SE501563C2

SE501563C2 - Process for Preparation of 4- (6'-Methoxy-2'-Naphthyl) -but-3-en-2-one

Info

Publication number: SE501563C2
Application number: SE8901026A
Authority: SE
Inventors: John Robert Mansfield Dales
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1988-03-26
Filing date: 1989-03-22
Publication date: 1995-03-13
Also published as: JPH01287052A; ES2012695A6; CH677662A5; DK143889A; GB8807288D0; JP2739337B2; SE8901026L; GR890100184A; DK143889D0; NL8900721A; GR1000630B

Abstract

Prodn of 4-(6-methoxy-2-naphthyl)- 3-buten-2-one of formula (I) is effected by reacting a 2-methoxynaphthalene cpd of formula (II) with methyl vinyl ketone (MVK) in the presence of a Pd catalyst. In (I) and (II) X = H, halogen or COCl.

Description

15 20 25 30 35 501 563 fysikalisk form palladium pä kol, easom 5 I palladium pa kol. 15 20 25 30 35 501 563 physical form palladium on carbon, easom 5 I palladium on carbon.

När X i formel (II) är väte, utföres reaktionen lämpligen vid förhöjd temperatur, sasom frän cirka 50°C till 150°C, trädesvie frän cirka 80°C till cirka 120°C, och företrädesvis före- under en tidsperiod av fran cirka 1 till 10 timmar. Denna reak- tion utföres företrädesvis i ett inert lösningsmedel, och ieät- tika är speciellt föredraget.When X in formula (II) is hydrogen, the reaction is conveniently carried out at elevated temperature, such as from about 50 ° C to 150 ° C, from about 80 ° C to about 120 ° C, and preferably over a period of time from about 1 to 10 hours. This reaction is preferably carried out in an inert solvent, and ethics is especially preferred.

När X i formel (II) är gruppen -å-Cl, utföres reaktionen företrädesvis vid en temperatur av frän cirka 100°C till 150°C i fran cirka 0,5 till 5 timmar under kväve och i närvaro av en reaktionsbas, såsom en tertiär amin, och ett inert lösnings- medel. Lämpliga inerta lösningsmedel är xylen eller toluen, och en lämplig amin är N-bensyldimetylamin. En fördel med denna re- aktion är att xylen och toluen är billiga, lätt ätervinningsbara lösningsmedel, och den tertiära aminen är ocksa lätt att äter- eller utvinna.When X in formula (II) is the group -a-Cl, the reaction is preferably carried out at a temperature of from about 100 ° C to 150 ° C for from about 0.5 to 5 hours under nitrogen and in the presence of a reaction base such as a tertiary amine, and an inert solvent. Suitable inert solvents are xylene or toluene, and a suitable amine is N-benzyldimethylamine. An advantage of this reaction is that xylene and toluene are inexpensive, easily recyclable solvents, and the tertiary amine is also easy to recover or recover.

När X i formel (Il) är halo, utföres reaktionen företrä- desvis vid en temperatur av frän cirka 100 till 150°C i från cirka 1 till 12 timmar under kväve. Ett lämpligt reaktionsmedium är en blandning av natriumkarbonat och dimetylformamid.When X in formula (II) is halo, the reaction is preferably carried out at a temperature of from about 100 to 150 ° C for from about 1 to 12 hours under nitrogen. A suitable reaction medium is a mixture of sodium carbonate and dimethylformamide.

Det har visat sig vara fördelaktigt att generera metyl- vinylketon gg ligg genom dehydrohalogenering av en 4-halobu- tanon, i synnerhet 4-klorbutanon.It has been found to be advantageous to generate methyl vinyl ketone gg lie by dehydrohalogenating a 4-halobutanone, in particular 4-chlorobutanone.

Sådan dehydrohalogenering kan utföras genom att 4-halobutanonen omsättes med natriumkarbonat i dimetylformamid.Such dehydrohalogenation can be performed by reacting the 4-halobutanone with sodium carbonate in dimethylformamide.

Gynnsamma utbyten av föreningen med formel (I) kan erhållas genom långsam tillsats av 4-halobutanonen till reaktionsbland- i närvaro av dimetylformamidlnat- ningen, under flera timmar, riumkarbonat.Favorable yields of the compound of formula (I) can be obtained by slow addition of the 4-halobutanone to the reaction mixture in the presence of the dimethylformamide mixture, for several hours, rium carbonate.

Ett alternativt förfarande för framställning in gigg av metylvinylketon innefattar pyrolys av 4-dietylaminobutan-2-on, företrädesvis vid en temperatur av omkring 130°C och företrädes- vis i närvaro av dimetylformamid/natriumkarbonat.An alternative process for the preparation in gigs of methyl vinyl ketone involves pyrolysis of 4-diethylaminobutan-2-one, preferably at a temperature of about 130 ° C and preferably in the presence of dimethylformamide / sodium carbonate.

Bildningen in 1113 av metylvinylketon är speciellt lämplig för det förfarande enligt uppfinningen där X i formel (II) är halo. Även om etökiometriska mängder av reaktanter och kataly- sator kan användas vid förfarandet enligt uppfinningen, har det 10 15 20 25 30 35 501 563 visat sig att, när X i formel (Il) är väte, utbytet av förening (I) kan ökas genom användning av ett molärt överskott av saväl katalysator som metylvinylkaton.The formation in 1113 of methyl vinyl ketone is particularly suitable for the process of the invention where X in formula (II) is halo. Although ethochiometric amounts of reactants and catalyst can be used in the process of the invention, it has been found that, when X in formula (II) is hydrogen, the yield of compound (I) can be increased by use of a molar excess of both catalyst and methyl vinylcatone.

Pöreträdesvis kan att molärt överskott pa 50 I eller mera av säväl katalysator som keton användas.Preferably, a molar excess of 50 L or more of both catalyst and ketone can be used.

Alternativt kan den använda kvantiteten katalysator redu- ceras genom att man införlivar att oxidationsmedal under reak- tionen i syfte att reoxidera utfälld palladiummetall. Ett lämp- ligt medel innefattar en mellanproduktkatalysator, sasom koppar(II)- eller silver(I)acetat, i närvaro av syre. Den pä detta sätt använda reducerade nivan eller mängden av katalysator kan fortfarande ge tillfredsställande eller tillräckliga utbyten av slutprodukt, under det att katalysatorkostnaderna nedbringas till ett minimum.Alternatively, the quantity of catalyst used can be reduced by incorporating that oxidation metal during the reaction in order to reoxidize precipitated palladium metal. A suitable agent comprises an intermediate catalyst, such as copper (II) or silver (I) acetate, in the presence of oxygen. The reduced level or amount of catalyst used in this way can still provide satisfactory or sufficient yields of final product, while minimizing catalyst costs.

Föreningar med formeln (II) vari X är halo, är kända föreningar eller framställs medelst metoder som är analoga med dem som används för framställning av strukturellt sett likartade kända föreningar.Compounds of formula (II) wherein X is halo, are known compounds or are prepared by methods analogous to those used for the preparation of structurally similar known compounds.

Den förening med formel (II), vari X är väte (2-metoxi- naftalen), är en känd förening, under det att den förening vari X är -COCI kan framställas av 2-acetyl-6-metoxinaftalen (i sig själv en känd förening) enligt standardmetoder (se G.W. Gray och B. Jones, J. Chem. Soc., 678, 1954 och R. Gay och A. Horeau, Bull. Soc. Chim France, 622, 1953). 4-klorbutanon kan framstäl- las med hjälp av en Priedel-Crafts reaktion mellan eten och ace- tylklorid i närvaro av aluminiumklorid eller genom klorering av 4-hydroxibutanon.The compound of formula (II), wherein X is hydrogen (2-methoxynaphthalene), is a known compound, while the compound wherein X is -COCl can be prepared from 2-acetyl-6-methoxynaphthalene (in itself a known compound) according to standard methods (see GW Gray and B. Jones, J. Chem. Soc., 678, 1954 and R. Gay and A. Horeau, Bull. Soc. Chim France, 622, 1953). 4-Chlorobutanone can be prepared by a Priedel-Crafts reaction between ethylene and acetyl chloride in the presence of aluminum chloride or by chlorination of 4-hydroxybutanone.

Uppfinningen illustreras genom följande exempel.The invention is illustrated by the following examples.

EzamLaLL En blandning av 2-metoxinaftalen (0,47 g, 3,0 mmol), metylvinylketon (0,32 g, 4,5 mmol), palladiumacetat (1,0 g, 4,5 mmol) och isättika (7 ml) omrördes under kvävgasatmoefär vid från 105°C till 110°C i 3 timar. Prover togs fran reaktions- blandningen och undersöktes med hjälp av HPLC under användning av följande system och kvantifisrades mot en analytisk standard av den önskade but-3-en-2-onen. 10 15 20 25 30 35 501 563 Blueringsmedelz 60 I acetonitril/40 I vatten Kolonn: Spherisorb ODS2 Plödeshastighet: 1 nl/min Våglingd: 310 nl Kromatogrammet för reaktionen uppvisade ett reaktionsutbyte for but-3-en-2-onen pa cirka 25 1.EzamLaLL A mixture of 2-methoxynaphthalene (0.47 g, 3.0 mmol), methyl vinyl ketone (0.32 g, 4.5 mmol), palladium acetate (1.0 g, 4.5 mmol) and glacial acetic acid (7 mL) was stirred under a nitrogen atmosphere at from 105 ° C to 110 ° C for 3 hours. Samples were taken from the reaction mixture and examined by HPLC using the following systems and quantified against an analytical standard of the desired but-3-en-2-one. 10 15 20 25 30 35 501 563 Bluering agent 60 I acetonitrile / 40 I water Column: Spherisorb ODS2 Flow rate: 1 nl / min Wavelength: 310 nl The chromatogram of the reaction showed a reaction yield for the but-3-en-2-one of about 25 1 .

ELQQLQJJ En blandning av 2-metoxinaftalen (4,7 g, 30 mmol), netyl- vinylketon (3,2 g, 45 mmol), palladiumacetat (0,91 g, 4,0 mol) kupriacetat-monohydrat (0,9 g, 4,5 mmol) och ieättika (50 ml) omrördee och upphettades vid l05°C till 1l0°C under 8 timmar.A mixture of 2-methoxynaphthalene (4.7 g, 30 mmol), methyl vinyl ketone (3.2 g, 45 mmol), palladium acetate (0.91 g, 4.0 mol) cuprous acetate monohydrate (0.9 g , 4.5 mmol) and vinegar (50 ml) were stirred and heated at 105 ° C to 10 ° C for 8 hours.

Luft leddes in i reaktioneblandningen under hela reaktionen.Air was introduced into the reaction mixture throughout the reaction.

Prover uttoge från reaktioneblandningen och undersöktes med hjälp av HPLC. Deesa visade pa en gradvis ökning av nivan av den önskade bildade but-3-en-2-onen fran 2,6 I till 12,6 1. em e 6-metoxi-2-naftoylklorid (4,4 g, 20 mmol) palladiumacetat (0,045 mg, 0,2 mmol), metylvinylketon (1,75 g, 25 mmol) och L-bensyldimetylamin (3,38 g, 25 mnol) upphettadee i p-xylen (40 nl) under kvâvgasatmosfär vid l30°C under 4,5 timar. Reaktions- blandningen kyldee, och det utfällda Q-beneyldimetylaminhydro- kloridsaltet avfiltrerades och tvättades med p-xylen (10 nl). De kombinerade tvattvatskorna och filtratet tvittades i tur och ordning med 2! salteyra (2 X 15 nl), mättad natriumbikarbonat- lösning (20 ml) och vatten (20 nl). p-xylenlösningen torkades (HQSO4), filtreradee och indunetades till en gulbrunfärgad halv- fast eubetans (3,7 g) i ett utbyte av 82 viktprocent. Analys medelst HPLC visade att den innehöll 48,3 I av den önskade but-3-en-2-onen, vilket ger ett aktivitetsutbyte pa 39,6 1 från naftoylkloriden.Samples were taken from the reaction mixture and examined by HPLC. Deesa showed a gradual increase in the level of the desired but-3-en-2-one formed from 2.6 L to 12.6 L of 6-methoxy-2-naphthoyl chloride (4.4 g, 20 mmol). palladium acetate (0.045 mg, 0.2 mmol), methyl vinyl ketone (1.75 g, 25 mmol) and L-benzyldimethylamine (3.38 g, 25 mmol) heated in p-xylene (40 nl) under a nitrogen atmosphere at 130 ° C under 4.5 hours. The reaction mixture was cooled, and the precipitated Q-beneyldimethylamine hydrochloride salt was filtered off and washed with p-xylene (10 nl). The combined washcloths and filtrate were washed in turn with 2! hydrochloric acid (2 X 15 nl), saturated sodium bicarbonate solution (20 ml) and water (20 nl). The p-xylene solution was dried (HQSO 4), filtered and evaporated to a tan solid semi-solid eubetans (3.7 g) in a yield of 82% by weight. Analysis by HPLC showed that it contained 48.3 L of the desired but-3-en-2-one, giving an activity yield of 39.6 L from the naphthoyl chloride.

Eëmzelai En blandning av 2-brom-6-metoxinaftalen (5,9 g, 25 mmol), netylvinylketon (2,45 g, 35 mmol), 5 I palladium pa kol i torn 10 15 20 25 30 35 501 563 av paeta i förhallandet 50 S vikt/vikt (0,27 g, 0,065 mmol), natriumkarbonat (1,59 g, 15 mol) och dinetylformamid (60 ml) upphettadee vid 130°C under kvivgaeatmoefir 1 6 timmar. Reak- tioneblandningen kylde: till 20°C, och katalyeatorn dee. Piltratet hällde: i vatten (250 ml), och den bildade :u:- peneionen omrörde: i 15 minuter. Produkten avfiltrerade: och avfiltrera- tvättade: med vattan (2 x 40 ml), och den íaeta :ub:tan:en tor- kade: under vakuum vid 45°C i 16 timmar till bildning av en :vagt beigefärgad faet eubetane (5,4 g) innehallande 43,8 I av den önekade but-3-en-2-onen i ett aktiviteteutbyte av 42 X.A mixture of 2-bromo-6-methoxynaphthalene (5.9 g, 25 mmol), ethyl vinyl ketone (2.45 g, 35 mmol), 5 I palladium on carbon in tower 10 15 20 25 30 35 501 563 of paeta in 50 S w / w ratio (0.27 g, 0.065 mmol), sodium carbonate (1.59 g, 15 mol) and dinethylformamide (60 ml) were heated at 130 ° C under a nitrogen atmosphere for 16 hours. The reaction mixture cooled: to 20 ° C, and the catalyst dee. The filtrate poured: into water (250 ml), and the formed: u: - peneion stirred: for 15 minutes. The product was filtered off and filtered off: washed with cotton wool (2 x 40 ml), and it was soaked in: dried: under vacuum at 45 ° C for 16 hours to give a: slightly beige colored eubetane (5). , 4 g) containing 43.8 l of the desired but-3-en-2-one in an activity yield of 42 X.

Bzsmzeli En omrörd blandning av 2-brom-6-metoxinaftalen (2,37 g, 10 mmol), metylvinylketon (2 g, 20 mmol), trietylamin (0,09 g, 0,9 mmol), natriumvätekarbonat (1,0 g, 12 mol), bi:-trifenylfo:fin- -palladium(lI>klorid (0,07 g, 0,1 mmol), p-xylen (2 ml) och vatten (5 ml) upphettade: vid l00°C i 3,5 timmar. Reaktione- blandningen kylde: till rumstemperatur, varpà toluen (15 ml) och vatten (5 ml) tillsatte: och blandningen omrörde: i 10 minuter.Bzsmzeli A stirred mixture of 2-bromo-6-methoxynaphthalene (2.37 g, 10 mmol), methyl vinyl ketone (2 g, 20 mmol), triethylamine (0.09 g, 0.9 mmol), sodium bicarbonate (1.0 g , 12 mol), bi: -triphenylfo: fin- -palladium (11> chloride (0.07 g, 0.1 mmol), p-xylene (2 ml) and water (5 ml) heated: at 100 ° C in The reaction mixture was cooled to room temperature, whereupon toluene (15 ml) and water (5 ml) were added and the mixture was stirred for 10 minutes.

Vattenfaeen avekildee från den organiska faeen och tvättade: med toluen (5 ml). De kombinerade toluenfaeerna tvättade: med vatten (S ml), torkade: med magneeiumeulfat och filtrerade: för avläge- nande av torkmedlet. Den erhållna toluenlöeningen indunetadee under vakuum till bildning av en gulorangefärgad halvfaet pro- dukt (4,4 g). Denna befann: innehålla 32,3 I av den önekade but-3-en-2-onen, vilket ger ett aktiviteteutbyte pá 62,9 $. ﬁxmmLß.Water phage avekildee from the organic faeces and washed: with toluene (5 ml). The combined toluene phases were washed: with water (5 ml), dried: with magnesium sulfate and filtered: to remove the desiccant. The resulting toluene solution was evaporated in vacuo to give a yellow-orange semi-fatty product (4.4 g). This was found to contain 32.3 L of the undesired but-3-en-2-one, giving an activity yield of $ 62.9. ﬁ xmmLß.

En blandning av 2-brom-6-metoxinaftalen (4,7 g, 20 mmol), metylvinylketon (1,75 g, 25 mmol), trietylamin (2,53 g, 25 mmol), trifenylfoefin (0,164 g, 1,6 mmol) och palladiumacetat (45 mg, 0,2 mmol) upphettade: i ett föreeglat rör vid l00°C under kvävgaeatmoefär i 20 timmar. Den faeta ma::an i röret kyl- de: till rumstemperatur och löste: i toluen (50 ml) under omrö- ring. Lösningen filtrerade: för avlägsnande av utfâlld trietyl- aminvätebromid, och kakan tvättade: med toluen (10 ml). De kom- binerade tvâttvitekorna och filtratet indunetadee till torrhet till bildning av en gulbrunfärgad halvfaet produkt (4,87 9).A mixture of 2-bromo-6-methoxynaphthalene (4.7 g, 20 mmol), methyl vinyl ketone (1.75 g, 25 mmol), triethylamine (2.53 g, 25 mmol), triphenylfoefin (0.164 g, 1.6 mmol) mmol) and palladium acetate (45 mg, 0.2 mmol) heated: in a sealed tube at 100 ° C under a nitrogen atmosphere for 20 hours. The fat in the tube cooled to room temperature and dissolved in toluene (50 ml) with stirring. The solution was filtered: to remove precipitated triethylamine hydrobromide, and the cake was washed: with toluene (10 ml). The combined white wheat and the filtrate were subjected to dryness to give a yellow-brown semi-fat product (4.87 9).

Denna befann: innehålla 60 X av den önekade but-3-en-2-onen, 10 15 20 25 501 563 vilket ger ett aktivitetsutbyte pa 64,6 1.This was found to contain 60 X of the desired but-3-en-2-one, yielding an activity yield of 64.6 l.

BLmzLLl Till en omrörd blandning av 2~brom-6-metoxinaftalen (5,9 9. 25 mmol), 5 I palladium pa kol i form av en pasta i förhal- landet 50 X vikt/vikt (0,27 g, 0,065 mmol), natriumkarbonat (3,B2 g, 36 mol) och dimetylformamid (60 ml) vid 130°C under kvavgaeatmosfir tilleattes droppvis under 2,5 timar en löening av 4-klorbutanon (3,72 g, 35 mmol) i dimetylformamid (5 ml).To a stirred mixture of 2-bromo-6-methoxynaphthalene (5.9 9. 25 mmol), 5 L of palladium on carbon in the form of a paste in the ratio 50 X w / w (0.27 g, 0.065 mmol ), sodium carbonate (3.0 g, 36 mol) and dimethylformamide (60 ml) at 130 ° C under a nitrogen atmosphere were added dropwise over 2.5 hours a solution of 4-chlorobutanone (3.72 g, 35 mmol) in dimethylformamide (5 ml). ml).

Reaktionsblandningen omrördee vid 130°C i ytterligare 2,5 timmar och kyldee sedan till rumstemperatur. Katalyeatorn avfiltreradee och filtratet hälldes i vatten (250 ml) under omröring. Efter 15 minuter avfiltrerades produkten och tvättade: med vatten (2 x 40 ml), och den fasta eubetaneen torkades under vakuum vid 45°C i 16 timmar till bildning av en matt gulfärgad fast eubetans (5,0 9). Denna befanns innehålla 75,6 X av den önskade but-3-en-2- -onen, vilket ger ett aktiviteteutbyte pa 67,2 S.The reaction mixture was stirred at 130 ° C for an additional 2.5 hours and then cooled to room temperature. The catalyst was filtered off and the filtrate was poured into water (250 ml) with stirring. After 15 minutes, the product was filtered off and washed with water (2 x 40 ml), and the solid eubetane was dried under vacuum at 45 ° C for 16 hours to give a pale yellow solid eubetans (5.09). This was found to contain 75.6 X of the desired but-3-en-2--one, giving an activity yield of 67.2 S.

EzemnlJ Till en omrörd blandning av 2-brom-6-metoxinaftalen (5,9 9, 25 mol), 5 I palladium pa kol i form av en 50 I viktlvikt- pasta (0,27 g, 0,065 mmol), natriumkarbonat (1,55 g, 14,6 mmol) och dimetylformamid (50 ml) under kvävgasatmosfär vid 130°C sat- tee droppvie under 3 timmar en lösning av 4-dietylaminobutanon (3,2 g, 22 mol) i dimetylformamid (10 ml). Reaktionen övervaka- dee med HPLC, och ett reaktioneutbyte pa 58 I av den önskade but-3-en-2-onen pavieadee efter 10 timmar vid 130°C.To a stirred mixture of 2-bromo-6-methoxynaphthalene (5.9 9, 25 mol), 5 l of palladium on carbon in the form of a 50 l w / w paste (0.27 g, 0.065 mmol), sodium carbonate (1 , 55 g, 14.6 mmol) and dimethylformamide (50 ml) under a nitrogen atmosphere at 130 ° C saturate for 3 hours a solution of 4-diethylaminobutanone (3.2 g, 22 mol) in dimethylformamide (10 ml). The reaction was monitored by HPLC, and a 58 L reaction yield of the desired but-3-en-2-one pavieadee after 10 hours at 130 ° C.

Claims

10 15 20 25 30 35 40 yet 501 563

A process for the preparation of 4- (6'-methoxy-2'-naphthyl) -but-3-en-2-one, derived by reacting a compound of formula (11): wherein the X is hydrogen, halo or a group -E-Cl, with methyl vinyl ketone X (II) of formula (111): ca 2 = cu-g-ca; <1x1> in the presence of a palladium catalyst. of that

The process of claim 1, the characterized palladium catalyst comprising palladium or a palladium (II) compound.

A process according to claim 2, characterized in that the palladium (I1) compound comprises palladium (I1) acetate, a palladium (I1) halide or a palladium (I1) triphenylfoefin complex.

Process according to one of Claims 1 to 3, characterized in that X is hydrogen, bromine or iodine.

Process according to any one of claims 1-4, characterized in that, when X is halo, the reaction is carried out in the presence of sodium carbonate.

A process according to any one of claims 1-5, in that the methyl vinyl ketone is generated 13 g / g in the reaction medium. kinneteclnat av att Iínneteclnat

A process according to claim 6, the methyl vinyl ketone is generated by dehydrohalogenation of a 4-halobutanone or by pyrolye of 4-diethylaminobutan-2-one.

A process for the preparation of 4- (6'-methoxy-2'-naphthyl) -but-3-en-2-one, characterized in that a compound of formula (II) as defined in claim 1 is reacted, wherein X is hydrogen, with methyl vinyl ketone in the presence of palladium acetate and acetic acid.

A process for the preparation of 4- (6'-methoxy-2'-naphthyl) -but-3-en-2-one, characterized by reacting a compound of formula (II) as defined in claim 1, wherein X is halo, with 4-cleric butanone in the presence of palladium on carbon, sodium carbonate and dimethylformamide.