SE511648C2 - Streptokockpreparat för behandling av öroninflammation - Google Patents

Description

'10 15 20 25 30 35 511 648 2 med antibiotika i sig är olämplig p g a risken för ut- veckling av resistens.

På senare år har i många länder, t ex Spanien och Frankrike, främst pneumokocker ökat sin motståndskraft mot penicillin och andra vanliga ”öronantibiotika”, vilket kan komma att innebära att vi står utan antibakte- riella medel inför dessa sjukdomar. Redan idag läggs barn in för intravenös antibiotikabehandling. Detta innebär stor risk för barnet, och stora kostnader för samhället är involverade. Denna situation hotar också att drabba Sverige, då vi med stor sannolikhet kommer att importera dessa bakteriestammar från utlandet. Detta har redan skett i vissa länder, t ex på Island. Världen över for- skas det intensivt för att hitta en lösning på detta problem. Man är helt överens om att vi måste minska vår antibiotikakonsumtion i syfte att reducera dessa resi- stenta bakteriers benägenhet att sprida sig och överleva.

Allvarliga komplikationer till öroninflammation är idag sällsynta i vårt land. Otosalpingit, även benämnt mellanöreinflammation, dvs inflammation i örontrumpeten (vätska i mellanörat) är däremot en mycket vanlig följd efter en öroninflammation. Denna läker ofta av sig själv, men fordrar i många fall en operativ åtgärd. Plaströrs- behandling av barn med mellanöreinflammation är det van- ligaste ingreppet på våra öronmottagningar, och kräver nästan alltid narkos. Dessa barn måste kontrolleras noga både före och efter ingreppet. Efterkontrollerna varar som regel i flera år. Ett mindre antal av dessa barn får, trots adekvat behandling, kvarstående besvär med s k kronisk otit (otitis media chronica). Denna kan senare kräva omfattande kirurgiska, hörselförbättrande ingrepp och/eller hörselhjälpmedel. Även om öroninflammation i vårt land är en tämligen banal åkomma, krävs p g a den stora mängden patienter stora medicinska resurser och även stora kostnader för samhället i form av produktionsbortfall hos föräldrar i samband med sjukdom och läkarbesök. 10 15 20 25 30 35 511 648 3 Hos icke otitbenägna barn domineras nasofarynxfloran av alfa-streptokocker, medan dessa finns i liten mängd eller saknas hos otitbenägna barn. Mycket talar i dagens läge för att det i nasofarynx finns en naturlig homeostas mellan den normala icke-patogena floran och de poten- tiellt otitinducerande bakterierna (se Fujimori, I. et al: The nasopharyngeal bacterial flora in children with otitis media with effusion. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 1996; 253:260-263; och Bernstein, J.M. et al: Bacterial interference in nasopharyngeal bacterial flora of otitis- prone and non-otitis prone children. Acta oto-rhino- iaryngoi. belg. 1994,- 48=1-9). i Sammanfattning av uppfinningen Ändamålet med föreliggande uppfinning är att undan- röja de problem som är förknippade med de olika typerna av otit.

Detta ändamål uppnås med hjälp av ett farmaceutiskt preparat av inledningsvis nämnt slag, vilket har de i det efterföljande patentkravet 1 angivna särdragen. Föredrag- na utföringsformer av det farmaceutiska preparatet anges i de underordnade kraven.

Bland mer än 300 olika alfa-streptokocker som isole- rats från tubarmynningen och adenoiden (lymfatisk vävnad i nässvalgrummet) hos friska barn har fem alfa-strepto- kockstammar selekterats fram som har särskilt god till- växthämmande effekt pà otit-patogener samt god adhere- rande förmåga till adenoidepitel. Fyra av dessa stammar har deponerats den 19 mars 1997 på National Collection of Industrial and Marine Bacteria Ltd (NCIMB), 23 st. Machar Drive, Aberdeen, AB2 1RY, Storbritannien, nämligen Streptococcus sanguis med depositionsbeteckningen NCIMB 40873, Streptococcus mitis med depositionsbeteckningen NCIMB 40874, Streptococcus oralis med depositions- beteckningen NCIMB 40875 och Streptococcus oralis med depositionsbeteckningen NCIMB 40876, medan en stam, Streptococcus sanguis med depositionsbeteckningen NCIMB 40104, deponerades den 3 februari 1989. Dessa stammar är ¿M lO 15 20 25 30 35 511 648 4 typade enligt API 20 Strep test, BioMerieux, Frankrike.

Typningsresultatet anges i tabell 3.

De fem ovannämnda mikroorganismstammarna kan före- komma individuellt eller i kombination av två eller flera i det farmaceutiska preparatet. Streptococcus oralis- stammen med depositionsbeteckningen NCIMB 40876 har visat sig vara mest verksam mot de angivna otit-patogenerna.

Eventuellt kan en eller flera andra streptokockstammar med väsentligen samma förmåga att inhibera dessa otit- patogener också ingå i det farmaceutiska preparatet.

Det farmaceutiskt acceptabla medium som stammarna förvaras i utgörs företrädesvis av skummjölk, NaCl eller något annat medium i vilket bakterierna bibehåller sin viabilitet. Var och en av mikroorganismstammarna i preparatet är närvarande i mediet i en koncentration av 104-1011 cfu/ml, företrädesvis 105-1010 cfu/ml, och helst 107-109 cfu/ml (cfu = kolonibildande enheter). De selek- terade alfa-streptokockerna odlas först i TY-medium, tvättas i NaCl och spädes upp till en koncentration av 109-1010 cfu/ml. Suspensionen fryses sedan till -20°C eller frystorkas. Administrering till patient sker lämpligtvis med en sprayflaska, med hjälp av vilken det då upptinade eller upplösta preparatet kan administreras nasalt. Företrädesvis sker administrering 2 ggr/dag.

Det farmaceutiska preparatet enligt föreliggande uppfinning kan vara formulerat som en spraysuspension för nasal administrering, ett frystorkat pulver, en sug- tablett, en frystorkad tablett eller gurgelvatten.

Försök a) Ett försök utfördes för bestämning av vilka alfa- streptokocker som dominerar floran på adenoiden och vid tubarmynningen hos friska barn. Provtagningen gjordes under narkos med en steril provtagningspinne med ett sterilt plaströr (Mülly suction catheter) för att prov- tagningen skulle kunna ske på rätt ställe och inte ge kontaminering. 10 15 20 25 30 35 511 648 5 Alfa-streptokocker isolerades hos 10 friska barn och typades enligt API 20 Strep test, BioMerieux, Frankrike.

De dominerande alfa-hemolytiska streptokockerna (AHS) tillhörde stammarna Streptococcus sanguis, oralis, mitis, salivarius och intermedius (se figur l). b) Ett försök utfördes för att testa de isolerade alfa~streptokockernas hämmande förmåga mot 25 st olika otit-patogener, såsom Streptococcus pneumoniae, Hemo- philus influenzae och Moraxella catharralis. Detta försök utvärderades med hjälp av en modifierad agarövergjut- ningsteknik. Resultatet visar att av alfa-streptokocker isolerade från friska barn har en bra hämmande effekt mot otit-patogener och att alfa-streptokocker isolerade från tubarmynningen hade bättre hämmande effekt än de som isolerats från adenoiden (se figur 2 och tabell 1). c) En studie utfördes för att visa att man på nytt kan finna tidigare administrerade alfa-streptokocker i nasofarynx och vid tubarmynningen. Två av de utvalda alfa-streptokockerna gjordes resistenta mot ett anti- biotika, nämligen erytromycin. Dessa bakterier sprayades i nasofarynx på tre friska frivilliga personer. Odlings- proven odlades på blodagarplattor med erytromycin för att särskilja tillförda alfa-streptokocker från försöks- personens egna alfa-streptokocker. Erytromycinresistenta alfa-streptokocker påträffades i nasofarynx under spray- behandling och upp till 24 h efter avslutad behandling (se tabell 2). d) Pilotförsök har också utförts på en 4-årig pojke med upprepade otiter (åtta otiter under ett år). Pojken tilldelades alfa-streptokocker efter penicillinbehand- ling. Han sprayades i näsan under 10 dagar och detta upp- repades en gång efter ytterligare en vecka. Inga nya otiter uppstod under uppföljningstiden pà 5 månader (december-april), då denna patient normalt borde ha haft flera upprepade otiter.

M kni-v 511 648 6 TABELL 1 Genomsnittlig inhiberande aktivitet av AHS från ~ varje barn AHS från AHS från tubarmyn- adenoid Patient Ålder (år) ningen vävnad F.H. 3 88 72 D.B. 3,2 66 75 C.O-H 3,5 67 41 D.A 4 98 59 L.B-P. 4,5 88 84 C.L 5 83 75 E.B 5,8 100 96 J.O 6,9 66 65 C.H 9,1 78 26 L.H. 9,7 97 52 Medelvärde 5,5 83 64,5 TABELL 2 Prov 24 h efter Prov före Prov under avslutad Patient behandling behandling behandling Nr 1 Ingen växt I.E.R.A. I.E.R.A.

Nr 2 Ingen växt I.E.R.A. Ingen växt Nr 3 Ingen växt I.E.R.A. I.E.R.A.

I.E.R.A. = isolerade erytromycinresistenta alfa- streptokocker 7 TABELL 3 511 648 RESULTAT VID TYPNING AV STREPTOCOCCUSSTAMMAR S. S. S. S. S. sanguis sanguis oralis mitis oralis NCIMB NCIMB NCIMB NCIMB NCIMB 40104 40872 40876 40873 40875 Test a89a a3 a4 a5 a6 VP - - - - - HIP - - - - - ESC - - - - - PYRA - - - - - uGAL + + + - + ßGUR - - - - - BGAL - + i - - - PAL + + + - - LAP + + + ADH + + - - - RIB - - - + - ARA - - - - - MAN - - - - - SOR - - - - - LAC + - + + + TRE (+) + - - - INU - - - - - RAF + + + - + AMD + - - - + GLYG - - - - - hemolys - - - - - alla har a-hemolys (grön hemolys) H

Claims (6)

' rr 'iir-l 10 15 20 25 30 35 511 648 PATENTKRAV

1. Farmaceutiskt preparat för profylax mot och/eller behandling av akut media otit (öroninflammation) och otosalpingit (mellanöreinflammation), k ä n n e - t e c k n a t av att det inbegriper minst en av mikro- organismstammarna Streptococcus sanguis med depositions- beteckningen NCIMB 40104, Streptococcus sanguis med depo- sitionsbeteckningen NCIMB 40873, Streptococcus oralis med depositionsbeteckningen NCIMB 40875, Streptococcus oralis med depositionsbeteckningen NCIMB'40876 och Streptococcus mitis med depositionsbeteckningen NCIMB 40874 samt even- tuellt andra alfa-streptokockstammar med väsentligen- samma förmåga att inhibera Hemophilus influenzae, Strep- tococcus pneumoniae och Moraxella catharralis, i ett farmaceutiskt acceptabelt medium i vilket mikroorganism- stammarna bibehåller sin viabilitet.

2. Farmaceutiskt preparat enligt kravet 1, k ä n - n e t e c k n a t av att det innehåller endast Strepto- coccus oralis-stammen med depositionsbeteckningen NCIMB 40876.

3. Farmaceutiskt preparat enligt kraven 1 och 2, k ä n n e t e c k n a t av att mikroorganismstammarna isolerats från tubarmynningen och/eller adenoiden, före- trädesvis tubarmynningen, hos friska barn.

4. Farmaceutiskt preparat enligt kraven 1-3, k ä n n e t e c k n a t av att varje mikroorganismstam i preparatet är närvarande i en koncentration av 104-1011 cfu/ml, företrädesvis 1o5-1o10 efu/ml, helst es 107-109 cfu/ml, baserat på det farmaceutiskt acceptabla mediet.

5. Farmaceutiskt preparat enligt kraven 1-4, k ä n n e t e c k n a t av att det föreligger i form av en spraysuspension för nasal administrering, ett frys- torkat pulver, en sugtablett, en frystorkad tablett eller gurgelvatten. 511 648 9

6. Farmaceutiskt preparat enligt något av de före-I gående kraven, k ä n n e t e c k n à t av att det farmaceutiskt acceptabla mediet är skummjölk eller NaCl.