SE511776C2 - Metod och användning av syreindikatorer för läckagedetektering vid sterilisering - Google Patents

Description

511 776 15 20 25 35 2 Även om behållarna enligt PCT/SE97/00590 har en avsevärd grad av säkerhet, finns emellertid fortfarande en möjlighet, att defekta behållare kan nå konsumenten, även om de har utsatts för en noggrann visuell integritetsinspektion baserad på ett standard syreindikeringssystem genom att kontrollera någon förändring av indikatorreaktion.

Orsaken är att syre, som läcker in i behållaren genom hål eller andra defekter i barriä- ren hos det yttre höljet hos en sådan behållare, initialt kommer att förbrukas av syre- absorbenten och ej kommer att ha påverkat indikatom vid ett tidigt inspektions- moment. Syreabsorbenten kommer så småningom att vara mättad med syre och sluta att verka som en syreförbrukare och indikatom kommer att nås av en tillräcklig mängd syre för att frarribringa en detekterbar färgförändring. För små defekter i det yttre höljet kan detta ske en avsevärd tid efter deras inspektion vid tillverknings- stället, när behållaren har anlänt till kunden. Sådana defekter kommer typiskt av oavsiktliga skador, som sker under tillverkningsprocessen, brister hos höljets material och i transport och hantering vid sjukhus.

Det skulle därför vara högst önskvärt, att kunna kassera även sådana behållare, som har små defekter, såsom hål i det yttre hölj et, vilka annars är omöjliga att upptäcka med visuell eller konventionell produktinspektion, omedelbart efter deras slutliga processteg, vilket företrädesvis är steriliseringen. Ett sådant tidigt avlägsnande av defekta behållare skulle leda till en högre produktsäkerhet och ett reducerat slöseri med tillgångar i alla steg av produkthanteringen och allmänt till en större kundtill- fredsställelse.

Ett ändamål med föreliggande uppfinning är, att åstadkomma en urvalsmetod för att kassera defekta, flexibla behållare lagrande syrekänsliga fannaceutiska artiklar direkt i anslutning till deras tillverkning, samtidigt som man kan använda samma bestånds- delar hos behållaren som norrnalt avses (dvs ett väsentligen lufttätt hölje, syreindi- kator och valfritt en syreabsorbent).

Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är, att använda samma syreindikator som avsetts för att uppmärksamma användaren på en olämplig syreexponering av produkten under långtidslagring, för att detektera annars osynliga defekter i syre- barriären, som tillhandahålls av det yttre höljet hos en behållare för att lagra en syrekänslig farmaceutisk artikel, redan i samband med deras tillverkningsprocess. 10 15 20 25 35 511 776 Beskrivning av uppfinningen Föreliggande uppfinning är inriktad på en metod för att kassera sådana flexibla behållare som lagrar en syrekänslig artikel, vilka har defekter i syrebarriären mot omgivningen, redan i samband med de avslutande tillverkningssteget. Behållama är avsedda att innehålla en syrekänslig artikel för långtidslagring och består i allmänhet av ett helt fórseglat, syrebarriärbildande, väsentligen lufttätt hölj e, vilket helt omslu- ter artikeln tillsammans med en syreindikator. I många applikationer föredras, att också inkludera en syreabsorbent eller deoxidationsmedel, vanligen i fonn av en syreförbrukande sammansättning innesluten i en påse. Närvaron av en syreabsorbent krävs inte för att framgångsrikt utföra föreliggande uppfinning, men många mycket känsliga farmaceutiska vätskor som skall lagras skulle vid frånvaro av en syreabsor- bent kräva mödosamma syreavlufiningsprocessteg för att vara tillräckligt skyddade.

Artikeln, syreindikatom och en valfri syreabsorbent är företrädesvis separata enheter, men det skulle vara möjligt för fackrnarmen att förbinda indikatorn och/eller absor- benten med artikeln på olika sätt.

Den uppfinningsenliga metoden kännetecknas principiellt av de efier varandra föl- jande stegen, att sterilisera behållama, inspektera syreindikatorema eñer sterilise- ringen och kassera de behållare, i vilka indikatom har förändrat sina karakteristika på ett förutbestämt identifierbart sätt.

I en annan aspekt, är föreliggande uppfinning inriktad på användningen av en syre- indikator för detektering av defekter i en syrebarriär mot omgivningen tillhanda- hållen av ett flexibelt transparent, väsentligen lufttätt polymermaterial i en behållare lämpad för långtidslagring av en syrekänslig farrnaceutisk artikel, vilken är helt inne- sluten i ett förseglat yttre syrebarriärbildande yttre hölje tillsammans med en syre- absorbent. Indikatom måste därvid vara kapabel att uppmärksamma de nämnda defekterna i samband med det avslutande steget av behållartillverkningen.

Det är ett önskemål när man uppnår en optimal produktsäkerhet, att de slutligt för- seglade behållama, som lagrar den syrekänsliga artikeln, steriliseras medelst värme eller strålning i enlighet med konventionella metoder, såsom ett avslutande steg av deras tillverkning innan lagring och/eller leverans till förbrukarna. Steriliseringen utförs företrädesvis medelst högtrycksånga, lämpligen vid l2l°C under omkring 15 minuter. Fackmannen inom förpackningsteknik kommer att kunna tänka sig, när flera olika sådana värmesteriliseringsmetoder är tillämpliga, beroende av variationer i l0 15 20 25 30 35 511 776 4 medlen som skall lagras och olika behållaiparameterar. Alla tänkbara variationer i värmesteriliseringsprocessen, såsom olika temperaturer, tryck och varaktighet är avsedda att omfattas av föreliggande uppfinning.

Det krävs därför, att syreindikatorema som används i föreliggande uppfinning är kapabla att stå emot alla sådana steriliseringsmetoder med upprätthållen tillförlitlig- het hos dess detekteringskapacitet för syre.

Enligt föreliggande uppfinning utförs inspektion av behållarna efter det att sterilise- ringsprocessen har slutförts. Om behållarna värmesteriliseras med ånga, utförs inspektionen efter det att de förts ut från behandlingsstationen och kylts under en lämplig tid, vilken valbart inkluderar en period, under vilken behållaren torkar.

Inspektionen utförs omedelbart efier steriliseringen, vilket normalt betyder från inom ett par minuter efter avslutande av steriliseringen upp till flera dagar efter att steriliseringen har slutförts. Det är en viktig fördel hos föreliggande uppfinning, att den medger en flexibilitet hos inspektionstiden, vilket ger tillverkarna frihet att fördela resurser som svar på variationer i produktionen.

Inspektionen kan vidare utföras visuellt av snabbt utbildade personer eller medelst automatiska avsyningssystem, vilka kan avsöka behållaren med avseende på förutbe- stämda optiska förändringar hos behållarna. Sådana system kan enkelt tänkas ut av fackmarinen utan större utvecklingsinsatser och utgör ej del av föreliggande uppfin- ning.

Det är också nödvändigt, att föreliggande uppfinning skall bidraga till detektering av även mindre defekter i det syrebarriärbildande materialet, för att möjliggöra avlägs- nandet av väsentligen alla behållare, som potentiellt kommer att innehålla skadade artiklar när de anländer till kunden, eller efier långtidslagring. Av denna anledning är defekter genererade av små hål eller perforeringar med en genomsnittlig diameter- storlek av omkring 20 um i höljets väsentligen lufttäta material detekterbara enligt föreliggande uppfinning.

De indikatorer som används i föreliggande uppfinning ändrar företrädesvis färg på ett synligt och förutbestärnt sätt när de utsätts för en viss nivå av syre, som penetrerar genom den defekta syrebaniären hos behållaren, för att underlätta en manuell inspektion av behållaren genom ett transparent barriärbildande material. Det är emellertid självklart möjligt och inom omfattningen av föreliggande uppfinning, att 10 15 20 25 30 35 511 776 5 överväga förändring av andra karakteristika på grund av det penetrerande syret än synlig färg, vilka kan möjliggöra en automatisk inspektion. Det är också att föredra, att steriliseringsmetoden åtminstone temporärt förorsakar en ökad reaktivitet med syre och företrädesvis förorsakar värme, som genereras genom värmesterilisering, såsom autoklavering, en ökning i indikatoms reaktionshastighet med syre. Anled- ningen är, att indikatom skall kunna vara tillräckligt känslig för syre, som penetrerar behållaren för att underkastas en fargförändring också i närvaro av en syreförbni- kande sammansättning i deoxidationsmedlet, vilken konkurrerar om syremoleky- lerna. En snabb reaktion med penetrerande syre är också att föredra, för att kunna inspektera behållama omedelbart eller en lämpligt kort tid efter steriliseringprocessen avslutats.

En ytterligare fördel med föreliggande uppfinning är, att den enkelt möjliggör för tillverkaren att kassera behållare i vilka gasvolyrnen oavsiktligt har ökat genom ett hål i det lufitäta materialet, vilket kan äventyra att en effektiv sterilisering utförs. För hål som är större än omkring 50 um, finns en avsevärd risk att en tillräcklig mängd luñ kan komma in i behållaren, så att en väsentlig ökning avgasvolymen inuti behål- laren erhålls. I ett sådant fall kan konventionell inspektion leda till att defekta behål- lare levereras till kunden. Med föreliggande uppfinning kommer indikatom emeller- tid att reagera redan i samband med steriliseringen, så att tillverkaren kan avlägsna alla sådana defekta behållare.

En lämplig indikator innefattar en sammansättning, vilken innefattar oxidering av jämUI) till jäm(III) med penetrerande syre. Det är att föredra, att indikatorn innefattar ett medel, som påverkar dess reaktionshastighet, lämpligen en organisk syra och ännu hellre en organisk syra, som har åtminstone två karboxylgrupper. Den organiska syran har företrädesvis den generella formeln HOOC-(CR,R2),,-COOH, där n=l -4, R , är väte eller hydroxylgrupper, och R, är väte eller karboxylgrupper. I enlighet med en föredragen utföringsform, är den organiska syran en alfa-hydroxisyra. Föredragna jäm(II) sarnrnansättningar hos indikatorn är ett jämsalt valt från en grupp salter bestående av järn(II)sulfat, j ärn(II)acetat, järn(II)nitrat, järn(ll)klorid och järnflntrifluoracetat. Vidare föredras att indikatorn innefattar ett medel innehållande pyrogallolgrupper, lämpligen garvsyra av naturligt, syntetiskt eller halv-syntetiskt ursprung.

Enligt en uttryckligen föredragen utföringsfonn innefattar indikatorn järn(II)sulfat eller järn(ll)sulfatheptahydrat; garvsyra; och citonsyra eller citronsyra-l-hydrat; l | ma. Mum..- 10 15 20 25 30 35 511 776 6 valbart i kombination med ett lämpligt bärarmedel. I en sådan indikator kan den relativa mängden citronsyra användas för att påverka dess reaktionshastighet. Van- ligen leder en reducerad mängd citronsyra till en högre reaktionshastighet, medan ökningar i järn- och garvsyrekoncentrationer reducerar reaktionshastigheten. Efter- som indikatorer av detta slag kan vara känsliga för ljus, kan det vara lärnpligt att förvara behållarprodukten i mörker eller i skydd för direkt solljus, om tidsperioden från sterilisering till inspektion blir utdragen. Dessa indikatorer visas mera detaljerat i den internationella patentansökan PCT/SE97/01303, vilken härigenom inkorporeras såsom en referens.

De lagrade artiklarna kan huvudsakligen vara vilket slags syrekänsliga artiklar som helst, såsom läkemedel, medicinska anordningar, livsmedelsprodukter, elektroniska artiklar. Enligt föreliggande uppfinning är artiklama emellertid företrädesvis läkeme- del, avsedda för parenteral tillförsel, i synnerhet intravenös tillförsel, lagrade i en primär inre behållare av polymermaterial. Sådana medel kan vara både i förrn av fluider och i fasta former, t ex en lyofiliserad sammansättning. Enligt en föredragen utföringsform är den lagrade artikeln en inre behållare gjord av polymermaterial och fylld med åtminstone ett syrekänsligt parenteralt näringsämne, såsom lipidemulsio- ner, aminosyralösning och kolhydratlösningar. Den inre behållaren är gjord av flexi- belt, transparent polymerñlm-material, vilket inte är helt lufttätt och medger syrepas- sage. Detta slags behållare beskrivs mera detalj erat i den internationella patentansö- kan PCT/SE97/0O590, där speciellt fördelaktiga behållare visas. Sådant material innefattar företrädesvis polyolefiner och i syrmerhet homopolymerer och sampolyme- rer av polypropylen. Ett lämpligt flerlagers filmmaterial visas i det europeiska patentet EP O 228 819, vilket förutom en polypropylen-polyetylen sampolymer inne- fattar en tennoplastisk elastomer, för att ge filmen en önskad flexibilitet.

Det yttre hölj et, som helt tätar den lagrade artikeln från omgivningen, är företrädesvis gjord av ett väsentligen luñtätt material som medger mindre syreövergång än omkring 0,5 ml per kvadratmeter, dag och atmosfär, företrädesvis mindre än 2 ml per kvadratmeter efter värmesterilisering, uppmätt per dag och vid 25°C och 60% relativ fuktighet.

För att vara lämpligai samband med föreliggande uppfinning, måste materialen i höljena vara tillräckligt transparenta för att möjliggöra en enkel avläsning av en för- ändrad indikator. Sådana material är sammansatta av flerlagerstrukturer med flera lager med kompletterande egenskaper. Sådana material innefattar företrädesvis ett 10 15 20 25 30 35 511 776 7 metalloxidlager, såsom kisel- eller aluminiumoxider och ett lager med en ytterligare syrebarriärbildande förmåga, såsom (poly)etylenvinylalkohcl (EVOH). Särskilt före- dragna material för höljet beskrivs i den nämnda PCT/SE97/00590.

Deoxidationsmedlet innefattar företrädesvis en fast syreforbrukande sammansättning innehållande järn och är av det slag som ökar sin syreförbrukning när den relativa fuktigheten ökar, vilket sker snabbt under värmesterilisering med hjälp av högtrycks- ånga. Lämpliga syreabsorbenter visas i PCT/SE97/00684, DE 42 33 817 och i PCT/SE97/00590. Exempel på kommersiellt tillgängliga syreabsorbenter, vilka befimnits lämpliga med den uppfinningsenliga metoden, är Ageless®FX 50 till 400 från Mitsubishi.

Den uppfinningsenliga metoden för att kassera defekta behållare utförs företrädesvis med sammansatta behållare, vardera innefattande en första inre behållare av poly- merrnaterial enligt ovan, fylld med en eller flera syrekänsliga medel, en syreabsor- bent och en syreindikator såsom separata enheter, vilka är inneslutna i ett yttre luñtätt hölje och slutligen förseglas i en skyddad atmosfär, vilken är tömd på miljösyre med konventionella medel. Efter slutlig försegling av det omgivande höljet kommer utrymmet mellan höljet och den inre behållaren endast att innehålla låga mängder av kvarvarande syre. Under autoklavering med högtrycksånga kommer fukt att penetrera höljet och komma in i utrymmet mellan hölj et och den inre behållaren. Samtidigt kommer fukt att tvingas ut ur den inre behållaren till utrymmet med syreabsorbenten och syreindikatom. I en behållare med bibehållen integritet, kommer syreförbruk- ningen hos syreabsorbenten att utlösas av fukten och värmet och börja förbruka såväl kvarvarande upplöst syre i de lagrade fluidema i den inre behållaren som det syre som finns kvar i utrymmet. För det fall att höljet innefattar defekter i syrebaifiären, såsom ett hål eller en spricka, kommer syre från omgivningsluñen att komma in i behållaren under ångsteriliseringen. För stora hål kommer stora mängder syre att strömma in i behållaren och mätta syreabsorbenten och snabbt medföra en detekter- bar förändring hos indikatom. Om defektema är mindre, finns en risk att syreabsor- benten under en avsevärd tid kommer att kunna fórbruka det inkommande syret i så hög grad att indikatom inte kommer att förändras innan en tid efter produktinspek- tionen. Enligt den uppfinningsenli ga metoden kommer indikatom att kunna öka sin reaktivitet under värmesteriliseringen, så att en detekterbar förändring sker hos indi- katom. 10 15 20 25 511 776 8 Den följ ande exemplifierande delen av beskrivningen är avsedd att illustrera hur man utför en Iäckagedetektering i enlighet med föreliggande uppfinning.

Detaljerad beskrivning av uppfinningen Exempel 1 Tillverkning av syreindikatorer Syreindikatorer för användning med den uppfinningsenliga matoden för att kassera defekta behållare tillverkades enligt följande: Komponenter Sarnrnansättning (g/L) garvsyra 1 3 jämfißsulfatheptahydrat 20 citronsyramonohydrat 35 vatten upp till 1 liter Vatten för injektering (WFI) vid 85°C fylldes i ett 15 liters kärl. Vattnet ornrördes och kväve bubblades genom en lans under omkring 2 timmar. Citronsyra-l-hydratet vägdes och tillfördes vattnet. Omrörning och kvävebubblande fortsatte under 10 minuter. Garvsyran och järn(II)sulfat-7-hydratet tillfördes sedan på samma sätt. Indi- katorlösningen fylldes, genom ett 0,22 um Mil1ipore®-fi1ter, på glasflaskor av 0,5 liters storlek. Fyllning av indikatorlösningen utförs i påsar gjorda av Excel®-film (38 mm). Filmen konverterades från rullar med breddema 300-450 till en bredd av 38 mm. Rullen med Excel®-ñlm placerades på bäraren hos en fyllningsutrustning.

Excel®-fïlmen försågs med tryck användande en vit Varmpräglingsfolie. Filmen veks dubbel och svetsades längs sidorna och tvärgående. Glasflaskan med indikatorlös- ningen placerades i ett kväveskyddat kärl ovanför fyllningsstationen. Kväveöver- trycket styrdes under fyllningsprocessen. Indikatorlösning strömmade genom ett rör in i den svetsade filmen och den tvärställda svetsstationen svetsade en remsa med indikatorer åtskilda med svetsar om 6 mm. Volymen hos en indikator är omkring l ml. Remsor med 50 indikatorer förpackades i lufttäta omslagspåsar av det material som visas i den svenska patentansökningen SE 9601348-7 tillsammans med Z-100 syreabsorbenter. 10 15 20 25 30 511 776 Exempel 2 Tillverkning _av behållare Såsom en primärkammarbehållare används en 2500 ml trekarrirnarsbehållare som har dimensionerna 420><3 10 mm, gjord av materialet Exce1® tillhandahållet från McGaw Inc. De tre karnrarna är avdelade från varandra medelst svetsade värmeförseglingar, vilka kan brytas av användaren. Kamrarna fylldes med flytande syrekänsliga parente- rala näringsämnen och förseglades medelst permanent svetsade värmetörseglingar.

Näringsvätskorna avluftas med kvävgas innan fyllning och fyllning utförs i en kon- trollerad atmosfarzon med mindre än 1% kvarvarande atrnosfaiiskt syre. Den primära behållaren förpackas sedan i ett yttre lufitätt hölje gjort av materialet R 1706 från Soplaril SA (flerlagerfilm innefattande lager av polyetylenterefta- lat-metalloxid/1irn/polypropylen/(poly)etylenvinylalkohol/poly-propylen) tillsarn- mans med en syreabsorbent (Ageless FX200 PA från Mitsubishi) och en syreindika- tor tillverkad enligt Exempel 1 (Oxalert® utvecklad av Pharmacia & Upjohn AB).

Syreindikatom och syreabsorbenten placeras i närhet av det sadelfonnade öppnings- systemet hos den primära, inre behållaren innan det yttre höljet försluts permanent.

Exempel 3 I ett antal behållare, tillverkade enligt Exempel 2, gjordes hål av en storlek mellan 20 och 30 um i det luñtäta höljet nära den sadelformade öppningen hos den inre behålla- ren med en laserborrningsteknik. Därefter utsattes behållare med och utan hål för vännesterilisering med högtrycksånga vid 121 °C under 20 minuter. Inom en timme efier värmesteriliseringen avslutats, inspekterades behållarna för förändring av indi- katorfarg. Mörkheten hos indikatom uppmättes visuellt vid inspektionen enligt en skala från 1 till 5, där 1 klassades som godkänt (blekt gult), 2 som blekt grönt, 3 som grönt, 4 som mörkgrönt och 5 som svart.

Två olika slags syreindikatorer användes, en standardtyp med komponenter enligt Exempel 1 och en modifierad typ med en snabbare fargförändring genom en mindre mängd inkluderad citronsyra. 10 511 776 10 Syreindikator Hålstorlek 1 gm) Indikatorinspektion l. standard 0 1 till 1,5 2. standard 30 2,5 till 3 3. modifierad 20 3 till 5 l. 30 olika behållare testades, av dessa klassades 28 indikatorer med 1 i fargföränd- ringsskalan och två indikatorer klassades med 1,5. 2. Två olika behållare testades med indikator förändrad till 2,5 respektive 3. 3. Fem olika behållare testades med modifierade indikatorer med fárgforändringsre- sultat klassade 4; 4,5; 5; 3; 3 och 5.

Dessa tester demonstrerar att indikatorerna kan fungera lämpligt vid läckagedetekte- ringstester efter autoklaveringen och möjliggör att tillverkaren kan kassera defekta behållare i samband med deras tillverkning.

Claims (33)

10 lS 20 25 30 511 776 ll

1. Patentkrav

2. Metod för att kassera sådana flexibla behållare som lagrar en syrekänslig artikel, vilka har defekter i syrebarriären mot omgivningen, där behållarna innefattar den syrekänsliga artikeln helt innesluten i ett törseglande syre- barriärbildande, väsentligen luñtätt hölje tillsammans med en syreindikator, k ä n n e t e c k n a d av de på varandra följande stegen av att: (a) sterilisera behållama; (b) inspektera syreindikatorema efter steriliseringen; och (c) kassera de behållare i vilka indikatom har förändrat sina karakteristika på ett identifierbart och íörutbestämt sätt

3. Metod enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den syrekänsliga artikeln är en inre behållare gjord av polymermaterial fyllt med åtminstone ett syrekänsligt medel.

4. Metod enligt patentkrav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att sterilise- ringen förorsakar en ökad reaktivitet hos indikatom med syre.

5. Metod enligt patentkrav 3, k ä n n e t e c k n a d av sterilisering med hög- trycksånga.

6. Metod enligt patentkrav 4, k ä n n e t e c k n a d av sterilisering med hög- trycksånga vid l2l°C under åtminstone 15 minuter.

7. Metod enligt något av patentkraven 1 till 5, k ä n n et e c k n a d av att en inspektion av syreindikatorema medges från inom minuter upp till flera dagar efter steriliseringen.

8. Metod enligt patentkrav 6, k ä n n e t e c k n a d därav, att defekter i syre- barriären förorsakar en fargförändring i indikatom.

9. Metod enligt patentkrav 6 eller 7, k ä n n e t e c k n a d därav, att värmet som utvecklas av steriliseringen med högtrycksånga förorsakar en ökad indikator- reaktivitet med syre. 511 776 10 15 20 35

10.

11. ll.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18. 12 Metod enligt patentkrav 7 eller 8, k ä n n e t e c k n a d därav, att den färg- fórändrande indikatorreaktionen involverar oxidationen j äm(II) till j äm(III). Metod enligt något av patentkraven 7 till 9, k ä n n e t e c k n a d därav, att indikatorn innefattar ett medel som påverkar dess reaktionshastighet. Metod enligt patentkrav 10, k ä n n e t e c k n a d därav, att medlet är en organisk syra. Metod enligt patentkrav ll, k ä n n e t e c k n a d därav, att den organiska syran har åtminstone två karboxylgrupper. Metod enligt patentkrav 12, k ä n n e t e c k n a d därav, att den organiska syran har den generella formeln HOOC-(CR,R2),,-COOH, där n=l-4, R, är väte eller hydroxylgrupper och R, är väte eller karboxylgrupper. Metod enligt patentkrav 13, k ä n n e t e c k n a d därav, att den organiska syran är en alfa-hydroxisyra. Metod enligt något av patentkraven 9 till 14, k ä n n e t e c k n a d därav, att indikatorn innefattar ett jämsalt valt från en grupp av salter bestående av jäm(ll)sulfater, järn(Il)acetat, j ärn(II)nitrat, järn(ll)klorid och jäm(ll)trifluoracetat. Metod enligt något av patentkraven 8 till 15, k ä n n e t e c k n a d därav, att indikatom vidare innefattar ett medel innehållande pyrogallolgrupper. Metod enligt patentkrav 16, k ä n n e t e c k n a d därav, att medlet som inne- håller pyrogallolgrupperna är garvsyra av naturligt, syntetiskt eller halvsynte- tiskt ursprung. Metod enligt patentkrav 17, k ä n n e t e c k n a d därav, att indikatom innefattar (A) jäm(II)sulfat eller järn(ll)sulfatheptahydrat; (B) garvsyra; och (C) citonsyra eller citronsyra-1-hydrat; valfritt i kombination med ett lämpligt bärarmedel 10 15 20 25 30 35

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27. 511 776 13 Metod enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a d därav, att behållaren innefattar en syreabsorbent. Metod enligt patentkrav 19, k ä n n e t e c k n a d därav, att syreabsorbenten innehåller järn. Metod enligt patentkrav 20, k ä n n e t e c k n a d därav, att syreabsorbenten ökar sin syreförbrukning när den relativa firktigheten ökar. Metod enligt patentkrav 21, k ä n n e t e c k n a d därav, att syreabsorbenten ökar sin syreförbrukning under värmesterilisering. Metod enligt patentkraven 19 till 22, k ä n n e t e c k n a d därav, att syre- absorbenten är i fonn av en påse placerad i utrymmet mellan höljet och den syrekänsliga artikeln. Metod enligt något av föregående patentkrav som förmår detektera syreläckor in i behållaren framkallade av defekter utgjorda av ett hål i höljet med en storlek av mindre än omkring 50 pm. Metod enligt något av patentkraven 2 till 24, k ä n n e t e c k n a d därav, att det syrekänsliga medlet är parenteralt administrerbart. Metod enligt patentkrav 25, k ä n n e t e c k n a d därav, att det syrekänsliga medlet är ett parenteralt administrerbart näringsämne valt bland lipidemul- sioner, arninosyralösningar och kolhydratlösningar. Användning av en syreindikator för att detektera defekter i syrebarñären mot omgivningen såsom tillhandahållen av ett flexibelt transparent väsentligen lufitätt polymerrnaterial i en behållare lämpad för långtidslagring av en syre- känslig farmaceutisk artikel, vilken är helt innesluten i det förseglade yttre syrebarriärbildande yttre hölj et tillsammans med en syreabsorbent och indikatorn, k ä n n e t e c k n a d därav, att indikatorn förmår att direkt uppmärksamma defektema i samband med det slutliga stadiet av tillverkningen av behållaren. 10 15 20 511

28.

29.

30.

31.

32.

33. 776 14 Användningen enligt patentkrav 27, k ä n n e t e c k n a d därav, att det slutliga stadiet av tillverkningen av behållaren innefattar sterilisering av den slutligt fórseglade behållaren. Användningen enligt patentkrav 28, k ä n n e t e c k n a d därav, att sterili- seringen innefattar högtrycksånga. Användningen enligt patentkrav 29, k ä n n e t e c k n a d därav, att sterili- seringen med högtrycksånga uppvärmer behållaren till l21°C under åtminstone 15 minuter. Användningen enligt något av patentkraven 27 till 30, k ä n n e t e c k n a d därav, att indikatorn förmår detektera defekter åtminstone utgjorda av ett hål i höljet som har en storlek omkring 20 um. Användningen enligt något av patentkraven 28 till 31, k ä n n e t e c k n a d därav, att indikatorns reaktivitet med syre ökar under steriliseringen. Användningen enligt något av patentkraven 29 till 32, k ä n n e t e c k n a d därav, att indikatorn synbart ändrar färg under steriliseringen om behållaren har en defekt i sin syrebarriär.