore provides a process for the preparation of a galenic form comprising fenofibrate as an active ingredient, characterized in that it comprises micronizing fenofibrate, micronized fenofibrate granules in the presence of a liquid medium containing surfactant, water and water miscible with water, and material.
Podstata vynálezu v súlade s prvým nárokom tohto spôsobu spočíva ďalej v tom, že vynález zahŕňa pridanie jednej alebo viacerých pomocných látok pred granulačným krokom a/alebo po prebehnutí granulačného kroku, pričom táto/tieto pomocné látky môžu byť spojivá, riedidlá, rozvolňovadlá, lubrikačné zložky, kĺzadlá, farbivá, modifikátory vône konvenčné používané na prípravu pevných galenických foriem.The present invention further comprises the addition of one or more excipients prior to and / or after the granulation step, wherein the excipients may be binders, diluents, disintegrants, lubricants. , glides, dyes, conventional odor modifiers used for the preparation of solid galenic forms.
Takže napríklad mikronizovaný fenofibrát môže byť pred granuláciou zmiešaný s jedným alebo viacerými spojivami ako napr. škrob, preželatinizovaný škrob, cukry (laktóza, glukóza, dextróza a pod.), polyvinylpyrrolidinon, metylcelulóza, etylcelulóza, karboxymetylcelulóza alebo mikrokryštalická celulóza, a/alebo s jedným alebo viacerými riedidlami, ako je napr. laktóza, kaolín, manitol, škrob, chlorid sodný, fosforečnan vápenatý, a/alebo s jedným alebo viacerými dezítegračnými zložkami - škrobom, nátriumkarboxymetylovým škrobom, kriedou, karboxymetylcelulózou alebo kyselinou algínovou. Môže sa ukázať výhodné pridať po vysušení ku granulovanému materiálu jednu alebo viac lubrikačných látok, ako sú napr. stearan horečnatý, stearan vápenatý alebo mastenec, škroby, celulózu a jej deriváty a/alebo jeden alebo viac klzadiel - koloidný kremeň, stearan horečnatý, nátriumkarboxymetylový škrob, fosforečnan vápenatý, granulovaný manitol alebo mikrokryštalický druh celulózy, a/alebo jedno alebo viac farbív alebo modifikátorov vône, v závislosti od žiadanej konzistencie galenickej formy, ako aj predpokladaného spracovania (plnenie do želatínových toboliek, lisovanie do tabliet a pod.).Thus, for example, micronized fenofibrate may be mixed with one or more binders such as e.g. starch, pregelatinized starch, sugars (lactose, glucose, dextrose and the like), polyvinylpyrrolidinone, methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose or microcrystalline cellulose, and / or with one or more diluents such as e.g. lactose, kaolin, mannitol, starch, sodium chloride, calcium phosphate, and / or with one or more disintegrating ingredients - starch, sodium carboxymethyl starch, chalk, carboxymethylcellulose or alginic acid. It may prove advantageous to add, after drying, one or more lubricants, such as e.g. magnesium stearate, calcium stearate or talc, starches, cellulose and its derivatives and / or one or more glidants - colloidal quartz, magnesium stearate, sodium carboxymethyl starch, calcium phosphate, granulated mannitol or microcrystalline cellulose, and / or one or more dyes or modifiers fragrance, depending on the desired consistency of the galenic form as well as the intended processing (filling into gelatin capsules, compression into tablets, etc.).
Podstata vynálezu v súlade s ďalším nárokom predmetného spôsobu spočíva v tom, že vynález okrem toho zahŕňa úpravu veľkosti častíc granulátu po jeho vysušení a pred prípadným zmiešaním s jednou alebo viacerými pomocný mi látkami. Úprava veľkosti častíc granulátu sa vykoná za vhodných podmienok, ktoré umožnia odstránenie všetkých granúl s veľkosťou rovnajúcou sa alebo väčšou ako 150 pm.In accordance with another aspect of the present invention, the invention further comprises adjusting the particle size of the granulate after drying and before optionally mixing with one or more excipients. Adjustment of the particle size of the granulate is carried out under suitable conditions to allow removal of all granules with a size equal to or greater than 150 µm.
V súlade s ďalším výhodným nárokom predmetného spôsobu podstata vynálezu ďalej spočíva v tom, že fenofibrát sa mikronizuje vo forme prášku, ktorého čiastočky majú homogénnu veľkosť nie väčšiu ako 10 pm, výhodne medzi 5 až 10 pm.In accordance with a further preferred claim of the present method, the subject matter of the invention further consists in that fenofibrate is micronized in the form of a powder whose particles have a homogeneous size of not more than 10 µm, preferably between 5 and 10 µm.
V súlade s ďalším výhodným nárokom predmetného spôsobu podstata vynálezu spočíva v tom, že čiastočky vznikajúce mikronizáciou fenofíbrátu by mali mať mernú plochu povrchu medzi 0,7 až 1,6 m2/g, výhodne okolo hodnoty 1 m2/g.In accordance with a further preferred claim of the present method, the subject matter of the present invention is that the particles resulting from the micronization of fenofibrate should have a specific surface area of between 0.7 to 1.6 m 2 / g, preferably about 1 m 2 / g.
Vynálezcovia pozorovali, ale bez toho, aby boli schopní svoje pozorovanie odôvodniť, že pri mikronizácii fenofibrátu za rovnakých podmienok vznikajú čiastočky s rôznou mernou plochou povrchu v závislosti od spôsobu výroby, ktorým bol mikronizovaný fenofibrát pripravovaný, a to pri identických fyzikálnych vlastnostiach: hustota, pórovitosť (meraná ako priemer pórov od 1 do 100 nm), teplota topenia, neprítomnosť polymorfizmu, kryštalický systém. Tento rozdiel vo vlastnej mernej ploche povrchu koreluje smernou excitačnou energiou, ktorá je takisto rozdielna, ale v menšej miere (jednotlivé merné excitačné energie vyjadrené v J/kg sa líšia cca o 10-20 %). Navyše vynálezcovia zistili, že kým zvlhčiteľnosť fenofibrátových čiastočiek alebo zmesi fenofibrát/pomocná látka kvapalným médiom počas granulácie (na zvhlčiteľnosti závisí úspech granulačného procesu a tým aj kvalita získaného granulátu) je vyššia v prítomnosti alkoholu v médiu, tento efekt je ešte výraznejší, ak fenofibrátové čiastočky majú mernú plochu povrchu medzi 0,7 až 1,6 m2/g, výhodne okolo hodnoty 1 m2/g.The inventors have observed, but without being able to justify their observation, that micronizing fenofibrate under the same conditions produces particles with different surface areas depending on the production method by which micronized fenofibrate was prepared, with identical physical properties: density, porosity (measured as pore diameter from 1 to 100 nm), melting point, absence of polymorphism, crystalline system. This difference in the specific surface area correlates with the directional excitation energy, which is also different, but to a lesser extent (individual specific excitation energies expressed in J / kg differ by about 10-20%). In addition, the inventors have found that while the wettability of the fenofibrate particles or the fenofibrate / excipient mixture by the liquid medium during granulation (the wettability depends on the success of the granulation process and hence the quality of the granulate obtained) is higher in the presence of alcohol in the medium, this effect is even more have a surface area of between 0.7 and 1.6 m 2 / g, preferably about 1 m 2 / g.
Podľa vynálezu je surfaktant prítomný v kvapalnom médiu používanom pri granulách v molámej koncentrácii, ktorá sa pohybuje od 0,1 do 1, výhodne medzi 0,2 až 0,5, pričom pomer medzi objemom vody a alkoholu v tom istom médiu by sa mal pohybovať medzi 0,25 až 4, výhodne medzi 0,5 až 2. Objemový pomer voda/alkohol sa výhodne zvolí podľa mernej plochy povrchu čiastočiek vznikajúcich pri mikronizácii fenofíbrátu. Zistilo sa, že na dosiahnutie granulácie určitej kvality je vo všeobecnosti potrebné použiť objemový pomer voda/alkohol, ktorý je o to vyšší, čím je vyššia merná plocha povrchu fenofibrátových čiastočiek. Naopak, čím je merná plocha povrchu čiastočiek nižšia, tým nižší musí byť aj uvedený objemový pomer.According to the invention, the surfactant is present in the liquid medium used in the granules at a molar concentration ranging from 0.1 to 1, preferably between 0.2 to 0.5, the ratio between the volume of water and alcohol in the same medium being between 0.25 to 4, preferably between 0.5 to 2. The volume ratio of water / alcohol is preferably selected according to the specific surface area of the particles resulting from the micronization of fenofibrate. It has been found that, in order to achieve granulation of a certain quality, it is generally necessary to use a water / alcohol volume ratio which is all the greater the higher the surface area of the fenofibrate particles. Conversely, the lower the surface area of the particles, the lower the volume ratio mentioned.
V súlade s ďalším výhodným nárokom predmetného spôsobu je podstata vynálezu v tom, že sa hmotnosť kvapalného média použitého pri granulách pohybuje medzi 5 až 70 %, výhodne medzi 15 až 50 % hmotnosti fenofíbrátových čiastočiek alebo zmesi fenofibrátových čiastočiek a pomocnej látky, podrobených granulácii.According to a further preferred claim of the present method, the present invention is characterized in that the weight of the liquid medium used in the granules is between 5 and 70%, preferably between 15 and 50% by weight of the fenofibrate particles or the mixture of fenofibrate particles and the granular excipient.
Najvhodnejšie je, ak sa ako surfaktant použije laurylsulfát sodný a ako alkohol miešateľný s vodou etanol. V spôsobe prípravy podľa vynálezu možno však použiť aj iné surfaktanty, ako napr. dioktylsulfojantáran sodný, dodecylbenzénsulfónan sodný, halidy kvartémych zlúčenín amoniaku, polysorbáty a étery alifatických alkoholov a polyetylénglykolu. V spôsobe podľa predmetného vynálezu možno ako alkohol miešateľný s vodou použiť aj napr. izopropanol.Most preferably, sodium lauryl sulfate is used as surfactant and ethanol is miscible with water. However, other surfactants such as e.g. sodium dioctylsulfosuccinate, sodium dodecylbenzenesulfonate, quaternary ammonium compounds halides, polysorbates and ethers of aliphatic alcohols and polyethylene glycol. In the process of the present invention, e.g. isopropanol.
Podľa obzvlášť výhodného nároku predmetného spôsobu podstata vynálezu spočíva v prvom kroku v mikronizácii fenofíbrátu, potom v zmiešaní mikronizovaného fenofíbrátu s jedným alebo viacerými spojivami a/alebo riedidlami a/alebo rozvolňovadlami; následne v príprave kvapalného média určeného na uskutočnenie granulácie, a to rozpuste ním laurylsulfátu sodného v roztoku vody a alkoholu; potom v granulovaní zmesi získanej zmiešaním mikronizovaného fenofibrátu s jedným alebo viacerými spojivami a/alebo riedidlami a/alebo rozvolňovadlami v prítomnosti opísaného kvapalného média; potom nasleduje vysušenie takto získaného granulátu, úprava veľkosti častíc takto získaného granulátu a nasleduje zmiešanie takto získaného granulátu s jedným alebo viacerými Iubrikačnými látkami a'alebo kĺzadlami a/alebo farbivami a/alebo modifikátormi vône.According to a particularly preferred method of the present invention, the first step consists in micronizing fenofibrate, then mixing the micronized fenofibrate with one or more binders and / or diluents and / or disintegrants; subsequently, in the preparation of a liquid medium intended to effect granulation, by dissolving sodium lauryl sulfate in a solution of water and an alcohol; then granulating the mixture obtained by mixing the micronized fenofibrate with one or more binders and / or diluents and / or disintegrants in the presence of the described liquid medium; followed by drying the granulate thus obtained, adjusting the particle size of the granulate thus obtained, followed by mixing the granulate thus obtained with one or more lubricants and / or glidants and / or colorants and / or fragrance modifiers.
Spôsob prípravy galenickej formy, ktorá je predmetom predkladaného vynálezu má mnoho výhod. Spôsob umožňuje výrobu galenickej formy fenofibrátu s vysokou biologickou dostupnosťou fenofibrátu a tým aj redukciu dávky fenofibrátu potrebnej na dosiahnutie terapeutického efektu v porovnaní so v súčasnosti odporúčanými dávkovacími režimami (ako bude demonštrované neskôr). Výhodou je takisto aj to, že zakomponovaním surfaktantu priamo do kvapalného média využívaného pri granulách fenofibrátu, obsahuje predmetný spôsob o jeden krok menej ako iné, v súčasnosti používané spôsoby výroby fenofibrátových prípravkov. To umožňuje lepšiu reprodukovateľnosť výrobných sérií a značné úspory výrobných nákladov. Na dôvažok, predmetný postup nevyžaduje špeciálne prístroje a možno ho ľahko realizovať pomocou zariadení, ktoré sú bežne dostupné v laboratóriách vybavených na prípravu liekov v pevnej forme, najmä na granuláciu účinných látok v kvapalnom médiu.The process for preparing the galenic form object of the present invention has many advantages. The method makes it possible to produce a galenic form of fenofibrate with a high bioavailability of fenofibrate and thereby reduce the dose of fenofibrate required to achieve a therapeutic effect compared to currently recommended dosage regimens (as will be demonstrated later). It is also an advantage that by incorporating the surfactant directly into the liquid medium used in the fenofibrate granules, the present process comprises one step less than other currently used methods for producing the fenofibrate formulations. This allows for better reproducibility of production runs and significant cost savings. In addition, the present process does not require special devices and can be easily accomplished using devices commonly available in laboratories equipped for the preparation of medicaments in solid form, in particular for granulating the active ingredients in a liquid medium.
Podstatou predkladaného vynálezu je aj použitie liečiva, obsahujúceho účinné množstvo galenickej formy získanej už definovaným spôsobom, na perorálne podávanie.The present invention also provides the use of a medicament comprising an effective amount of a galenic form obtained as defined above for oral administration.
Vynález zahŕňa aj uprednostňované použitie konkrétnej formy liečiva, vyrábaného vo forme želatínových toboliek, výhodne vyrobených zo želatíny. Za takýchto podmienok môže byť pripravené spôsobom pozostávajúcim z plnenia želatínových toboliek vhodnej veľkosti vopred určeným množstvom galenickej formy podľa predmetného vynálezu.The invention also encompasses the preferred use of a particular form of medicament manufactured in the form of gelatin capsules, preferably made of gelatin. Under such conditions, it may be prepared by a process comprising filling a gelatin capsule of appropriate size with a predetermined amount of the galenic form of the present invention.
Ako variant však možno pripraviť aj liek v podobe neobalovaných alebo obalovaných (filmom pokrytých) tabliet. Tieto sa pripravia lisovaním galenickej formy pripravenej podľa predmetného vynálezu. Podľa potreby sa tablety získané lisovaním galenickej formy potiahnu filmom.However, a medicament in the form of uncoated or coated (film-coated) tablets may also be prepared as a variant. These are prepared by molding the galenic form prepared according to the present invention. If desired, the tablets obtained by compressing the galenic form are film-coated.
Ako ďalšiu konkrétnu formu použitia získaného liečiva vynález zahŕňa fenofibrátovú dávku á 100 až 200 mg na terapeutickú jednotku podávanú raz denne.As a further particular form of use of the obtained medicament, the invention includes a fenofibrate dose of 100 to 200 mg per therapeutic unit administered once daily.
Podstatou predkladaného vynálezu je taktiež použitie kvapalného média obsahujúceho surfaktant, vodu a alkohol miešateľný s vodou na vykonanie granulácie fenofibrátu alebo zmesi obsahujúcej fenofibrát a jednu alebo viac pomocných látok.It is also an object of the present invention to use a liquid medium containing surfactant, water and water miscible alcohol to granulate fenofibrate or a mixture containing fenofibrate and one or more excipients.
Podstatou predkladaného vynálezu je tiež použitie fenofibrátových čiastočiek, majúcich mernú plochu povrchu medzí 0,7 až 1,6 m2/g na prípravu liečiva určeného na perorálne podávanie.It is also an object of the present invention to use fenofibrate particles having a specific surface area of 0.7 to 1.6 m 2 / g for the preparation of a medicament for oral administration.
Podstatou vynálezu je napokon aj použitie fenofibrátových čiastočiek s mernou plochou povrchu výhodne okoloFinally, it is also an object of the present invention to use fenofibrate particles having a specific surface area of about
1.First
Prehľad obrázkov na výkreseOverview of the figures in the drawing
Na obr. je znázornený graf, ilustrujúci stredné plazmatické koncentrácie kyseliny fenofibrovej, vyjadrené v pg/ml plazmy.In FIG. is a graph illustrating mean plasma fenofibric acid concentrations, expressed in pg / ml plasma.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Okrem predchádzajúcich nárokov vynález taktiež zahŕňa iné charakteristiky, ktoré vyplynú z ďalšieho opisu, ktorý sa zaoberá príkladmi prípravy liekov v súlade s predmetným vynálezom, príkladmi demonštrujúcimi ich farmakokinetiku, ako aj z obr. 1, na ktorom sú znázornené stredné plazmatické koncentrácie kyseliny fenofibrovej vyjadrené v pg/ml plazmy. Hodnoty boli získané od zdravých probandov po podaní lieku v súlade s predmetným vynálezom (20 minút po štandardných raňajkách) vo forme želatínovej tobolky s 200 mg dávkou fenofibrátu (♦) alebo po podaní 3 želatínových toboliek SECALIP® 100 (A) za rovnakých podmienok.In addition to the foregoing claims, the invention also encompasses other characteristics that will emerge from the following description, which addresses examples of drug preparation in accordance with the present invention, examples demonstrating their pharmacokinetics, as well as FIG. 1, which shows mean plasma concentrations of fenofibric acid expressed in pg / ml plasma. Values were obtained from healthy subjects after administration of the drug in accordance with the present invention (20 minutes after standard breakfast) as a gelatin capsule with a 200 mg dose of fenofibrate (♦) or after administration of 3 SECALIP® 100 gelatin capsules (A) under the same conditions.
Malo by však byť zrejmé, že tieto príklady sú uvedené len na ilustráciu predmetu vynálezu a nemali by žiadnym spôsobom obmedzovať jeho rozsah.It should be understood, however, that these examples are given merely to illustrate the subject matter of the invention and should not in any way limit its scope.
Príklad 1Example 1
Príprava lieku dodávaného vo forme želatínových toboliek obsahujúcich 150 mg fenofibrátu.Preparation of a medicinal product supplied as gelatin capsules containing 150 mg fenofibrate.
Želatínové tobolky sú pripravené tak, aby každá z nich mala nasledovné kvantitatívne a kvalitatívne zloženie:Gelatin capsules are prepared so that each has the following quantitative and qualitative composition:
fenofibrát 150,0 mg (merná plocha povrchu po mikronizácii 0,80 - 0,85 m2/g) monohydrát laktózy 25,9mg mikrokryštalická celulóza 13,5 mg povidon 5,2mg nátriumkarboxymetylový škrob 16,8mg laurylsulfát sodný 4,5mg stearan horečnatý 2,2mg pričom príprava bola vykonaná týmto spôsobom:fenofibrate 150.0 mg (surface area after micronization 0.80 - 0.85 m 2 / g) lactose monohydrate 25.9 mg microcrystalline cellulose 13.5 mg povidone 5.2 mg sodium carboxymethyl starch 16.8 mg sodium lauryl sulfate 4.5 mg magnesium stearate The preparation was carried out as follows:
- fenofibrát sa mikronizuje v air-jet prístroji (prístroji so vzduchovou dýzou) tak, aby sa získal prášok obsahujúci častice s homogénnou veľkosťou 5 - 10 pm a ktorého merná plocha povrchu, meraná konvečnou BET plynovou adsorbčnou technikou (ADSORPTION SURFACE AREA AND POROS1TY, 1982, S. J. GREGG a K. S. W. SING, ACADEM1CPRESS) je medzi 0,80 a 0,85 m2/g;- fenofibrate is micronized in an air-jet apparatus to obtain a powder containing particles having a homogeneous size of 5-10 µm and whose surface area, measured by conventional BET gas adsorption technique (ADSORPTION SURFACE AREA AND POROS1TY, 1982) , SJ GREGG and KSW SING, ACADEM1CPRESS) is between 0.80 and 0.85 m 2 / g;
- tento prášok sa zmieša s monohydrátom laktózy, povidonom, mikrokryštalickou celulózou a 2/3 (podľa hmotnosti) nátriumkarboxymetylového škrobu;this powder is mixed with lactose monohydrate, povidone, microcrystalline cellulose and 2/3 (by weight) of sodium carboxymethyl starch;
- granulácia vzniknutej zmesi sa vykoná v prítomnosti roztoku vody a alkoholu (destilovaná voda/etanol, 60/40 v/v), pričom hmotnosť roztoku predstavuje 23 % hmotnosti použitej zmesi. Zmes alkoholu a vody obsahuje 0,23 mol/liter laurylsulfátu sodného;- granulation of the resulting mixture is carried out in the presence of a solution of water and alcohol (distilled water / ethanol, 60/40 v / v), the weight of the solution being 23% by weight of the mixture used. The alcohol / water mixture contains 0.23 mol / liter sodium lauryl sulfate;
- takto získané granuly sa vystavia sušeniu pod 10 hodín pri teplote 55 “C a následne sa vyselektujú podľa veľkosti tak, aby zostali len granuly menšie alebo rovnajúce sa 150 pm;- the granules thus obtained are subjected to drying for less than 10 hours at a temperature of 55 ° C and subsequently selected by size so as to leave only granules smaller than or equal to 150 µm;
- stearan horečnatý a zvyšok nátriumkarboxymetylového škrobu sa pridajú ku granuliam, všetko sa mieša, až kým nevznikne homogénny prášok a- the magnesium stearate and the remainder of the sodium carboxymethyl starch are added to the granules, mixed until a homogeneous powder is obtained, and
- práškom sa naplnia želatínové tobolky veľkosti č. 1, tak aby každá tobolka obsahovala 218,2 mg prášku.- the powder is filled with gelatin capsules of size no. 1 so that each capsule contains 218.2 mg of powder.
Príklad 2Example 2
Príprava lieku v podobe želatínových toboliek obsahujúcich 200 mg fenofibrátu.Drug preparation in the form of gelatin capsules containing 200 mg fenofibrate.
Želatínové tobolky sú pripravené tak, aby každá z nich mala nasledujúce kvantitatívne a kvalitatívne zloženie:Gelatin capsules are prepared so that each has the following quantitative and qualitative composition:
fenofíbrát 200 mg (merná plocha povrchu po mikronizácii: 1,38 - 1,50 m2/g) monohydrát laktózy50 mg povidon7 mg preželatinizovaný škrob30 mg laurylsulfát sodný6 mg stearan horečnatý 4,5 mg bezvodý koloidný kremeň 1,5 mgfenofibrate 200 mg (surface area after micronisation: 1.38 - 1.50 m 2 / g) lactose monohydrate50 mg povidone7 mg pregelatinized starch30 mg sodium lauryl sulfate6 mg magnesium stearate 4.5 mg anhydrous colloidal quartz 1.5 mg
- fenofíbrát sa mikronizuje v air-jet prístroji (prístroji so vzduchovou dýzou) tak, aby sa získal prášok obsahujúci častice s homogénnou veľkosťou 5-10 pm a ktorého merná plocha povrchu, meraná konvečnou BET plynovou adsorbčnou technikou je od 1,38 do 1,50 m2/g;- the fenofibrate is micronized in an air-jet apparatus to obtain a powder containing particles of homogeneous size 5-10 µm and whose surface area, measured by conventional BET gas adsorption technique, is between 1,38 and 1, 50 m 2 / g;
- takto získaný prášok sa zmieša s monohydrátom laktózy, povidonom a preželatinizovaným škrobom;- the powder thus obtained is mixed with lactose monohydrate, povidone and pregelatinized starch;
- granulácia vzniknutej zmesi sa vykoná v prítomnosti roztoku vody a alkoholu (destilovaná voda/etanol, 60/40, v/v), pričom hmotnosť roztoku predstavuje 17 % hmotnosti použitej zmesi. Roztok alkoholu a vody obsahuje 0,38 mol/liter laurylsulfátu sodného;- granulation of the resulting mixture is carried out in the presence of a solution of water and alcohol (distilled water / ethanol, 60/40, v / v), the weight of the solution being 17% by weight of the mixture used. The alcohol / water solution contains 0.38 mol / liter sodium lauryl sulfate;
- takto získané granuly sa vysušia a vyselektujú podľa veľkosti, ako je opísané v príklade 1;the granules thus obtained are dried and selected according to size as described in Example 1;
- ku granuliam sa pridá stearan horečnatý a bezvodý koloidný kremeň, všetko sa mieša, až kým nevznikne homogénny prášok;- magnesium stearate and anhydrous colloidal quartz are added to the granules and mixed until a homogeneous powder is obtained;
- práškom sa naplnia želatínové tobolky veľkosti č. 1, tak aby každá tobolka obsahovala 299 mg prášku.- the powder is filled with gelatin capsules of size no. 1 so that each capsule contains 299 mg of powder.
Príklad 3Example 3
Farmakokinetická štúdia lieku podľa predmetného vynálezuPharmacokinetic study of the drug of the present invention
Zvýšená biologická dostupnosť fenofíbrátu pri podaní v galenickej forme pripravenej podľa predmetného vynálezu bola potvrdená vedeckou štúdiou, ktorá porovnávala farmakokinetický profil lieku pripraveného podľa predmetného vynálezu -1, j. lieku obsahujúceho galenickú formu pripravenú podľa predmetného vynálezu - s profilom referečného lieku obsahujúceho fenofíbrát, v tomto prípade prípravku SECALIP® 100, ktorý, ako bolo uvedené, nahradil po roku 1991 na francúzskom trhu prípravok LIPANTHYL® 100.The increased bioavailability of fenofibrate when administered in galenic form prepared according to the present invention was confirmed by a scientific study comparing the pharmacokinetic profile of the drug prepared according to the present invention -1, i. a pharmaceutical containing the galenical form prepared according to the present invention - with the profile of a reference medicine containing fenofibrate, in this case SECALIP® 100, which, as mentioned, replaced LIPANTHYL® 100 after 1991 on the French market.
V rámci tejto cross-over klinickej štúdie bolo vyšetrených 18 zdravých dobrovoľníkov vo veku od 21 do 31 rokov, ktorým bola per os podaná 1 želatínová tobolka obsahujúca 200 mg fenofíbrátu pripraveného podľa postupu uvedeného v príklade 2 (ďalej uvádzané ako terapia A) a 3 želatínové tobolky SECALIP® 100 v jednej dávke (ďalej uvádzané ako terapia B).In this cross-over clinical study, 18 healthy volunteers 21 to 31 years of age were treated orally with 1 gelatin capsule containing 200 mg fenofibrate prepared as described in Example 2 (hereafter referred to as therapy A) and 3 gelatin. SECALIP® 100 capsules in a single dose (hereinafter referred to as therapy B).
Poradie terapií (t. j. či proband najprv podstúpil terapiu A a potom terapiu B alebo naopak) bolo určené náhodným výberom. Medzi terapiami bol dodržaný odstup 14 dní, aby sa do termínu druhej terapie zabezpečila spoľahlivá eliminácia kyseliny fenofibrovej z prvej terapie.The order of therapies (i.e., whether the proband first underwent therapy A and then therapy B or vice versa) was determined by random selection. A 14 day interval was maintained between therapies to ensure reliable elimination of fenofibric acid from the first therapy by the second therapy date.
Vo všetkých prípadoch boli tobolky podávané 20 minút po štandardných raňajkách. Vzorky krvi na vyšetrenie plazmatickej hladiny kyseliny fenofibrovej boli odobrané pred podaním lieku a potom 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 96 a 120 hodín po podaní lieku. Po okamžitom scentrifugovaní vzorky bola odseparovaná plazma a vzorka bola uložená pri teplote -20 °C až do stanovenia plazmatickej hladiny kyseliny fenofibrovej. Stanovenie bolo vykonané metódou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie.In all cases, the capsules were administered 20 minutes after the standard breakfast. Blood samples for fenofibric acid plasma levels were taken before drug administration and then 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 72, 96 and 120 hours after drug administration. After immediate centrifugation of the sample, plasma was separated and stored at -20 ° C until the plasma level of fenofibric acid was determined. The determination was performed by high performance liquid chromatography.
Pri všetkých probandoch boli pre každú terapiu zvlášť stanovené tieto farmakokinetické parametre:For all probands, the following pharmacokinetic parameters were determined separately for each therapy:
- maximálna dosiahnutá plazmatická koncentrácia kyseliny fenofibrovej (Cmax),- maximum plasma concentration of fenofibric acid (C max ) achieved,
- čas, v ktorom bola dosiahnutá maximálna koncentrácia (Tmax),- the time at which the maximum concentration (T ma x)
- plocha pod krivkou grafu znázorňujúcou plazmatickú koncentráciu kyseliny fenofibrovej ako funkciu času (AUCo.,), a- the area under the curve of the graph showing the plasma concentration of fenofibric acid as a function of time (AUC 0,), and
- plocha pod krivkou grafu znázorňujúcou plazmatickú koncentráciu kyseliny fenofibrovej ako funkciu času, extrapolovaná do nekonečna (AUC0.a).- area under the graph of the plasma concentration of fenofibric acid as a function of time extrapolated to infinity (AUC0. A).
V tabuľke 1 sú uvedené stredné hodnoty a štandardné odchýlky stanovených farmakokinetických parametrov.Table 1 shows the mean values and standard deviations of the determined pharmacokinetic parameters.
Tabuľka 1Table 1
Obr. ilustruje stredné hodnoty plazmatických koncentrácii kyseliny fenofibrovej vyjadrené v pg/ml plazmy, ktoré boli stanovené počas 120 hodín po podaní liečby A (♦) a po podaní liečby B (A).Fig. illustrates the mean plasma concentrations of fenofibric acid expressed in pg / ml plasma, which were determined within 120 hours of treatment A (♦) and treatment B (A).
Výsledky uvedené v tabuľke 1, ako aj na obr. ukazujú, že v prípade terapie A:The results shown in Table 1 and FIG. show that for therapy A:
- je na jednej strane množstvo absorbovaného fenofíbrátu oveľa vyššie. Nielenže je maximálna (peaková) koncentrácia kyseliny fenofibrovej (Cmaj približne dvakrát vyššia ako v prípade terapie B (2,4-násobne podľa tabuľky 1 a 2,16-násobne podľa obr.), ale zároveň sú plochy pod krivkami grafu znázorňujúcimi plazmatické koncentrácie kyseliny fenofibrovej ako funkciu času (AUC0.t a AUC0.a) signifíkantne väčšie ako hodnoty zaznamenané pri terapii B, a- on the one hand, the amount of fenofibrate absorbed is much higher. Not only is the maximum (PEAK) concentration of fenofibric acid (C j has approximately twice that for treatment B (2.4 times in Table 1 and 2.16 times of the FIG.), But the area under the curves for graphs showing plasma concentrations of fenofibric acid as a function of time (AUC 0th t and AUC 0th a) significantly greater than the data in the treatment of B, and
- na druhej strane je fenofíbrát absorbovaný rovnako rýchlo ako v prípade terapie B, pretože podľa tabuľky 1 sa koncentračný peak pri terapii A dosahuje priemerne o hodinu skôr ako pri terapii B. Podľa obr. sa koncentračné peaky dosahujú približne v rovnaký čas pri oboch terapiách, a to napriek tomu, že dávka fenofíbrátu podávaná pri terapii A je nižšia ako množstvo podávané pri terapii B (200 mg verzus 3 x 100 mg).on the other hand, fenofibrate is absorbed as quickly as in the case of therapy B, because according to Table 1, the concentration peak in therapy A is reached on average by an hour earlier than in therapy B. According to FIG. Concentration peaks are reached at approximately the same time for both therapies, although the dose of fenofibrate administered in therapy A is lower than the amount administered in therapy B (200 mg versus 3 x 100 mg).
Navyše, vzhľadom na to, že sa dokázalo, že z hľadiska biologickej kinetiky sú 3 želatínové tobolky SECALIP® 100 (tento prípravok nahradil prípravok LIPANTHYL® 100) ekvivalentné 1 želatínovej tobolke LIPANTHYL® 200 Micronisé, výsledky uvedené v tabuľke 1 a na obr. znamenajú, že galcnická forma pripravená v súlade s predmetným vynálezom a obsahujúca 200 mg fenofíbrátu zabezpečí rýchlejšiu a kompletnejšiu intestinálnu absorpciu než želatínová tobolka LIPANTHYL® 200 mg - čo je fenofibrátový preparát vykazujúci dosiaľ najlepší pomer účinnosti a dávky. Galenická forma podľa predmetného vynálezu umožňuje dosiahnutie rovnakého terapeutického efektu pri podávaní lieku raz za 24 hodín v dávke nižšej ako 200 mg.In addition, since it has been shown that in terms of biological kinetics, 3 SECALIP® 100 gelatin capsules (which replaced LIPANTHYL® 100) were equivalent to 1 LIPANTHYL® 200 Micronisé gelatin capsule, the results shown in Table 1 and FIG. means that the galenic form prepared in accordance with the present invention and containing 200 mg of fenofibrate will provide faster and more complete intestinal absorption than the LIPANTHYL® 200 mg gelatin capsule - a fenofibrate formulation showing the best efficacy and dose ratio so far. The galenical form of the present invention allows the same therapeutic effect to be achieved when the drug is administered once every 24 hours at a dose of less than 200 mg.
Galenická forma podľa predmetného vynálezu umožňuje prípravu liekov s nižším rizikom nežiaducich účinkov, väčším komfortom pre pacienta a tým aj lepšou compliance pacienta pri dlhodobej liečbe fenofibrátom.The galenical form of the present invention allows for the preparation of medicaments with a lower risk of side effects, greater patient comfort and thus improved patient compliance with long-term fenofibrate treatment.
Ako je zrejmé z uvedeného, rozsah predmetného vynálezu sa netýka len, jeho implementácii, aplikácií a konkrétnych prípravkov, ktoré boli explicitne opísané v tomto texte. Vynález zahŕňa aj všetky varianty uvedeného, s ktorými sa môže v rámci štruktúry a oblasti pôsobnosti predkladaného vynálezu špecialista v tomto odbore stretnúť.As will be appreciated from the foregoing, the scope of the present invention is not limited to its implementation, applications and particular formulations, which have been explicitly described herein. The invention also encompasses all variations of the foregoing that one skilled in the art may encounter within the structure and scope of the present invention.
Claims (17)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9811611A FR2783421B1 (en) | 1998-09-17 | 1998-09-17 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NOVEL GALENIC FORMULATIONS OF FENOFIBRATE, GALENIC FORMULATIONS OBTAINED BY SAID PROCESS AND THEIR APPLICATIONS |
| PCT/FR1999/002155 WO2000016749A1 (en) | 1998-09-17 | 1999-09-10 | Method for preparing novel fenofibrate galenic formulations, galenic formulations obtained and applications |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3552001A3 SK3552001A3 (en) | 2001-09-11 |
| SK284950B6 true SK284950B6 (en) | 2006-03-02 |
Family
ID=9530543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK355-2001A SK284950B6 (en) | 1998-09-17 | 1999-09-10 | Method for the preparation of fenofibrate galenic formulations and their use |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1112064B1 (en) |
| JP (1) | JP2002526438A (en) |
| KR (1) | KR100712032B1 (en) |
| AT (1) | ATE230979T1 (en) |
| AU (1) | AU5523599A (en) |
| BR (1) | BR9913782A (en) |
| CA (1) | CA2342742A1 (en) |
| CZ (1) | CZ298634B6 (en) |
| DE (1) | DE69904954D1 (en) |
| ES (1) | ES2190819T3 (en) |
| FR (1) | FR2783421B1 (en) |
| MX (1) | MXPA01002801A (en) |
| PL (1) | PL194847B1 (en) |
| SK (1) | SK284950B6 (en) |
| WO (1) | WO2000016749A1 (en) |
| ZA (1) | ZA200101894B (en) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6982281B1 (en) | 2000-11-17 | 2006-01-03 | Lipocine Inc | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| FR2795961B1 (en) * | 1999-07-09 | 2004-05-28 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING MICRONIZED FENOFIBRATE, A SURFACTANT AND A BINDING CELLULOSIC DERIVATIVE AND PREPARATION METHOD |
| US7276249B2 (en) | 2002-05-24 | 2007-10-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
| FR2819720B1 (en) | 2001-01-22 | 2004-03-12 | Fournier Lab Sa | NEW FENOFIBRATE TABLETS |
| GB0119480D0 (en) | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Jagotec Ag | Novel compositions |
| AU2003263480A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-04-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oral pharmaceutical compositions of fenofibrate having high bioavailability |
| EP1923053A1 (en) * | 2006-09-27 | 2008-05-21 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| EP2842547A1 (en) | 2013-08-27 | 2015-03-04 | Freund Pharmatec Ltd. | Improved fenofibrate compositions |
| EP2878311A1 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-03 | Freund Pharmatec Ltd. | Solubility Enhancement for Hydrophobic Drugs |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| CN104352466A (en) * | 2014-11-17 | 2015-02-18 | 辰欣药业股份有限公司 | Fenofibrate composition and preparation thereof |
| CA3078723A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Nachiappan Chidambaram | Oral testosterone undecanoate therapy |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2627696B1 (en) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | NEW GALENIC FORM OF FENOFIBRATE |
| FR2722984B1 (en) * | 1994-07-26 | 1996-10-18 | Effik Lab | PROCESS FOR THE PREPARATION OF DRY PHARMACEUTICAL FORMS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THUS PRODUCED |
| SI9500173B (en) * | 1995-05-19 | 2002-02-28 | Lek, | Three-phase pharmaceutical form with constant and controlled release of amorphous active ingredient for single daily application |
| DE19608750A1 (en) * | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Durachemie Gmbh & Co Kg | Process for the production of fenofibrate preparations |
| FR2758459B1 (en) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | FENOFIBRATE PHARMACEUTICAL COMPOSITION HAVING HIGH BIODAVAILABILITY AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
-
1998
- 1998-09-17 FR FR9811611A patent/FR2783421B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-09-10 WO PCT/FR1999/002155 patent/WO2000016749A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-10 DE DE69904954T patent/DE69904954D1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 PL PL346714A patent/PL194847B1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 CZ CZ20010979A patent/CZ298634B6/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 KR KR1020017003463A patent/KR100712032B1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 EP EP99941732A patent/EP1112064B1/en not_active Revoked
- 1999-09-10 MX MXPA01002801A patent/MXPA01002801A/en unknown
- 1999-09-10 AU AU55235/99A patent/AU5523599A/en not_active Abandoned
- 1999-09-10 JP JP2000573710A patent/JP2002526438A/en active Pending
- 1999-09-10 ES ES99941732T patent/ES2190819T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 BR BR9913782-8A patent/BR9913782A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 SK SK355-2001A patent/SK284950B6/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 AT AT99941732T patent/ATE230979T1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 CA CA002342742A patent/CA2342742A1/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-03-07 ZA ZA200101894A patent/ZA200101894B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1112064A1 (en) | 2001-07-04 |
| BR9913782A (en) | 2001-06-05 |
| CA2342742A1 (en) | 2000-03-30 |
| FR2783421A1 (en) | 2000-03-24 |
| KR20010075182A (en) | 2001-08-09 |
| PL194847B1 (en) | 2007-07-31 |
| ZA200101894B (en) | 2003-01-07 |
| SK3552001A3 (en) | 2001-09-11 |
| CZ2001979A3 (en) | 2001-08-15 |
| ATE230979T1 (en) | 2003-02-15 |
| WO2000016749A1 (en) | 2000-03-30 |
| PL346714A1 (en) | 2002-02-25 |
| DE69904954D1 (en) | 2003-02-20 |
| FR2783421B1 (en) | 2000-11-24 |
| ES2190819T3 (en) | 2003-08-16 |
| JP2002526438A (en) | 2002-08-20 |
| EP1112064B1 (en) | 2003-01-15 |
| KR100712032B1 (en) | 2007-04-27 |
| MXPA01002801A (en) | 2002-04-08 |
| AU5523599A (en) | 2000-04-10 |
| CZ298634B6 (en) | 2007-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8563042B2 (en) | Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof | |
| RU2685724C2 (en) | Apixaban formulations | |
| SK284950B6 (en) | Method for the preparation of fenofibrate galenic formulations and their use | |
| KR100634253B1 (en) | Formulation of Fast-Dissolving Efavirenz Capsules or Tablets Using Super-Disintegrants | |
| US8529952B2 (en) | Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof | |
| CA2700426A1 (en) | Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation | |
| EP2566462A1 (en) | Immediate release formulations and dosage forms of gamma-hydroxybutyrate | |
| UA76417C2 (en) | Pharmaceutical composition comprising immediate release phase and sustained release phase of paracetamol | |
| US6531151B1 (en) | Composition containing hydroxypropylmethylcellulose and/or ethylcellulose as disintegrants and process for producing it | |
| CN115518066A (en) | Pharmaceutical composition for treating anticoagulation and application | |
| EP2050436A1 (en) | Pharmaceutical composition containing dutasteride | |
| EA008585B1 (en) | Fluconazole capsules with improved release | |
| JP3037393B2 (en) | Method for producing solid drug for oral administration | |
| CA2534660A1 (en) | Single unit pharmaceutical composition comprising a mixture of a fibrate and an homocysteine reducing agent | |
| CN102302453B (en) | Paroxetine hydrochloride liposome solid preparation | |
| US20070160663A1 (en) | Single unit pharmaceutical composition comprising a mixture of fenofibrate and a modified release form of a homocysteine reducing agent | |
| KR950007229B1 (en) | Pharmacentical compositions containing ketotifen | |
| CN102727438A (en) | Repaglinide liposome solid preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20130910 |