SE532685C2 - Korn eller granuler för behandling av en skadad kota - Google Patents

Description

25 30 532 EEE 2 cervikal, torakal och lumbal vertebral kropp omgärdar och skyddar ryggmär- gen och dess nervrötter. De vertebrala kropparna i de torakala och lumbala områdena har den största risken för fraktur orsakad av osteoporos. Cancer och benigna tumörer kan leda till fraktur av de cervikala, torakala och lumbala ryggkotorna.

Om ben är friska behövs det en skada av anmärkningsvärd kraft för att orsaka en fraktur. En ryggradsfraktur sker då ett av benen i ryggraden brister eller kollapsar. Då mer än en ryggradsfraktur sker kan höjdförlust eller rygg- radsdeformationer resultera. Vissa tillstånd, inkluderande osteoporos, cancer och långsiktig användning av steroider eller andra läkemedel, kan göra ben bräckliga och mer troliga att brytas. I äldre vuxna är emellertid osteoporos den primära orsaken för ryggradsfrakturer.

Osteoporos är en sjukdom där förlust av benmassa och förlust av ben- kvalitet gör någon mer trolig för fraktur. Vid osteoporos störs balansen mellan den normala nedbrytningen och återuppbyggandet av ben. Bennedbrytning överskrider benreparation. Över tiden orsakar denna obalans att områdena av svagt ben ackumuieras till punkten att benet bryts efter mindre trauma, så- som att kliva på en kantsten eller vända på sig i sängen. Åldrandet tenderar att försvaga benen. Denna försvagning är relaterad till ett antal faktorer, inklu- derande en minskning i vår förmåga att producera vitamin D och absorbera kalcium, såväl som en minskning i våra nivåer av könshorrnoner. Osteoporos som är relaterad till åldrande och till menopaus kallas primär osteoporos. Vis- sa läkemedel och många sjukdomar påverkar benhälsan, vilket leder till se- kundär osteoporos. Båda typerna av osteoporos ökar risken för fraktur.

Det finns olika sätt för att kirurgiskt behandla en vertebral kompres- sionsfraktur idag. Det vanliga sättet är användningen av bencement. Verte- broplastik involverar inlagringen av visköst bencement in iden skadade eller brustna ryggkotan under fluoroskopl. Den andra kända vanliga kirurgitypen är kyfoplastik, vilken även involverar inlagringen av visköst bencement, men i detta fall så utförs ett annat ytterligare steg före. En kirurgisk tom ballong in- förs i detta fall in i ryggkotan. När väl på plats fylls ballongen under tryck- och Volymkontroll med en radiopak vätska så att ryggkotan är möjlig att kontrolle- ra i avseendet att återfå sin normala form. Därefter avlägsnas ballongen kirur- 10 15 20 25 30 s* ä? “uni i f i m “w l iffi 44.514' 3 giskt och den bildade håligheten fylls med bencement, just såsom i fallet med vertebroplastik. _ Det finns problem med dessa existerande tekniker. Ett av de mest vik- tiga och allvarliga problemen är risken för läckage av bencement från en be- handlad ryggkota och in i tex segmentvener och till lungorna och in i spinal- kanalen. Det har antytts att kyfoplastik borde innebära en mindre risk för dessa läckage än standardvertebroplastiken pga faktumet att det är möjligt att använda ett lägre tryck med kyfoplastik vid injicering av bencement in i den formade håligheten, men detta har ännu inte bevisats. Faktum är att studier vid denna tidpunkt visar att båda behandlingarna ger ett läckage av cement på utsidan av ryggkotan i 10% eller fler av behandlingsfallen.

Korn- eller granulimplantat är kända från känd teknik. Ett exempel är tex granuler av hydroxiapatit. Andra exempel är metall- eller metallegerings- implantat. För referenser av implantat där metallen titan skulle kunna använ- das beskrivs det i US 5 015 256 (Bruce et al) organ och ett förfarande för fixe- ring av en förlängd protes, såsom skaftet av en höftprotes, till levande vävnad som avgränsar en hålighet i vilken en längd av protesen mottages med ett mellanrum till gränsen av håligheten. Väsentligen hela mellan rummet fylls med lösa, men packade korn av ett biokompatibelt material, varvid nämnda korn låser sig i varandra. Som ett exempel på granulärt material nämns titan och kornen anges vara oregelbundna, väsentligen icke-elastiska och företrä- desvis porösa, varvid den senare egenskaper sägs främja tillväxt av benväv- nad som har växt till från benväggen. Kornlåsningen har uppnåtts genom vib- ration av skaftet in i en bädd av korn som hålls i nämnda hålighet och genom ett slutgiltigt slag på skaftet.

Ett annat exempel på kornimplantat beskrivs i WO 00/64504 (Bruce et al), vilken beskriver en biokompatibel, plastisk eller väsentligen icke-elastisk, porös kropp, såsom ett korn, med kontinuerlig porositet, varvid öppningarna av håligheter och passagerna som förbinder dem har en bredd av > cirka 50 um för benvävnad. Termen "kontinuerlig" sägs innebära en porositet som medger benvävnad att växa genom den porösa kroppen. Den porösa kroppen kan vara av titan. Vidare beskrivs det i den svenska patentansökan 0700457- 5 ett implantat med antiinflammatoriska eller antibakteriella effekt, eller både 10 15 20 25 30 f! I lift få i Ü? (33 L? 4 och, varvid implantatet är tilltänkt för implantation i en människokropp eller en djurkropp, varvid implantatet innefattar åtminstone en porös granul eller korn, varvid nämnda åtminstone en porös granul eller korn - innefattar titan, en eller flera titanoxider eller titanlegering och har ett titanoxidskikt på dess yta; - har en medellängd från en sida till den motsatta sidan, genom ett geometriskt centrum, av upp till 5 mm; och - har en specifik ytarea i medeltal av åtminstone 0,15 mZ/g i enlighet med BET-metoden.

Ett syfte med föreliggande uppfinnlng är att förbättra existerande tek- nologier för behandling av en försvagad ryggkota eller en kompressionsfrak- tur av en ryggkota, tex orsakad av osteoporos. Sådana existerande tekno- logier är vertebroplastik och kyfoplastik med användning av bencement. Ett annat viktigt syfte är att minimera risken för läckage av något skadligt material från ryggkotan och tex in i spinalkanalen efter en sådan behandling. Ett syfte med föreliggande uppfinnlng är även att öka stabiliteten av den behandlade ryggkotan.

Sammanfattning av uppfinninge_n _ Syftena ovan löses med föreliggande uppfinning som tillhandahåller en metod för behandling av ett tillstånd innefattande åtminstone en försvagad ryggkota eller en kompressionsfraktur av en ryggkota, varvid ryggkotan injice- ras genom vertebroplastik med partiklar, korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension innefattande åtminstone en resorberbar flytande komponent och partiklar, korn eller granuler eller en blandning därav, varvid partiklarna, kornen eller granulerna individuellt har en medellängd från en sida till den motsatta sidan, genom ett geometriskt centrum, av upp till 5 mm.

Detalierad beskrivning av uppfinninqen På grund av faktumet att metoden för behandling av ett tillstånd inne- fattande en försvagad ryggkota eller en kompressionsfraktur av en ryggkota i enlighet med föreliggande uppfinning involverar införandet av partiklar, korn eller granuler så existerar inte någon risk för läckage av något farligt material, såsom bencement, ut itex spinalkanalen. 10 15 20 25 30 5 l enlighet med föreliggande uppfinning införs antingen partiklar, korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension innefat- tande åtminstone en resorberbar flytande komponent och partiklar, korn eller granuler eller en blandning därav in i åtminstone en ryggkota. Detta bör tolkas som faktumet att det är möjligt enligt föreliggande uppfinning att införa partik- lar, korn eller granuler eller en blandning därav i sig själva, dvs mer eller mindre torra, eller i en implantatsuspension som dessutom innefattar åtmin- stone en flytande komponent. Omfånget av föreliggande uppfinning bör tolkas som att det även täcker partiklar, korn eller granuler eller en blandning därav som endast är fuktade, tex på deras ytor, med en vätska, såsom någon vätska som beskrivs som en av de möjliga flytande vehiklarna enligt före- liggande uppfinning.

Såsom nämns ovan kan det finnas vissa fördelaktiga effekter med an- vändning av en kirurgisk ballong, såsom vid en kyfoplastikbehandling, för be- handlingen av ett tillstånd innefattande en försvagad ryggkota eller en komp- ressionsfraktur av en ryggkota. I enlighet med en specifik utföringsform av föreliggande uppfinning tillhandahålls därför en metod för behandling av ett tillstånd innefattande åtminstone en försvagad ryggkota eller en kompres- sionsfraktur av en ryggkota, varvid kyfoplastik med en kirurgisk ballong utförs på ryggkotan och en hålighet som formats på insidan av ryggkotan, efter att ballongen har avlägsnats kirurgiskt, injiceras med partiklar, korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension innefattande åtminsto- ne en resorberbar flytande komponent och partiklar, korn eller granuler eller en blandning därav, varvid partiklarna, kornen eller granulerna individuellt har en medellängd från en sida till den motsatta sidan, genom ett geometriskt centrum, av upp till 5 mm.

Det är viktigt att förstå att uttrycken "vertebropiastik" respektive "kyfo- plastik" i relation till föreliggande beskrivning och uppfinning bör tolkas som att inkludera alla av stegen som utförs med en standardmässig vertobroplas- tikbehandling (vertebroplastik) respektive kyfoplastikbehandling (kyfoplastik) förutom steget för införande av bencement in i ryggkotan.

Partiklarna, kornen eller granulerna enligt föreliggande uppfinning kan innefatta olika typer av material. Enligt en specifik utföringsform av föreliggan- 10 15 20 25 30 E32 E85 6 de uppfinning är därför partiklarna, kornen eller granulerna av vilken typ av material som helst som är en polymer, keram, metallkeramblandning (kompo- sit), metall, metallegering, metalloxid eller en blandning därav. Specifika exempel är t ex hydroxylapatit (hydroxiapatit), andra kalciumfosfater, såsom trikalciumfosfat, eller metaller såsom tantal. Enligt en annan specifik utförings- form av föreliggande uppfinning innefattar partiklarna, kornen eller granulerna åtminstone en benväxtfrämjande metall, metalloxid eller metallegering eller en blandning därav, såsom titan, en eller flera titanoxider eller titanlegering eller en blandning därav. Tantal är en annan metall som även skulle kunna kategoriseras som benväxtfrämjande i viss mening.

Formen på partiklarna, kornen eller granulerna enligt föreliggande upp- finning kan i vissa fall vara av specifikt intresse med avseende på applikatio- nen och användningen därav. Sfäriska partiklar, korn och granuler är normalt enkla att injicera från tex en ledare med en troakar eller någon annan typ av injektor. Storlekarna på partiklarna, kornen eller granulerna kan optimeras med hänsyn till olika applikationer, men generellt är storlekarna för det första givetvis under diametern av t ex diametern av den använda ledaren och för det andra individuellt av storlekar i relation till varandra som främjar benväxt mellan olika partiklar eller korn. Allmänt sett behöver benceller åtminstone 50 pm i utrymmesstorlek för att kunna växa genom ett sådant utrymme och kan således inte växa genom tex porer av mindre diameter. l de applikationerna där benväxt och -inväxt mellan partiklarna, kornen eller granulerna är viktiga bör det därför finnas håligheter mellan dessa partiklar, korn eller granuler som är åtminstone 50 um i storlek, normalt sett mellan 100-200 pm i storlek.

Vid applikationerna som nämns ovan kan partiklarna, kornen eller gra- nulerna vidare naturligt i vissa fall med fördel ha beninducerande ytor, t ex vid fallet med injektion direkt in i ryggkotan. Enligt en utföringsform av föreliggan- de uppfinning är därför partiklarna, kornen eller granulerna sfäriska och har eventuellt individuellt en beninducerande yta. Ytorna kan i vissa fall innefatta porer som skapar en miljö som är beninducerande eller benväxtfrämjande. Ökning av mängden porer är även ett sätt att öka den specifika ytarean, vilket ibland är av intresse med hänsyn till ökad benväxt- och ~inväxteffekt. Ett annat sätt för ökning av den specifika ytarean är att tillhandahålla nanorör av 10 15 20 25 30 532 5335 7 mikrostruktur på ytorna av partiklarna, kornen eller granulerna. Enligt en utfö- ringsform av föreliggande uppflnning är därför partiklarna, kornen eller granu- lerna eventuellt sfäriska och är dessutom försedda med nanorör av titanoxid på deras ytor. Nanorör av titanoxid kan framställas och tillhandahållas på par- tiklar, korn och granuler enligt föreliggande uppfinning genom anodisk oxida- tion av dessa. Detta förklaras ytterligare nedan.

I enlighet med en annan utföringsform av föreliggande uppfinning till- handahålls en metod för behandling enligt föreliggande uppfinning, varvid ett slutgiltigt ytterligare tätningsinjektionssteg utförs sist, i vilket tätningsinjek- tionssteg åtminstone ett nät och/eller oregelbundna partiklar, korn eller granu- ler, eventuellt av titan, en eller flera titanoxider eller titanlegering eller en blandning därav, injiceras in i ryggkotan eller håligheten som är formad på in- sidan av ryggkotan för att bilda en tätning. Ett nät kan i vissa fall vara mycket användbart för att låsa partiklarna, kornen eller granulerna som redan injice- rats och således skapa en tätning. Oregelbundna partiklar, korn eller granuler är möjliga att använda i enlighet därmed. En kombination av oregelbundna partiklar, korn eller granuler och ett nät är även möjlig. För att sammanfatta kan en styv total struktur uppnås genom användning av ett nät och/eller ore- gelbundna partiklar, korn eller granuler eller en kombination därav.

Oregelbundenhet och porositet av partiklar, korn och granuler är vikti- ga parametrar med hänsyn till beninväxt och tillväxt av benceller. Enligt en specifik utföringsform av föreliggande uppfinning är därför partiklarna, kornen eller granulerna oregelbundna och eventuellt porösa. Med hänsyn till före- liggande uppflnning beskrivs dessa parametrar ytterligare nedan. lmplantatsuspensionen enligt föreliggande uppfinning innefattar åtmin- stone en resorberbar flytande komponent, dvs åtminstone en resorberbar vätskeformig komponent. Nämnda åtminstone en flytande komponent är ut- formad att försvinna när den väl är inuti kroppen, såsom människokroppen eller djurkroppen. Således är denna flytande komponent fullständigt annor- lunda i jämförelse med t ex ett bencement som inte är resorberbart i värd- kroppen. Enligt en specifik utföringsform av föreliggande uppfinning är nämn- da åtminstone en resorberbar flytande komponent vald från gruppen be- stående av NaC| (aq), hyaluronsyra, PEG, propylenglykolalginat (PGA), 10 15 20 25 30 532 E85 8 titanperoxigel, metylcellulosa, karbometylcellulosa, dextran, en högviskös polymergel och en proteinlösning, eller en kombination därav. Enligt en annan utföringsform av föreliggande uppfinning är implantatsuspensionen en gel som har en smälttemperatur över omgivningstemperatur och under 37°C (kroppstemperatur), vilken gel eventuellt innefattar åtminstone en av NaCI (aq), hyaluronsyra, PEG, propylenglykoialginat (PGA), titanperoxigel, metyl- cellulosa, karbometylcellulosa, dextran, en högviskös polymergel eller en proteinlösning. Denna gel kan vara särskilt användbar pga faktumet att gelen och dess innehållande partiklar, korn eller granuler kommer att vara enkla att injicera in i en människokropp eller djurkropp då den är i ett fast geltillstånd vid omgivningstemperatur, men på samma gång blir gelen vätskeformig vid en normal kroppstemperatur som gör den enkelt och snabbt resorberbar.

Exempel på sådana geler som har det intervallet av smälttemperatur kan tex innefatta hyaluronsyra i den rätta koncentrationen för att den gelen ska upp- lösas då den injiceras in i en människokropp eller djurkropp.

Titan är en metall som har fördelaktiga egenskaper i kontakt med den biologiska värdvävnaden, såsom t ex antiinflammatoriska och/eller antibakte- riella effekter. Såsom nämns i den svenska patentansökan 0700457-5 finns det några viktiga faktorer för erhållande av ett korn eller granul med förhöjda antiinflammatoriska och/eller antibakteriella effekter. En av dessa faktorer eller parametrar är en hög specifik ytarea för kornen eller granulerna. För det första påverkar storleken eller diametern av kornet eller granulen den specifi- ka ytarean, där den specifika ytarean för en perfekt sfär minskar proportionellt med ökningen av diametern, dvs en 10 gångers ökning av den ursprungliga diametern minskar den specifika ytarean till 1/10 av den ursprungliga specifi- ka ytarean. Detta innebär att samma volym eller vikt av mindre korn eller gra- nuler har en högre ytarea än större sådana. Emellertid är även porositet av stor vikt för den specifika ytarean. Med två identiska korn i storlek har den av dem som har många små porer en större specifik ytarea men mindre total porvolym ijämförelse med den andra med större porer.

För det tredje är oregelbundenheten viktig. En oregelbunden kropp har en högre specifik ytarea än en slät kropp. Som sådan, och i de två mest mot- satta fallen, har en oregelbunden flinga av samma vikt som en perfekt slät 10 15 20 25 30 533 B85 9 sfär en mycket högre specifik ytarea än sfären. Med avseende på föreliggan- de uppfinning kan det givetvis i vissa fall vara fördelaktigt att tillhandahålla partiklar, korn eller granuler som har förhöjda antiinflammatoriska och/eller antibakteriella effekter pga faktumet att kornen eller granulerna ska införas in i en människokropp eller djurkropp. Därför är partiklarna, kornen eller granuler- na enligt föreliggande uppfinning i vissa fall företrädesvis oregelbundna, både med avseende på ytan av partiklarna, kornen eller granulerna såväl som ytan av porerna av dessa korn eller granuler. Dessutom kan, såsom nämnts, porö- sa korn eller granuler l vissa specifika fall vara fördelaktiga med föreliggande uppfinning pga faktumet att porositet är en direkt indikation på storleken av den specifika ytarean.

Såsom nämns iden svenska patentansökan 0700457-5 undersökte uppfinnarna, som ett försök att ta fördel av de fördelaktiga egenskaperna hos titan så mycket som möjligt såväl som att framställa ett korn eller granul med extremt hög ytarea, spongiös råmaterialtitan från olika leverantörer, med av- seende på deras porositet. Dessa undersökningar visade att rå titansvamp som framställts av den välkända Hunter-processen eller Kroll-processen po- tentiellt är en god kandidat som råmaterial för bildning av en implantatkropp (korn eller granul) med sådana önskade egenskaper, dvs egenskap att med- ge växt och inväxt av vävnad (ben; benregenerering) såväl som en egenskap att ha en bakteriedödande och antiinflammatorisk effekt då den är placerad i levande vävnad.

Andra existerande tekniker som är lämpliga att använda vid framställ- ning av det råa titan/titanlegeringsmaterialet, dvs som svampar eller block, är t ex en direkt skumningsteknik, såsom gelgjutning, eller andra våtbearbet- ningsförfaranden, såsom en replikationsteknik och en snabb prototypnings- teknik.

Värdet på den specifika ytarean av korn eller granuler av titanoxid/ oxider, titan eller titanlegering enligt den svenska patentansökan 0700457-5 har visat sig vara en direkt indikation på de antiinflammatoriska eller antibak- teriella effekterna hos kornen eller granulerna.

Uppfinnarna fann att kroppar av titansvamp har en mycket bättre anti- bakteriell och antiinflammatorisk effekt än kroppar av icke-poröst titan, vilket 10 15 20 25 30 532 585 10 fick dem att förstå att effektiv ytarea av en titankropp är en mycket viktig be- stämmande faktor för god antibakteriell och antiinflammatorisk effekt hos titanimplantat.

Både en svamp och mindre partiklar enligt uppfinningen enligt den svenska patentansökan 0700457-5 kan besitta antibakteriella och antiinflam- matoriska effekter. Detta bevisar att porositet inte är den enda bestämmande faktorn för dessa effekter, utan storlek såväl som oregelbundenhet är också viktiga. Såsom nämnts bestämmer alla av dessa tre parametrar den specifika ytarean, vilket är ett mått som äri direkt korrelation med de antibakteriella och antiinflammatoriska effekterna hos ett implantat enligt den svenska patentan- sökan 0700457-5.

Emellertid har det visat sig att ökning av ytarean av ett titanimplantat genom sönderdelning (krossning) av det till mindre bitar inte konsekvent ger en förbättrad antibakteriell/antiinflammatorisk effekt. Ännu vidare har uppfinnarna för uppfinningen som beskrivs i den svenska patentansökan 0700457-5 förvånansvärt nog funnit att inte endast storleken och den specifika ytarean av titan- eller titanlegeringskroppen är bestämmande för antibakteriella och antiinflammatoriska effekter, utan även andra faktorer och betingelser som presenteras nedan är av stort intresse. Till exempel kan dessa effekter ökas genom bindning eller fastsättning av andra substanser med specifika egenskaper till implantatet enligt uppfinningen en- ligt den svenska patentansökan 0700457-5.

För att sammanfatta besitter implantatet enligt den svenska patent- ansökan 0700457-5, såväl som partiklarna, kornen eller granulerna enligt specifika utföringsformer av föreliggande uppfinning, dvs i fallet med titan, titanoxid eller titanlegering, förhöjda antibakteriella och antiinflammatoriska effekter vilka är relaterade till de specifika särdragen i termer av storlek, ore- gelbundenhet och porositet. Alla av dessa särdrag bestämmer värdet på den specifika ytarean av implantatet.

I denna ansökan har uttrycket "implantat" formen av åtskilliga partiklar, korn eller granuler som är åtskilda från varandra eller som är ett agglomerat av partiklar, korn och/eller granuler, bundna tillsammans eller inte. Olika ut- 'lO 15 20 25 30 5353 5535 11 tryck för implantatet används genom hela beskrivningen. Exempel som inne- bär samma sak l detta avseende är uttrycken "granuler" och "korn".

Uppfinnarna för uppfinningen som beskrivs i den svenska patentansö- kan 0700457-5 har funnit att för erhållande av effektiva antibakteriella och antiinflammatoriska effekter så måste implantatet ha en medellängd från en sida till den motsatta sidan, genom ett geometriskt centrum (benämnt som diametern i vissa fall) av maximalt upp till 5 mm, företrädesvis från 200 pm och upp till 2 mm. Detta gäller även för ett agglomerat där partiklarna, kornen eller granulerna är bundna tillsammans.

Partiklarna och kornen enligt uppfinningen kan, såsom nämnts, ha en oregelbunden form, och med diameter menas den längsta axellängden av två motsatta punkter på ett tvärsnitt av kornet. Det är viktigt att förstå att partiklar- na, kornen eller granulerna inte måste ha formen av en sfär. Faktum är att oregelbundenheten av implantaten i vissa fall är ett viktigt särdrag, och former som är mer oregelbundna, såsom tex flisor, spikar, flingor eller liknande eller kombinationer därav är möjliga och ibland föredragna.

Enligt en utföringsform av föreliggande uppfinning, med hänsyn till vad som beskrivs ovan för storleken av partiklar, korn eller granuler, gäller följan- de för nämnda partiklar: - har en medellängd från en sida till den motsatta sidan, genom ett geometriskt centrum, av < 200 um; och gäller följande för nämnda korn eller granuler: - har en medellängd från en sida till den motsatta sidan, genom ett geometriskt centrum, av åtminstone 200 pm och upp till 2 mm.

Dessa olika "diameter"-storlekar definierar den normala skillnaden mel- lan innebörden av uttrycken "pariklar" och "korn" eller "granuler".

Enligt en annan specifik utföringsform av föreliggande uppfinning har kornen eller granulerna en specifik ytarea i medeltal av åtminstone 0,15 mz/g i enlighet med BET-metoden.

Nedan beskrivs BET-metoden för uppmätning av den specifika yt- arean. 10 15 20 25 30 532 B85 12 Ytareigenom qasadsorption I Ytarea genom gasadsorption är en mätning av den exponerade ytan av ett material rapporterat l termer av kvadratmeter per gram. Den mest vanli- ga modellen för analys av ytarea refereras till som BET (Brunauer, Emmet och Teller)-ytarea eller helt enkelt BET-nummer. Nyckeln till erhållande av ett tillförlitligt, repeterbart ytarearesultat är att preparera provet på rätt sätt. Pro- ver prepareras eller avgasas genom anbringande av någon kombination av värme, vakuum och/eller flödande gas. Detta avlägsnar tidigare adsorberade föroreningar från ytan och från porerna. Misslyckande att avlägsna dessa komponenter effektivt kan resultera ifelaktig data. Sedan kyls provet till kryo- gentemperatur och en adsorptionsgas (typiskt Ng) strömmas in l provröret i reglerade tillskott. Efter varje dos tillåts trycket att bringas ljämvikt och kvanti- teten gas som adsorberats beräknas. Gasvolymen som adsorberats vid varje tryck definierar en adsorptionsisoterm. Kvantiteten gas som erfordras för att bilda ett monoskikt över ytan av det fasta ämnet bestäms från isotermen. Den externa ytarean eller BET-ytarean kan bestämmas från arean som täcks av varje adsorberad gasmolekyl som är känd och monoskiktskapaciteten som är känd.

För det första börjar isolerade ställen på provytan att adsorbera gas- mclekyler. För det andra, då gastrycket ökar, ökar täckning av gasmolekyler till att bilda ett monoskikt. BET-ekvation används för att beräkna ytarean i det- ta andra steg. För det tredje orsakar ökande gastryck flerskiktstäckning. Mind- re porer fylls först. Ännu högre tryck orsakar sedan fullständig täckning av provet och fyller alla porerna. Pordiameter-, -volym- och -fördelningsberäk- ning kan göras genom användning av BJH (Barrett, Joyner, Halenda)-meto- den för ytberäkning. l det andra steget såväl som det sista steget används flerpunktsutrust- ning för bestämning av porstorleksfördelningen.

Gemini-principen och instrumenterina Nämnda Gemini använder en anpassningsbar hastighet, statisk voly- metrlsk teknik för operation. Det är den första gassorptionsmetoden som an- passar den erforderliga hastigheten vid vilken gas tillförs för jämviktsanbrin- gande. Nämnda Gemini har två gasreservoarer vilka fylls med lika volymer av 10 15 20 25 30 532 585 13 det önskade adsorptionsämnet, vanligtvis kväve. Från reservoarerna doseras gas in i provet och balansrören. En omvandlare på provsidan övervakar med avseende på måltrycket. Då provet adsorberar gas skulle trycket tendera att minska i provröret om det inte var för att en första omvandlare orsakar en snabbresponsservoventil att hålla trycket konstant. En andra omvandlare som är belägen mellan provet och balansrören detekterar tryckskillnad mellan de två rören och orsakar en annan servoventil att balansera trycken i båda rören.

En tredje tryckomvandlare övervakar trycket mellan de två reservoarerna för att bestämma mängden gas som adsorberas på provet. Denna metod för do- sering och beräkning av volymen av gasupptag möjliggör nämnda Gemini att frambringa mycket korrekta, mycket reproducerbara resultat på minimal tid.

I enlighet med föreliggande uppfinning är den specifika ytarean av de olika partiklarna, kornen eller granulerna möjlig att mäta i enlighet med BET- metoden, tex genom användning av flerpunktsbestämning (Micromeritics Gemini 2360).

Bestämnlngen av specifik ytarea i enlighet med denna metod beskrivs i sammanfattningen ovan, såväl som här nedan, som bestämning i enlighet med BET-metoden.

Det existerar möjliga sätt för att öka den önskade strukturen av granu- len med avseende på oregelbundenhet, ökad porositet och specifik ytarea.

Detta är möjligt att utföra genom etsning eller uppruggning, där dessa två metoder ibland används i kombination. Ett särdrag som särskiljer partiklarna eller granulerna enligt vissa utföringsformer är såsom nämnts den oregel- bundna formen, och således kan uppruggning vara ett hjälpmedel för att for- ma eller öka denna oregelbundna form hos partiklarna eller kornen.

Det finns olika typer av kemikalier som kan användas för etsning. Vis- sa av dem har dessutom fördelaktiga effekter för att öka de antiinflammatoris- ka och/eller antibakteriella effekterna. Ett exempel är peroxider, t ex en väte- peroxidlösning.

Reaktionsprodukten av väteperoxid och titanmetall, dvs en titanperoxi- radikalgel, beskrivs som ett antiinflammatoriskt oxidationsmedel i den interna- tionella patentpublikationen WO 89/06548 (Bjursten et al). I WO 89/06548 beskrivs reaktionsgelprodukten som en beläggning på implantat som är 10 15 20 25 30 533 585 14 gjorda av titan eller med en titanbeläggning, men dessa implantat är inte på något vis liknande kornen enligt föreliggande uppfinning. lmplantaten enligt WO 89/06548 är emellertid inte korn eller granuler som i fallet med föreliggan- de uppfinning, utan fasta implantat för en specifik funktion, såsom tex en titanskruv. Med andra ord skulle ett implantat enligt WO 89/06548 kunna ka- tegoriseras som en "fullkroppsprotes". Vid angivandet av impiantatet enligt uppfinningen som partiklar, korn eller granuler är det viktigt att förstå skillna- den mellan lmplantaten enligt föreliggande uppfinning och "fu|lkroppsimplan- tat" enligt känd teknik. Dessa "fullkroppsimplantat" är t ex en titanskruv eller en -tand, och inte alls partiklar, korn eller granuler, och gemensamt för alla dessa "fullkroppsimplantat" är att de har åtminstone ett fastsättnings- eller fixeringselement, vilket inte är fallet med partiklar, korn eller granuler enligt föreliggande uppfinning.

Ytan, inkluderande porytorna, av partiklarna och/eller kornen enligt uppfinningen kan exponeras för peroxider, såsom nämnts, före att partiklarna och/eller kornen implanteras, varmed den antibakteriella effekten av implanta- iei förhöjs. V Det finns andra kemikalier som skulle kunna användas för liknande ändamål, dvs etsning och förhöjning av de antiinflammatoriska och/eller anti- bakteriella effekterna. Enligt en utföringsform av föreliggande uppfinning till- handahålls därför en metod för behandling, varvid partiklarna, kornen eller granulerna är förbehandlade med åtminstone en fluorförening, saltsyra, svavelsyra, fosforsyra, en peroxidförening vald från gruppen bestående av väteperoxid (H2O2) och organiska peroxider, eller oxalsyra, eller en kombina- tion därav, eller torretsade med fluorerade eller klorerade gaser. Denna förbe- handling görs normalt för att höja den specifika ytarean av partiklarna, kornen eller granulerna, vilka i vissa fall är porösa, och/eller för att oxidera dessa par- tiklar, korn eller granuler.

Enligt en specifik utföringsform av uppfinningen är fluorföreningen som används någon typ av fluorsyra, fluorvätesyra i kombination med salpeter- syra, ammoniumfluorid, ammoniumbifluorid (även i kombination med salpeter- syra) eller fluorväte (HF). 10 15 20 25 30 532 E85 15 Behandlingsbetingelserna för en möjlig titan/titanoxid/titanlegerings- partikel, -korn eller -granul som används varierar med avseende på koncen- tration, tid och temperatur, beroende såväl på den specifika kemikalien som används, och det finns många olika kombinationer som är möjliga att använ- da.

Enligt en specifik utföringsform är koncentrationen av kemikalien som används vid behandlingen ovan från 0,05 till 1,0% för fluorsyror, från 0,5 till 30,0% för väteperoxider och från 0,2 till 20,0% för oxalsyror. Enligt ett speci- flkt exempel är koncentrationen cirka 0,2% för fluorsyror, cirka 30% för väte- peroxider och cirka 10% för oxalsyror.

Oxidation är även en effektiv metod för förändring av kemin hos partik- larna eller kornen. Oxidation kan användas för olika ändamål, tex för ökning av den specifika ytarean av partiklarna eller kornen, för ökning av mängden titanoxid och därigenom den möjliga antibakteriella och/eller antiinflammato- riska effekten eller för ändring av utseendet hos partiklarna eller kornen, eller en kombination därav.

Enligt en utföringsform av föreliggande uppfinning är partiklarna, kor- nen eller granulerna förbehandlade med oxidation genom värmebehandling i oxiderande atmosfär vid temperaturer mellan 20 och 1000°C och/eller genom elektrokemisk procedur.

Enligt en annan specifik utföringsform är partiklarna, kornen eller gra- nulerna förbehandlade med anodisk oxidation genom användning av elektro- erosion för att öka ytarean.

Enligt ännu en annan specifik utföringsform av föreliggande uppfinning har partiklarna, kornen eller granulerna framställts enligt en elektroerosions- procedur där partiklarna, kornen eller granulerna har bringats i kontakt med en anod genom användning av ett flexibelt nät eller porös svampliknande struktur.

Anodisk elektrodeponering av titan- eller titanlegeringsimplantat be- skrivs t ex i ”Osteointegration of titanium and its alloys by anodic spark depo- sition and other electrochemical techniques: A review” i Journal of Applied Biomaterials & Biomechanics 2003; 1: 91-107 av R. Chiesa et al. Depone- ringen enligt dokumentet ovan erhölls genom potentiostatisk polarisation av 10 15 20 25 30 532 B85 16 katoden med en potential i intervallet av från -1 500 till -'l 300 mV (vs. SCE). lmplantaten som beskrivs i detta dokument är homogena implantat med ytor som modifierats genom elekrodeponering och således fundamentalt annor- lunda än partiklarna, kornen eller granulerna enligt föreliggande uppfinning.

Enligt en annan specifik utföringsform av föreliggande uppfinning till- handahålls en metod för behandling enligt föreliggande uppfinning, varvid partiklarna, kornen eller granulerna är försedda med nanorör av titanoxid, genom en förbehandling innefattande anodisk oxidation, på deras ytor. Denna förbehandling innefattande anodisk oxidation kan tex utföras enligt Cai, Paulose, et al. i “The effect of electrolyte composition on the fabrication of self-organized titanium oxide nanotube arrays by anodic oxidation”, J Mater Res 2005 20;1:230-6, eller enligt Macak, Tsuchiya et al. i “Smooth Anodic TiOg Nanotubes", Angewandte Chemie: a journal of the Gesellschaft Deutscher Chemiker, int. ed. 44; 2005; 7463-65, vilka båda i dessa fullhet härmed inkorporeras genom referens.

Tillhandahållandet av nanorör av titanoxid på ytorna av partiklar, korn eller granuler enligt föreliggande uppfinning kan vara av vikt för att erhålla en hög specifik ytarea och således ytor som är mycket beninducerande. Såsom nämns i referenserna ovan är det möjligt att framställa nanorör med en längd av upp till 7 um genom användning av de specifika betingelserna som be- skrivs ide referenserna. Därför skulle det genom användning av vissa modi- fieringar vara möjligt att framställa nanorör med en individuell längd av upp till cirka 10 pm. l vilket fall som helst år nanorör med en längd av 1-5 um möjliga att erhålla utan specifik optimering, och således möjliga att tillhandahålla på ytorna av partiklarna, kornen eller granulerna enligt föreliggande uppfinning genom anodisk oxidation. Nanorör med en längd av upp till cirka 1 pm har goda mekaniska egenskaper så denna längd är fullt tillräcklig med avseende på denna utförlngsform enligt föreliggande uppfinning.

Anodisk oxidation utförs i någon typ av elektrolyt. Fluorvätesyra (HF) är en komponent som ofta är innefattad i elektrolyten. Om längden av de fram- ställda nanorören emellertid är av stor vikt kan tex elektrolytlösningar inne- hållande kaliumfluorid, natriumfluorid, glycerol, (NH4)2SO4 eller (NH4)F lämpli- gen användas för framställning av längre nanorör av titanoxid. Enligt en spe- 10 15 20 25 30 532 585 17 cifik utföringsform av föreliggande uppfinning är därför partiklarna, kornen eller granulerna försedda med nanorör av titanoxid, genom en förbehandling innefattande anodisk oxidation, på deras ytor, i en elektrolytlösning inne- fattande fluorvätesyra (HF), kaliumfluorid (KF), natriumfluorid (NaF), glycerol, (NH4)2SO4 eller (NH4)F eller en kombination därav.

Elektrolytlösningarna kan givetvis innehålla andra kemikalier dessutom och dessa kan tillsättas av olika skäl. Till exempel kan pH-justering av elektro- lytlösningarna utföras genom tillsättningen av t ex svavelsyra, natrium- hydroxid, natriumvätesulfat, citronsyra, bl a.

Det har tidigare upptäckts att de kristallina isoformerna, anatas och rutil, av titanoxid är mer effektiva än den amorfa titanoxiden i de katalytiska reaktionerna, som källan av de antiinflammatoriska och bakteriedödande egenskaperna hos titan. Med användningen av kvantitativ fotonräknings- mikroskopi kunde således uppfinnarna av uppfinningen som beskrivs i den svenska patentansökan 0700457-5 mäta den kemiluminiscenta signalen från MCLA (2-metyl-6-[p-metoxifenyl]-3,7-dihydroimidazo-[1,2-a]pyrazin-3-on) som framkallats genom produktion av superoxid från J774A.1-musmakrofager stimulerade med PMA (forbol-i2-myristat-13-acetat) och fann en signifikant minskning av de kristallina faserna.

För att öka effektiviteten av de porösa titangranulerna kan de omvand- las till de kristallina isoformerna genom värmebehandling i inert atmosfär eller vakuum. Det är känt att sådan omvandling sker vid temperaturer över 900°C, men väl under smältpunkten för titan (1668°C) och i vissa fall så lågt som 500°C.

Enligt en utföringsform av föreliggande uppfinning är därför partiklarna, kornen eller granulerna värmeförbehandlade i inert atmosfär eller vakuum vid en temperatur av 500°C eller över, men under smältpunkten för titan, en eller flera titanoxider eller titanlegeringen eller blandningen därav.

Såsom nämnts tidigare är värdet på den specifika ytarean av partiklar- na, kornen eller granulerna enligt uppfinningen i vissa fall av stor vikt, och kan betraktas som en direkt indikation på storleken av de antiinflammatoriska och/ eller antibakteriella effekterna. Emellertid finns det, såsom diskuterats ovan, andra viktiga faktorer såväl som dessa effekter. Såsom beskrivs i exemplen 10 15 20 25 30 5132 B85 18 nedan finns det olika nivåer på specifik ytarea som är erhållbar genom olika behandlingar på partiklarna, kornen eller granulerna enligt uppfinningen.

Enligt en utföringsform av föreliggande uppfinning är kornen eller gra- nulerna förbehandlade med HF eller H20; och har en specifik ytarea i medel- tal av åtminstone 0,25 mZ/g i enlighet med BET-metoden.

Enligt en annan specifik utföringsform av föreliggande uppfinning är kornen eller granulerna förebehandlade med HF och har en specifik ytarea i medeltal av åtminstone 0,40 mz/g i enlighet med BET-metoden.

Enligt ännu en annan specifik utföringsform av föreliggande uppfinning är nämnda korn eller granuler föroxiderade och har en specifik ytarea i medel- tal av åtminstone 0,40 mz/g enligt BET-metoden.

Ytterligare fördelaktiga effekter kan erhållas genom tillsättning av sub- stanser som påverkar den biologiska miljön. Detta skulle kunna uppnås ge- nom fyllning eller inkorporering av en porös kropp, dvs en (partikel), korn eller granul, enligt uppfinningen med sådana substanser eller kombinationer därav eller genom modifiering av ytan av partikeln, kornet eller granulen eller den yttre ytan av porerna av sådana partiklar, korn eller granuler. Detta skulle t ex kunna uppnås genom bindning eller fastsättning av åtminstone en substans till ytan av partiklarna eller kornen eller till ytan av eller in i porerna av partik- larna eller kornen. Med andra modifieringar, inkluderande bindning av biolo- giskt aktiva substanser, kan implantatet öka vävnadsläkning, -omkonstruktion eller -inväxt.

Enligt en utföringsform av föreliggande uppfinning är därför åtminstone en substans, vilken substans är biologiskt aktiv, fylld in i porerna av partiklar- na, kornen eller granulerna och/eller är bunden till ytorna av partiklarna, kor- nen eller granulerna.

Dessa ytterligare substanser kan t ex vara faktorer som främjar väv- nadstillväxt eller -regenerering, eller vara antibiotika. I enlighet med en utfö- ringsform av föreliggande uppfinning innefattar därför nämnda åtminstone en substans eller är vald från gruppen av antibiotika, faktorer som främjar väv- nadstillväxt eller -regenerering eller en kombination därav. Exempel på såda- na substanser eller faktorer är ”bone morphogenic factor", "andronate", alfa- ketoglutarat, simvastatin, Emdogain® (se nedan), gentamycin och syntetiskt 10 15 20 25 30 5323 G35 19 typ l-kollagen (såsom PepGen P-15). Ett annat exempel är peroxider, tex en väteperoxidlösning, vilken redan har nämnts.

Såsom beskrivs i patent US 2005/0214231 A1, innehållet av vilket här- med i sin helhet inkorporeras genom referens, har emaljmatris, emaljmatris- derivat eller emaljmatrisproteiner (kollektivt benämnda "aktiv emaljsubstans" i det följande) förmågan att framkalla dentinbildning i tandpulpor. Vissa av dessa aktiva emaljsubstanser eller farmaceutiska kompositioner därav är även substanser och kompositioner vilka är lämpliga att fylla, sätta fast eller binda till kornen enligt uppfinningen. Detta skulle kunna utföras ivissa fall för att erhålla synergieffekter av de goda egenskaperna av kornen i sig själva och emaljsubstansen eller kompositionen därav i sig själv.

Emaljmatris är en prekursor till emalj och kan erhållas från vilken rele- vant naturlig källa som helst, dvs ett däggdjur i vilket tänderna är under ut- veckling. En lämplig källa är utvecklande tänder från slaktade djur såsom t ex kalvar, grisar eller lamm. En annan källa är t ex fiskskinn.

I föreliggande sammanhang är emaljmatrisderivat derivat av emalj- matris vilka inkluderar ett eller flera emaljmatrisproteiner eller delar av sådana proteiner, som framställts naturligt genom alternerande uppdelning eller bear- betning, eller genom antingen enzymatisk eller kemisk klyvning av ett naturligt långt protein, eller genom syntes av polypeptider in vitro eller in vivo (rekom- binanta DNA-metoder eller odling av diploida celler). Emaljmatrisproteinderi- vat inkluderar även emaljmatrisrelaterade polypeptider eller proteiner. Poly- peptiderna eller proteinerna kan vara bundna till en lämplig bionedbrytbar , bärarmolekyl, såsom polyaminosyror eller polysackarider eller kombinationer därav. Vidare omfattar även termen emaljmatrisderivat syntetiska analoga substanser.

Enligt en specifik utföringsform av föreliggande uppfinning är nämnda åtminstone en substans, vilken är fylld in i porerna av partiklarna, kornen eller granulerna och/eller är bunden till ytan av partiklarna, kornen eller granulerna, åtminstone en aktiv emaljsubstans, vilken aktiv emaljsubstans är emaljmatris, emaljmatrisderivat eller emaljmatrisproteiner eller kombinationer därav.

Emaljmatrisproteiner är proteiner som normalt förekommer i emalj- matris, dvs prekursorn för emalj (Ten Cate: Oral Histology, 1994; Robinson: 10 15 20 25 30 532 E85 20 Eur. J. Oral Science, januari 1998, 106 suppl. 1:282-91) eller proteiner som kan erhållas genom klyvning av sådana proteiner. Generellt har sådana pro- teiner en molekylvikt under 120 000 Dalton och inkluderar amelogeniner, icke-amelogeniner, prolinrika icke-amelogeniner, ameliner (ameloblastin, sheatlin, tufteliner, dentinsialoprotein (DSP) eller dentinsialofosfoprotein (DSPP). Exempel på proteiner är amelogeniner, prolinrika icke-amelogeniner, tuftelin, tuft-proteiner, serumproteiner, salivproteiner, amelin, ameloblastin, sheatlin och derivat därav och blandningar därav. En beredning innehållande en aktiv emaljsubstans för användning i enlighet med uppfinningen kan även innehålla åtminstone två av de ovannämnda proteinhaltiga substanserna.

I enlighet med en utföringsform av föreliggande uppfinning är nämnda åtminstone en aktiv emaljsubstans vald från gruppen bestående av enamelin, amelogeniner, icke-amelogeniner, prolinrika icke-amelogeniner, ameliner (ameloblastin, sheatlin), tufteliner, tuft-proteiner, salivproteiner, DSP, DSPP och derivat därav och kombinationer och blandningar därav.

Emdogain®, vilken nämnts ovan, är en kommersiell produkt innefattan- de amelogeniner. Emdogain® saluförs av Biora AB och den innefattar cirka 30 mg/ml aktiv emaljsubstans i propylenglykolalginat (PGA). Detta är en föredra- gen mängd i en möjlig farmaceutisk komposition för inkorporering, fyllning, fastsättning eller bindning till implantatkornen enligt uppfinningen.

I enlighet med en specifik utföringsform av uppfinningen är därför nämnda åtminstone en substans en aktiv emaljsubstans som är blandad med propylenglykolalginat (PGA).

Det finns olika sätt för bindning av substanser till partiklarna eller kor- nen eller modifiering av partiklarna eller kornen enligt uppfinningen. De fysis- ka och kemiska ytmodifieringsmetoderna kan kategoriseras i tre olika typer, de icke-kovalenta beläggningarna, de kovalent fastsatta beläggningarna och modifieringar av den ursprungliga ytan.

Metoderna som används för icke-kovalenta beläggningar är företrädes- vis lösningsmedelsbeläggningar, ytaktiva additiv eller ångdeponering av kol och metaller, i vilka viss kovalent reaktion kan ske i den senare.

De föredragna metoderna för kovalent fastsatta beläggningar är RFGD-plasmadeponering, i detta fall vid lågtrycksatta joniserade gasmiljöer 10 15 20 25 30 Síifåš EšBE 21 som är typiska vid cirka omgivningstemperatur, andra plasmagasförfaranden, gasfasdeponering, såsom kemisk ångdeponering (CVD), kemisk ympning och biologisk modifiering (biomolekylimmobilisering).

Metoderna för modifiering av den ursprungliga ytan är företrädesvis jonutbyte, genom kemiska reaktioner, såsom icke-specifik oxidation och om- vandlingsbeläggningar.

Tillsättning av faktorer som ökar den initiala vidhäftningen av partiklar- na och/eller granulerna till varandra och till den omgärdande vävnaden kan även tíllsättas. Dessa bör företrädesvis vara resorberbara, varvid ett exempel på detta är fibrin. Andra möjligheter är att använda syntetiska vidhäftnings- medel, såsom cyanoakrylat.

Det bör även noteras att en mindre fraktion av ett implantat enligt spe- cifika utföringsformer av uppfinningen kan bestå av titan i kombination med andra material än titan, en eller flera titanoxider eller titanlegering, tex allo- gent ben, keramer, polymerer, vidhäftande medel.

Vidare bör det noteras att det finns åtskilliga tillstånd som innefattar åt- minstone en försvagad ryggkota eller en kompressionsfraktur av en ryggkota, tex osteoporos.

Ett syfte med föreliggande uppfinning är även att tillhandahålla an- vändning av partiklar, korn eller granuler eller en blandning därav eller en im- plantatsuspension enligt föreliggande uppfinning. Enligt en utföringsform av föreliggande uppfinning tillhandahålls därför användning av partiklar, korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension inne- fattande åtminstone en resorberbarflytande komponent och partiklar, korn eller granuler eller en blandning därav, varvid partiklarna, kornen eller gra- nulerna individuellt har en medellängd från en sida till den motsatta sidan, genom ett geometriskt centrum, av upp till 5 mm, för framställning av ett läke- medel för vertebroplastikbehandling eller kyfoplastikbehandling av ett tillstånd innefattande åtminstone en försvagad ryggkota eller en kompressionsfraktur av en ryggkota.

Specifika andra utföringsformer av föreliggande uppfinning, med av- seende på användning av partiklar, korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt föreliggande uppfinning, för fram- 10 15 20 25 30 532 E85 22 ställning av ett läkemedel för vertebroplastikbehandling eller kyfoplastikbe- handling av ett tillstånd innefattande åtminstone en försvagad ryggkota eller en kompressionsfraktur av en ryggkota, beskrivs ovan med avseende på de specifika utföringsformerna av metoden för behandling av ett sådant tillstånd enligt föreliggande uppfinning.

Vidare är ett annat syfte med föreliggande uppfinning att tillhandahålla partiklar, korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsus- pension innefattande åtminstone en resorberbar flytande komponent och partiklar, korn eller granuler eller en blandning därav, för behandling av ett tillstånd innefattande åtminstone en försvagad ryggkota eller en kompres- sionsfraktur av en ryggkota. Enligt en utföringsform av föreliggande uppfin- ning tillhandahålls därför partiklar, korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension innefattande åtminstone en resorberbar flytande komponent och partiklar, korn eller granuler eller en blandning därav, varvid partiklarna, kornen eller granulerna individuellt har en medellängd från en sida till den motsatta sidan, genom ett geometriskt centrum, av upp till 5 mm, för vertebroplastikbehandling eller kyfoplastikbehandling av ett tillstånd inne- fattande åtminstone en försvagad ryggkota eller en kompressionsfraktur av en ryggkota.

Enligt en specifik utföringsform av föreliggande uppfinning är nämnda åtminstone en resorberbar flytande komponent vald från gruppen bestående av NaCl (aq), hyaluronsyra, PEG, titanperoxigel, metylcellulosa, karbometyl- cellulosa, dextran, en högviskös polymergel och en proteinlösning, eller en kombination därav.

Andra specifika utföringsformer av föreliggande uppfinning, med av- seende på partiklarna, kornen eller granulerna eller en blandning därav eller implantatsuspensionen enligt föreliggande uppfinning, för vertebroplastikbe- handling eller kyfoplastikbehandling av ett tillstånd innefattande åtminstone en försvagad ryggkota eller en kompressionsfraktur av en ryggkota, beskrivs ovan med avseende på de specifika utföringsformerna av metoden för be- handling av ett sådant tillstånd enligt föreliggande uppfinning. 10 15 533 685 23 Slutsatser På grund av faktumet att det finns en stor risk med de existerande tek- nikerna för behandling av ett tillstånd innefattande åtminstone en försvagad ryggkota eller en kompressionsfraktur av en ryggkota, vilket är möjligt att ske med tex osteoporos, finns ett behov av en ny och mer säker behandling.

Dessa risker med existerande tekniker, såsom den idag använda vertebro- plastiken och kyfoplastiken, involverar läckaget av bencement från en be- handlad ryggkota och in i t ex segmentvener och till lungorna och in i spinal- kanalen. Det finns även en möjlighet att använda andra vätskefasföreningar, och inte endast bencement, men det finns en risk för läckage av dessa vät- skefasföreningar i dessa fall likaså. Användningen av partiklar, korn eller gra- nuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt föreliggan- de uppfinning, i stället för bencement eller dessa nämnda andra vätskefas- föreningar, för behandling av ett sådant tillstånd minskar eller eliminerar såda- na risker.

Claims (26)

10 15 20 25 30 532 585 24 PATENTKRAV

1. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension innefattande åtminstone en resorberbar flytande komponent och korn eller granuler eller en blandning därav, för vertebroplastikbehandling eller kyfoplastikbehandling av ett tillstånd inne- fattande åtminstone en försvagad ryggkota eller en kompressionsfraktur av en ryggkota, varvid kornen eller granulerna innefattar titan, en eller flera titanoxider eller titanlegering eller en blandning därav, individuellt har en medellängd från en sida till den motsatta sidan, genom ett geometriskt centrum, av från 200 pm och upp till 5 mm och varvid kornen eller granulerna har en specifik ytarea i medeltal av åtminstone 0,15 mz/g i enlighet med BET-metoden.

2. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt krav 1, varvid kornen eller granulerna är sfäriska och individuellt har en beninducerande yta.

3. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt krav 1, varvid kornen eller granulerna är försedda med nanorör av titanoxid på deras ytor.

4. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt något av kraven 1-3, varvid nämnda åtminstone en resorberbar flytande komponent är vald från gruppen bestående av NaCl (aq), hyaluronsyra, PEG, propylenglykolalginat (PGA), titanperoxigel, metylcellulosa, karbometyl- cellulosa, dextran, en högviskös polymergel och en proteinlösning, eller en kombination därav.

5. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt något av kraven 1-4, varvid implantatsuspensionen är en gel som har en smälttemperatur över omgivningstemperatur och under 37°C (kropps- temperatur), vilken gel eventuellt innefattar åtminstone en av NaCl (aq), - hyaluronsyra, PEG, propylenglykolalginat (PGA), titanperoxigel, metyl- 10 15 20 25 30 532 E85 25 cellulosa, karbometylcellulosa, dextran, en högviskös polymergel eller en_ proteinlösning. _

6. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt något av kraven 1 eller 3-5, varvid kornen eller granulerna är oregel- bundna och porösa.

7. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt något av föregående krav, varvid kornen eller granulerna har en medel- längd från en sida till den motsatta sidan, genom ett geometriskt centrum, av åtminstone 200 um och upp till 2 mm.

8. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt något av föregående krav, varvid kornen eller granulerna är förbehand- lade med åtminstone en fluorförening, saltsyra, svavelsyra, fosforsyra, en peroxidförening som är vald från gruppen bestående av väteperoxid (H2O2) och organiska peroxider, eller oxalsyra eller en kombination därav, eller torretsade med fluorerade eller klorerade gaser.

9. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt krav 8, varvid fluorföreningen är någon typ av fluorsyra, fluorvätesyra i kombination med salpetersyra, ammoniumfluorid, ammoniumbifluorid (även i kombination med salpetersyra) eller fluorväte (HF).

10. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt krav 8 eller 9, varvid koncentrationen är från 0,05 till 1,0% för fluorsyror, från 0,5 till 30,0% för väteperoxider och från 0,2 till 20,0% för oxalsyror.

11. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt krav 8 eller 9, varvid koncentrationen är cirka 0,2% för fluorsyror, cirka 30% för väteperoxider och cirka 10% för oxalsyror.

12. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt något av föregående krav, varvid kornen eller granulerna är förbehand- 10 15 20 25 30 532 E85 26 lade med oxidation genom värmebehandling i oxiderande atmosfär vid tem- peraturer mellan 20 och 1000°C och/eller genom elektrokemisk procedur.

13. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt något av föregående krav, varvid kornen eller granulerna är förbehand- lade med anodisk oxidation genom användning av elektroerosion för att öka ytarean.

14. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt något av föregående krav, varvid kornen eller granulerna har framställts i enlighet med en eiektroerosionsprocedur där kornen eller granulerna har bringats i kontakt med en anod genom användning av ett flexibelt nät eller porös svampliknande struktur.

15. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt något av föregående krav, varvid kornen eller granulerna är försedda med nanorör av titanoxid, genom en förbehandling innefattande anodisk oxidation, på deras ytor.

16. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt något av föregående krav, varvid kornen eller granulerna är försedda med nanorör av titanoxid, genom en förbehandling innefattande anodisk oxidation, på deras ytor, i en elektrolytlösning innefattande fluorvätesyra (HF), kaliumfluorid (KF), natriumfluorid (NaF), glycerol, (NH4)2SO4 eller (NH4)F eller en kombination därav.

17. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt något av föregående krav, varvid kornen eller granulerna är värmeför- behandlade i inert atmosfär eller vakuum vid en temperatur av 500°C eller över, men under smältpunkten för titan, en eller flera titanoxider eller titan- legeringen eller blandningen därav.

18. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt något av föregående krav, varvid kornen eller granulerna är förbehand- 10 15 20 25 30 35 5232 B85 27 lade med HF eller H20; och har en specifik ytarea i medeltal av åtminstone 0,25 m2/g i enlighet med EET-metoden.

19. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt något av föregående krav, varvid kornen eller granulerna är förbehand- lade med HF och har en specifik ytarea i medeltal av åtminstone 0,40 mZ/g i enlighet med BET-metoden.

20. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt något av föregående krav, varvid kornen eller granulerna är föroxide- rade och har en specifik ytarea i medeltal av åtminstone 0,40 mzlg i enlighet med BET-metoden.

21. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt något av föregående krav, varvid åtminstone en substans, vilken sub- stans är biologiskt aktiv, år fylld in i porerna av kornen eller granulerna och/eller är bunden till ytorna av kornen eller granulerna.

22. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt krav 21, varvid nämnda åtminstone en substans innefattar antibiotika, faktorer som främjar vävnadstillväxt eller -regenerering, eller en kombination därav.

23. Korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension enligt krav 22, varvid nämnda åtminstone en substans är "bone morphogenic factor", "andronate", alfa-keto-glutarat, simvastatin, gentamycin eller synte- tiskt typ l-kollagen eller en kombination därav.

24. Användning av korn eller granuler eller en blandning därav eller en implantatsuspension innefattande åtminstone en resorberbar flytande komponent och korn eller granuler eller en blandning därav såsom definierade i enlighet med något av kraven 1-23, för vertebroplastikbehandling eller kyfoplastikbehandling av ett tillstånd inne- fattande åtminstone en försvagad ryggkota eller en kompressionsfraktur av en ryggkota. 532 E85 28

25. Användning enligt krav 24, varvid ett slutligt ytterligare tätningsinjektions- steg utförs sist, i vilket tätningsinjektionssteg åtminstone ett nät och/eller oregelbundna korn eller granuler av titan, en eller flera titanoxider eller titanlegering eller en blandning därav injiceras in i ryggkotan eller håligheten som formats på insidan av ryggkotan, för att bilda en tätning.

26. Användning enligt krav 24, varvid tillståndet innefattande åtminstone en försvagad ryggkota eller en kompressionsfraktur av en ryggkota är osteo- poros.