SI8710590A8 - Kontinu1ren postopek izdelave tablet - Google Patents

Description

KOMTIKUALNI POSTUPAK ZA TABL.BTIRA»AE

1. Oblast tehnike

Pronalazak .je iz oblasti farmaceutske industrije i odnosi se na kontinualni postupak za proizvodnju tableta. Prema internacionalno;] Klasifikaciji patenata pripada grupama A 61 J 5/10;

A 61 K 9/22 i B 50 B 11/16.

2· Tehnički problem

Pronalaskom se rošava tehnički problem postupka za kontinualno tabletiranje facmaceutskib smeša.

5· stanje tehnike

Za sada se n farmaceut.skoj industriji za tabletiranje koriste stupnjeviti postupci koji koriste mašine sa oblikačem i matricom. Postupak u tom slučaju zahteva pripreraanje mase za tabletiranje prethodnim in Vezivnim mešanjem,pa je stoga sveukupno nzev višestepen .i. kcmplikovan.

i/^Gh -(/.

4. Opis rešenja tehničkog problema sa primerima realizacije

Cilj pronalaska bio je razvijanje jednostavnog kontinualnog postupka za tabletiranje farmaceutskih smeša koje se mogu ekstrudirati. Prema pronalasku ovo je ostvareno tako što se smeša ekstrudira i dobivena traka, koja se može preoblikovati, presuje se izmedju dva valjka koji se medjusobno pokrecu u suprotnim pravcima, a koji imaju udubljenja locirana jedno naspram drugog č-iji oblik odredjuje oblik tableta. Ako se žele proizvesti tablete u obliku polulopti ili sa jednom ravnom stranom, jedan od omotača valjka se ostavlja da bude gladak.

Kako se mogu očekivati i slučajevi gde je potrebno predmešanje, pogodnije je umesto jednostavnog ekstrudera koristiti ekstruder sa mešanjem čime se eliminiše zahtevano predmešanje. Postupak prema pronalasku prikazan je na priloženoj šemi. Ekstruder sa mešanjem (1) može imati više nastavaka (2) za punjenje, u datom slučaju za odvojeno dodavanje čvrstih i tečnih sastojaka smeše, kao i cevasti nastavak za dovodjenje inertnog gasa (po pravilu azota) i/ili za degaziranje (odvodjenje gasa). Radi povečanja protola, ovaj ekstruder može imati više od jedne mlaznice (3).

.....- 2.-..

Da bi se obežbedio siguraa transport ekatrudirane trake i izbeglo njeno cepanje iaa mlaznice svrsishodno se ekstrudira koso na dole. Kajpogodniji ugao u datom slučaju zavisi od osobina proizvoda i načina kretanja (npr. od temperature ekstruzije i njene brzine).

Oblikovanje se nadovezuje neposredno na proces ektruzije. Traka, koja se ektrudira i koja je jš uvek plastična, provodi se, u datom slučaju pomoču pogodnog Žleba za vodjenje, kroz jedan par faljaka (4), pri čemu omotačI oba ova valjka imaju udubljenja (5) koja leže jedna naspram drugih i koja na liniji dodira u vidu para obrazuju oblik željenih tableta, ϋ jednom pogodnoa obliku izvodjenja, naročito za lepljive mase, koje jače ili slabije prianjaju za zid kalupa (udubljenja 5), udubljenja su medjusobno povezana jednim otvorenim kanalom, tako da formirane tablete (6) ostaju medjueobno spojene preko kratke spojke (segmenta) (mesta za lomljenje tablete) (7). ka taj način, vec prema fleksibilnosti materijala, nastaju krute tvorevine ili tvorevine u obliku lan&ea perli koje sadrže vise tableta.

Tvorevine u obliku lanaca perli mogu se namotavati i potom racionalno pakovati uz primenu relativno prostih rnašina. Krute tvorevine mogu se lomiti na jednu željenu dužinu ili na pojedinačne tablete,

Kada je adhezija obrazovanih tableta na zidovima kalupa (na udubljenjima u omotačima val jaka) dovoljno .mala, tako da pojedinačne tablete (koje nisu spojene preko spojki-segmenata) ne ostaju zalepljene, več ispadaju napolje iz udubljenja, tada se mogu izostaviti gore pomenuti segmenti za spajanje (spojke).

V tom slučaju se uzdužna udubljenja (za oblong-tablete ili za čepice) pogodno namestaju paralelno u odnosu na uzdužnu osu valjaka.

Za hladjenje valjaka u principu je dovoljno prirodno vazdušno hladjenje. ϋ specijalnim slučajevima može biti pogodno da se ovi dopunski hlade ili čak i zagrevaju. Za takve slučajeve ovi valjci svrsishodno mogu biti takvi da se temperriraju što znači da poseduju jednu od Uobieajenih konstrukcija za provodjenje tečnog medijuma za hladjenje ili zagrevanje.

Ako ekstruder ima više--jedne al-azniee, tada, naravno, svakoj mlaznici pripada čitav niz udubljenja (5) za oblikovanje koja se nalaze na svako:» obimu val jaka u ravni normalno j na oso vinu.

Postupak prema ovom pronalasku je prvi kontinualni postupak za tabletiranje farmaceutskih smeša. h e aamo da je na ovaj način prostija, efektivnija a tirne i ekonomionija proizvodnja od uobič&jene proizvodnje tableta potem mašina za tabletiranje, več ovaj postupak ima i sledeče suštinseke prednosti:

1. slobodno oblikovanje tableta (npr. sferno);

2. prerada lepljivih i/jako viskoznih materijala, koji se ne može ili teško može preradjivati na uobičajeniia a&šinama za tabletiranje, moguca je primenom ovog postupka, jer težina odnosnih tableta omogueuje da se prevlada sila adhezije izmedju tablete i polovine kalupa.

Farmaceutske smeše koje ee mogu ekstrudovati su smeše najmanje jednog farmaceutski aktivnog materijala sa najaaanje jedno® pomočnoa isaterijom koja je uobičajena u proizvodnji faraiaceutskih tableta, a koje bilo mešanjem aa npr. vodom na toploti (najmanje 7C°C) ili stapanjem ili omekšavanjem jedne komponente postaju testaste a time i takve da se mogu ekstrudovati. Ίο su naročite smeše, koje sadrže farmakološki prihvatljive polimere (pri čemu temperatura ostakljivanja ove smeše nalazi se ispod temperature razlaganja svih komponenata smese),na primer, polivinilpirolidon (iVP), kopolimerizati Nrvinilpirolidona (ΟΙ) i vinilacetata, kopolimerizati vinilacetata i krotoneke kiseline, delimično saponifikovan polivinilacetat, polivinil alkohol, kopolimerizati etilen/vinilacetat, polihidroksietilmetakrilat, kopolimerizati metilmetakrilata i akrilne kiseline, estri celuloze, etri celuhoze, polietilenglikol, polietilen. K-vrednosti (prema li. Fikentscher-u, Gellose-Chemie 13 (1952), str. 5S-Č4 i 71-74) ovih polimera nalaze se u oblasti od 10 do ICO, pogodno od 12 do 70, naročito od 12 do 35» za iVl prvenstveno od 12 do 35 a najpogodnije od 12 do 17.

Polimerni vezivni materijal mora se u ukupnoj smeši svih koraponenata omekšavati ill topiti u oblasti od 50 do ISO, prvenstveno od 60 do 130°0, tako da se ova masa može ekstrudovati. Temperatura ,-4 relaza u etaklo ove smele mora u eavakom slučaju biti iepod 160, prvenstveno Ispod 130°C. lo potrebi se ona može sniziti pomoču uobičajenih farmakološki 'prihvatljivih pomočnih materija kao što su alkoholi dugog niza, etilenglikol, propilenglikol, trimetilenglikol, triaetilolpropan, ttrietilenglikol, butandioli, pentanoli, heksanoli, polietilenglikol!, silikoni, aromatični karbonski estri (estri aromatičnih karbonskih kiselina, npr, dialkilftalati, estri trimelitne kiseline, estri benzoeve kiseline, estri teref talne kiseline) ili estri alifatičnih dikarboaskih kiselina (npr. dialkiladipati, estri sebaoinske kiseline, estri azelainske kiselinea estri 1imunsk® i vinske kiseline) ili estri vilih masnih kiselina.

Od prednosti su kiV-polimetizati koji se u smeši ea aktivnom materi jom i u datom slučaju sa uobičajenim g&Ierskim ponočnim materijama sa ili prvenstveno bez dodataka za omekšavanje tope ili omeksavaju u željen©j oblasti temperature.Topljenje ili omekšavanje ispod jedne odredjene temperature je u datom slučaju neophodno sa aspekta mogučeg termičkcg i/ili oksidativnog cštečenja ne samo aktivne materije več takodje i samog NVi-polimerizate. Ovaj bi mogao da požuti pri ekstrudovanju, zbog čega do sada nije bila uobičajena ekstruzija hiV-polimerizata. Cpaanost je medjutim neznatna pri eketrusionim temperaturama ispod 180%, pre svega ispod 150%, ako se polimerizat ne proizvodi u vodenom rastvoru uz primenu vodonikperoksida kao startera, več u organskom rantvai raču, ili čak i u vodi uz primenu organskog peroksida kao startera, na primer, prema postupku datom u neaačkoj patentno^ prijavi i 36 42 633.4 ili preaa postupku iz US 4 520 179 i 4 520 ISO.,

Ako v rednost K iznosi vižo od 17, naročito preko 30 ili čak preko 40 (do maksimalno 70) i ako nije dodata jako oaaekšavajuča komponenta, tada kao i»¥i-^olimerizati dolaze u obzir samo oni ea temperaturo^ ostakljivanja Tg ispod 120, prvenstveno ispod 1CC°C, ili BVr-polimeriz&t (uključujuči hompolimer) ne eme se proizvoditi u vodi uz primenu vodonikperoksida kao startera. rri torne bi naiae mogle nastati polimerne terminalne grupe koje bi pri povišenoj temperaturi mogle dovesti da materijal požuti.

i ]

I

MVi-polimerizat može biti podešen jako ili slabo hidrofilnia (preko vrste i količine monomera več preaa Željenoj svrsi), tako da se iz. njega proizvedene tablete rastvore u ustiaa (bukal-tablete) ili h želucu ili tek u crevima (brzo ili μ u sporen o) ili tako nabubre da oslobadjaju aktivnu materija.

One su tada dovoljno sposobne za bubrenje kada pri skladištenju pri 9C?e~noj relativno j vlažnosti vazduha apsorbuju više od 10 tež. % vode. Kako je kod vezivnih materijala koji sadrže karboksilne grupe poželjno da oni aktivnu materiju oslobadjaju tek u alkalnoj sredini čreva, gornji podatak o meri apsorbovanja vode vali samo zn neutraiizovan oblik (oblik soli) ovih polimera (u kojem su protoni karboksilnih grupa potpuno ili delimično zamenjani jonima amonij uma, natrijuma ili kalijuma).

Kao komonoaerl za SVr dolaze u obzir: nezasičene karbonske kiseline, npr. metakrilna, krotonska, maleinska, itakonska ;

kiselina, kao i njihovi eatri aa alkoholika aa 1-12, prvenstveno ! sa 1-8 atoma ugljenika, dalje hidrokaietil- ili hidroksipropilakriMat i -metakrilat, akrilamid, me tak ril aa id, anhidridi i i poluestri aaleinske i itakonske kiseline (pri čemu se polueetar r prvenstveno obrazuje tek nakon polimerizacije), K-vinilkaprolaktaa i vinil pro pionat. Pogodni koaonoaieri su akrilna kiselina d naročito vinilacetat. Otuda su od prednosti hVr-poIimerizati koji sadrže upolimerizovan bilo samo NVr ili vinilacetat kao jedan jedini komonosaer. Vinilacetat i vinilpropionat mogu se nakon polimerizacije potpuno ili delimično sa^oniiikovati.

Uobičajene galenske poaocne materije, čija ukupna količina moče iznostiti do ICO tež. % (u odnosu na saa poliaerizat), su npr. punila kao silikati ili inluzorijska zemlja, stearinska kiselina ilinjene soli sa npr. magnezijunom ili kalcijumom, metilceluloza, natrijum-karboRslmetllceluloza, talk, saharoza, laktoza, pšenični ili kukuruzni škrob, brašno od kroapira, polivinilalkohol, dalje sredstva za kvašenje, konzerviranje, širenje, adsorpoiju, bojenje, ukua (uporedi npr. H. Sucker, et al*, iharmazeutiaehe Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).

i

I

I **- β

I.

Ako se to želi, tableta proizvedena prema pronalasku može biti snabdevenu uobicajenom prevlakom za poboljšanje izgleda i/ili ukusa (dražee) ili radi dopunskog uaporavanja oslobadjanja aktivne supstance. Sa tablete koje treba uzioati oralno 1 koje itaaju uaporeno oslobadjanje aktivne materije, može biti pogodno da se takva tebleta pravi prema jednoj od poznatih tehnika u obliku satvorene porozne čelije tako da pliva u Želucu 1 tiste u njemu produžava svoj bor&vak. Salje presto postupku prema ovom pronalasku mogu se proizvoditi vrlo male tablete koje se vrlo pogodno :aogu puniti u kapsule umesto kl&sišnih granulata*

Šojam tableta u smislu ovog pronalaska nije vezan za jedna odredjen oblik ili samo za peroralno davanje, Oa obuhvata Čak šta više i Čepiče za rektalna priaenu koji se ne tope pri temperaturi tela.

pod iar&aeeutskim aktivnim substancama u eadLsla.ovog pronalaska podrazunevajn se sve materije sa iamaceutskim dejstvom i što je moguče man jim spore dnia dejztvista, ukoliko se no ra spada ju pod uslovima prerade». Količina aktivne ata tari je pod jedinici doze i koncentracija aogu varirati u Širokim graaicaaa ved prema delotvomosti i br&ini oslobadjanja. Jedini uslov je da je dovoljna sa postlzanje Soijengs dejstva, 'lako koncentracija aktivne uatsrije nože biti u oblasti od 0,1 do 95« pogodno od 2C do 6C» naročilo pogodno od 50 do 70 tež» &. Takodje se mogu upotrebiti i kombinacije aktivnih «upetanel. Aktivne supstance u smislu ovog pronalaska su takodje i vitamini.

Delovi i procenti koji su pomenuti u primerima odnose se na težinu.

i'

- Ί Briaer 1 delova kopoliaerizata vrednosti M. «» 30 načinjenog od 60 tež.% B-vinilpirolidona 1 40 tež* % vinilacetata, 5 delova e t arilalkohola i 50 delova teofilina pomeša se i ekstrudira u ekstruderu ea dvojnim pužem. Temperatura orno taca ekstrudera sa lest Žarži iznoaila je 30, 60, 60, 60, 6o, 60 i 60°0i alaznica Je sagrejana na 100°0. Ovde dobivena traka direktno se pre suj e u oblong-tablete uz primenu uredjaja Ipisanog u zabtevisaa 2 15»

Iri toae naetaju krute trake tableta koje se lako raškidaju u pojedinaČne tablete, tako dobivene tablete bile su vrlo stabilne prema mebaničkia uticajima i nisu poKazale nekov veče bahanje pri transportu i pakovanju.

Primer 2 delova kopolisierizata iz primera 1 i 50 delova teofilina pomešani su i ekstrudovani u ekstruderu sa dvojnim pužem. Za razliku od primera 1 temperatura punjenja je podešena na 30,

60, 60, 60, 90 i 120°C, blaznica je takodje imala temperaturu od 12Q°C. bobivena traka je presov&na u oblong-tablete analogno primeru 1 uz primenu uredjaja opisanog u zahtevima 2 i 3. Takodje su i ove tablete analogno tabletama iz primera 1 stabilne protiv sjehaničkih utica ja.

Primer 3

47,5 delova kopoliaerizata vrednosti k ® 30 iz 60 tež. %

Χ-vinilpirolidona i 40 tež. % vinilacetata, 2,5 dela umreženog 171 kao sredstva za širenje (bubrenje) tableta) i 50 delova teofilina pomešaju ee i ekutruduju u ekstruderu sa dvojni® puie.a. Temperatura pet delova oaotuča isnosila ^e kod svakog 120°C, mlaznica je imala temperatura od 13c8c. Još uvek plastična z traka se presuje u obiong tablete kao sto je dato u primeru 1. Tablete su bile stabilne protiv mehaničkih uticaja.

* 8 * iriaeg 4 delova kopolimerisata ea K »52 Is 30 tež. % K-vinilpirolidona, i 70 tež. % vinilacetata i 50 delova teoiilina eu pomešani i ekstrudovani a ekstruderu sa dvojnim pužeau Temperatura pet delova omotača isnosila je 50, 60, 100, 100 i 120°0. Ml&snica js takodje zagrajena na 120°C. ješ uvek plastnična traka je preeovana u mehanički stabilne obloag-tablete na način kao što je dato u primeru 1,

Smesa od 50 tež. % h-vinilpirolidon-homopolimera (IVI) sa vrednosou K datom sa svaki slučaj u priloženoj tabeli i 50 tež. % teofllina iatopljena ja i eketrudovana u ekstvuderu sa jednim vratiiora pri temperaturi noja je sa svaki primera data u navedenoj tabeli i potom je oblikovana u tablete kao ato je opisano u primeru 1.

rr. /°p X / L·,

primer	vrednost k	1.	2, deo	3. 4. omotača	5*	mlasnica
5	vi.*·,	** A c JJ.?	125	135 135	135	145
/ζ v	17	·#»··» t	125	135 145	Ά i r’	155
7	25	14?	15?	165. 175	175	175
b	30	150	160	160 170	180	180
$·» *A W<5».	ί><5	150	160	160 170	180	180
irimer ;	)
4c dele;	ίϋ KO	erisat	a iz	6c tež» %	W-vin 5.1	pirolidona i 40

% vinilacetata l - 50, 10 delova polihidrcksietilaetakrilata i 5C delova teoiilina preradjeni eu analogno primeru 1 u mehanički stabilne tablete. Temperatura delova omotača bia je 70, i&, 80,

80, 80 °C. ilaanice; 9C°C.

irimar 10 delova koaeroijalno uobičajenog do 80% sapocifikovanog poli vinilaeetata i 50 delova teofilina eu preradjeni analogno primeru 1. Temperatura pet delova omotača iznosila ja 100, 100, 110, 120, 13O°C. Manica 150°C.

irimer 11 delova polikidrokaietiliaetakrllata vrednosti K * 30 i 50 * .1 delova teofilina preradjeni su analogno primeru 1, Temperatura delova omotača iznosila je 120, 150» 150, 160, 16Q°C. Hlaznicaj 170°C.

Primeri 12 do 14 dela kopolimerizata iz So tež. % M-vinilpirolidona i 40 teš, % vinilaeetata vrednosti K ^a 30, 4 dela stearilalkohola, delova teofilina i 20 delova primer 12) hkroba primer 13) laktoze primer 14) saharoze izmedša se u ekatruderu sa dvojnim pužea* sa 6 delova omotača i preradi u tablete na način dat u primeru 1« Temperatura delova omotača iznosila je 90, 100, 110, 120, 120, 130°C, temperatura mlaznice iznosila je 135 v. · irfaerl 15 do 17 delova kopoliaerizata iz primera 12 do 14 i 50 delova verapamila oblikovano je u tablete prema primerima 12 do 14.

Analogno gornjim primerima izvedeni su sledeči primeri.

Valovi prerade'kao brzine oslobadjanja pri testu hali-ch&nge (uporediti k. Voigt, Lehrbuch der phara&zeutiscken Technologie,

5. izdan je, Verlag-Ohemie, »einhei-cj Seerfield Beach, Florida; Basel, 1964, str. 627, u vezi sa aaddle-metodom prema USI 21) tabelarno su dati u daljem tekstu.

a γ4 ©

Α <β

Š4 ©

e! «J ίβ rt Α'Τ» Ρ ο ώ «Η & ρ © v* A ο a i

<4 cj o r-t P

S3 C

A

S4

1Λ £1

-5t

P\ &4

CN

Ln

P £4

A r-i

X o

o r-i

Λ tt <5 'S *9Λ Λ 4 . Λ Λ Λ r—| CM V0 \Ο VO Μ3- Ό - ·7Η Ή* * rH _Α r-t _Α ς~*

5» 3 2 3 <3 Α ί3- 3 3·' 9- 3 3^:

Ο Ο

Η r4

	X	&	3&		χ	'X	&
Ρ	Ο	Ο	Ο	ο	ο	Q	Ο
00	ο	Ρ	Ο	ο	ο	Ο	Ο
	Η	Η	Η	<—1	Η	Η	Ρ

ο ο α <λ ο σ ο α α ο sa ο ο ο ο α ο ο α ο ο rH rH rH γΗ γΗ γΗ γΊ γΗ γΗ fH “*“*

ρ

Ο

ο

ο

ίΑ

Ο

ο

Ο

Ο

Ο

ο

Q

Ο

04

γ4

*$

tA

Ρ

Ρ

ο

ο

Α

<0

ο

ίΑ

*ί·

rH

Η

ρ

Η

Ρ

Ρ

Ρ

Ρ

Ρ

.-4

Η

ο.

Ρ

ο

9

ΙΑ

Ο

ΙΑ

ίΑ

ο

ra

ιΑ

Ο

Q

04

Η

Μ-

»A

Ρ

Ρ

<Ά

oa

Α

σ*

Α,

Ρ

Ρ

Ρ

Ρ

Ρ

<-η

Η

γ4

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

ο

ο

ο

Ο

Ο

ΙΑ

Ο

Ο

04

Ρ

04

CN

Ρ

Ρ

33

C0

sr

A

σι

04

04

Η

Ρ

Ρ

Ρ

Ρ

Ρ

r-i

r~i

ο

Ο

Ο

Ο

Ο

ίΑ

Ο

ο

p

Ο

ο

Ο

Ο

Ο

σ>

Ο

ο

Ο

03

03

χ>

&

ίΑ

35

ο

Η

»H

Ρ

Ρ

Ρ

f-4

Η

9

ο

Ο

Ο

Ο

9

Ο

ο

-** Χ_ζ

Ο

ο

Ο

Ο

0-

σ\

σ>

σ-.

2}

0—

J-«

η\

0-

<Α

<Α

ό

Ό

9

ο

ο

ια

Ρ

ο

Ο

Ο

ο

Ο

Ο

Α

Α

«)

33

ο~

α

Α

43

ΚΝ

νο

Ό

Ρ

S S ο

S

Ή 03 Tj O Φ SS +³ ?4 A 3$ ©

O S S P * * H j.

»3P O !»' © N! P > O p a a a -f» «P A Tj O © g p o «S P H »

Ή i-4 Tl O © p g

4?

f ‘,ΪΖ : ·*:

>*ίΑ

Ο	□	Ο	Ο	ο
<Ν	'43	'43		Xt
ί·-)			Η	Η
Ο	Ο	Ρ	Ο	Ο
04	'43	νΟ	04	κ\
γ-4			t—f	r-j
Ο	Ο	Ο	ο	Ο
04	Ά	ίΑ	04	CN
(-4			Η	Κ
Ο		Ο	Ο	9
04	ΙΑ	ίΑ	ο	ο
t-4			r-i	Η
Ρ	Ο	Ο	<Α	ΙΑ
ο	Ν'	-4-	σ\	σ\

&

ρ Ο Ο Ο Ο Q Ο Ο Ο Ο Ο ,Ο

0- -7\ CA .“Α Μ· Ά C3 PA ia C ¢0 ŠA ο ο < !Α ' O

Ο Ό α ρα

ο

Ο

Ο

ΙΜ

!Α

Η

ΙΑ

Η

••Α

r4

γΗ

Ο

Ο

sA

Ο

Ρ

Ρ

Ο

Ο

Ρ

Ρ

Ρ

Ρ

P

-χ

''S.

‘-χ

'--,

'**χ

X

χ*

--χ

Α.

''ν

Ο

Ά

Ο

Ά

Q

Ά

Ο

ο

ο

ο

;Α

ο

Ρ

<η

ΙΛ

ιτ\

Α

•Α

Α

CA

't

.Ά

Κλ

ίΑ

tA

•^·

!Α

ΙΑ

β*

SA

Α

ίΧ

Χ-.

L'*'

?—

0-

f*-*

L·**

's

''-t

’Α.

'χ*

'X

X

9.

->

ο

Ο

Ο

ο

9

ο

Ο

c>

Ρ

-··*'ί

Ρ

ρ

LA

ίΛ

ίϊλ

SA

ίΑ

iA

!A.

'43

43

·4>

ίΛ.

M?

Ά

Α

A

ιΑ

Α

ΙΑ

tA

ΙΛ

AU

«Μ

:μ

ίΝ

·:ν

CN

N

P
O				P		P
h	-ai ^i{	i4	* s	Λ	P	P
44	P -P	P	P	aS		te
	P P	P	P	♦(J·*	K
	·< g	z** •n				X

Α

Ρ άΛ ··!

-j r -S -'i «5 •ο

Ρ rt ©

-Ρ

8}

5} rt >

•Η +» a

Λ1Λ * »

rt rt

r- ;N

-j

M

.-4

©

£S iS

n

•H Ή

P

Ih a

34

rt

rt

rt

H

Ό ca

P

P

© M

rt

rt

rt

rt

rt

rt

rt

i-4

P

P

o

c;

,4S T(

o

o

o

o

o

o

o

P

44

P« M

rt

rt

s

{«

rt

rt

rt

.L

rt

rt

rt

rt

rt

rt

rt

fH

©

Φ

©

©

rP<

. -4

P

H

P

P

P

S*9

©

©

©

©

©

©

©

-H

•p

rt

X3

τ>

χ

H

P

+3

P

P

5β

ci

O 0

$

M

M

M

M

P

P

P

P

(H

ni

®

©

©

O

o

©

TJ ©

©

©

3

rt

S

¢3

N

p

rt

rt

rj

43

ss

a

<a

d

O

o

o

*^3

«s»

Oi

‘Λ

9»

rt.

o»

&

o

©

©

P

P

o

o

P

P

«

£4

t)

© ί·*»

p

9

O

O

O

9

o

-H

P

rti

it

P

3m

rt

T3

a

p

P

c

- 4 jP

rt

01 P

rt

rt a.

rt

rt

rt

rt

rt

d

P

P

P

P

3

<3

rt

rt

r«· S

rt

©

©

©

ρ a

a,

ri,

4j

rt·

rt,

rt·

¢3

>

.-I J-|

o

A

©

o

p

-*s

3

,a

A

A

I

Ρ ί-! rt φ

Ρ Γί

<0

iT\

2>

P CN

A

*φ

A

A

0-

33

co

O

rH

CM

?A

lA

‘-0

Ο-

A

0>

rH

M

kM

04 CN

CN

CM

CN

CN

CN

CN

CN

K\

ί-Λ

'A

K\

ρο.

(A

PA

♦

P β

$ ΰ υ ρ ή η β tn tn '43 frt ίί\

5-t «Φ fr« tn

5?« frj ίβ->χ ο ·

3*Α

Ο κ ® s * · Ή »ΜΡ Ρ « h! Ο Ρ 53 A

Ρ <Η β Ο Φ Α Γ:

JS gj «5 p

$9 «I a

fl

Τ3 •Η β

0)

Ρ fl ca ρ

Ρ

Ρ

Jsl <α «si <—t fl Λ fl !Η t

Ρ β β φ a a

ο

ο

O

O

O

O

□

O

o

S

O

O

o o

o JS

CN

04

«M

CM

£M

e-

tn

m

tn

tn

CM

p

©

o

Ρ

Ρ

P

r-t

r-t

P

P

P

P

P

p

P

a>

1-3

M

P

Ο

O

O

O

o

<_}

o

o

O

o

Q

O

tn.

fl

0J

04

OJ

o

p

c—

OJ

CM

o

CM

tn

»

cn

i-

O

P

Ρ

r-t

r-t

r-t

P

P

P

P

P

β

•o

Ο

fl

Ο

O

O

8

O

O

o

CS

O

Q

Q

un

'H

0J

04

04

o

o

CM

CM

o

CM

»n

&

M

fr-

>

Ρ

r-t

r-t

P

P

P

P

P

P

P

U-

1

Ο

Ο

O

O

O

o

O

o

o

O

o

8 8

O

fl P

CM

<Μ

m

D

o

tn

CM

CM

o

CM

CM

c—

fl

Ρ

Ρ

r-t

r-t

r-i

P

P

P

P

P

. P fl o fl

Ο

Ο

O

O

O

o

O

o

o

sn

CS

O

o

o

ο

ο

o

o

«rt

O

o

o

cn

£0

C-

\O

o

P

ρ

Ρ

r-t

r-t

r-t

P

P

r4

β

2

P

r-*

Z-K

9

O

o

o

r\

o

o

n

O

O

o

O

>

P

P

ίΟ

χ>

O

0\

co

tn

3

ω

cn

σ\

C—

C—

o

to

o

O

-β

Λ

o

O

•

p

\X

ο

j

o

Ά

o

< >

o

o

o

tn

' >

Q

o

Q

P fl

P

Μ>

'43

'-O

3-

L'—

•«n

lO

‘.O

η-

c--

ϋ

MO

!4\

«n

fl

d

P

P

P

p

P

o P-

3 5

fr*

P

P

P

P

p

P

o

o

m

i>

A

A

tn

«n

in

m

n

m

tn

ο

o

in

m

tn

tn

ss

C—

r^.

r-

c-

0—

t-

r-

C~*'

tn

«n

0-

t-

β

β

'•χ.

n

-χ.

’x

4.

-X

X

\

S

d

m

m

«n

m

in

n

;n

m

O

o

m

m

tn

m

β

β

OJ

CM

04

OJ

CM

m

CM

CM

n

tn

CM

CM

CM

CM

•

P

•rt

P

fl

N

fl

P

P

P

P

r«

o

O

Q

β

β

A

\O

Ό

Tt

-n

A

•M

A

-<

*-4

CS

«t

13

P

P

P

P

T3

r* r<

β

O

Λ

fl

CM

fr-

CM

š

fl

P

«» j

<7t

β

β

ra

P

P

P

S

J

Q

o

c

fr»

X»

TS

OJ

fl

fl

M

vz

v-z

β

β

P

Ό

Ό

m

P

P

CM

o

?“»

r-t

Ή

m

P

fl

fl

fl

σ\

3

h

rp

O

o

Ap

P

o

D

o

o

1

<

β

Ή

tJ

t)

β

o

45

β

o

-M

s

ω

53 d

«3

«3

β

<B

§

fl

o

i fl

β

C

β

h

O’

•d

tn

P

-β

-H

-r{

P

β

fl

P

P

P

P

P

fl

fl

fl

«ϊ

A

•P

,q

«3

A

P

β

*fl

&

fl

fl

fl

H

β

-.4

ίχί

Ο

P

fl

P

o

P

®

P

•H

C)

a

o

o

•rt

>

>

P

p

Ο

Tt 1

o

fl P

β M

o

P

o

fl

o

O

o

o

P

o

o

45

fl

45

t

β

P

fl

13

45

SJ

s»

O

M

•n

•K

P

β

tn

β

r-t

r-t

fi

tn

b

P

P

K

fl

β

β

A

A

P

>

>

Φ

«*

fl

β

β

0)

*

fl

α

P

fl

O

Φ

Φ

O

i>

>

O

o

β

tn

A

a

«0

.O

tn

3«

ea

>

43

43

43

43

-M

A

A

*T*

O

#

H

a

n

#

ο

r-t

04

m

M

n

\O

o-

C0

cn

O

r-t

CM

tn

V

•«a·

«fl·

p·

•fl·

M-

•fl·

•fl-

fl·

-fl-

tn

in

tn

tn

A

o

A

ϋ d

>

sl p

ίθ rt £4 ca

P

Φ _rQ rt

P a

o o

J3

O

JC a

rt

P »ta <a

P

P

M a

p >P irt

O

M a»

-P a

Ai o

M d

•H ,-Ci &

O

Ai

O ©

r->

P a

o rt

P

S >

rt

P <*·>

o rt

H •P ►* «a rt <p

I—I Φ a P X <a

P	·->·* ‘*U			a
>	r-t			rt
				o
A	O			P
M				P
p»	O			m
				a:
	U			X
X)			P	P
o	i-4		rt	rt
			P	P		rt
rt	v		¢5	©		rt
©	53		P	o		•P	P
—a	O		P	rt		P	rt
rt'			1	p		a	rt
p	•9	P	P	P	P	a	rt
'j	φ	rt	«A	rt	O	P	©
rt	M	P	P	P	-rt	P	P
Ώ	>	©	®	S»	O		rt
		o	o		Λ	rt
P	*·»	'3	rt	rt	p	P	3
©	o	-i	S	©	rt	a	n-
a»	r<\	ta	ca	a	P	rt	P
P	\	o	o	P	P	P	M
P	O	P	P	P	rt	rt	©
o	M·	3	rt	o	rt	rt	rt
rt	'j.	r~4	P	a,	a	a	M)
o	O	Φ	©	o	P	P	rt
-X	ίΛ	O	o	Ai	a	a	3
8		8	9	3	a	8	!{
							P
					-4 P	,4	'rt
					P	P	UG
P		O	ua	P	σι	-0

Χ3.

r

Najbolji način za privrednu primenu prijavljenog pronalaska koji je poznat prijaviocu

Prema iskustvu prijavioca u ovu svrhu može da posluži sledeči primer realizacije postupka tabletiranja farmaceutske smeše.

masenih delova kopolimerizata vrednosti K=50 napravljenog od 60 mas.?» .N-vinrlpirolidona i 40 mas.# vinilacetata, 5 masenih delova starilalkohola i 50 masenih delova teofilina se izmeša i ekstrudira u ekstruderu sa dvojnim pužem. Temperatura omotača ekstrudera sa sest šarži bila je 50,60,60,60,60,60 i 60°C dok je mlaznica zagrejana na 100^c0. Dobivena traka se dalje direktno presuje u oblong-tablete. Bor-ivene krute trake tableta se lako raskidaju dajuči pojedinačne tablete,stabilne na mehanička oštecenja i podesne za pakovanje.

Claims (3)

1 . Kontinualni postupak za tabletiranje farmaceutskih smeša koje se mogu ekstrudovati, naznačen time, što obuhvata mešanje farmaceutski aktivnog jedinjenja i polimera N-vinilpirolid-2-ona (NVP) koji sadrži 30 do 100% masenih NVP-a u ekstruderu radi obrazovanja istopine, pri čemu pomenuti polimer ima K vrednost od 10' do 100 a pomenuta smeša ima temperaturu prelaza u stakio manju od 18O°C, i ekstrudovanje istopine i presevanje još uvek deformabilnog ekstrudata izmedju površina dva valjka koji se pokreču u medjusobno suprotnim smerovima, pri čemu površine pomenutih valjaka imaju udubljenja postavljena jedna naspram drugih, tako da se obrazuju tablete koje imaju oblik sa naspramnim udubljenjima.

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se istopina polimera N-vinilpirolid-2-ona (NVP), koja sadrži aktivno jedinjenje, ekstrudira i presuje, i što se polimer NVP spravlja ili u organskem rastvaraču ili koriščenjem organskog peroksida u vodi.

3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je K vrednost polimera izmedju 12 i 25, što smeša ima tačku omekšavanja ili topljenja od 60° do 130°C, a temperaturu prelaza u stakio manju od 130°C.