SE455918B

SE455918B - OSMOTIC DELIVERY DEVICE WITH DOUBLE THERMODYNAMIC EFFECT

Info

Publication number: SE455918B
Application number: SE8402512A
Authority: SE
Inventors: P S L Wong; B Barclay; J C Deters; F Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1983-05-11
Filing date: 1984-05-09
Publication date: 1988-08-22
Also published as: AU566110B2; DK99784D0; GB2140687B; NL192250C; DE3417113A1; NO170834B; NO840248L; MX163518B; IL71727A; AU2251183A; AT397180B; DK163910C; GB8334189D0; BE898819A; CA1222950A; IL71727A0; JPS6041609A; IT8467283A0; CH669329A5; IT8467283A1

Description

455 918 uppfinningen av den osmotiska avgivningsanordningen av Theeuwes fm! och Higuchi, som beskrives i amerikanska patentskrifterna 3 845 770 och 3 916 899. Den osmotiska avgivningsanordningen enligt dessa patentskrifter består av en semipermeabel vägg om- givande ett rum innehållande ett användbart medel. Väggen är genomtränglig för passage av yttre vätska och i huvudsak ogenom- tränglig för passage av användbart medel. Det finns en passage genom väggen för avgivande av det användbara medlet från den osmotiska anordningen. Dessa anordningar frigör användbart medel genom att vätska suges in genom den semipermeabla väggen in i rummet med en mängd per tidsenhet, som bestäms av permeabilite- ten hos den semipermeabla väggen och den osmotiska tryckgradien- ten genom den semipermeabla väggen för att ge en vattenlösning innehållande användbart medel, som fördelas genom passagen från anordningen. 455 918 the invention of the osmotic delivery device of Theeuwes fm! and Higuchi, which are described in U.S. Pat. Nos. 3,845,770 and 3,916,899. The osmotic delivery device of these patents consists of a semipermeable wall surrounding a space containing a useful agent. The wall is permeable for the passage of external liquid and substantially impermeable for the passage of useful means. There is a passage through the wall for discharging the useful agent from the osmotic device. These devices release useful agent by sucking liquid through the semipermeable wall into the space in an amount per unit time, which is determined by the permeability of the semipermeable wall and the osmotic pressure gradient through the semipermeable wall to give an aqueous solution containing useful means, which are distributed through the passage of the device.

Dessa anordningar är utomordentligt effektiva för avgivande av användbara medel, som är lösliga i vätska och ut- övar en osmotisk tryckgradient genom den semipermeabla.väggen mot den yttre vätskan.These devices are extremely effective in delivering useful agents that are soluble in liquid and exert an osmotic pressure gradient through the semipermeable wall toward the outer liquid.

En epokgörande förbättring av de osmotiska avgivningsanordning- arna presenterades dispergeringskonsten genom uppfinnaren Felix Theeuwes i amerikanska patentskriften 4 lll 202. Enligt detta patent förbättras avgivningskinetiken hos den osmotiska anord- ningen för avgivande av användbara medel, som är olösliga till mycket lösliga i vätska genom framställning av den osmotiska anordningen med användbart medel och ett rum innehållande osmo- tiskt verksamt medel separerat av en hinna. Denna hinna är rörlig från ett vilande till ett expanderat tillstånd. Den osmotiska anordningen avger medel genom att vätska uppsuges genom den semipermeabla väggen in i rummet innehållande osmotiskt verksamt medel och ger en lösning som orsakar att rummet ökar i volym och verkar som en drivkraft, som pàföres mot hinnan.An epoch-making improvement of the osmotic delivery devices, the art of dispersion was presented by the inventor Felix Theeuwes in U.S. Patent No. 4,112,202. According to this patent, the delivery kinetics of the osmotic device are improved to release useful agents which are insoluble to highly soluble in liquid by the preparation of the osmotic device with useful agent and a chamber containing osmotically active agent separated by a membrane. This membrane is movable from a dormant to an expanded state. The osmotic device delivers means by absorbing liquid through the semipermeable wall into the space containing osmotically active agent and provides a solution which causes the space to increase in volume and acts as a driving force, which is applied to the membrane.

Denna kraft tvingar hinnan att expandera mot rummet innehållan- de användbart medel och minskar motsvarande volymen i rummet innehâllande användbart medel, varvid användbart medel dispenseras genom passagen från den osmotiska anordningen. Emedan denna an- ordning verkar framgångsrikt för sitt avsedda ändamål och emedan ~ den kan avge ett stort antal användbara medel med olika löslig- heter, kan dess användning begränsas på grund av framställnings- r, 455 918 stegen och kostnaderna för framställning och placering av den rörliga hinnan i rummet i den osmotiska anordningen.This force forces the membrane to expand towards the space containing useful agent and reduces the corresponding volume in the space containing useful agent, whereby useful agent is dispensed through the passage from the osmotic device. Because this device operates successfully for its intended purpose and because it can deliver a large number of useful agents with different solubilities, its use can be limited due to the manufacturing steps and the cost of manufacturing and locating it. movable membrane in the space of the osmotic device.

I amerikanska patentskriften 4 327 725 beskrives en osmotisk dispersionsanordning för avgivande av välgörande medel, som, beroende på sin löslighet i vattenhaltiga och biologiska väts- kor, är svåra att avge i meningsfulla mängder med en regle- rad mängd per tidsenhet. Den osmotiska anordningen enligt detta patent består av en semipermeabel vägg, som omger-ett rum innehållande välgörande medel, som är olösligt till mycket lösligt i vatten och biologiska vätskor i närvaro av en yttre vätska, som kommer in i anordningen och därvid förorsakar att det välgörande medlet dispenseras genom passagen från anord- ningen. Denna anordning fungerar framgångsrikt för det avsedda ändamålet och den avger många svâravgivna välgörande medel för avsett ändamål. Nu har det observerats att dess användning kan begränsas emedan hydrogelen saknar ingående förmåga att uppsuga tillräcklig vätska för den maximala självexpansion, som krävs för att pressa ut det välgörande medlet från anordningen.U.S. Pat. No. 4,327,725 discloses an osmotic dispersant dispensing device which, due to its solubility in aqueous and biological fluids, is difficult to deliver in meaningful amounts at a controlled amount per unit time. The osmotic device of this patent consists of a semipermeable wall surrounding a space containing beneficial agents, which is insoluble to highly soluble in water and biological fluids in the presence of an external fluid entering the device, thereby causing the beneficial the agent is dispensed through the passage from the device. This device works successfully for the intended purpose and it delivers many hard-earned charities for the intended purpose. It has now been observed that its use may be limited because the hydrogel lacks the in-depth ability to absorb sufficient liquid for the maximum self-expansion required to squeeze the beneficial agent from the device.

Det uppskattas av fackmannen inom dispenseringskonsten om en osmotisk anordning kan tillhandahållas, som uppvisar en hög grad av osmotisk aktivitet för avgivande av ett välgörande medel genom att in situ generera en expansionskraft tillräcklig för av- givande av en maximal mängd av medlet med en reglerad avgivning per tidsenhet från den osmotiska anordningen, så att en osmotisk anordning har ett positivt värde och representerar ett framstegin_ om dispenseringskonsten. På liknande sätt kommer det omedelbart att uppskattas av fackmannen inom dispenseringskonsten, om en osmotisk anordning är tillgänglig besittande en dubbel termo- dynamisk osmotisk aktivitet för avgivande av ökade mängder av ett välgörande medel, nämnda osmotiska anordning kommer därvid att få praktisk användning inom farmakologi och medicin. Ändamål med uppfinningen Följaktligen är det i linje med ovanstående presentation ett omedelbart ändamål med föreliggande uppfinning att tillhanda- hålla ett osmotiskt system, som representerar en ytterligare för- 455 918 bättring inom disperseringskonsten.It will be appreciated by those skilled in the art of dispensing whether an osmotic device can be provided which exhibits a high degree of osmotic activity for delivery of a beneficial agent by generating in situ an expansion force sufficient to deliver a maximum amount of the agent with a controlled release per unit of time from the osmotic device, so that an osmotic device has a positive value and represents a step forward in the art of dispensing. Similarly, it will be immediately appreciated by those skilled in the art of dispensing if an osmotic device is available possessing a dual thermodynamic osmotic activity for delivering increased amounts of a beneficial agent, said osmotic device will then have practical use in pharmacology and medicine. . Object of the Invention Accordingly, in line with the above presentation, it is an immediate object of the present invention to provide an osmotic system which represents a further improvement in the art of dispersion.

Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett osmotiskt system framställt i form av en osmotisk anordning rr» för avgivning in vivo av välgörande läkemedel, vilka är svåra att avge och nu kan avges från den osmotiska anordningen, som tillhandahållas genom föreliggande uppfinning, i terapeutiskt effektiva mängder under bestämd tidsrymd.A further object of the invention is to provide an osmotic system prepared in the form of an osmotic device rr »for in vivo delivery of beneficial drugs, which are difficult to deliver and can now be delivered from the osmotic device provided by the present invention, in therapeutic effective amounts for a specified period of time.

Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett osmotiskt system, som besitter en dubbel osmotisk aktivitet, vilket system består av ett rum innehållande en första osmotisk verksam komposition bestående av ett läkemedel och företrädes- vis ett osmotiskt aktivt medel och/eller en osmotiskt aktiv polymer och en andra osmotisk komposition bestående av ett osmo- tiskt verksamt medel och en osmotiskt verksam polymer, vilken komposition samverkar för avgivande av läkemedel från den osmo- tiska anordningen.A further object of the invention is to provide an osmotic system which possesses a double osmotic activity, which system consists of a space containing a first osmotically active composition consisting of a drug and preferably an osmotically active agent and / or an osmotically active polymer. and a second osmotic composition consisting of an osmotically active agent and an osmotically active polymer, which composition cooperates to deliver drugs from the osmotic device.

Ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är att till- handahålla en osmotisk anordning försedd med medel för införande av stora mängder av ett vattenolösligt eller ett litet vatten- lösligt läkemedel och organ för avgivande av läkemedlet i båda- dera fall med en reglerad mängd per tidsenhet och kontinuerligt under en längre tidsperiod.A further object of the present invention is to provide an osmotic device provided with means for introducing large amounts of a water-insoluble or a small water-soluble drug and means for delivering the drug in both cases with a controlled amount per unit time and continuously for a longer period of time.

Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla en osmotisk anordning, som kan avge ett pH-beroende välgörande medel genom att tillhandahålla ett neutralt medium för avgivan- de av det välgörande läkemedlet i finfördelad form för ökning av ytan och maximering av upplösningsmängden per tidsenhet av det välgörande medlet.A further object of the invention is to provide an osmotic device which can deliver a pH-dependent beneficial agent by providing a neutral medium for delivering the beneficial drug in atomized form to increase the surface area and maximize the amount of dissolution per unit time of it. beneficial agent.

Ytterligare ett ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla a ett osmotiskt system för avgivande av ett läkemedel med en mycket låg mängd upplöst läkemedel per tidsenhet som det be- gränsande steget för avgivande av läkemedlet från systemet, men som nu kan avges genom användning av en osmotisk komposi- tion, som fungerar in situ som ett vätmedel och ett solubilise- 455 918 ringsmedel för ökning av upplösningsmängden per tidsenhet och lösligheten hos läkemedlet, varigenom man förbättrar avgiv- ningen från det osmotiska systemet.A further object of the invention is to provide an osmotic system for delivering a drug with a very low amount of dissolved drug per unit time as the limiting step for delivering the drug from the system, but which can now be delivered by using an osmotic composition. tion, which acts in situ as a wetting agent and a solubilizing agent to increase the amount of solution per unit time and the solubility of the drug, thereby improving the release from the osmotic system.

Ytterligare ett ändamål med föreliggande uppfinning är att till- handahålla ett osmotiskt system, som består av organ för bibe- hållande av en hög nivå av osmotisk aktivitet för en polymer använd för avgivande av ett välgörande medel från det osmotiska systemet.A further object of the present invention is to provide an osmotic system consisting of means for maintaining a high level of osmotic activity for a polymer used to deliver a beneficial agent from the osmotic system.

Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla en osmotisk, terapeutisk anordning, som kan administrera ' en fullständig farmaceutisk dosregim bestående av dåligt lös- liga till mycket lösliga medel med en reglerad mängd per tids- enhet och kontinuerligt under en speciell tidsperiod, vars an- vändning endast kräver insättande av och möjligen avslutande av regimen.A further object of the invention is to provide an osmotic therapeutic device which can administer a complete pharmaceutical dosage regimen consisting of poorly soluble to highly soluble agents at a controlled amount per unit time and continuously for a particular period of time, the use of which reversal only requires the introduction of and possibly the end of the regime.

Andra ändamål, utföringsformer, synpunkter och fördelar med före- liggande uppfinning är uppenbara för fackmannen ur följande detaljerade beskrivning i förening med figurerna och bifogade krav.Other objects, embodiments, views and advantages of the present invention will become apparent to those skilled in the art from the following detailed description taken in conjunction with the figures and appended claims.

Kort beskrivning av figurerna I figurerna, Vilka icke är ritade i skala, men avsedda att belysa olika utföringsformer enligt uppfinningen, visas figurer enligt följande: fig. l visar en isometrisk vy av en osmotisk anordning utformad för oral administrering av ett välgörande medel till gastroin- testinalområdet; fig. 2 visar en skuren vy av den osmotiska anordningen enligt fig. l belysande strukturen hos den osmotiska anordningen enligt fig. 1; fig. 3 visar en skuren vy av den osmotiska anordningen enligt fig. l belysande den osmotiska anordningen i funktion och avgivande ett välgörande medel från den osmotiska anordningen: fig. 4 visar en skuren vy av den osmotiska anordningen enligt fig. l som visas även i fig. 3 och belyser den osmotiska anordningen i funktion och avgivande en 455 918 större mängd välgörande medel från den osmotiska anordningen; fig. 5 visar en osmotisk terapeutisk anordning med dess vägg delvis~borttagen. 'flm anordnad för avgivande av ett välgörande medel till en kroppspassage, såsom anorektal-och vaginalöppningarna; fig. 6 visar en osmotisk anordning enligt fig. 5 med en annan w b» fig. 7 visar en osmotisk anordning enligt fig. 5 där en annan väggstruktur än den i fig. fig. 8 funktion av tiden för väggstruktur; 6 utritats: visar vikten av utvunnet material som en polymer inkapslad i ettsemipermeabelt membran, när den in- kapslade polymeren placeras i vatten; fig. 9 visar den kumula- tiva mängden frigjort läkemedel från en anordning bestående av en fig. 10 osmotiskt verksam polymer med två olika molvikter; visar den kumulativa mängden frigjort läkemedel från en an- ordning med användning av olika typer av osmotiskt verksamma polymerer; fig. ll visar en osmotisk tryckkurva för ett antal antal kompositioner av osmo- fig. 12 visar en en kumulativ frigöringsprofil för ett osmotiskt system osmotiskt verksamma medel och ett tiskt verksamma polymerer/osmotiskt verksamma medel: med användning av tvâ skilda osmotiskt verksama polymerer; fig. 13 visar frigöringsmängden per timme för ett osmotiskt system skilt från det i fig. 9 och innehållande en osmotiskt verksam polymer med två olika molvikter; fig. 14 visar den kumulativt frigjorda mängden från en enda kompositionsanordning bestående av ett enda skikt; fig. 15 visar in vivo och in vitro kumulativ frigöring för ett läkemedel avgett ifrån den osmotiska anordningen; _fig. l6 visar in vivo och in vitro kumulativ frigöring av skilda läkemedel avgivna av en osmotisk anordning.Brief Description of the Figures In the figures, which are not drawn to scale, but are intended to illustrate various embodiments of the invention, figures are shown as follows: Figure 1 shows an isometric view of an osmotic device designed for oral administration of a beneficial agent to the gastrointestinal tract. testinal area; Fig. 2 shows a cut-away view of the osmotic device according to Fig. 1 illustrating the structure of the osmotic device according to Fig. 1; Fig. 3 shows a cut-away view of the osmotic device according to Fig. 1 illustrating the osmotic device in operation and delivering a beneficial agent from the osmotic device: Fig. 4 shows a cut-away view of the osmotic device according to Fig. 1 which is also shown in Fig. 3 and illustrates the osmotic device in operation and dispensing a 455,918 larger amount of beneficial agent from the osmotic device; Fig. 5 shows an osmotic therapeutic device with its wall partially removed. 'm arranged to deliver a beneficial agent to a body passageway, such as the anorectal and vaginal openings; Fig. 6 shows an osmotic device according to Fig. 5 with another w b »Fig. 7 shows an osmotic device according to Fig. 5 where a different wall structure than that in Fig. 8 is a function of the time of wall structure; 6 shows: the weight of recovered material as a polymer encapsulated in a semipermeable membrane, when the encapsulated polymer is placed in water; Fig. 9 shows the cumulative amount of drug released from a device consisting of a Fig. 10 osmotically active polymer with two different molecular weights; shows the cumulative amount of drug released from a device using different types of osmotically active polymers; Fig. 11 shows an osmotic pressure curve for a number of compositions of osmo- Fig. 12 shows a cumulative release profile for an osmotic system osmotically active agent and a ethically active polymer / osmotically active agent: using two different osmotically active polymers; Fig. 13 shows the release rate per hour for an osmotic system separate from that of Fig. 9 and containing an osmotically active polymer having two different molecular weights; Fig. 14 shows the cumulatively released amount from a single composition device consisting of a single layer; Fig. 15 shows in vivo and in vitro cumulative release of a drug delivered from the osmotic device; Fig. 16 shows in vivo and in vitro cumulative release of different drugs delivered by an osmotic device.

I ritningarna och i beskrivningen har lika delar i samhörande figurer identifierats med lika numrering. Termerna som före- kommer tidigare i beskrivningen och i beskrivningen av rit- ningarna liksom utföringsformer därav är ytterligare beskrivna på annat ställe i beskrivningen.In the drawings and in the description, like parts in related figures have been identified by like numbering. The terms that appear earlier in the description and in the description of the drawings as well as embodiments thereof are further described elsewhere in the description.

Detaljerad beskrivning av ritninoarna I figurerna anges exempel på olika osmotiska anordningar enligt uppfinningen, vilka icke avses avgränsa uppfinningen. Ett exem- 455 918 pel på en sådan anordning ses i fig. 1, där en osmotisk anord- ning 10 ses, bestående av en kropp ll försedd med en vägg 12 och en passage 13 för frigöring av välgörande medel från den osmotiska anordningen 10.Detailed description of the drawings The figures show examples of various osmotic devices according to the invention, which are not intended to delimit the invention. An example of such a device is seen in Fig. 1, where an osmotic device 10 is seen, consisting of a body 11 provided with a wall 12 and a passage 13 for releasing beneficial agents from the osmotic device 10.

I fig. 2 ses den osmotiska anordningen 10 enligt fig. 1 i skuren sektion. I fig. 2 består den osmotiska anordningen 10 av en kropp ll, en semipermeabel vägg 12, som omgiver och bildar ett inre rum 14, vilket kommunicerar genom en passage 13 med det yttre av den osmotiska anordningen 10. Rummet 14 innehåller en första osmotisk komposition bestående av ett välgörande medel 15, representerat av punkter och kan vara från olösligt till mycket lösligt i insugen vätska i rummet 14, ett osmotiskt aktivt medel 16, representerat av vàglinjer. som är lösligt i i rummet 14 insugen vätska och uppvisar en osmotisk tryckgradient genom den semipermeabla väggen 12 mot en yttre vätska, och en osmotiskt verksam polymer 17, representerad av horisontala streck, som insuger vätska i rummet 14 och utövar en osmotisk tryckgradient genom den semipermeabla väggen 12 mot en yttre vätska närvarande i användningsomgivningen. Väggen 12 är ut- formad som en semipermeabel komposition, som är i huvudsak per- meabel för passage av den omgivande vätskan och i huvudsak ogenom- tränglig för passage av medlet 15, det osmotiskt verksamma medlet 16 och den osmotiskt verksamma polymeren 17. Den semipermeabla väggen 12 är icke-toxisk och upprätthåller sin fysikaliska och kemiska form under avgivningstiden hos anordningen 10.Fig. 2 shows the osmotic device 10 according to Fig. 1 in the cut section. In Fig. 2, the osmotic device 10 consists of a body 11, a semipermeable wall 12, which surrounds and forms an inner space 14, which communicates through a passage 13 with the exterior of the osmotic device 10. The space 14 contains a first osmotic composition. consisting of a beneficial agent 15, represented by dots and may be from insoluble to highly soluble in suction fluid in the space 14, an osmotically active agent 16, represented by wave lines. which is soluble in the space 14 is absorbed liquid and has an osmotic pressure gradient through the semipermeable wall 12 towards an outer liquid, and an osmotically active polymer 17, represented by horizontal lines, which absorbs liquid in the space 14 and exerts an osmotic pressure gradient through the semipermeable wall 12 against an external liquid present in the environment of use. The wall 12 is formed as a semipermeable composition, which is substantially permeable to the passage of the surrounding liquid and substantially impermeable to the passage of the agent 15, the osmotically active agent 16 and the osmotically active polymer 17. The semipermeable the wall 12 is non-toxic and maintains its physical and chemical form during the delivery time of the device 10.

Rummet 14 inrymmer också en andra osmotisk komposition på av- stånd från passagen 13 och i kontakt med den första kompositio- nen. Den andra kompositionen är en expanderbar drivkraft, som verkar i-samverkan med den första osmotiska kompositionen för avgivande av en maximal nängd välgörande medel 15 från den osmo- tiska anordningen 10. Den andra osmotiska kompositionen består av ett osmotiskt verksamt medel 18, som är lösligt i vätska inträngande i rummet 14 och utövar en osmotisk tryckgradient genom väggen 12 mot den yttre vätskan, blandad med en osmotiskt verksam polymer 19, som suger in vätska i rummet 14 och utövar en osmotisk tryckgradient genom väggen 12 mot den yttre vätskan.The chamber 14 also houses a second osmotic composition spaced from the passage 13 and in contact with the first composition. The second composition is an expandable driving force which acts in conjunction with the first osmotic composition to release a maximum amount of beneficial agent 15 from the osmotic device 10. The second osmotic composition consists of an osmotically active agent 18 which is soluble in liquid penetrating into the space 14 and exerting an osmotic pressure gradient through the wall 12 towards the outer liquid, mixed with an osmotically active polymer 19, which sucks liquid into the space 14 and exerts an osmotic pressure gradient through the wall 12 towards the outer liquid.

De osmotiskt verksamma polymererna 17 och 19 är hydrofila vat- ” Detta innebär att de osmotiskt verksamma 455 918 8 tenlösligaeller lätt tvärbundna vattenolösliga polymerer och be- sitter osmotiska egenskaper, såsom förmågan att suga in yttre vätska, utöva en osmotisk tryckgradient genom den semipermeabla väggen mot den yttre vätskan och svälla eller expandera i när- varo av vätskan. De osmotiskt verksamma polymererna 17 och 19 blandas med de osmotiskt verksamma medlen 16 och 18 för in- sugande av maximal volym yttre vätska i rummet 14. Denna vätska är tillgänglig för de osmotiskt verksamma polymererna 17 och 19 för att optimera den volumetriska mängden per tidsenhet för total expansion av de osmotiskt verksamma polymererna 17 och 19. polymererna 17 och 19 genom osmotisk insugnings- 17 och 19 under- de osmotiskt verk- absorberar vätska insugen i rummet 14 verkan av de osmotiskt verksamma polymererna stödd av den osmotiska insugningsverkan från -sama medlen 16 och 18 för erhållande av en maximal expansion av de osmotiskt verksamma polymererna 17 och 19 till förstorat tillstånd. i Vid drift avges det välgörande medlet 15 från den osmotiska anordningen 10 enligt en för närvarande föredragen utförings- form genom (l) insugning av vätska genom den första kompositio- nen för bildning av en suspensionixmsitu och avgivning av sus- pensionen genom passagen och samtidigt genom (2) insugning av vätska av den andra kompositionen orsakande att den andra kom- positionen sväller och samverkar med den första kompositionen för att driva medelsuspensionen Enligt den genom passagen. beskrivna funktionen kan den osmotiska anordningen behandlas som en cylinder, med den andra kompositionen expanderande lik- som rörelsen av en kolv för medverkande till avgivning av en Fastän 1 och suspension av medlet från den osmotiska anordningen. formen av den osmotiska anordningen som uppritas i fig. 2 inte är någon sann cylinder, är det approximativt nog för följande fysikaliska analys. Vid denna analys är volymen per tidsenhet som utmatas från den osmotiska anordningen Ft samman- satt av två källor: vatteninsugningsmängden per tidsenhet av den första kompositionen F och vatteninsugningsmängden per tids- enhet av den andra kompositionen Q , där: F = F + Q (1) t Vi" 40 455 918 Emedan gränsen mellanden första kompositionen och den andra kompositionen hydreras mycket litet under funktionen av den osmotíska anordningen, är det en obetydlig vattenmigration mellan kompositionerna. Sålunda är vatteninsugningsmängden per tidsenhet för den andra kompositionen Q lika med expansio- nen av dess volym, (2) Den totala avgivningsmängden per tidsenhet från den osmotiska anordningen är då dm âï = F - C = (F + Q)C (3) där C är koncentrationen av det välgörande medlet i den avgivna uppslamningen. Bibehàllande av den osmotiska anordningens volym V och ytarea A ger ekvationerna 4 och 5: V = Vd + Vp _(4) A = Ad + VP (5) aar vd och vp är lika maa valymaa av aan första kompositioner: och den andra kompositionen respektive, och där Aä och AP är lika med ytarean i kontakt med väggen genom den första I funk- tion ökar både VP och AP med tiden, medan V¿ och Ad minskar kompositionen och den andra kompositionen, respektive. med tiden, som anordningen avger välgörande medel. volymen av den andra kompositionen, som expanderar med tiden, när vätskan insuges i rummet, ges av ekvationen 7: (7) där WH är den insugna vätskans vikt genom den andra komposi- tionen och WP är vikten av den andra kompositionen ursprungligen 455 918 _ ' 10 närvarande i anordningen, WH/WP är förhållandet vätska till ursprungligt fast material i den andra kompositionen, VP W är lika med /l + ñë -å , där e är tätheten av den andra ' P kompositionen motsvarande WH/WP. Sålunda baserat på en cylin- ders geometri, där r är radien för cylindern. kan insugnings- ytan relateras till volymen av den svällda andra kompositionen enligt följande: W _ W 1o AP=r2+-f_--§-1+ Hwp (s) Ad=Å-Ap (9) Vätskeinsugningsmängden per tidsenhet i varje rum är: ¶\ 'Ik /A . _ V: ^ aj (m) k \ Q = (Ap Ana (ll) där k är lika med den osmotiska permeabiliteten hos väggen, h är lika med väggens tjocklek, A'Hd och Åxﬂp är de osmotiska '11 I gradienterna för den första kompositionen och den andra kompo- 2S sitionen. Den totala avgivningen från anordningen är därför: w w dm _ k 2 2 p _11 at' h C A'“r'y“šl+w mra P w w 2 2 H + “Y + r “å l-Fïx; Anp (12) Fig. 3 och 4 belyser den osmotiska anordningen i funktion, som beskrives för fig. l och 2. I fig. 3 och 4 är i den osmotiska anordningen 10 vätska insugen genom den första komposítionen med en mängd per tidsenhet som bestäms av permeabiliteten hos väggen och den osmotiska tryckgradienten genom väggen. Den insugna vätskan bildar kontinuerligt en lösning innehållande välgörande medel eller en lösning eller av en gel av osmotiskt aktivt medel och osmotiskt aktiv polymer innehållande väl- -10. 455 918 ll görande medel i suspension, vilken lösning eller suspension i var- dera fallet frigöres genom den kombinerade verkan av anordningen Dessa verkningsmekanismer innefattar att lösningen eller suspensionen osmotiskt avges genom passagen under kontinuerlig bildning av lösning eller suspension och genom svällning och ökning av volymen av den andra kompositionen representerad av 3 och 4. tryck mot lös- ökning i höjden av de vertikala linjerna i fig. Denna senare svällning och ökning i volym pâför ett ningen eller suspensionen, därigenom hjälpande den första kompo- sitionen och samtidigt orsakande av avgivning av det välgörande medlet till det yttre av anordningen.The osmotically active polymers 17 and 19 are hydrophilic water. This means that the osmotically active water-soluble or readily crosslinked water-insoluble polymers and possess osmotic properties, such as the ability to absorb external liquid, exert an osmotic pressure gradient through the semipermeable wall towards the outer fluid and swell or expand in the presence of the fluid. The osmotically active polymers 17 and 19 are mixed with the osmotically active means 16 and 18 for sucking in the maximum volume of external liquid in the space 14. This liquid is available for the osmotically active polymers 17 and 19 to optimize the volumetric amount per unit time for total expansion of the osmotically active polymers 17 and 19. the polymers 17 and 19 by osmotic suction 17 and 19 during osmotic action absorb liquid sucked into the space 14 action of the osmotically active polymers supported by the osmotic suction action from the same means 16 and 18 to obtain a maximum expansion of the osmotically active polymers 17 and 19 to an enlarged state. In operation, the beneficial agent 15 is dispensed from the osmotic device 10 according to a presently preferred embodiment by (1) aspirating liquid through the first composition to form a suspension mixture and delivering the suspension through the passage and simultaneously through (2) aspiration of liquid of the second composition causing the second composition to swell and cooperate with the first composition to drive the agent suspension According to that through the passage. described function, the osmotic device can be treated as a cylinder, with the second composition expanding as well as the movement of a piston to assist in delivering a solid 1 and suspending the agent from the osmotic device. the shape of the osmotic device shown in Fig. 2 is not a true cylinder, it is approximately enough for the following physical analysis. In this analysis, the volume per unit time discharged from the osmotic device Ft is composed of two sources: the amount of water intake per unit time of the first composition F and the amount of water intake per unit time of the second composition Q, where: F = F + Q (1 Since the boundary between the first composition and the second composition is very little hydrogenated during the operation of the osmotic device, there is an insignificant water migration between the compositions. Thus the amount of water suction per unit time for the second composition Q is equal to the expansion of its volume, (2) The total amount of release per unit time from the osmotic device is then dm âï = F - C = (F + Q) C (3) where C is the concentration of the beneficial agent in the released slurry. the volume V and surface area A of the device give equations 4 and 5: V = Vd + Vp _ (4) A = Ad + VP (5) aar vd and vp are equal values of the first compositions: and the the second composition respectively, and where Aä and AP are equal to the surface area in contact with the wall through the first I function, both VP and AP increase with time, while V¿ and Ad decrease the composition and the second composition, respectively. over time, as the device delivers beneficial agents. the volume of the second composition, which expands with time as the liquid is sucked into the space, is given by Equation 7: (7) where WH is the weight of the sucked liquid through the second composition and WP is the weight of the second composition originally 455,918. '10 present in the device, WH / WP is the ratio of liquid to original solid material in the second composition, VP W is equal to / l + ñë -å, where e is the density of the second' P composition corresponding to WH / WP. Thus based on the geometry of a cylinder, where r is the radius of the cylinder. the suction surface can be related to the volume of the swollen second composition as follows: W _ W 1o AP = r2 + -f _-- §-1 + Hwp (s) Ad = Å-Ap (9) The amount of liquid suction per unit time in each room is: ¶ \ 'Ik / A. _ V: ^ aj (m) k \ Q = (Ap Ana (ll) where k is equal to the osmotic permeability of the wall, h is equal to the thickness of the wall, A'Hd and Åx ﬂ p are the osmotic '11 In the gradients of the the first composition and the second composition.The total release from the device is therefore: ww dm _ k 2 2 p _11 at 'h C A' “r'y“ šl + w mra P ww 2 2 H + “Y + Fig. 3 and 4 illustrate the osmotic device in operation as described for Figs. 1 and 2. In Figs. 3 and 4, in the osmotic device 10, liquid is sucked through the first composition. with an amount per unit of time determined by the permeability of the wall and the osmotic pressure gradient through the wall.The aspirated liquid continuously forms a solution containing beneficial agent or a solution or of a gel of osmotically active agent and osmotically active polymer containing well -10. 918 μl suspending agent, which solution or suspension in each case is released by the combined action of These mechanisms of action comprise that the solution or suspension is osmotically delivered through the passage during continuous formation of solution or suspension and by swelling and increasing the volume of the second composition represented by 3 and 4. pressure against dissolving at the height of the vertical lines in fig. This subsequent swelling and increase in volume on the ning or suspension, thereby aiding the first composition and at the same time causing delivery of the beneficial agent to the exterior of the device.

Den första kompositionen och den andra kompositionen verkar till- sammans för att i huvudsak försäkra att avgivningen av väl- görande medel fràn rummet är konstant under en förlängd tids- period på två sätt. Först uppsuger den första kompositionen yttre vätska genom väggen, varigenom antingen en lösning eller en suspension bildas, varvid den senare kommer att i huvudsak ej avges enligt nollte ordningen(utan den andra kompositionen För närvarande), emedan avdrivningskraften avtar med tiden. det andra kommer den andra kompositionen att verka genom två samtidiga funktioner: först verkar den andra kompositionen så att den kontinuerligt koncentrerar välgörande medel genom insugning av viss vätska från den första kompositionen för att hålla koncentrationen av välgörande medel från att falla under mättnad, och för det andra kommer den andra kompositionen genom insugning av yttre vätska genom väggen kontinuerligt att öka sin volym, varigenom den utövar en kraft mot den första kompo- sitionen och minskar volymen välgörande medel, sålunda styrande det välgörande medlet till passagen i rummet. Dessutom,emedan den extra lösningen eller suspensionen som bildas i det första rummet pressas ut, kommer den osmotiska kompositionen nära i kontakt med innerväggarna och skapar ett konstant osmotiskt tryck och därför en konstant avgivningsmängd per tidsenhet i förening med den andra kompositionen. Svällningen och expansio- nen av den andra kompositionen, med dess medföljande ökning av volymen, tillsammans med den samtidigt motsvarande minskningen av volymen av den första kompositionen, försäkrar att avgiv_ ningen av välgörande medel sker med en reglerad mängd per tidsenhet 12. 455 918 Anordningen 10 i fig. l till 4 kan framställas på många ut- föringsformer innefattande den nu presenterade utföringsformen för oral användning, för frigöring antingen av'ettlokalt eller systemiskt verkande terapeutiskt verkande medel i gastrointes- tinalområdet. Orala system 10 kan ha olika konventionella former och storlekar såsom runda med en diameter från 0,5 till 1,3 cm. I dessa former kan systemet 10 anpassas för att administ- inklude- reptiler och fiskar. rera ett välgörande medel till ett stort antal djur. rande varmblodiga djur, människor, fåglar, Pig. 5, 6 och 7 visar en annan utföringsform, en osmotisk anord- ning 10 formad för placering i en kroppspassage, såsom vagina eller anorektalkanalen. Anordningen 10 har en utsträckt, cylind- risk, självbärande form med en rundad framände 20, en bakände 21 och denna är utrustad med manuellt reglerade trådar 22 för enkel Anord- ningen 10 är strukturellt identisk med anordningen 10 som be- uttagning av anordningen 10 från en biologisk passage. skrevs ovan och fungerar på liknande sätt. I fig. 5 har anord- ningen 10 ritats med en semipermeabel vägg 23, i fig. 6 med en laminerad vägg 24 bestående av ett.inre semipermeabelt laminat anslutet till rummet 14, och ett yttre mikroporöst laminat 26 på avstånd från rummet 14. I fig. 7 består anordningen 10 av en laminerad vägg 28 formad som ett mikroporöst laminat 29 intill rummet 14 och ett semipermeabelt laminat 30 intill an- vändningsomgivningen och i laminärt arrangemang med det mikro- porösa laminatet 29. Anordningen 10 avger ett välgörande medel för absorption av vaginalslemhinnorna eller anorektalslemhin- norna för att ge en lokal eller systemisk effekt in vivo under en förlängd tidsperiod.The first composition and the second composition work together to essentially ensure that the release of beneficial agents from the room is constant over an extended period of time in two ways. First, the first composition absorbs external liquid through the wall, thereby forming either a solution or a suspension, the latter will not be delivered substantially in the zero order (but the second composition is present), as the stripping force decreases with time. second, the second composition will act by two simultaneous functions: first, the second composition acts so as to continuously concentrate beneficial agents by injecting certain liquid from the first composition to keep the concentration of beneficial agent from falling below saturation, and for that second, the second composition by continuously drawing external liquid through the wall will continuously increase its volume, thereby exerting a force against the first composition and reducing the volume of beneficial agent, thus controlling the beneficial agent to the passage into the room. In addition, as the additional solution or suspension formed in the first space is forced out, the osmotic composition comes into close contact with the inner walls and creates a constant osmotic pressure and therefore a constant amount of release per unit time in combination with the second composition. The swelling and expansion of the second composition, with its concomitant increase in volume, together with the corresponding corresponding decrease in the volume of the first composition, ensures that the release of beneficial agent takes place at a controlled amount per unit time 12. 455 918 The device 10 in Figures 1 to 4 can be prepared in many embodiments including the presently presented embodiment for oral use, for release of either a topical or systemically acting therapeutic agent in the gastrointestinal tract. Oral systems 10 can have various conventional shapes and sizes such as round with a diameter from 0.5 to 1.3 cm. In these forms, the system 10 can be adapted to administer reptiles and fish. a beneficial agent for a large number of animals. warm-blooded animals, humans, birds, Pig. 5, 6 and 7 show another embodiment, an osmotic device 10 shaped for placement in a body passage, such as the vagina or the anorectal canal. The device 10 has an elongated, cylindrical, self-supporting shape with a rounded front end 20, a rear end 21 and this is equipped with manually adjusted wires 22 for simple The device 10 is structurally identical to the device 10 as removal of the device 10 from a biological passage. wrote above and works in a similar way. In Fig. 5, the device 10 has been drawn with a semipermeable wall 23, in Fig. 6 with a laminated wall 24 consisting of an inner semipermeable laminate connected to the space 14, and an outer microporous laminate 26 at a distance from the space 14. Fig. 7, the device 10 consists of a laminated wall 28 formed as a microporous laminate 29 adjacent the space 14 and a semipermeable laminate 30 adjacent to the application environment and in laminar arrangement with the microporous laminate 29. The device 10 provides a beneficial agent for absorbing the vaginal mucosa or anorectal mucosa to provide a local or systemic effect in vivo over an extended period of time.

De osmotiska anordningarna enligt fig. l till 7 kan användas för avgivande av ett stort antal läkemedel med en styrd mängd per tidsenhet oberoende av läkemedlets pH-beroende eller där upplösningsmängden per tidsenhet av medlet kan variera från låg till hög i vätskeomgivningen, såsom magsyra och intestina- la vätskor. hög De osmotiska anordningarna tillhandahåller också belastning av medel med låg löslighet och dessa avges i en meningsfylld, terapeutisk mängd. Fastän fig. l till 7 belyser olika osmotiska anordningar, som kan framställas i enlighet med lv _25 13 455 918 uppfinningen. är det uppenbart att anordningarna icke kan be- traktas som begränsade därav, emedan anordningarna kan ha ett stort antal former och storlekar för avgivande av välgörande medel till användningsomgivningen. Exempelvis kan anordningar- na innefatta buckala, implanterbara, artificiella körtlar, cervikala, intrauterina, öron. näsa, hud, subkutana och blod- avgivande anordningar. Anordningarna kan också formas och ges en storlek lämpad för avgivning av aktivt medel i strömmar, akvarier, på fält, fabriker, reservoarer, laboratorieutrymmen, växthus, transportanordningar, marina ändamål, militära ändamål, sjukhus, veterinärkliniker, sjuksköterskehem, lantgårdar, zoo- butiker, sjukrum, kemiska reaktioner och andra användningsom- givningar.The osmotic devices of Figures 1 to 7 can be used to deliver a large number of drugs at a controlled amount per unit time regardless of the pH dependence of the drug or where the amount of solution per unit time of the agent may vary from low to high in the fluid environment, such as gastric acid and intestine. - added fluids. high The osmotic devices also provide loads of low solubility agents and these are delivered in a meaningful, therapeutic amount. Although Figures 1 to 7 illustrate various osmotic devices which can be made in accordance with the invention. it is obvious that the devices cannot be considered as limited thereto, since the devices can have a large number of shapes and sizes for delivering beneficial agents to the environment of use. For example, the devices may include buccal, implantable, artificial glands, cervical, intrauterine, ears. nose, skin, subcutaneous and hematopoietic devices. The devices can also be shaped and given a size suitable for delivering active agent in streams, aquariums, in fields, factories, reservoirs, laboratory spaces, greenhouses, transport devices, marine purposes, military purposes, hospitals, veterinary clinics, nursing homes, farms, zoo shops, hospital rooms, chemical reactions and other use environments.

Detaljerad beskrivning av uppfinningen I enlighet med utövandet av föreliggande uppfinning har det nu visat sig, att osmotiska avgivningsanordningar 10 kan fram- ställas med en första osmotisk komposition och en andra osmotisk komposition samtidigt inrymda och i samverkande förhållande i anordningens rum. Rummet är format genom en vägg bestående av ett material, som icke allvarligt påverkar det välgörande medlet, det osmotiskt verksamma medlet, den osmotiskt verksamma polymeren eller liknande. Väggen är genomtränglig för passage av en yttre vätska, såsom vatten och biologiska vätskor och är i huvudsak ogenomtränglig för passage av medel, osmotiskt verksamma medel, osmotiskt verksamma polymerer och liknande.Detailed Description of the Invention In accordance with the practice of the present invention, it has now been found that osmotic delivery devices 10 can be made with a first osmotic composition and a second osmotic composition simultaneously housed and in cooperating relationship in the space of the device. The space is formed by a wall consisting of a material which does not seriously affect the beneficial agent, the osmotically active agent, the osmotically active polymer or the like. The wall is permeable to the passage of an external liquid, such as water and biological fluids, and is substantially impermeable to the passage of agents, osmotically active agents, osmotically active polymers and the like.

Väggen bildas av ett material som inte menligt påverkar djuret eller värden och det selektivt semipermeabla materialet användes för att bilda en vägg som är icke-eroderbar och olöslig i vätskan. Typiska material för framställning av sådana väggar är cellulosaestrar, cellulosaetrar och cellulosaester-etrar.The wall is formed of a material which does not adversely affect the animal or the host and the selectively semipermeable material is used to form a wall which is non-erodible and insoluble in the liquid. Typical materials for making such walls are cellulose esters, cellulose ethers and cellulose ester ethers.

Dessa cellulosapolymerer har en substitutionsgrad, D.S., på anhydroglukosenheten som är större än 0 och upp till 3.These cellulose polymers have a degree of substitution, D.S., on the anhydroglucose unit greater than 0 and up to 3.

Substitutionsgraden avser genomsnittsantalet hydroxylgrupper, som ursprungligen är närvarande i anhydroglukosenheten beståen- de av cellulosapolymeren, som ersatts av en substituerande grupp.The degree of substitution refers to the average number of hydroxyl groups originally present in the anhydroglucose unit consisting of the cellulose polymer, which is replaced by a substituting group.

Representativa material innefattar ett antal utvalda ur den grupp som består av cellulosaacylat, cellulosadiacylat,cellu- 455 918 _ 14 triacylat, cellulosaacetat, cellulosadiacetat, cellulosatri- acetat, mono-, di- och tricellulosaalkanylater, mono-, di- och tricellulosaaroylater och liknande. Exempel på polymerer inne- fattar cellulosaacetat med en D.S. upp till 1 och ett acetyl- innehâll upp till 21 X, cellulosaacetat med ett acetylinnehåll på 32 till 39,8%,cellulosaacetat med en D.S. på 1 till 2 och ett acetylinnehåll av 21 till 35 X, cellulosaacetat med en D.S. på 2 till 3 och ett acetylinnehåll på 35 till 44,8 Z och lik- nande. Mera speciella cellulosapolymerer innefattar cellulosa- propionat med en D.S. på 1,8 och ett propionylinnehåll av 39,2 till 45 X och ett hydroxylinnehåll på 2,8 till 5,4 2, cellulosa- acetatbutyrat med en D.S. på 1,8, ett acetylinnehåll av 13 till % och ett butyrylinnehåll av 34 till 39 2, cellulosaacetat- butyrat med ett acetylinnehâll på 2 till 29 %,ett butyrylinne- håll av 17 till 53 % och ett hydroxylinnehåll av 0,5 till 4,7 %, cellulosatriacylater med en D.S. på 2,9 till 3, såsom cellulosa- trivalerat, cellulosatrilaurat, cellulosatripalmitat, cellu- losatrisuccinat och cellulosa/trioktanoat, cellulosadiacylater med en D.S. på 2,2 till 2,6, såsom cellulosadisuccinat, cellu- losadipalmitat, cellulosadioktanoat, cellulosadipental, sam- estrar av cellulosa, såsom cellulosaacetatbutyrat och cellulosa- acetatpropionat och liknande.Representative materials include a number selected from the group consisting of cellulose acylate, cellulose diacylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate, mono-, di- and tricellulose alkanylates, mono-, di- and tricellulose aroylates and the like. Examples of polymers include cellulose acetate with a D.S. up to 1 and an acetyl content up to 21 X, cellulose acetate with an acetyl content of 32 to 39.8%, cellulose acetate with a D.S. of 1 to 2 and an acetyl content of 21 to 35 X, cellulose acetate with a D.S. of 2 to 3 and an acetyl content of 35 to 44.8 Z and the like. More specific cellulosic polymers include cellulosic propionate having a D.S. of 1.8 and a propionyl content of 39.2 to 45X and a hydroxyl content of 2.8 to 5.4 2, cellulose acetate butyrate with a D.S. 1.8, an acetyl content of 13 to% and a butyryl content of 34 to 39 2, cellulose acetate butyrate having an acetyl content of 2 to 29%, a butyryl content of 17 to 53% and a hydroxyl content of 0.5 to 4 .7%, cellulose triacylates with a DS of 2.9 to 3, such as cellulose trivalerate, cellulose trilaurate, cellulose tripalmitate, cellulose trisuccinate and cellulose / trioctanoate, cellulose diacylates with a D.S. of 2.2 to 2.6, such as cellulose disuccinate, cellulose dipalmitate, cellulose dioctanoate, cellulose dipental, co-esters of cellulose, such as cellulose acetate butyrate and cellulose acetate propionate and the like.

Ytterligare semipermeabla polymerer innefattar etylcellulosa. cellulosanitrat, acetaldehyddimetylacetat, cellulosaacetat-etyl- karbamat, cellulosaacetat-metylkarbamat, cellulosaacetat-dimety1- aminoacetat, semipermeabla polyamider, semipermeabla polyuretaner, semipermeabla sulfonerade polystyrener, tvärbundna selektivt semipermeabla polymerer bildade genom samutfällning av en poly- anjon och en polykatjon såsom visas i amerikanska patentskrifter- na nr 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 och 3 546 142: semipermeabla polymerer visade i amerikanska patentskriften 3 133 132, lätt tvärbundna polystyrenderivat, tvärbundna poly- (natriumstyrensulfonat). tvärbundna poly(vinylbensyltrimetyl- ammoniumklorid), semipermeabla polymerer uppvisande en vätske- till lO'l (cc.mil/cm2.h. atm) uttryckt per atmosfär 10-8 hydrostatisk eller osmotisk tryckdifferens permeabilitet på 10" genom den semipermeabla väggen. Polymererna är kända enligt amerikanska patentskrifterna 3 845 770, 3 916 899 och 4 160 020 455 918 och i Handbook of Comon Polymers av Scott, J.R. och Roff, W.J., (l97l),publicerad av CRC Press, Cleveland, Ohio, USA.Additional semipermeable polymers include ethylcellulose. cellulose nitrate, acetaldehyde dimethyl acetate, cellulose acetate-ethyl carbamate, cellulose acetate-methyl carbamate, cellulose acetate-dimethyl-aminoacetate, semipermeable polyamides, semipermeable polyurethanes, semipermeable sulfonated polystyrenes and crosslinked polyamers. Nos. 3,173,876, 3,276,586, 3,541,005, 3,541,006 and 3,546,142: semipermeable polymers disclosed in U.S. Pat. No. 3,133,132, lightly crosslinked polystyrene derivatives, crosslinked poly (sodium styrene sulfonate). crosslinked poly (vinylbenzyltrimethylammonium chloride), semipermeable polymers having a liquid to 10'1 (cc.mil/cm2.h. atm) expressed per atmosphere 10-8 hydrostatic or osmotic pressure difference permeability of 10 "through the semipermeable wall. The polymers are known from U.S. Patent Nos. 3,845,770, 3,916,899 and 4,160,020,455,918 and in the Handbook of Comon Polymers by Scott, JR and Roff, WJ, (l97l), published by CRC Press, Cleveland, Ohio, USA.

Den laminerade väggen bestående av ett semipermeabelt laminat och ett mikroporöst laminat är i laminärt arrangemang och dessa samverkar för bildning av en integrerad laminerad vägg, som bi- behåller sin fysikaliska och kemiska integritet och icke sepa- rerar till laminat under utövande av medelfrigöring från den osmotiska anordningen. Det semipermeabla laminatet framställes ur semipermeabla polymera material, nämnda ovan, de semiperme- abla homopolymererna, de semipermeabla sampolymererna och lik- nande.The laminated wall consisting of a semipermeable laminate and a microporous laminate is in laminar arrangement and these cooperate to form an integrated laminated wall, which maintains its physical and chemical integrity and does not separate into laminate while exerting mean release from the osmotic the device. The semipermeable laminate is made from semipermeable polymeric materials mentioned above, the semipermeable homopolymers, the semipermeable copolymers and the like.

Mikroporösa laminat lämpliga för framställning av en osmotisk anordning består vanligen av förformade mikroporösa polymera material och polymera material, som kan bilda ett mikroporöst laminat i användningsomgivningen. De mikroporösa materialen i båda utföringsformerna är laminerade för bildning av den lami- nerade väggen. De förformade materialen lämpliga för formning av mikroporösa laminat är i huvudsak inerta, de bibehåller sin fysikaliska och kemiska integritet under frigöringsperioden ' och de kan allmänt beskrivas som försedda med ett svampliknande utseende, som tillhandahåller en stödjande struktur för ett semipermeabelt laminat och också tillhandahåller en stödjande struktur för mikroskopiska med varandra anslutna porer eller hâlrum. Materialen kan vara isotropa, varvid strukturen är homogen genom en tvärsektionsyta eller kan vara anisotropa, varvid strukturen är inhomogen över en tvärsektionsyta. Porerna kan vara kontinuerliga porer, som har öppningar i båda ytorna av det mikroporösa laminatet, porer anslutna med en slingrande bana av reguljär eller irreguljär form innefattande böjda, böjda-linjära och slumpvis orienterade kontinuerliga poren blockerade anslutna porer eller andra porösa banor urskiljbara vid mikroskopisk undersökning. Allmänt definieras mikroporösa laminat genom porstorleken, antalet porer och slingrigheten av den mikroporösa banan och porositeten relateras till storlek och antal porer. Porstorleken i ett mikroporöst laminat kan lätt uppskattas genom mätning av observerad pordiameter vid ytan på materialet under elektronmikroskop. Allmänt kan material med 455 918 _ 16 till 95 Z porer och en porstorlek från 10 Å till 100 /um an- vändas för framställning av ett mikroporöst laminat. Porstor- leken och andra parametrar kännetecknas av att den mikroporösa strukturen också kan erhållas genom flödesmätning, varvid vätskeflödet J erhålles vid en tryckdifferens ¿xP genom lami- natet. Vätskeflödet genom laminatet med porer med jämn radie utsträckta genom membranet och vinkelrätt mot dess yta med ytan A framgår av ekvationen l3: N114 AP en AX (13) J: där J är volymen transporterad per enhetstid och laminatets yta innehållande N stycken porer med radien r, n är viskositeten hos vätskan och ¿;P tryckskillnaden genom laminatet med tjock- leken Alx. För denna typ av laminat kan antalet porer N be- räknas ur ekvation 14, där e betecknar porositeten definierad som förhållandet tom volym till total volym av laminatet och A är tvärsektionsarean av laminatet innehållande N porer.Microporous laminates suitable for making an osmotic device usually consist of preformed microporous polymeric materials and polymeric materials which can form a microporous laminate in the environment of use. The microporous materials in both embodiments are laminated to form the laminated wall. The preformed materials suitable for forming microporous laminates are substantially inert, they retain their physical and chemical integrity during the release period, and they can be generally described as having a sponge-like appearance which provides a supporting structure for a semipermeable laminate and also provides a supporting structure for microscopic interconnected pores or cavities. The materials may be isotropic, the structure being homogeneous through a cross-sectional area or may be anisotropic, the structure being inhomogeneous across a cross-sectional area. The pores may be continuous pores having openings in both surfaces of the microporous laminate, pores connected by a tortuous path of regular or irregular shape comprising curved, curved-linear and randomly oriented continuous pore blocked connected pores or other porous paths distinguishable by microscopic examination. . In general, microporous laminates are defined by the pore size, the number of pores and the tortuosity of the microporous web, and the porosity is related to the size and number of pores. The pore size of a microporous laminate can be easily estimated by measuring the observed pore diameter at the surface of the material under an electron microscope. In general, materials with 455,918 _ 16 to 95 Z pores and a pore size from 10 Å to 100 microns can be used to make a microporous laminate. The pore size and other parameters are characterized in that the microporous structure can also be obtained by flow measurement, whereby the liquid flow J is obtained at a pressure difference ¿xP through the laminate. The liquid flow through the laminate with pores with even radius extending through the membrane and perpendicular to its surface with surface A is shown by equation l3: N114 AP an AX (13) J: where J is the volume transported per unit time and the surface of the laminate containing N pieces of pores with radius r , n is the viscosity of the liquid and ¿; P the pressure difference through the laminate with the thickness Alx. For this type of laminate, the number of pores N can be calculated from Equation 14, where e denotes the porosity defined as the ratio of empty volume to total volume of the laminate and A is the cross-sectional area of the laminate containing N pores.

N =% (14) ur Porradien kan beräknas ur ekvation l5: Ax T = 8 5 r _ H AP E (ll där J är volymflödet genom laminatet per enhetsyta framställt genom tryckreferensen .AP genom laminatet, n och e och An: har ovan definierad mening och I är krokigheten definierad som förhållandet mellan diffusionsbanans längd i laminatet och laminatets tjocklek. Ekvationer av ovanstående typ diskuteras i Transport Phenomena In Membranes av Lakshminatayanaiah, N., kapitel 6, 1969, Academic Press, Inc., New York.N =% (14) from the Por radius can be calculated from equation l5: Ax T = 8 5 r _ H AP E (ll where J is the volume flow through the laminate per unit area produced by the pressure reference .AP through the laminate, n and e and An: have above defined meaning and I the curvature is defined as the ratio of the length of the diffusion path in the laminate to the thickness of the laminate.Equations of the above type are discussed in Transport Phenomena In Membranes by Lakshminatayanaiah, N., Chapter 6, 1969, Academic Press, Inc., New York.

Som framgår av sid. 336 i denna referens, i tabell 6.13, kan porositeten hos ett laminat med porer med radien r uttryckas i förhållande till storleken av den transporterade molekylen med en radie a och när förhållandet mellan molekylradien och por- 455 918 l7 ' radien a/r minskar, blir laminatet poröst med avseende på denna molekyl. Dvs. när förhållandet a/r är mindre än 0,3, är lami- natet i huvudsak mikroporöst uttryckt genom den osmotiska reflektionskoefficienten U, vilken minskar under 0,5. Mikro- porösa laminat med en reflektionskoefficient 0 inom området mindre än 1, vanligen från 0 till 0,5, och företrädesvis mindre än 0,1 med avseende på det aktiva medlet är lämpliga för fram- ställning av systemet. Reflektionskoefficienten bestämmas genom att forma materialet i form av ett laminat och genomföra en vattenflödesmätning som en funktion av den hydrostatiska tryckskillnaden och som en funktion av den osmotiska tryckdiffe- rensen förorsakad av det aktiva medlet. Den osmotiska tryck- skillnaden skapar ett hydrostatiskt volymflöde och reflektions- koefficienten kan uttryckas med ekvationen 16: 0": osmotiska vol l"det (16) hydrostatiska volymflödet Egenskaperna hos mikroporösa material beskrives i Science, vol. 170, sid. 1302 till l305,(l970); Nature, vol. 214, sid. 285 (1967): Polymer Engineering and Science, vol. ll, sid. 284-288 (1971): 3 751 536 och i Industrial Processing With Membranes av Lacey R.E. och Loeb, Sidney, sid. 131 till 134 (1972) publicerad av Wiley, amerikanska patentskrifterna 3 567 809 och Interscience, New York.As shown on p. 336 in this reference, in Table 6.13, the porosity of a laminate with pores with radius r can be expressed in relation to the size of the transported molecule with a radius a and when the ratio between the molecular radius and the pore radius a / r decreases, the laminate becomes porous with respect to this molecule. Ie. when the a / r ratio is less than 0.3, the laminate is substantially microporous expressed by the osmotic reflection coefficient U, which decreases below 0.5. Microporous laminates with a reflection coefficient 0 in the range less than 1, usually from 0 to 0.5, and preferably less than 0.1 with respect to the active agent are suitable for producing the system. The reflection coefficient is determined by shaping the material in the form of a laminate and performing a water flow measurement as a function of the hydrostatic pressure difference and as a function of the osmotic pressure difference caused by the active agent. The osmotic pressure difference creates a hydrostatic volume flow and the reflection coefficient can be expressed by the equation 16: 0 ": osmotic volume l" the (16) hydrostatic volume flow The properties of microporous materials are described in Science, vol. 170, p. 1302 to l305, (l970); Nature, vol. 214, p. 285 (1967): Polymer Engineering and Science, vol. ll, p. 284-288 (1971): 3,751,536 and in Industrial Processing With Membranes by Lacey R.E. and Loeb, Sidney, p. 131 to 134 (1972) published by Wiley, U.S. Patent Nos. 3,567,809 and Interscience, New York.

Mikroporösa material med en förutbestämd struktur är kommersiellt tillgängliga och kan framställas på i och för sig känt sätt.Microporous materials with a predetermined structure are commercially available and can be prepared in a manner known per se.

Mikroporösa material kan framställas genom etsning, kärnspår- bildning, kylning av en lösning av en flytbar polymer under fryspunkten, varvid lösningsmedlet indunstar från lösningen i form av kristaller fördelade i polymeren och sedan härda poly- merennföljt av avlägsnande av lösningsmedelskristallerna, genom kall- eller varmsträckning vid låga eller höga temperaturer, till dess porer bildas, genom lakning från polymeren av en lös- lig komponent med ett lämpligt lösningsmedel, genom jonbytar- reaktion och genom polyelektrolytförfaranden. Förfaranden för framställning av mikroporösa material beskrives i Synthetic Polymer Membranes av R.E. Kesting, kapitel 4 och 5 (1971). pub- 18. 455 918 licerad av McGraw Hill, Inc.; Chemical Reviews, Ultrafiltration, vol. 18, sid. 373 till 455 (l934); Polymer Eng. and Sci., vol. ll, nr 4, sid. 284 till 288 (1971): J.Appl. Poly. Sci., vol. 15, sid. 811 till 829 (1971): och i amerikanska patent- skrifterna 3 565 259, 3 615 024, 3 751 536, 3 801 692, 3 852 224 och 3 849 528.Microporous materials can be prepared by etching, nucleation, cooling a solution of a liquid polymer below the freezing point, the solvent evaporating from the solution in the form of crystals distributed in the polymer and then curing polymer followed by removal of the solvent crystals, by cold or hot stretching. at low or high temperatures, until pores are formed, by leaching from the polymer a soluble component with a suitable solvent, by ion exchange reaction and by polyelectrolyte processes. Methods for making microporous materials are described in Synthetic Polymer Membranes by R.E. Kesting, Chapters 4 and 5 (1971). pub- 18. 455 918 licensed by McGraw Hill, Inc .; Chemical Reviews, Ultrafiltration, vol. 18, p. 373 to 455 (1934); Polymer Eng. and Sci., vol. ll, No. 4, p. 284 to 288 (1971): J.Appl. Poly. Sci., Vol. 15, p. 811 to 829 (1971): and in U.S. Patents 3,565,259, 3,615,024, 3,751,536, 3,801,692, 3,852,224 and 3,849,528.

Mikroporösa material användbara för framställning av laminatet innefattar mikroporösa polykarbonater bestående av linjära polyestrar av karbonsyra, i vilken karbonatgruppen återkommer i polymerkedjan, mikroporösa material framställda genom fosfogene- ring av en dihydroxylaromatisk förening, såsom bisfenol A, mikroporös poly(vinylklorid), mikroporösa polyamider såsom polyhexametylenadipamid, mikroporösa modakrylsampolymerer inne- fattande sådana som bildas av poly(vinylklorid) 60 % och akryl- nitril, styrenakrylsyra och dess sampolymerer, porösa polysul- foner, kännetecknade av difenylensulfongrupper i en linjär kedja, halogenerad poly(vinyliden), polykloretrar, acetalpolymerer, polyestrar framställda genom förestring av en dikarboxylsyra eller anhydrid med en alkylenpolyol, poly(alkylensulfider), fenoliska polyestrar, mikroporösa poly(sackarider), mikroporösa poly(sackarider) med substituerade och osubstituerade anhydro- glukosenheter och företrädesvis uppvisande en högre permeabili- tet för passage av vatten och biologiska vätskor än semipermeabla laminat, asymmetriska porösa polymerer, tvärbundna olefinpoly- merer, hydrofoba eller hydrofila mikroporösa homopolymerer, sam- polymerer eller interpolymerer med minskad skrymdensitet och material beskrivna i amerikanska patentskrifterna 3 597 752, 3 643 178, 3 654 066, 3 709 774, 3 718 532, 3 803 061, 3 852 224, 3 853 601 och 3 852 388 och i brittiska patentskriften l 126 849 och i Chem. Abst., vol. 71 4274F, 22572F, 22573? (1969).Microporous materials useful for making the laminate include microporous polycarbonates consisting of linear polyesters of carbonic acid, in which the carbonate group reappears in the polymer chain, microporous materials prepared by phosphogenation of a dihydroxyl aromatic compound, such as bisphenol A, microporous poly (vinyl chloride polyamide) , microporous modacrylic copolymers comprising those formed from poly (vinyl chloride) 60% and acrylonitrile, styrene-acrylic acid and its copolymers, porous polysulphons, characterized by diphenylene sulphone groups in a linear chain, halogenated poly (vinylidene, polyopolymers, acetopolymers prepared by esterification of a dicarboxylic acid or anhydride with an alkylene polyol, poly (alkylene sulfides), phenolic polyesters, microporous poly (saccharides), microporous poly (saccharides) with substituted and unsubstituted anhydroglucose units and preferably having a higher permeability for the passage of water and biological fluids other than semipermeable laminates, asymmetric porous polymers, crosslinked olefin polymers, hydrophobic or hydrophilic microporous homopolymers, copolymers or interpolymers with reduced bulk density and materials described in U.S. Patents 3,597,1772, 3,564,752, 3,564 654,066, 3,709,774, 3,718,532, 3,803,061, 3,852,224, 3,853,601 and 3,852,388 and in British Patent Specification 1,126,849 and in Chem. Abst., Vol. 71 4274F, 22572F, 22573? (1969).

Ytterligare mikroporösa material innefattar poly(uretaner), tvärbundna, kedjeförlängda poly(uretaner), mikroporösa poly(ure- taner) i amerikanska patentskriften 3 524 753, poly(imider), poly(bensimidazoler), kollodion (cellulosanitrat med ll X kväve), regenererade proteiner, halvfast, tvärbundet poly(vinylpyrroli- don), mikroporösa material framställda genom diffusion av multi- valenta katjoner i polyelektrolytsoler såsom i amerikanska patent- 455 918 19 skriften 3 565 259, anisotropa permeabla mikroporösa material av joniskt associerade polyelektrolyter, porösa polymerer bil- dade genom samutfällning av en polykatjon och en polyanjon såsom beskrives i amerikanska patentskrifterna 3 276 589, 3 541 055, 3 541 066 och 3 546 142, derivat av poly(styren), såsom poly(natriumstyrensulfonat) och poly(vinylbensyltrimetyl- -ammoniumklorid), mikroporösa material visade i amerikanska patentskrifterna 3 615 024, 3 646 178 och 3 852 224.Additional microporous materials include poly (urethanes), cross-linked, chain-extended poly (urethanes), microporous poly (urethanes) in U.S. Patent 3,524,753, poly (imides), poly (benzimidazoles), collodion (cellulose nitrate with 11 X nitrogen), regenerated proteins, semi-solid, crosslinked poly (vinyl pyrrolidone), microporous materials prepared by diffusion of multivalent cations in polyelectrolyte sols as in U.S. Patent 3,565,259, anisotropic permeable microporous materials of ionically associated polyelectrolyte polymers, porous polymers by co-precipitation of a polycation and a polyanion as described in U.S. Pat. Nos. 3,276,589, 3,541,055, 3,541,066 and 3,546,142, derivatives of poly (styrene) such as poly (sodium styrene sulfonate) and poly (vinylbenzyltrimethylammonium chloride). ), microporous materials disclosed in U.S. Patents 3,615,024, 3,646,178 and 3,852,224.

Vidare innefattar det mikroporösa formmaterialet , använt för ändamålet enligt föreliggande uppfinning, utföringsformer där det mikroporösa laminatet bildas in situ, genom porbildare som avlägsnas genom upplösning eller lakning under bildning av det mikroporösa laminatet under systemets funktion. Porbildaren Uttrycket flytande innefattar enligt föreliggande uppfinning halvfasta och viskösa vätskor. kan vara fast eller flytande.Furthermore, the microporous molding material used for the purpose of the present invention comprises embodiments in which the microporous laminate is formed in situ, by pore formers which are removed by dissolution or leaching to form the microporous laminate during the operation of the system. The pore former The term liquid according to the present invention comprises semi-solid and viscous liquids. can be solid or liquid.

Porbildarna kan vara oorganiska eller organiska. Porbildarna lämpliga för användningen enligt uppfinningen innefattar por- bildare som kan extraheras utan någon kemisk förändring av poly- meren. Porbildande fasta material kan ha en kornstorlek på ca 0,1 till 200 som natriumklorid, natriumbromid, kaliumklorid, /um och de kan innefatta alkalimetallsalter, så- kaliumsulfat, natriumacetat, natriumcitrat, kaliumfosfat, natriumbensoat, kaliumnitrat och liknande. Alkaliska jordartsmetallsalter innefattar kalciumfosfat, kalciumnitrat och liknande. Övergångs- metallsalter innefattar järn(III)klorid, järn(II)sulfat, zink- sulfat, koppar(II)klorid, manganfluorid, manganfluorsilikat och liknande. Porbildarna innefattar organiska föreningar såsom polysackarider. Polysackariderna innefattar sockerarterna saokaros, glukos, fruktos, mannitol, mannos, galaktos, aldo- hexos, sorbitol, laktos, monosackarider och altros, talos, disackarider. Även organiska alifatiska och aromatiska oljor och fasta ämnen, innefattande dioler och polyoler, exemplifie- rade av flervärda alkoholer, poly(alkylenglykoler), polyglyko- ler, alkylenglykoler, poly(a-w)-alkylendioler, estrar av alkylenglykoler och liknande, vattenlösliga cellulosapolymerer, såsom hydroxilägrealkylcellulosa, hydroxipropylmetylcellulosa, metylcellulosa. metyletylcellulosa, hydroxietylcellulosa och lik- nande, vattenlösliga polymerer såsom polyvinylpyrrolidon, natrium- 455 918 20 karboximetylcellulosa och liknande. Porbildarna är icketoxiska och vid avlägsnande av dem bildas laminatkanalerna i laminatet.The pore formers can be inorganic or organic. The pore formers suitable for use in the invention include pore formers which can be extracted without any chemical change to the polymer. Pore-forming solids may have a grain size of about 0.1 to 200 as sodium chloride, sodium bromide, potassium chloride, μm and may include alkali metal salts, so-called potassium sulfate, sodium acetate, sodium citrate, potassium phosphate, sodium benzoate, potassium nitrate and the like. Alkaline earth metal salts include calcium phosphate, calcium nitrate and the like. Transition metal salts include ferrous chloride, ferrous sulfate, zinc sulfate, copper (II) chloride, manganese fluoride, manganese fluorosilicate and the like. The pore formers include organic compounds such as polysaccharides. The polysaccharides include the sugars sucrose, glucose, fructose, mannitol, mannose, galactose, aldohexose, sorbitol, lactose, monosaccharides and altrose, talose, disaccharides. Also organic aliphatic and aromatic oils and solids, including diols and polyols, exemplified by polyhydric alcohols, poly (alkylene glycols), polyglycols, alkylene glycols, poly (aw) alkylene diols, esters of alkylene glycols and the like, water-soluble cellulose polymers such as hydroxyl lower alkylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose. methyl ethylcellulose, hydroxyethylcellulose and the like, water-soluble polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose and the like. The pore formers are non-toxic and when removed, the laminate channels are formed in the laminate.

Enligt en föredragen utföringsform utväljes de icketoxiska por- bildande medlen bland en grupp av oorganiska och organiska salter, kolhydrater, polyalkylenglykoler, poly(a-w)-alkylendioler, estrar av alkylenglykoler, glykoler och vattenlösliga cellulosa- _ polymerer, användbara för bildning av mikroporösa laminat i en biologisk omgivning. Allmänt för ändamålet med föreliggande upp- finning, när polymeren utgörande lamínatet innehåller mer än 25 vikt-X porbildare, är polymeren en föregångare till mikroporösa lanánat, som vid avlägsnande av porbildaren ger ett laminat, vilket är i huvudsak mikroporöst vid koncentrationer lägre än den vid vilken laminatet uppför sig som ett semipermeabelt laminat eller membran.In a preferred embodiment, the non-toxic pore-forming agents are selected from a group of inorganic and organic salts, carbohydrates, polyalkylene glycols, poly (aw) -alkylene diols, esters of alkylene glycols, glycols and water-soluble cellulose polymers useful for forming microporous laminates in a biological environment. In general, for the purpose of the present invention, when the polymer constituting the laminate contains more than 25 wt. which laminate behaves as a semipermeable laminate or membrane.

Uttrycket passage användes härför att beteckna en metod för att avlägsna medlet eller läkemedlet från det osmotiska systemet.The term passage is used herein to denote a method of removing the agent or drug from the osmotic system.

Uttrycket innefattar en öppning, ett munstycke, ett hål eller en borrning genom den semipermeabla väggen eller den laminerade väggen. Passagen kan bildas genom mekanisk borrning, laserborr- ning eller genom erosion med ett eroderbart element, såsom en gelatinplugg i användningsomgivningen. En detaljerad beskriv- ning av osmotiska passager och maximum- och minimumdimensioner för en passage visas i amerikanska patentskrifterna 3 845 770 och 3 916 899.The term includes an opening, a nozzle, a hole or a bore through the semipermeable wall or the laminated wall. The passage can be formed by mechanical drilling, laser drilling or by erosion with an erodible element, such as a gelatin plug in the environment of use. A detailed description of osmotic passages and maximum and minimum dimensions for a passage is shown in U.S. Pat. Nos. 3,845,770 and 3,916,899.

De osmotiskt effektiva föreningarna som kan användas för detta ändamål enligt föreliggande uppfinning innefattar oorganiska och organiska föreningar, som uppvisar en osmotisk tryckgradient genom en semipermeabel vägg eller genom en semipermeabel mikro- porös laminerad vägg mot yttre vätska. De osmotiskt effektiva föreningarna (tillsammans med osmotiskt verksamma polymerer) insuger vätska i.den osmotiska anordningen och gör därigenom tillgänglig in situ vätska för insugning i en osmotiskt verksam polymer för underlättande av dess expansion, och/eller bildning av en lösning eller suspension innehållande ett välgörande medel för avgivning från den osmotiska anordningen. De osmotiskt effek- tiva föreningarna är kända även som osmotiskt effektiva upp- lösbara medel eller osmotiskt_verksamma medel. De osmotiskt 21 455 918 effektiva föreningarna är användbara genom blandning av dem med ett välgörande medel och en osmotiskt verksam polymer för bild- ning av en lösning eller suspension innehållande det välgörande medlet, som osmotiskt avges från anordningenÄ Uttrycket be- gränsad löslighet betecknar i föreliggande uppfinning medel, som har en löslighet som är mindre än 5 vikt-2 i en vattenhaltig vätska närvarande i omgivningen. De osmotiskt upplösbara medlen användes genom homogen eller heterogen blandning av det upp- lösbara medlet med medlet eller den osmotiskt verksamma poly- meren och sedan införande av dem i reservoaren. Det upplösbara medlet och de osmotiskt verksamma polymererna attraherar vätska i reservoaren och ger en lösning av det upplösbara medlet i en gel, vilken avges från systemet samtidigt som den transporterar oupplösta och upplösta välgörande medel till det yttre av syste- met. Osmotiskt effektiva upplösbara medel användbara för det tidigare ändamålet innefattar magnesiumsulfat, magnesiumklorid, natriumklorid, kaliumklorid, litiumklorid, kaliumsulfat, natrium- sulfat, litiumklorid, kaliumsulfat, kaliumvätefosfat, natriumsulfat, litiumsulfat, d-mannitol, karbamid, inositol, magnesium- succinat, vinsyra, karbohydrater, såsom raffinos, sackaros, glukos, d-d-laktos-monohydrat och blandningar därav. Mängden osmotiskt verksamt medel i rummet är vanligen från 0,01 2 till % eller högre i den första kompositionen och vanligen från 0,01 % till 40 % eller högre i den ändra kompositionen.The osmotically effective compounds that can be used for this purpose according to the present invention include inorganic and organic compounds which exhibit an osmotic pressure gradient through a semipermeable wall or through a semipermeable microporous laminated wall against external liquid. The osmotically effective compounds (together with osmotically active polymers) inject liquid into the osmotic device, thereby making available in situ liquid for injection into an osmotically active polymer to facilitate its expansion, and / or formation of a solution or suspension containing a beneficial agent. means for delivery from the osmotic device. The osmotically effective compounds are also known as osmotically effective solvents or osmotically active agents. The osmotically effective compounds are useful by mixing them with a beneficial agent and an osmotically active polymer to form a solution or suspension containing the beneficial agent which is osmotically released from the device. The term limited solubility denotes the present invention. agent having a solubility of less than 5% by weight in an aqueous liquid present in the environment. The osmotically soluble agents are used by homogeneously or heterogeneously mixing the soluble agent with the agent or the osmotically active polymer and then introducing them into the reservoir. The soluble agent and the osmotically active polymers attract liquid in the reservoir and provide a solution of the soluble agent in a gel, which is released from the system while transporting undissolved and dissolved beneficial agents to the exterior of the system. Osmotically effective solvents useful for the previous purpose include magnesium sulfate, magnesium chloride, sodium chloride, potassium chloride, lithium chloride, potassium sulfate, sodium sulfate, lithium chloride, potassium sulfate, potassium hydrogen phosphate, sodium sulfate, lithium sulfate, d-mannitol sulfine, d-mannitol carbohydrates such as raffinose, sucrose, glucose, dd-lactose monohydrate and mixtures thereof. The amount of osmotically active agent in the space is usually from 0.01 to% or higher in the first composition and usually from 0.01% to 40% or higher in the modified composition.

Det osmotiskt upplösbara medlet är från början närvarande i över- skott och kan föreligga i varje fysikalisk form, som är bland- bar med det välgörande medlet och det osmotiskt verksamma medlet.The osmotically soluble agent is initially present in excess and may be in any physical form which is miscible with the beneficial agent and the osmotically active agent.

Det osmotiska trycket hos mättade lösningar av olika osmotiskt effektiva föreningar och blandningar av föreningar vid 37°C i vatten uppräknas i tabell l. I tabellen anges det osmotiska trycket ¶ i atmosfärer, ATM. Det osmotiska trycket mäts med en kommersiellt tillgänglig osmometer, som mäter ångtrycksskillnaden mellan rent vatten och lösningen, som skall analyseras och enligt standardiserade termodynamiska principer omvandlas ång- trycksförhållandet till en osmotisk tryckskillnad. I tabell l anges osmotiska tryck från 20 ATM till 500 ATM men naturligtvis kan enligt uppfinningen användas lägre osmotiska tryck från noll och högre osmotiska tryck än de som anges i tabell l. Osmometern 455 918 22- io som användes för föreliggande mätningar är en modell 3208, salu- förd av Hewlett Packard Co., Avonadale, Pennsylvania, USA.The osmotic pressure of saturated solutions of various osmotically effective compounds and mixtures of compounds at 37 ° C in water are listed in Table 1. The table shows the osmotic pressure ¶ in atmospheres, ATM. The osmotic pressure is measured with a commercially available osmometer, which measures the vapor pressure difference between pure water and the solution to be analyzed, and according to standardized thermodynamic principles, the vapor pressure ratio is converted to an osmotic pressure difference. Table 1 lists osmotic pressures from 20 ATM to 500 ATM, but of course according to the invention lower osmotic pressures from zero and higher osmotic pressures can be used than those given in Table 1. The osmometer 455 918 22- 10 used for the present measurements is a model 3208 , marketed by Hewlett Packard Co., Avonadale, Pennsylvania, USA.

Tabell l Förening eller blandning Osmotiskt tryck ATM Laktos-fruktos 500 Dextros-fruktos 450 Sackaros-fruktos 430 Mannitol-fruktos 415 Natriumklorid 356 Fruktos 355 Laktos-sackaros 250 Kaliumklorid 245 Laktos-dextros 225 Mannitol-dextros 225 Dextros-sackaros 190 Mannitol-sackaros 170 Dextros _ 82 Kaliumsulfat 39 Mannitol 38 Natriumfosfat, tribasiskt, l2H2O 36 Natriumfosfat, dibasiskt, 7H2O 31 Natriumfosfat, dibasiskt, l2H20 31 Natriumfosfat, dibasiskt, vattenfritt 29 Natriumfosfat, monobasiskt, H20 28 De osmotiskt verksamma polymererna som är lämpliga för bildning av den första osmotiska kompositionencxﬂxockså lämpliga för bild- ning av den andra osmotiska kompositionen är osmotiskt verk- samma polymerer, som uppvisar vätskeinsugningsegenskaper. De osmotiskt verksamma polymererna kan svälla, hydrofila poly- -merer vilka samverkar med vatten och vattenhaltiga biologiska vätskor för att svälla eller expandera till ett jämviktstill- stånd. De osmotiskt verksamma ﬁolymererna uppvisar en förmåga att svälla i vatten och bibehålla en signifikant del av det uppsugna vattnet i polymerstrukturen. De osmotiskt verksamma polymererna sväller eller expanderar till en mycket hög grad, 455 918 '23 vanligen-uppvisande 2 till 50 gånger volymökning. De sväll- bara, hydrofila polymererna är enligt en för närvarande före- dragen ütföringsform lätt tvärbundna, såsom tvärbindningar bildade av kovalenta eller joniska band. De osmotiskt verksamma polymererna kan komma från växtriket, djurriket eller vara av syntetiskt ursprung. De osmotiskt verksamma polymererna är hydrofila polymerer. Hydrofila polymerer lämpliga för före- liggande ändamål innefattar poly(hydroxialkylmetakrylat) med en molvikt på 30 000 till 5 000 000, poly(viny1pyrrolidon) med en molvikt på 10 000 till 360 000, anjoniska och katjoniska hydro- geler, polyelektrolytkomplex, poly(vinylalkohol) med en låg ace- tatrest, tvärbundna med glyoxal, formaldehyd eller glutaraldehyd och med en polymerisationsgrad från 200 till 30 000, en bland- ning av metylcellulosa, tvärbunden agar och karboximetylcellu- losa, en vattenolöslig, vattensvällbar sampolymer bildad genom dispersion av finfördelade sampolymerer av maleinsyraanhydrid med styren, eten, propen, buten eller isobuten, tvärbunden med från 0,001 till omkring 0,5 moler polyomättat tvärbindnings- medel per mol maleinsyraanhydrid i sampolymeren, vattensväll- bara polymerer av N-vinyllaktam och liknande.Table 1 Compound or mixture Osmotic pressure ATM Lactose-fructose 500 Dextrose-fructose 450 Sucrose-fructose 430 Mannitol-fructose 415 Sodium chloride 356 Fructose 355 Lactose-sucrose 250 Potassium chloride 245 Lactose-dextrose 225 Mannitol-dextrose-170x Dextrose 225 Dex Dextrose _ 82 Potassium sulphate 39 Mannitol 38 Sodium phosphate, tribasic, l2H2O 36 Sodium phosphate, dibasic, 7H2O 31 Sodium phosphate, dibasic, l2H20 31 Sodium phosphate, dibasic, anhydrous 29 Sodium phosphate, monobasic, the first active compound H2 28 Also suitable for forming the second osmotic composition are osmotically active polymers which exhibit liquid suction properties. The osmotically active polymers can swell, hydrophilic polymers which interact with water and aqueous biological fluids to swell or expand to an equilibrium state. The osmotically active polymers exhibit an ability to swell in water and retain a significant portion of the absorbed water in the polymer structure. The osmotically active polymers swell or expand to a very high degree, usually exhibiting 2 to 50 times volume increase. According to a presently preferred embodiment, the swellable hydrophilic polymers are easily crosslinked, such as crosslinks formed by covalent or ionic bands. The osmotically active polymers may come from the plant kingdom, the animal kingdom or be of synthetic origin. The osmotically active polymers are hydrophilic polymers. Hydrophilic polymers suitable for the present purpose include poly (hydroxyalkyl methacrylate) having a molecular weight of 30,000 to 5,000,000, poly (vinylpyrrolidone) having a molecular weight of 10,000 to 360,000, anionic and cationic hydrogels, polyelectrolyte complexes, poly (vinyl alcohol ) with a low acetate residue, crosslinked with glyoxal, formaldehyde or glutaraldehyde and with a degree of polymerization from 200 to 30,000, a mixture of methylcellulose, crosslinked agar and carboxymethylcellulose, a water-insoluble, water-swellable copolymer formed by dispersion of finely divided copolymer of maleic anhydride with styrene, ethylene, propylene, butene or isobutylene, crosslinked with from 0.001 to about 0.5 moles of polyunsaturated crosslinking agent per mole of maleic anhydride in the copolymer, water-swellable polymers of N-vinyl lactam and the like.

Andra osmotiskt verksamma polymere innefattar polymerer, som bildar hydrogeler, såsom Carbopol(É>,sura karboxipol erer med en molekylvikt från 450 000 til 4 000 000, Cyanamer<É?poly- akrylamider, tvärbundna vattensvällbara indenmaleinsyraanhydrid- polymerer, Good-rite 80 000 till 200 000, molekylvikt från ååï 'R polyakrylsyra med en molekylvikt från Polyox 000 till 5 000 000, stärkelseympsampoly- akrylatpolymerer, diestertvärbunden poly- polyetylenoxidpolymerer med en merer, Aqua-Keeps glukan och liknande. Representativa polymerer som bildar hydro- geler är kända tidigare genom amerikanska patentskrifterna 3 865 108, 4 002 173 och 4 207 893, samt i Handbook of Common Polymers av Scott och Roff, publicerad av Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio, USA. Mängden osmotiskt verksam poly- mer i den första osmotiska kompositionen är omkring 0,01 till 90 2 och mängden osmotiskt verksam polymer i den andra osmo- tiska kompositionen är 15 till 95 X. I en nu föredragen ut- föringsform är molekylvikten för den osmotiskt verksamma poly- meren i den andra osmotiska kompositionen större än molekyl- 4555 91 8 24 ii endera änden. vikten hos den osmotiskt verksamma polymeren i den första osmo- tiska kompositionen.Other osmotically active polymers include polymers which form hydrogels, such as Carbopol (É>, acidic carboxypolers having a molecular weight of from 450,000 to 4,000,000, Cyanamer <É? Polyacrylamides, crosslinked water-swellable inner maleic anhydride polymers, Good-rite 80,000 to 200,000, molecular weight from ya 'R polyacrylic acid with a molecular weight from Polyox 000 to 5,000,000, starch graft copolyacrylate polymers, diester crosslinked polyethylene oxide polymers with one merer, Aqua-Keeps glucan and the like.Representative polymers which form previous hydrogels U.S. Patent Nos. 3,865,108, 4,002,173 and 4,207,893, as well as the Handbook of Common Polymers by Scott and Roff, published by the Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio, USA The amount of osmotically active polymer in the first osmotic composition is about 0.01 to 90 2 and the amount of osmotically active polymer in the second osmotic composition is 15 to 95 X. In a presently preferred embodiment, the molecule is the molecular weight of the osmotically active polymer in the second osmotic composition is greater than the molecular weight at either end. the weight of the osmotically active polymer in the first osmotic composition.

Vätskeinsugningen i den osmotiskt verksamma polymeren kan ske med ett förfarande som beskrives nedan. En rund skål med l,3 cm diameter, inpassad med en plugg av rostfritt stål på 1,3 cm matas med en känd mängd polymer med pluggen sträckande sig ut och munstycket placeras i en Carver 94 och 1so°c. Ett tryck på ss till los Efter 10 till 20 minuter värme och tryck Pluggen press med plattor mellan MPa påföres pluggarna. avslås den elektriska uppvärmningen av plattorna och vatten- ledningsvatten får cirkulera genom plattorna. Den resulterande skivan med en diameter av 1,3 cm placeras i en luftsuspensions- beläggare matad med 1,8 kg sackaridkärnor och telägges med cellu- losaacetat med ett acetylinnehåll.av39,8 X upplöst i 94:6 räknat på vikt CH2Cl2/CH3OH för erhållande av en lösning på 3 vikt-%.The liquid suction in the osmotically active polymer can be effected by a method described below. A round bowl 1.3 cm in diameter, fitted with a 1.3 cm stainless steel plug, is fed with a known amount of polymer with the plug extending out and the nozzle being placed in a Carver 94 and 1000 ° C. A press on ss to loose After 10 to 20 minutes heat and press The plug presses with plates between MPa, the plugs are applied. the electric heating of the plates is switched off and tap water is allowed to circulate through the plates. The resulting 1.3 cm diameter disk is placed in an air suspension coater fed with 1.8 kg of saccharide cores and coated with cellulose acetate having an acetyl content of 39.8 X dissolved in 94: 6 by weight CH 2 Cl 2 / CH 3 OH for obtaining a solution of 3% by weight.

Det belagda systemet torkas över natten vid 50°C. De belagda skivorna nedsänkes i vatten vid 37°C och avlägsnas periodiskt för gravimetrisk bestämning av insuget vatten. Det initiella insugningstrycket beräknades med användning av vattentransmis- sionskonstanten för cellulosaacetat efter normala insugnings- värden för membranytan och tjockleken. Polymeren anväïš vid polymer. som beskrives i B.F. Goodrich R denna bestämning var natriumderivatet av Carbopol-934 R framställd enligt det förfarande, Service Bulletin GC-36, "Carbopol sid. 5, publicerad av B.F{ Goodrich, Akron, Ohio, USA.The coated system is dried overnight at 50 ° C. The coated discs are immersed in water at 37 ° C and periodically removed for gravimetric determination of the water drawn in. The initial intake pressure was calculated using the water transmission constant for cellulose acetate according to normal intake values for the membrane surface and the thickness. The polymer is used in polymer. as described in B.F. Goodrich R This determination was the sodium derivative of Carbopol-934 R prepared according to the procedure of Service Bulletin GC-36, Carbopol p. 5, published by B.F. {Goodrich, Akron, Ohio, USA.

Water-Soluble Resins", De kumulativa viktökningsvärdena y som en funktion av tiden t för den vattenlösliga polymerskivan belagd med cellulosaacetat användes för bestämning av ekvationen y'= c + bt + atz passerade genom dessa punkter med minsta kvadratmetoden.Water-Soluble Resins ", The cumulative weight gain values y as a function of time t for the water-soluble polymer sheet coated with cellulose acetate were used to determine the equation y '= c + bt + atz passed through these points with the least squares method.

Viktökningen för Na Carbopol-934 anges med ekvationen 17, där viktökningen är iika mea 0,359 + 0,665: _ o,oo1ost2, aa: t ingår i storheten ninuter. Vattenflödet per tidsenhet är vid varje tidpunkt lika med linjens lutning, som ges av följande ekvationer 18 och 19: 455 918 _ a(o,3s9 + 0,665: _ o,oo1o6t2) âf - dt (ia) gl = o.ess _ o,oo212t (19) För att bestämma det initiella flödet per tidsenhet uppskattas derivatan för t = 0 och dy/dt = 0,665 Normalisering av insugningsmäng- /ul per minut, vilket är lika med koefficienten b. den per tidsenhet, membranytan och tjockleken och membranets permeabilitetkonstant mot vatten, K, gör sedan att H kan be- stämmas enligt följande ekvation 20: 60 min 1 ml 0 008 cm h ) X (1000 /ul) (ïf§E"Eš7) K w = 0,665 /ul/min x ( (20) med K = 1,13 X l0'4 cm2/h. en Hewlett-Packard ângtrycksosmometer till 345 atm É 10 % och Värdet (W) för NaCl bestämdes med i detta experiment be- -7 x 10 K-värdet för cellulosaacetat använt räknat för NaCl-uppsugningsvärdet bestämdes till 1,9 cmz/h atm.The weight gain for Na Carbopol-934 is given by equation 17, where the weight gain is iika mea 0.359 + 0.665: _ o, oo1ost2, aa: t is included in the quantity ninuter. The water flow per unit time is at any given time equal to the slope of the line, which is given by the following equations 18 and 19: 455 918 _ a (o, 3s9 + 0.665: _ o, oo1o6t2) âf - dt (ia) gl = o.ess _ o , oo212t (19) To determine the initial flow per unit time, the derivative is estimated for t = 0 and dy / dt = 0.665 Normalization of suction quantity / ul per minute, which is equal to the coefficient b. that per unit time, membrane surface area and thickness and membrane permeability constant to water, K, then allows H to be determined according to the following equation 20: 60 min 1 ml 0 008 cm h) X (1000 / ul) (ïf§E "Eš7) K w = 0.665 / ul / min x ((20) with K = 1.13 X 10 -4 cm 2 / h. A Hewlett-Packard vapor pressure osmometer to 345 atm É 10% and the value (W) for NaCl was determined with in this experiment the -7 x 10 K value for cellulose acetate used calculated for the NaCl absorption value was determined to be 1.9 cm 2 / h atm.

Substitution av dessa värden i det beräknade KU-uttrycket (1,9 x 10-7/cmz/h.atm) (H) = l,l3 x lO_4 = 600 atm vid t = 0. Som förfarande för bestämning av effektiviteten hos cm2/h ger H en polymer med avseende på varaktigheten av drivkraft enligt nollte ordningen utvaldes procentuell vattenupptagning före vattenflödesvärdena minskat till 90 % av deras ursprungsvärde.Substitution of these values in the calculated KU expression (1.9 x 10-7 / cmz / h.atm) (H) = 1.3 x 10_4 = 600 atm at t = 0. As a method for determining the efficiency of cm2 / h gives H a polymer with respect to the duration of propulsion according to the zero order, the percentage of water uptake was selected before the water flow values were reduced to 90% of their original value.

Värdet för lutningen enligt ekvationen på en rak linje utgående från ökningen i vikt~% från axeln är lika med det initiella värdet för dy/dt utvecklat vid t = y, c definierande den linjära svälltiden med (dy/dt) O = 0,665t + 0,359. värdet på den kumulativa vattenupptagningen 0, med skärningspunkten för 0,665 och y-skärningspunkten för 0, vilket ger y = För att bestämma när är 90 2 under den ursprungliga upptagningen, löses följande uttryck för t 2 at +bt+C=AW09 o,9-------- _'bt + c ' (21) S ' 2 -o,oo1oe t + 0,665 t + 0,359 _ o,6e5t + 0,359 " °'9' °°h (22) 26 4435 91 8 lösning för t _o,oo1oet2 + o,oeest + o,03s9 = o l/2 (23) -o,oses É ¿'(o,ose5)2 - 4(-0,oo1o6)(0,o3s9)_7 t = 2(_o,oo1oe) varvid t = 62 min. och viktökningen är -O,00lO6(62)2 + (0,665) 100 mg, Resultaten visas i fig. 8 (62) + 0,359 = 38 /ul med den ursprungliga provvikten = sålunda (AW/w) 0,9 x 100 = 38 2. för en grafisk representation av värdena. Andra metoder som är tillgängliga för att studera hydrogellösningens gränsyta inkluderar reologisk analys, viskometrisk analys, ellipsometri, kontaktvinkelmätningar, elektrokinetiska bestämningar, infraröd- spektrografi, optisk mikroskopi, gränsytemorfologi och mikro- skopisk examination av en fungerande anordning.The value of the slope according to the equation on a straight line based on the increase in weight ~% from the axis is equal to the initial value of dy / dt developed at t = y, c defining the linear swelling time with (dy / dt) 0 = 0.665t + 0.359. the value of the cumulative water uptake 0, with the intersection of 0.665 and the y-intersection of 0, giving y = To determine when 90 2 is below the initial uptake, the following expression is solved for t 2 at + bt + C = AW09 0, 9 -------- _'bt + c '(21) S' 2 -o, oo1oe t + 0,665 t + 0,359 _ o, 6e5t + 0,359 "° '9' °° h (22) 26 4435 91 8 solution for t _o, oo1oet2 + o, oeest + o, 03s9 = ol / 2 (23) -o, oses É ¿'(o, ose5) 2 - 4 (-0, oo1o6) (0, o3s9) _7 t = 2 (_o, oo1oe) where t = 62 min and the weight gain is -0, 00106 (62) 2 + (0.665) 100 mg, The results are shown in Fig. 8 (62) + 0.359 = 38 / ul with the original sample weight thus (AW / w) 0.9 x 100 = 38 2. for a graphical representation of the values Other methods available for studying the interface of the hydrogel solution include rheological analysis, viscometric analysis, ellipsometry, contact angle measurements, electrokinetic determinations, infrared spectrography , optical microscopy, interfacial morphology and microscopic examination of a functioning ancestor dning.

Uttrycket aktivt medel som användes i föreliggande beskrivning innefattar varje välgörande medel eller välgörande förening, som kan avges från anordningen och ge en välgörande och nyttig effekt. givande vätskan, som intränger i anordningen och kan blandas Medlet kan vara olösligt till mycket lösligt i den om- med en osmotiskt verksam förening och en osmotiskt verksam poly- mer. Det aktiva medlet innefattar pesticider, herbicider, germi- fbiocider, algicider, :rodenticider, cider, fungicider, insekticider, antioxidanter, planttillväxtbefrämjande medel, planttillväxtinhiberande medel, konserverande medel, desinfi- cerande medel, steriliserande medel, katalyserande medel, kemiska reaktanter, jäsningsbefrämjande medel, sexualsteriliserande medel, fertilitetsinhiberande medel, fertilitetspromotorer, luftrenande medel, medel som försvagar mikroorganismen och andra medel, som är välgörande för användningsomgivningen.The term active agent as used in the present specification includes any beneficial agent or beneficial compound which can be released from the device and provide a beneficial and beneficial effect. The liquid may be insoluble to very soluble in it with an osmotically active compound and an osmotically active polymer. The active agent includes pesticides, herbicides, germ biocides, algicides, rodenticides, cider, fungicides, insecticides, antioxidants, plant growth promoters, plant growth inhibitors, preservatives, disinfectants, sterilizing agents, catalyzing agents, chemical reactants, chemical reactants. , sex sterilizers, fertility inhibitors, fertility promoters, air purifiers, microbial attenuators and other beneficial agents for the environment of use.

I beskrivningen och bifogade ritningar innefattar uttrycket välgörande medel läkemedel och uttrycket läkemedel innefattar varje fysiologiskt eller farmakologiskt aktiv substans, som ger en lokal eller systemisk effektivitet på djur innefattande varmblodiga däggdjur, människor och primater, fjäderfän, rep- tiler och zoodjur. Uttrycket fysiologiskt användes här för att 27 455 918 beteckna administration av ett läkemedel för att ge normala nivåer och funktioner. Uttrycket farmakologiskt betecknar olika variationer i svaret för mängden administrerat läkemedel till värden. Se Stedman's Medical Dictionary, 1966, publicerat av Williams and Wilkins, Baltimore, Maryland, USA. Uttrycket läkemedelsberedning användes här för att beteckna läkemedel i rummet blandat med ett osmotiskt verksamt upplösbart medel och/eller en osmotiskt verksam polymer och om så är tillämpligt med ett bindemedel och smörjmedel. Det aktiva läkemedlet som~ kan avges innefattar oorganiska och organiska föreningar utan begränsning, innefattande läkemedel som verkar på det periferiel- la nervsystemet, adrenergiska receptorer, cholinergiska recep- torer, nervsystemet, skelettmusklerna, kardiovaskulära syste- met, glatta muskulaturen. blodcirkulationssystemet. synoptiska punkter, neuroeffektorövergångspunkter, endokrina system, hor- monsystem, immunologiska system, organsystem, reproduktions- systemet, skelettsystemet, de autokoida systemen, matsmältnings- och exkretoriska systemen, inhibitorer av autokoider och hista~ minsystemen.- Det aktiva läkemedlet kan avges för att verka på dessa djursystem innefattande lugnande medel, hypnotiska medel. psykiskt uppiggande medel, sedativa medel, antikonvulsiva medel, muskelavslappande medel, antiparkinsonmedel, analgetika, antiinflammatoriska medel, lokalanestetika, muskelsammandragan- de medel, antimikrobiella medel, antimalariamedel, hormonella medel, preventivmedel, sympatomimetika.diuretiska medel, anti- parasitmedel, neoplastiska medel, hypoglycemiska medel, oftal- metiska medel, elektrolyter, diagnostiska medel och kardio- vaskulära läkemedel.In the description and accompanying drawings, the term beneficial agent includes drug and the term drug includes any physiologically or pharmacologically active substance which confers local or systemic efficacy on animals including warm-blooded mammals, humans and primates, poultry, reptiles and zoos. The term physiological is used herein to denote the administration of a drug to provide normal levels and functions. The term pharmacological denotes different variations in the response of the amount of drug administered to the host. See Stedman's Medical Dictionary, 1966, published by Williams and Wilkins, Baltimore, Maryland, USA. The term drug preparation is used herein to denote drugs in the space mixed with an osmotically active soluble agent and / or an osmotically active polymer and, if applicable, with a binder and lubricant. The active drug that can be delivered includes inorganic and organic compounds without limitation, including drugs that act on the peripheral nervous system, adrenergic receptors, cholinergic receptors, the nervous system, the skeletal muscles, the cardiovascular system, the smooth muscles. the blood circulation system. synoptic points, neuro-effector transition points, endocrine systems, hormone systems, immunological systems, organ systems, the reproductive system, the skeletal system, the autocoid systems, the digestive and excretory systems, the inhibitors of autocoids and the histamine systems.- The active drug can be given to on these animal systems including sedatives, hypnotic agents. psychotropic drugs, sedatives, anticonvulsants, muscle relaxants, antiparkinsonian drugs, analgesics, anti-inflammatory drugs, local anesthetics, muscle contractions, antimicrobials, antimalarial drugs, hormonal drugs, contraceptives, sympathomimetics, diuretics, antiplastic drugs, agents, ophthalmic agents, electrolytes, diagnostics and cardiovascular drugs.

Exempel på läkemedel som är mycket lösliga i vatten och kan avges från anordningarna enligt föreliggande uppfinning inne- fattar proklorperazinedisylat, järn(II)sulfat, kaliumklorid, mekamylaminhydroklorid, prokainamidhydroklorid, aminokapronsyra, amfetaminsulfat, bensfetaminhydroklorid, isoproternolsulfat, metamfetaminhydroklorid, fenmetrazinhydroklorid, betankol- pilokarpinhydroklorid, atropinsulfat, tridihexetylklorid, klorid, metacholinklorid, metaskopolaminbromid, isopropamidjodid, fenforminhydroklorid, metylfenidathydroklorid, oxprenolol- hydroklorid, metoprololtartrat, cimetidinhydroklorid, teofyllin- 455 918 28 cholinat, cefalexinhydroklorid och liknande.Examples of drugs which are highly soluble in water and which can be released from the devices of the present invention include proclorperazine disylate, ferrous sulfate, potassium chloride, mecamylamine hydrochloride, procainamide hydrochloride, aminocaproic acid, amphetamine sulfate, benzphetamine hydrochloromethylphloromethane, phenol hydrochlorometholophenamide, atropine sulfate, tridihexethyl chloride, chloride, methacholine chloride, metaspopolamine bromide, isopropamide iodide, phenformin hydrochloride, methylphenidate hydrochloride, oxprenolol hydrochloride, metoprolol tartrate, cimetidine hydrochloride, theophylline hydrochloride and the like.

Exempel på läkemedel som har dålig löslighet i vatten och som kan avges med anordningarna enligt föreliggande uppfinning inne- fattar difenidol, tietylperazinmaleat, meklizinhydroklorid, proklorperazinmaleat, fenoxibensamin, anisindon, difenadion- erytrityltetranitrat, dizoxin, isofurofat, reserpin, acetazol- amid, metazolamid, bendroflumetiazid, klorpropamid, tolazamid, klormadinonacetat, fenaglykodol, allopurinol, aluminiumacetyl- salicylat, metotrexat, acetylsulfisoxazol, erytromycin, proges- tin, esterogenprogestational, kortikosteroider, hydrokortison, hydrokortikosteronacetat, kortisonacetat, triamcinolon, metyltesteron, 173-estradiol, etinylestradiol, prazosinhydro- kloridetinylestradiolß-metyleter, pednisolon, l7ß-hydroxipro- gesteronacetat, 19-nor-progesteron, norgestrel, noretindon, noretideron, progesteron, norgesteron, noretynodrel och liknande.Examples of drugs which have poor solubility in water and which can be delivered with the devices of the present invention include diphenidol, thietylperazine maleate, meclizine hydrochloride, proclorperazine maleate, phenoxybenzamine, anisindone, diphenadione erythrityl tetranitrate, dizoxatolamide, isofacetamide, isofinazidine, , chloropropamide, tolazamide, chloromadinone acetate, phenaglycodol, allopurinol, aluminum acetylsalicylate, methotrexate, acetylsulfisoxazole, erythromycin, progestin, esterogen progestational, corticosteroids, hydrocortisone, hydrocorticosteronacetate, triacetol acetone, triethyl acetonetradiol , pednisolone, 17β-hydroxyprogesterone acetate, 19-nor-progesterone, norgestrel, norethindone, noretiderone, progesterone, norgesterone, norethynodrel and the like.

Exempel på andra läkemedel som kan avges med den osmotiska an- ordningen innefattar acetylsalicylsyra, indometacin, naproxen, fenoprofen, sulidak, diklofenak, indoprofen, nitroglycerín, propranolol, metoprolol, valproat, oxprenolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidin, klonidin, imipramin, levodopa, klor- promazin, reserpin, metyl-dopa, dihydroxifenylalanin, pivaloyl- oxietyl, estrar av u-metyldopahydroklorid, teofyllin, kalcium- glukonat, ketoprofen, íbuprofen, cefalexin, erytromycin, proszin, haloperidol, zomepirak, järn(II)laktat, vinkamin, diazepam, fenoxibensamin, u-blockerande medel, kalcium-kanalblockerande läkemedel, såsom nifedipin, diliazen, verapamíl, betablockerare och liknande. Välgörande läkemedel är kända från t.ex. Pharma- ceutical Sciences, sammanställd av Remington,l4:e upplagan, (1979), publicerad av Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA; The Drug, The Nurse, Handbook, (1974-l976) av Falconer och medarbetare, publicerad av Saunder Company, USA och Medical vol. 1 och 2 av Burger, publicerad av The Patient, Including Current Drug Philadelphia, Pennsylvania, Chemistry, 3:e upplagen, Wiley-Interscience, New York, USA.Examples of other drugs that can be delivered with the osmotic device include acetylsalicylic acid, indomethacin, naproxen, phenoprofen, sulidac, diclofenac, indoprofen, nitroglycerin, propranolol, metoprolol, valproate, oxprenolol, timolol, atenolimine, cenimolid, clenimolid, clenimolide levodopa, chlorpromazine, reserpine, methyldopa, dihydroxyphenylalanine, pivaloyloxyethyl, esters of u-methyldopa hydrochloride, theophylline, calcium gluconate, ketoprofen, ibuprofen, cefalexin, erythromycin, prosazine, zyl, zucchini vincamine, diazepam, phenoxybenzamine, u-blocking agents, calcium channel blocking drugs such as nifedipine, diliazen, verapamil, beta blockers and the like. Beneficial drugs are known from e.g. Pharmaceutical Sciences, compiled by Remington, 14th Edition, (1979), published by Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA; The Drug, The Nurse, Handbook, (1974-l976) by Falconer and co-workers, published by Saunder Company, USA and Medical vol. 1 and 2 by Burger, published by The Patient, Including Current Drug Philadelphia, Pennsylvania, Chemistry, 3rd Edition, Wiley-Interscience, New York, USA.

Läkemedlet kan förekomma i olika former, såsom oförändrade mole- kyler, molekylkomplex, farmakologiskt acceptabla salter, såsom l5 29 .455 918 hydroklorid, hydrobromid, sulfat, laurylat, palmitat, fosfat, nitrit, borat, acetat, maleat, tartrat, oleat och salicylat. För sura läkemedel, salter av metaller, aminer och organiska kat- joner kan exempelvis kvaternärt ammonium användas. Derivat av läkemedel, såsom estrar, etrar och ' Ett kan också användas i form av ett amider kan användas. läkemedel som är vattenolösligt vattenlösligt derivat därav för att tjäna som upplösbart medel och vid frigöringen från anordningen omvandlas av enzymer hydro- lyserade vid kroppens pH-värde eller andra metaboliska proces- ser tillbaka till den ursprungliga biologiskt aktiva formen.The drug may take various forms, such as unchanged molecules, molecular complexes, pharmacologically acceptable salts, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, laurylate, palmitate, phosphate, nitrite, borate, acetate, maleate, tartrate, oleate and salicylate. . For acidic drugs, salts of metals, amines and organic cations, for example, quaternary ammonium can be used. Derivatives of drugs such as esters, ethers and A can also be used in the form of an amide can be used. drugs that are water-insoluble water-soluble derivatives thereof to serve as solubilizers and upon release from the device are converted by enzymes hydrolyzed at the pH of the body or other metabolic processes back to the original biologically active form.

Medlet med ett bindemedel, dispersionsmedel, innefattande läkemedlet kan vara närvarande i rummet vätmedel, suspensions- medel, smörjmedel och färgämne. Representativa bland dessa innefattar suspensionsmedel som akacia, agar, kalciumkarragenan. algininsyra, algin, agarospulver, kollagen, kolloidalt magne- siumsilikat, kolloidal kiseldioxid, hydroxietylcellulosa, pektin, gelatin och kalciumsilikat, bindemedel som polyvinylpyrrolidon, vätmedel som fettsyraaminer, Uttrycket smörjmedel som magnesiumstearat, kvaternära ammoniumsalter av fettsyra och liknande. läkemedelsberedning innefattar att läkemedlet är närvarande i rummet tillsammans med ett osmotiskt aktivt medel, en osmotiskt aktiv polymer, ett bindemedel och liknande. Mängden välgörande medel i anordningen ligger vanligen från 0,05 ng till 5 g eller mera, varvid den individuella anordningen innehåller exempelvis ng, l25 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, l,5 g och liknande. två eller tre l mg, 5 mg, Anordningarna kan administreras en, gånger dagligen.The agent with a binder, dispersant, including the drug may be present in the room wetting agent, suspending agent, lubricant and dye. Representative among these include suspending agents such as acacia, agar, calcium carrageenan. alginic acid, algin, agarose powder, collagen, colloidal magnesium silicate, colloidal silica, hydroxyethylcellulose, pectin, gelatin and calcium silicate, binders such as polyvinylpyrrolidone, wetting agents such as fatty acid amines, the term lubricants such as magnesium stearate, ammonium phthalate and ammonium phthalate. drug preparation comprises that the drug is present in the chamber together with an osmotically active agent, an osmotically active polymer, a binder and the like. The amount of beneficial agent in the device is usually from 0.05 ng to 5 g or more, the individual device containing, for example, ng, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1.5 g and the like. two or three l mg, 5 mg, The devices can be administered once, daily.

Lösligheten av det välgörande medlet i vätskan kan bestämmas på känt sätt. Ett förfarande består i att framställa en mättad lösning bestående av vätskan plus medletsom bestämmas genom analys av mängden medel närvarande i en bestämd mängd av vätskan.The solubility of the beneficial agent in the liquid can be determined in a known manner. One method consists in preparing a saturated solution consisting of the liquid plus the agent which is determined by analyzing the amount of agent present in a certain amount of the liquid.

En enkel apparat för detta ändamål består av ett provrör av medelstorlek upprätt fastsatt i ett vattenbad vid konstant temperatur och tryck, i vilket vätskan och medlet placeras under omröring med en roterande glasspiral. Efter en given om- röringstid analyseras en viss mängd av vätskan och omröres kon- tinuerligt under ytterligare viss tid. Om analysen visar ingen ökning av det upplösta medlet efter på varandra följande 455 918 ' so omröringsperioder, i närvaro av överskott på fast olöst medel i vätskan, är lösningen mättad och resultatet anses vara lösligheten av produkten i vätskan. Om medlet är lösligt,be- hövef kanske icke en osmotiskt effektiv förening tillsättes, om medlet har begränsad löslighet i vätskan, kan en osmotiskt effektiv förening införas i anordningen. Många olika andra metoder är tillgängliga för bestämning av lösligheten hos ett medel i en vätska. Typiska förfaranden användbara för mätning av lösligheten är kemisk och elektrisk konduktivitet. Detaljer beträffande olika metoder för bestämning av lösligheter be- skrives i United States Public Health Service Bulletin, nr 67, från Hygenic Laboratory; vol. 12, sid. 542 till 556 (1971), publicerad av McGraw-Hill, Inc. och Encyclopedia Dictionary of Physics, vol. 6, sid. 547 Encyclopedia of Science and Technology, till 557 (1962), publicerad av Pergamon Press, Inc.A simple apparatus for this purpose consists of a test tube of medium size upright fixed in a water bath at constant temperature and pressure, in which the liquid and the agent are placed while stirring with a rotating glass spiral. After a given stirring time, a certain amount of the liquid is analyzed and stirred continuously for a further certain time. If the analysis shows no increase of the solute after successive 455,918 'so stirring periods, in the presence of excess solid solute in the liquid, the solution is saturated and the result is considered to be the solubility of the product in the liquid. If the agent is soluble, an osmotically effective compound may not need to be added, if the agent has limited solubility in the liquid, an osmotically effective compound may be introduced into the device. Many different other methods are available for determining the solubility of an agent in a liquid. Typical methods useful for measuring solubility are chemical and electrical conductivity. Details of various methods for determining solubility are described in the United States Public Health Service Bulletin, No. 67, of the Hygenic Laboratory; vol. 12, p. 542 to 556 (1971), published by McGraw-Hill, Inc. and the Encyclopedia Dictionary of Physics, vol. 6, p. 547 Encyclopedia of Science and Technology, to 557 (1962), published by Pergamon Press, Inc.

Den osmotiska anordningen enligt uppfinningen framställes genom standardteknik. Enligt en utföringsform blandas exempelvis det välgörande medlet med ett osmotiskt verksamt medel och en osmo- tiskt verksam polymer och pressas till ett fast stycke med dimen- sioner motsvarande de inre dimensionerna av rummet närbeläget passagen eller så blandas det välgörande medlet och andra be- redningsbildande ingredienser och ett lösningsmedel i en fast eller halvfast form på konventionellt sätt genom kulkvarnsmal- ning, kalandrering, omröring eller valsmalning och pressas sedan i en förutbestämd form. Därefter placeras ett skikt av en komposition bestående av ett osmotiskt verksamt medel och en osmotiskt verksam polymer i kontakt med skiktet innehållande välgörande medel och de två skikten omges av en semipermeabel vägg. aktivt medel och osmotiskt aktiv polymer kan åstadkommas med Skiktet av välgörande-medelskomposition och osmotiskt en konventionell tvåskiktstablettpressteknik. Väggen kan pâ- föras genom gjutning, sprutning eller doppning av de pressade formbitarna i ett väggbildande material. En annan och för när- varande föredragen teknik som kan användas för pâförande av Detta för- farande består i att suspendera och tumla de pressade komposi- väggen är luftsuspensionsbeläggningsförfarandet. tionerna i en luftström och en väggbildande komposition till dess väggen omgiver och belägger de två pressade kompositionerna. 31 455 918 Förfarandet upprepas med en annan laminatbildande komposition för bildning av en laminerad vägg. Luftsuspensionsförfarandet beskrives i amerikanska patentskriften 2 799 241; J. Am. Pharm.The osmotic device according to the invention is manufactured by standard techniques. According to one embodiment, for example, the beneficial agent is mixed with an osmotically active agent and an osmotically active polymer and pressed into a solid piece with dimensions corresponding to the internal dimensions of the space adjacent to the passage, or the beneficial agent and other formulation ingredients are mixed and a solvent in a solid or semi-solid form in a conventional manner by ball mill milling, calendering, stirring or roll milling and then pressed into a predetermined shape. Thereafter, a layer of a composition consisting of an osmotically active agent and an osmotically active polymer is placed in contact with the layer containing beneficial agents and the two layers are surrounded by a semipermeable wall. active agent and osmotically active polymer can be provided by the Layer of Beneficial Agent Composition and osmotically a conventional two-layer tablet pressing technique. The wall can be applied by casting, spraying or dipping the pressed mold pieces in a wall-forming material. Another and currently preferred technique that can be used to apply this process is to suspend and tumble the pressed composite wall is the air suspension coating process. in an air stream and a wall-forming composition until the wall surrounds and coats the two pressed compositions. 31 455 918 The process is repeated with another laminate-forming composition to form a laminated wall. The air suspension process is described in U.S. Patent No. 2,799,241; J. Am. Pharm.

Assoc., vol. 48, sid. 451 till 459 (1979) och ibid, vol. 49, sid. 82 till 84 (1960). den beskrives i Modern Plastics Encyclopedia, vol. 46, sid. 62 Andra standardframställningsförfaran- till 70 (1969) och i Pharmaceutical Sciences av Remington, 14:e upplagan, sid. 1626 till 1678 (1970), publicerad av Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA.Assoc., Vol. 48, p. 451 to 459 (1979) and ibid, vol. 49, p. 82 to 84 (1960). it is described in the Modern Plastics Encyclopedia, vol. 46, p. 62 Second Standard Preparation Procedures- to 70 (1969) and in Pharmaceutical Sciences by Remington, 14th Edition, p. 1626 to 1678 (1970), published by Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA.

Exempel på lösningsmedel lämpliga för framställning av laminater innefattar inerta oorganiska och organiska lösningsmedel, som icke allvarligt påverkar materialen och den slutligen lamine- rade väggen. Lösningsmedlen innefattar allmänt medlemmar ut- valda ur gruppen bestående av vattenhaltiga lösningsmedel, alkoholer, ketoner, estrar, etrar, alifatiska kolväten, halo- generade lösningsmedel, cykloalifatiska lösningsmedel, aroma- tiska lösningsmedel, heterocykliska lösningsmedel och bland- ningar därav. Typiska lösningsmedel innefattar aceton, diaceton- alkohol, metanol, etanol, isopropylalkohol, butylalkohol, metyl- acetat, etylacetat, isopropylacetat, n-butylacetat, metyliso~ butylketon, metylpropylketon, n-hexan, n-heptan, etylenglykol- monoetyleter, etylenglykolmonoetylacetat, metylendiklorid, ety- lendiklorid, propylendiklorid, koltetraklorid, kloroformnitro- etan, nitropropan, tetrakloretan, etyleter, isopropyleter, cyklohexan, cyklooktan, bensen, toluen, naftalen, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, diglym,vatten och blandningar därav såsom aceton och vatten, aceton och metanol, aceton och etylalkohol, metylendiklorid och metanol och etylendiklorid och metanol.Examples of solvents suitable for the production of laminates include inert inorganic and organic solvents which do not seriously affect the materials and the final laminated wall. The solvents generally include members selected from the group consisting of aqueous solvents, alcohols, ketones, esters, ethers, aliphatic hydrocarbons, halogenated solvents, cycloaliphatic solvents, aromatic solvents, heterocyclic solvents and mixtures thereof. Typical solvents include acetone, diacetone alcohol, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, methyl isobutyl ketone, methyl propyl ketone, n-hexane, n-heptoethyl monoethylene ethyl monoethylene ethyl ethyl monoethylene , ethylene dichloride, propylene dichloride, carbon tetrachloride, chloroform nitroethane, nitropropane, tetrachloroethane, ethyl ether, isopropyl ether, cyclohexane, cyclooctane, benzene, toluene, naphthalene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diglyme, water and mixtures thereof, acetone and methanol, acetone and ethyl alcohol, methylene dichloride and methanol and ethylene dichloride and methanol.

Detaljerad beskrivning av exempel Följande exempel belyser uppfinningen och skall icke betraktas som begränsande för uppfinningens ram på något sätt. eftersom dessa exempel och andra ekvivalenter därav torde vara uppenbara för fackmannen i ljuset av föreliggande beskrivning, figurer och bifogade krav. 455.918 - - -32 Exempel 1 En osmotisk avgivningsanordning framställdes som en osmotisk tablett till form och storlek anpassad för oral tillförsel till gastrointestinalområdet på följande sätt: en första osmotisk läkemedelskomposition framställdes genom siktning av 355 g polyetylenoxid med en approximativ mclekylvikt på 200 000 genom en sikt av rostfritt stål med siktta et 40 mesh, varefter 100 g nifedipin fick passera genom sikten med sikttalet 40 mesh, g hydroxipropylmetylcellulosa fick passera genom sikten med sikttalet 40 mesh och slutligen 10 g kaliumklorid fick passera genom sikten med sikttalet 40 mesh. Därefter sattes alla de siktade ingredienserna till kärlet i en laboratorieblandare och ingredienserna blandades under l5-20 minuter för erhållande av en homogen blandning. Därefter framställdes en grannla- tionsvätska bestående av 250 ml etanol och 250 ml isopropylalko- hol och den granulerande vätskan sattes till blandningskärlet, först 50 ml som sprutades in i behållaren under konstant bland- ning, därefter 350 ml granuleringsvätska tillsattes långsamt till behållaren, varefter den fuktiga massan blandades under ytterligare 15 till 20 minuter. Därefter fick de fuktiga granu- lerna passera genom en sikt med sikttalet 16 mesh och torkades vid rumstemperatur under 24 timmar, varefter de torra granulerna Därefter till- sattes 10 g magnesiumstearat till de torra granulerna och fick passera genom en sikt med sikttalet 16 mesh. ingredienserna valsblandades under 20-30 minuter på en standar- diserad tvâvalskvarn.Detailed Description of Examples The following examples illustrate the invention and are not to be construed as limiting the scope of the invention in any way. as these examples and other equivalents thereof will be apparent to those skilled in the art in light of the present description, figures and appended claims. 455,918 - - -32 Example 1 An osmotic delivery device was prepared as an osmotic tablet in shape and size adapted for oral administration to the gastrointestinal tract as follows: a first osmotic drug composition was prepared by sieving 355 g of polyethylene oxide having an approximate molecular weight of 200,000 of stainless steel with a sieve of 40 mesh, after which 100 g of nifedipine were passed through the sieve with a sieve number of 40 mesh, g of hydroxypropyl methylcellulose was passed through the sieve with a sieve number of 40 mesh and finally 10 g of potassium chloride was passed through the sieve with a sieve number of 40 mesh. Then all the sieved ingredients were added to the vessel in a laboratory mixer and the ingredients were mixed for 15-20 minutes to obtain a homogeneous mixture. Then a granulation liquid consisting of 250 ml of ethanol and 250 ml of isopropyl alcohol was prepared and the granulating liquid was added to the mixing vessel, first 50 ml which was injected into the container under constant mixing, then 350 ml of granulation liquid was slowly added to the container, after which it the moist mass was mixed for another 15 to 20 minutes. The moist granules were then passed through a 16 mesh screen and dried at room temperature for 24 hours, after which the dry granules were added. 10 g of magnesium stearate was then added to the dry granules and passed through a 16 mesh screen. the ingredients were roll-mixed for 20-30 minutes on a standard two-roll grinder.

Därefter framställdes en andra osmotisk komposition pà följande sätt: 000 000 passera en sikt med sikttalet 40 mesh, varefter 72,5 g först fick 170 g polyetylenoxid med en molekylvikt på natriumklorid fick passera genom sikten med sikttalet 40 mesh och ingredienserna tillsattes till en blandningsbehàllare och blandades under 10-15 minuter. Därefter framställdes en granu- leringsvätska genom blandning av 350 ml metanol och 150 ml iso- propylalkohol, varefter granuleringsvätskan sattes till bland- ningsbehållaren i två steg. Först sprutades 50 ml granulerings- vätska in i behållaren under konstant blandning och därefter 350 ml tillsattes långsamt till behållaren och den fuktiga bland- 33- 455 918 ningen blandades under 15-20 minuter till en homogen blandning.Then a second osmotic composition was prepared as follows: 000,000 passed through a 40 mesh screen, after which 72.5 g was first allowed to pass 170 g of polyethylene oxide having a molecular weight of sodium chloride was passed through the 40 mesh screen and the ingredients were added to a mixing vessel and mixed for 10-15 minutes. Then, a granulation liquid was prepared by mixing 350 ml of methanol and 150 ml of isopropyl alcohol, after which the granulation liquid was added to the mixing vessel in two steps. First, 50 ml of granulation liquid was injected into the container under constant mixing, and then 350 ml was slowly added to the container, and the moist mixture was mixed for 15-20 minutes to a homogeneous mixture.

Därefter fick den våta blandningen passera genom en sikt med sikttalet 16 mesh, utspreds på ett tråg av rostfritt stål och torkades vid rumstemperatur vid 22,5°C under 24 timmar. Den torkade blandningen fick passera genom en sikt med sikttalet 16 mesh, varefter den valsmaldes med 5 g magnesiumstearat på en tvåvalskvarn under 20-30 minuter.The wet mixture was then passed through a 16 mesh screen, spread on a stainless steel tray and dried at room temperature at 22.5 ° C for 24 hours. The dried mixture was passed through a 16 mesh screen, then milled with 5 g of magnesium stearate on a two-roll mill for 20-30 minutes.

Ett antal läkemedelskärnor framställdes genom pressning av de två kompositionerna på en Manesty Layer-press. Läkemedlet inne- hållande kompositionen matades in i formhålet i pressen och pressadestill ett fast skikt. tiska kompositionen i kaviteten över det sammanpressade skiktet Därefter infördes den andra osmo- och pressades till ett fast skikt under bildning av en tvåskik- tad läkemedelskärna.A number of drug cores were prepared by pressing the two compositions on a Manesty Layer press. The drug containing the composition was fed into the mold hole in the press and pressed to a solid layer. The composition of the cavity over the compressed layer Then the second osmo- was introduced and pressed into a solid layer to form a two-layer drug core.

Läkemedelskärnorna belades därefter med en semipermeabel vägg- bildande komposition bestående av 95 g cellulosaacetat med ett acetylinnehåll på 39,8 % och 5 g polyetylenglykol 4000 i ett lösningsmedel bestående av 1960 ml metylenklorid och 820 ml metanol. Läkemedelskärnorna belades med kompositionen bildande en semipermeabel vägg till dess väggen omgav läkemedelskärnan.The drug cores were then coated with a semipermeable wall-forming composition consisting of 95 g of cellulose acetate having an acetyl content of 39.8% and 5 g of polyethylene glycol 4000 in a solvent consisting of 1960 ml of methylene chloride and 820 ml of methanol. The drug cores were coated with the composition forming a semipermeable wall until the wall surrounded the drug core.

En Wurster luftsuspensionsbeläggare användes för att bilda den semipermeabla väggen. De belagda kärnorna utspreds sedan på ett tråg och lösningsmedlet indunstades i enxcirkulerande luft- ugn vid 50°C under 65 timmar. Efter kylning till rumstemperatur upptogs en 0,26 mm diameters passage genom laserborrning i den semipermeabla väggen som ansluter det yttre av den osmo- tiska anordningen med kompositionen innehållande läkemedlet.A Wurster air suspension coater was used to form the semipermeable wall. The coated cores were then spread on a tray and the solvent was evaporated in a circulating air oven at 50 ° C for 65 hours. After cooling to room temperature, a 0.26 mm diameter passage was taken up by laser drilling in the semipermeable wall connecting the exterior of the osmotic device with the composition containing the drug.

Den osmotiska anordningen vägde 262 mg och innehöll 30 mg läke- medel i den första kompositionen vägande 150 mg, den andra kompo- sitionen vägde 75 mg och den semipermeabla väggen vägde 37 mg.The osmotic device weighed 262 mg and contained 30 mg of drug in the first composition weighing 150 mg, the second composition weighing 75 mg and the semipermeable wall weighing 37 mg.

Den första osmotiska kompositionen i den osmotiska anordningen bestód av 30 mg nifedipin, 106 mg polyetylenoxid, 3 mg kalium- klorid, 7,5 mg hydroxipropylmetylcellulosa och 3 mg magnesium- stearat. Den andra osmotiska kompositionen bestod av 51 mg polyetylenoxid, 22 mg natriumklorid och 1,5 mg magnesiumstearat.The first osmotic composition of the osmotic device consisted of 30 mg of nifedipine, 106 mg of polyethylene oxide, 3 mg of potassium chloride, 7.5 mg of hydroxypropyl methylcellulose and 3 mg of magnesium stearate. The second osmotic composition consisted of 51 mg of polyethylene oxide, 22 mg of sodium chloride and 1.5 mg of magnesium stearate.

Anordningen hade en diameter av 8 mm, en yta av 1,8 cm2 och den 455 918 34 semipermeabla väggen var 0,17 mm tjock. Den kumulativa mängden av läkemedel frigjort från anordningen visas i fig. 9.The device had a diameter of 8 mm, an area of 1.8 cm 2 and the semipermeable wall was 0.17 mm thick. The cumulative amount of drug released from the device is shown in Fig. 9.

Exempel 1A Osmotiska avgivningssystem framställdes med en första komposi- tion innehållande 25 till 100 mg nifedipin, 100 till 325 mg polyetylenoxid med en molekylvikt på 200 000, 2 till 10 mg kaliumklorid, 5 till 30 mg hydroxipropylmetylcellulosa och 2 till 10 mg magnesiumstearat och en andra komposition bestående av 30 till 175 mg polyetylenoxid med en molekylvikt på 5 000 000, till 75 mg natriumklorid och l till 5 mg magnesiumstearat.Example 1A Osmotic delivery systems were prepared with a first composition containing 25 to 100 mg of nifedipine, 100 to 325 mg of polyethylene oxide having a molecular weight of 200,000, 2 to 10 mg of potassium chloride, 5 to 30 mg of hydroxypropyl methylcellulose and 2 to 10 mg of magnesium stearate and a second composition consisting of 30 to 175 mg of polyethylene oxide having a molecular weight of 5,000,000, to 75 mg of sodium chloride and 1 to 5 mg of magnesium stearate.

Förfarandet enligt exempel 1 upprepades för framställning av (a) tisk anordning med en första komposition innehållande 60 mg osmotiska anordningar med följande kompositioner: en osmo~ nifedipin, 212 mg polyetylenoxid, 6 mg kaliumklorid, 15 mg hydroxipropylmetylcellulosa och 6 mg magnesiumstearat; och en andra komposition bestående av 102 mg polyetylenoxid, 44 mg natriumklorid och 3 mg magnesiumstearat: och (b) en osmotisk anordning med en första komposition bestående av 90 mg nifedipin, 318 mg polyetylenoxid, 9 mg kaliumklorid, 22,5 mg hydroxipropyl- metylcellulosa och 9 mg magnesiumstearat, och en andra komposi- tion bestående av 102 mg polyetylenoxid, 66 mg natriumklorid och 4.5 mg magnesiumstearat. I en utföringsform består den osmotiska anordningen beskriven i (a) och (b) av en initiator- beläggning på den yttre semipermeabla väggen. Initiator- beläggningen består av 30 mg nifedipin och hydroxipropylmetyl- cellulosa. I funktion i en vätskeanvändningsomgivning till- handahåller initiatorbeläggningen omedelbart läkemedel tillgäng- ligt för direkt terapi.The procedure of Example 1 was repeated to prepare (a) a device having a first composition containing 60 mg of osmotic devices having the following compositions: an osmonipedipine, 212 mg of polyethylene oxide, 6 mg of potassium chloride, 15 mg of hydroxypropyl methylcellulose and 6 mg of magnesium stearate; and a second composition consisting of 102 mg of polyethylene oxide, 44 mg of sodium chloride and 3 mg of magnesium stearate: and (b) an osmotic device having a first composition consisting of 90 mg of nifedipine, 318 mg of polyethylene oxide, 9 mg of potassium chloride, 22.5 mg of hydroxypropylmethylcellulose and 9 mg of magnesium stearate, and a second composition consisting of 102 mg of polyethylene oxide, 66 mg of sodium chloride and 4.5 mg of magnesium stearate. In one embodiment, the osmotic device described in (a) and (b) consists of an initiator coating on the outer semipermeable wall. The initiator coating consists of 30 mg of nifedipine and hydroxypropyl methylcellulose. In operation in a fluid use environment, the initiator coating immediately provides drugs available for direct therapy.

Exempel 2 Förfarandet enligt exempel 1 upprepades med alla villkor som tidigare beskrivits med undantag av att läkemedlet i rummet er- sattes med ett antal utvalda från en grupp bestående av beta- blockerare, antiinflammatoriska medel, analgetiska medel, sympa- tomimetiska medel, antiparkinsonmedel eller diuretiska läkemedel. 455 918 Exempel 3 En osmotisk terapeutisk anordning för reglerad och kontinuerlig oral frigöring av det välgörande kalciumkanalblockerande läke- medlet verapamil framställdes på_följande sätt: 90 mg vera- pamil, 50 mg natriumkarboxivinylpolymer med en molvikt på 200 000 såld under varumärket Carbopol -polymer, klorid, 7,5 mg hydroxipropylmetylcellulosa och 3 mg magnesium- 3 mg natrium- stearat blandades noggrant på sätt som beskrivits i exempel l, använd- ning av ett tryckhuvud på 1 1/2 ton för framställning av ett Därefter blandades 51 mg karboxivinylpolymer med en molekylvikt på 3 000 000 och såld och pressades i en Manesty-press med en 0,8 cm stans med skikt av läkemedelskompositionen. under varumärket Carbopol -polymer, 22 mg natriumklorid och 2 mg magnesiumstearat noggrant och sattes till Manesty-pressen och pressades till bildning av ett skikt av expanderbar omso- tisk komposition i kontakt med skiktet av osmotisk läkemedels- komposition.Example 2 The procedure of Example 1 was repeated under all conditions previously described except that the drug was replaced in the room with a number selected from a group consisting of beta-blockers, anti-inflammatory agents, analgesics, sympathomimetics, antiparkinsonian agents or diuretics. drug. Example 3 An osmotic therapeutic device for the controlled and continuous oral release of the beneficial calcium channel blocker drug verapamil was prepared as follows: 90 mg verapamil, 50 mg sodium carboxyvinyl polymer having a molecular weight of 200,000 sold under the trademark Carbopolide, 7.5 mg of hydroxypropylmethylcellulose and 3 mg of magnesium-3 mg of sodium stearate were mixed thoroughly in the manner described in Example 1, using a 1 1/2 ton printhead to produce a Then 51 mg of carboxyvinyl polymer having a molecular weight of 3,000,000 and sold and pressed in a Manesty press with a 0.8 cm punch with layers of the drug composition. under the trademark Carbopol polymer, 22 mg of sodium chloride and 2 mg of magnesium stearate carefully and added to the Manesty presses and pressed to form a layer of expandable omotic composition in contact with the layer of osmotic drug composition.

Därefter formades en semipermeabel vägggenom blandning av 170 g cellulosaacetat med ett acetylinnehàll på 39,8 % med 900 ml metylenklorid och 400 ml metanol och det tvàskiktade rummet sprutbelades för bildning av en kropp med en luftsuspensions- maskin till dess att en 130,/um'tjock semipermeabel vägg omgav rummet. Den belagda anordningen torkades under 72 timmar vid 50°C och därefter laserborrades en passage med en diameter av 0,2 mm genom den semipermeabla väggen för att ansluta skiktet innehållande läkemedlet med det yttre av anordningen för fri- görande av läkemedel under en förlängd tidsperiod.Then, a semipermeable wall was formed by mixing 170 g of cellulose acetate having an acetyl content of 39.8% with 900 ml of methylene chloride and 400 ml of methanol, and the two-layer space was spray-coated to form a body with an air suspension machine until a 130 .mu.m thick semipermeable wall surrounded the room. The coated device was dried for 72 hours at 50 ° C and then a 0.2 mm diameter passage was laser drilled through the semipermeable wall to connect the drug-containing layer to the exterior of the drug release device for an extended period of time.

Exempel 4 Förfarandet enligt exempel 3 upprepades med alla villkor som där beskrivits med undantag av att läkemedlet i den osmotiska anordningen utgjordes av fendilin, diazoxid, prenylamin eller diltiazen. is 455 918 ' 366 1 Exempel 5 En osmotisk terapeutisk anordning för avgivande läkemedlet nat- riumdiklofenak för användning som antiinflammatoriskt medel framställdes genom att först i en Manesty-press pressa en osmotisk läkemedelskomposition innehållande 75 mg natrium- diklofenak, 300 mg sorbitol, 30 mg natriumvätekarbonat, 26 mg pektin, 10 mg polyvinylpyrrolidon och 5 mg stearinsyra samt att pressa kompositionen i en hålighet till ett fast skikt. Där- efter matades kaviteten med en andra och större kraft genere- rande komposition innehållande 122 mg pektin med en molekylvikt på 90 000 till 130 000, 32 mg mannitol, 20 mg polyvinylpyrro- lidon och 2 mg magnestiumstearat och pressades för bildning av ett andra skikt i nära kontakt med det första skiktet. Det andra skiktet hade en täthet av 1,28 g/cm3 och ett hårdhetstal större än 12 kg. Därefter omgavs tvåskiktskärnan med en semi- permeabel vägg bestående av 85 g cellulosaacetat med ett acetyl- innehåll på 39,8 % och 15 g polyetylenglykol 4000, bildande en lösning innehållande 3 vikt-2 väggbildande komposition och bestående av 1960 ml metylenklorid och 819 ml metanol. Den belagda anordningen torkades under 72 timmar vid 50°C och därefter borrades med laser en passage med en diameter av 0,26 mm genom väggen. Den semipermeabla väggen var 0,1 mm tjock och anordning- en hade en yta på 3,3 cmz, och hade en genomsnittlig frigjord mängd läkemedel på 5,6 mg per timme under en 12 timmars period.Example 4 The procedure of Example 3 was repeated under all the conditions described therein except that the drug in the osmotic device consisted of fendiline, diazoxide, prenylamine or diltiazene. is 455 918 '366 1 Example 5 An osmotic therapeutic device for delivering the drug sodium diclofenac for use as an anti-inflammatory agent was prepared by first pressing in an Manesty press an osmotic drug composition containing 75 mg sodium diclofenac, 300 mg sorbitol, 30 mg sodium bicarbonate , 26 mg pectin, 10 mg polyvinylpyrrolidone and 5 mg stearic acid and pressing the composition into a cavity to a solid layer. The cavity was then fed with a second and larger force generating composition containing 122 mg of pectin having a molecular weight of 90,000 to 130,000, 32 mg of mannitol, 20 mg of polyvinylpyrrolidone and 2 mg of magnesium stearate and pressed to form a second layer. in close contact with the first layer. The second layer had a density of 1.28 g / cm 3 and a hardness number greater than 12 kg. Thereafter, the bilayer core was surrounded by a semi-permeable wall consisting of 85 g of cellulose acetate having an acetyl content of 39.8% and 15 g of polyethylene glycol 4000, forming a solution containing 3 wt-2 wall-forming composition and consisting of 1960 ml of methylene chloride and 819 ml of methanol. . The coated device was dried for 72 hours at 50 ° C and then a 0.26 mm diameter passage was laser drilled through the wall. The semipermeable wall was 0.1 mm thick and the device had an area of 3.3 cm 2, and had an average release amount of drug of 5.6 mg per hour over a 12 hour period.

En liten vertikal linje representerar minimum- och maximum-läkemedels- Den kumulativa mängden frigjort belyses i fig. 10. frigöringen från fem uppmätta system vid denna tid.A small vertical line represents the minimum and maximum drug release. The cumulative amount released is illustrated in Fig. 10. the release from five measured systems at this time.

Exempel 5A Förfarandet enligt exempel 5 följdes för erhållande av en osmo- tisk anordning, där rummet innehöll en blandning av osmotiskt verksamma polymerer. Rummet innehöll en första komposition vägande 312 mg och bestående av 48 % natriumdik1ofenak-1äke- medel, 38 X polyetylenoxid-osmotiskt verksam polymer med en mole- kylvikt på 200 000, 10 X polyetylenglykol-osmotiskt verksam polymer med en molekylvikt på 20 000, 2 2 natriumklorid och 2 x magnesiumstearat och en andra komposition vägande 150 mg och 37 455 918 bestående av 93 z polyetylenoxid med en molekylvikt på 5 000 000, % natriumklorid och 2 2 magnesiumstearat.Example 5A The procedure of Example 5 was followed to obtain an osmotic device, in which the chamber contained a mixture of osmotically active polymers. The room contained a first composition weighing 312 mg and consisting of 48% sodium diclofenac drug, 38 X polyethylene oxide osmotically active polymer having a molecular weight of 200,000, 10 X polyethylene glycol osmotically active polymer having a molecular weight of 20,000, 2 2 sodium chloride and 2 x magnesium stearate and a second composition weighing 150 mg and 37 455 918 consisting of 93 z of polyethylene oxide having a molecular weight of 5,000,000% sodium chloride and 2 2 magnesium stearate.

Exempel 6 _I detta exempel göres ökningen i osmotiskt tryck för ett antal kompositioner bestående avett:osmotiskt verksamt medel och osmotiskt verksam polymer för demonstrering av fördelarna vid användning av föreliggande uppfinning. Mätningarna skedde genom mätning av insugen vattenmängd genom den semipermeabla väggen av en säck innehållande ett osmotiskt verksamt medel eller en osmotiskt verksam polymer eller en komposition be- stående av ett osmotiskt verksamt medel och en osmotiskt verk- sam polymer.Den semipermeabla väggen av säcken formades av cellulosacetat med.ettacetylinnehåll av 39,8 %. Mätningarna skedde genom Vägning av de torra ingredienserna i den semipermeabla säcken, följt av Vägning av den tomma semipermeabla säcken efter det att säcken hållits i ett vattenbad vid 37°C under olika tidsperioder. Ökningen i vikt beror pà vatteninsugningen genom den semipermeabla väggen orsakad av den osmotiska tryck- gradienten genom väggen. De osmotiska tryckkurvorna belyses i fig. ll. det osmotiska trycket för polyetylenoxid med en molekylvikt av I fig. ll betecknar den böjda linjen med trianglar 000 000, den böjda linjen med cirklar betecknar det osmotiska trycket för en komposition innehållande polyetylenoxid med en molekylvikt av 5 000 000 och natriumklorid med ingredienserna 9,5 viktdelar osmotiskt verksam polymer till 0,5 viktdelar osmotiskt verksamt närvarande i kompositionen i ett förhållande medel, den böjda linjen med fyrkanter betecknar en komposition bestående av samma osmotiskt verksamma polymer och osmotiskt verksamma medel i ett förhållande 9 delar osmotiskt verksam polymer till en del osmotiskt verksamt medel, den böjda linjen med hexagoner betecknar samma komposition bestående av den osmo- tiskt verksamma polymeren och det osmotiskt verksamma medlet i förhållandet 8 delar till 2 delar och de betecknar det osmotiskt verksamma medlet natriumklorid. streckade linjerna De mate- matiska beräkningar som användes för formeln dw/dt = A (KA 11)/h, där dw/dt är mängden vatten insuget under tiden, A betecknar ytan på den semipermeabla väggen och K permeabilitetskoefficien- 455 918 ” 38 ten. Också i fig. ll är mängden insuget vatten, WH/Wp,här1ett ur vikten av den osmotiskt verksamma polymeren plus det osmo- tiskt verksamma medlet.Example 6 In this example, the increase in osmotic pressure for a number of compositions consisting of: osmotically active agent and osmotically active polymer is demonstrated to demonstrate the benefits of using the present invention. The measurements were made by measuring the amount of water absorbed through the semipermeable wall of a bag containing an osmotically active agent or an osmotically active polymer or a composition consisting of an osmotically active agent and an osmotically active polymer. The semipermeable wall of the bag was formed by cellulose acetate with an acetyl content of 39.8%. The measurements were made by Weighing the dry ingredients in the semipermeable sack, followed by Weighing the empty semipermeable sack after the sack was kept in a water bath at 37 ° C for different time periods. The increase in weight is due to the water intake through the semipermeable wall caused by the osmotic pressure gradient through the wall. The osmotic pressure curves are illustrated in Fig. 11. the osmotic pressure of polyethylene oxide having a molecular weight of In Fig. 11, the curved line denotes triangles 000,000, the curved line of circles denotes the osmotic pressure of a composition containing polyethylene oxide having a molecular weight of 5,000,000 and sodium chloride having the ingredients 9.5 parts by weight of osmotically active polymer to 0.5 parts by weight of osmotically active agent present in the composition in a ratio, the curved line of squares denotes a composition consisting of the same osmotically active polymer and osmotically active agent in a ratio of 9 parts of osmotically active polymer to one part osmotically active means, the curved line with hexagons denotes the same composition consisting of the osmotically active polymer and the osmotically active agent in the ratio of 8 parts to 2 parts and they denote the osmotically active agent sodium chloride. dashed lines The mathematical calculations used for the formula dw / dt = A (KA 11) / h, where dw / dt is the amount of water absorbed during the time, A denotes the surface of the semipermeable wall and K the permeability coefficient 455 918 ”38 ten . Also in Fig. 11, the amount of water absorbed, WH / Wp, is derived from the weight of the osmotically active polymer plus the osmotically active agent.

Exempel 7 En osmotisk terapeutisk anordning för avgivande av natriumdiklo- fenak framställdes genom att sikta en komposition innehållande 49 2 natriumdiklofenak, 44 % polyetylenoxid med en molekylvikt på 100 000, 2 % natriumklorid och 3 % hydroxipropylmetylcellu- losa genom en sikt med sikttalet 40 mesh och därefter blanda de siktade kompositionerna med ett alkohollösningsmedel använt i förhållandet 75 ml lösningsmedel till 100 % granulering.Example 7 An osmotic therapeutic device for delivering sodium diclofenac was prepared by sieving a composition containing 49 2 sodium diclofenac, 44% polyethylene oxide having a molecular weight of 100,000, 2% sodium chloride and 3% hydroxypropyl methylcellulose through a sieve with a sieve value of 40 mesh. then mix the sieved compositions with an alcohol solvent used in the ratio of 75 ml of solvent to 100% granulation.

Det våta granulatet siktades genom en sikt med sikttalet 16 mesh, torkades vid rumstemperatur under 48 timmar i vakuum, fick pas- sera genom en sikt med sikttalet 16 mesh och blandades med 2 % magnesiumstearat, som fått passera en sikt med sikttalet 80 mesh.The wet granulate was sieved through a 16 mesh sieve, dried at room temperature for 48 hours in vacuo, passed through a 16 mesh sieve and mixed with 2% magnesium stearate, which was passed through an 80 mesh sieve.

Kompositionen pressades på ovan beskrivet sätt.The composition was pressed in the manner described above.

Därefter fick en komposition innehållande 73,9 X pektin med en molekylvikt på 90 000 till 130 000, 5,8 % mikrokristallin cellu- l4,3 % natriumklorid och 2 % sackaros passera genom en sikt med sikttalet 40 mesh, blandades losa, 5,8 % polyvinylpyrrolidon, med ett organiskt lösningsmedel i förhållandet 100 ml lösnings- medel till 100 g granulationsmassaunder 25 minuter, fick passera genom en sikt med sikttalet 16 mesh, torkades under 48 timmar vid rumstemperatur under vakuum, fick återigen passera genom en sikt med sikttalet 16 mesh, blandades med 2 X magnesiumstearat och pressades därefter till skikt beskrivna i ovanstående stycke.Then, a composition containing 73.9 X pectin having a molecular weight of 90,000 to 130,000, 5.8% microcrystalline cellul4.4% sodium chloride and 2% sucrose was passed through a sieve with a sieve number of 40 mesh, mixed loose, 5, 8% polyvinylpyrrolidone, with an organic solvent 100 ml of solvent to 100 g of granulation mass for 25 minutes, passed through a 16 mesh screen, dried for 48 hours at room temperature under vacuum, again passed through a 16 mesh screen. mesh, mixed with 2 X magnesium stearate and then pressed into layers described in the above paragraph.

Den dubbelskiktade läkemedelskärnan belades genom doppning med en väggbildande komposition bestående av 80 2 cellulosaacetat med ett acetylinnehàll på 39,8 Z, 10 % polyetylenglykol 4000 och 10 % hydroxípropylmetylcellulosa. En passage borrades genom väggen kommunicerande med den läkemedelsinnehållande kompositionen.The bilayer drug core was coated by dipping with a wall-forming composition consisting of 80% cellulose acetate having an acetyl content of 39.8 Z, 10% polyethylene glycol 4000 and 10% hydroxypropyl methylcellulose. A passage was drilled through the wall communicating with the drug-containing composition.

Passagens diameter var 0,38 mm. Den teoretiska kumulativa fri- göringsprofilen för anordningen visas i fig. 12. Pig. 13 visar den teoretiska frigöringsmängden i mg per timme för den osmo- tiska anordningen. 39 455 918 Exempel 8 Förfarandet enligt exempel 7 upprepades med alla villkor såsom beskrivna med undantag av att den osmotiskt verksamma polymeren i läkemedelskompositionen utgjordes av polyoxietylenpolyoxi- propylensampolymer i massa med en molekylvikt på omkring 12 500.The diameter of the passage was 0.38 mm. The theoretical cumulative release profile of the device is shown in Fig. 12. Figs. 13 shows the theoretical release amount in mg per hour for the osmotic device. Example 8 The procedure of Example 7 was repeated under all conditions as described except that the osmotically active polymer in the drug composition consisted of polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer in bulk having a molecular weight of about 12,500.

Exempel 9 En osmotisk anordning framställdes enligt ovanstående förfaranden.Example 9 An osmotic device was prepared according to the above procedures.

Anordningen enligt detta exempel bestod av en enda komposition innehållande 50 2 natriumdiklofenak, 46 % polyetylenoxid med en molekylvikt på 100 000, 2 X natriumklorid och 2 % magnesium- stearat. Anordningen hade en semipermeabel vägg bestående av 90 % cellulosaacetat med 39,8 % acetyl och 10 % polyetylenglykol 4000. Den kumulativa mängden frigjord från denna anordning be- stående av en enda komposition är 40 2 av anordningen bestående av två kompositioner. Den kumulativa mängden frigjort belyses i fig. 14. ' Exempel 10 Den kumulativa genomsnittsmängden frigjort in vivo och in vitro av diklofenaknatrium från en osmotisk anordning omfattar en första osmotisk komposition bestående av 75 mg diklofenaknatrium, 67 mg polyetylenoxid med en molekylvikt på 100 000, 3,0 mg natriumklorid, 4,5 mg hydroxipropylmetylcellulosa och 3,0 mg magnesiumstearat, en andra osmotisk komposition på avstånd från frigöringspassagen består av 51 mg polyetylenoxid med en molekyl- vikt på 5 000 000, 22,5 mg natriumklorid och 1,5 mg magnesium- stearat och omgivet av en semipermeabel vägg bestående av 90 Z cellulosaacetat med ett acetylinnehåll på 39,8 X och 10 % poly- etylenglykol 4000 uppmättes in vivo och in vitro på laboratorie- hundar. Mängden läkemedel frigjort vid olika tider in vivo bestämdes genom ádministrering av ett antal anordningar till djuren och uppmätning av frigjord mängd från motsvarande anord- ning vid lämplig uppehâllstid. Resultaten anges i fig. 15, där cirklar med stavar visar in vitro genomsnittlig kumulativ fri- göring och trianglar med stavar visar in vivo genomsnittlig 455 918 40 kumulativ frigöring.The device of this example consisted of a single composition containing 50 2 sodium diclofenac, 46% polyethylene oxide having a molecular weight of 100,000, 2 X sodium chloride and 2% magnesium stearate. The device had a semipermeable wall consisting of 90% cellulose acetate with 39.8% acetyl and 10% polyethylene glycol 4000. The cumulative amount released from this device consisting of a single composition is 40 2 of the device consisting of two compositions. The cumulative amount released is illustrated in Fig. 14. Example 10 The cumulative average amount released in vivo and in vitro of diclofenac sodium from an osmotic device comprises a first osmotic composition consisting of 75 mg of diclofenac sodium, 67 mg of polyethylene oxide having a molecular weight of 100,000, , 0 mg sodium chloride, 4.5 mg hydroxypropyl methylcellulose and 3.0 mg magnesium stearate, a second osmotic composition at a distance from the release passage consists of 51 mg polyethylene oxide with a molecular weight of 5,000,000, 22.5 mg sodium chloride and 1.5 mg magnesium stearate and surrounded by a semipermeable wall consisting of 90 Z cellulose acetate with an acetyl content of 39.8 X and 10% polyethylene glycol 4000 were measured in vivo and in vitro in laboratory dogs. The amount of drug released at different times in vivo was determined by administering a number of devices to the animals and measuring the amount released from the corresponding device at the appropriate residence time. The results are given in Fig. 15, where circles with rods show in vitro average cumulative release and triangles with rods show in vivo average 455,918 cumulative release.

Den genomsnittliga kumulativa frigöringen in vivo och in vitro för anordningen innehållande nifedipin uppmättes som beskrivet omedelbart ovan. Den osmotiska anordningen bestod av en kompo- sition närliggande passagen bestående av 30 mg nifedipin, 106,5 mg polyetylenoxid med en molekylvikt på 200 000, 3 mg kalium- klorid, 7,5 mg hydroxipropylmetylcellulosa och 3 mg magnesium- stearat; en komposition på avstånd från passagen bestâénde av 52 mg polyetylenoxid med en molekylvikt på 5 000 000, 22 mg natriumklorid och 1,5 mg magnesiumstearat och en semipermeabel vägg bestående av 95 % cellulosaacetat med ett.acetylinnehàll på 39,8 % och 5 % hydroxipropylmetylcellulosa. Fig. 16 visar fri- göringen från systemet. I fig. 16 representerar cirklarna in vivo kumulativ frigöring och trianglarna in vitro genomsnittlig kumulativ frigöring.The mean cumulative release in vivo and in vitro of the device containing nifedipine was measured immediately as described above. The osmotic device consisted of a composition adjacent to the passage consisting of 30 mg of nifedipine, 106.5 mg of polyethylene oxide having a molecular weight of 200,000, 3 mg of potassium chloride, 7.5 mg of hydroxypropyl methylcellulose and 3 mg of magnesium stearate; a composition remote from the passage consisting of 52 mg of polyethylene oxide having a molecular weight of 5,000,000, 22 mg of sodium chloride and 1.5 mg of magnesium stearate and a semipermeable wall consisting of 95% cellulose acetate with an acetyl content of 39.8% and 5% hydroxypropylmethylcellulose . Fig. 16 shows the release from the system. In Fig. 16, the in vivo cumulative release circles and the in vitro triangles represent mean cumulative release.

Exempel ll Förfarandet enligt exempel 10 följdes för framställning av ett osmotisktterapeutisktavgivningssystem bestående av en första eller läkemedelskomposition vägande 638 mg och bestående av 96 % cefalexin- hydroklorid, 2 % Poviclone (polyvinylpyrrolidon) och 2 % magne- siumstearat och en andra eller osmotisk drivkomposition vägande 200 mg och bestående av 68,5 % polyetylenoxid med en molekylvikt på 5 x 106, 29,5 % natriumklorid och 2 2 magnesiumstearat; en semipermeabel vägg vägande 55,8 mg bestående av 80 % cellulosa- acetat med ett acetylinnehåll på 39,8 X, 14 % polyetylenglykol 4000 och 14 Z hydroxipropylmetylcellulosa och ett osmotiskt munstycke med en diameter på 0,039 mm. Anordningen hade en genomsnittlig frigöringsmängd på ca 54 mg per timme under en tidsperiod av 9 timmar.Example 11 The procedure of Example 10 was followed to prepare an osmotic therapeutic delivery system consisting of a first or drug composition weighing 638 mg and consisting of 96% cefalexin hydrochloride, 2% Poviclone (polyvinylpyrrolidone) and 2% magnesium stearate and a second or osmotic propellant 200 mg and consisting of 68.5% polyethylene oxide having a molecular weight of 5 x 106, 29.5% sodium chloride and magnesium stearate; a semipermeable wall weighing 55.8 mg consisting of 80% cellulose acetate with an acetyl content of 39.8 X, 14% polyethylene glycol 4000 and 14 Z hydroxypropyl methylcellulose and an osmotic nozzle with a diameter of 0.039 mm. The device had an average release rate of about 54 mg per hour over a period of 9 hours.

Det nya osmotiska systemet enligt föreliggande uppfinning använder dubbla organ för ernâende av en exakt frigöringsmängd av läke- medlen, som är svåra att avge i användningsomgivningen under sam- tidigt bibehållande av integriteten och typen hos systemet. Fastän som beskrivits och påpekats utföringsformer och fördelar med upp- finningen hänför sig till nu föredragna utföringsformer, kan 455 918 41' fackmannen inom dispenseringskonsten inse att olika modifikatio- ner. förändringar, tillsatser och uteslutanden i de belysta systemen och beskrivna systemen kan ske utan att man lämnar uppfinningens andemening.The novel osmotic system of the present invention uses dual means to achieve an exact amount of drug release, which is difficult to deliver in the environment of use while maintaining the integrity and type of the system. Although embodiments and advantages of the invention have been described and pointed out with reference to presently preferred embodiments, those skilled in the art of dispensing art will appreciate that various modifications have been made. changes, additions and exclusions in the illustrated systems and described systems may be made without departing from the spirit of the invention.

Claims

10 15 20 25 30 35 455 918 42 Patent claims

Device for delivering a controlled amount of beneficial agent per unit of time to an environment of use, which device is characterized by: a) a wall formed in at least a part of a composition permeable for passage of an external liquid present in use - the environment, which wall surrounds and forms b) a room; c) a first composition in the space, said first composition consisting of a beneficial agent and an osmotically active polymer; d) a second composition in the space, said second composition consisting of an osmotically active agent and an osmotically active polymer and e) a passage in the wall communicating with the first composition and the exterior of the device for delivering the beneficial agent. from the device.

Device for delivering a controlled amount of beneficial agent per unit of time according to claim 1, characterized in that the wall-forming composition consists of a number of substances selected from the group consisting of cellulose acylate, cellulose cellulose acetate, cellulose cellulose diacylate, cellulose triacylate , diacetate, cellulose triacetate, ethylcellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyl lower alkylcellulose, methylcellulose, methylethylcellulose and mixtures thereof.

Device for delivering a controlled amount of beneficial property characterized in that the first composition in the room is a layer and the second means per unit time according to claim 1, the composition in the room is a layer.

Device for delivering a controlled amount of beneficial agent per unit time according to claim 1, characterized in that the first composition absorbs external liquid through the wall into the space and that the second composition absorbs external liquid through the wall into the room.

Device for delivering a controlled amount of beneficial agent per unit time according to claim 1, characterized in that the osmotically active polymer constituting the second composition has a molecular weight higher than the molecular weight which the osmotically active polymer has in the first composition .

Device for delivering a controlled amount of beneficial agent per unit time according to claim 1, characterized in that the beneficial agent is a medicament.

Device for delivering a controlled amount of beneficial agent to the environment of use according to claim 1, characterized in that the wall is a laminate consisting of a semipermeable laminate and a microporous laminate.

Device for delivering a controlled amount of beneficial agent to the environment of use per unit of time according to claim 1, characterized in that the wall forming the composition contains polyethylene glycol.

Device for delivering a controlled amount of beneficial agent to the environment of use according to claim 1, characterized in that the osmotically active polymer in the first composition is polyethylene oxide.

Device for delivering a controlled amount of beneficial agent to the environment of use according to claim 1, characterized in that the second composition is polyethylene oxide. by the osmotically active polymer in it

11. ll. Device for delivering a controlled amount of beneficial agent to the environment of use according to claim 1, characterized in that the agent in the medicament is nifedipine, vera pamel, diltiazene, diclofenac, propanolol, proszine, ibuprofen, '455 918 44 «ketoprofen, haloperiodol , indomethacin and cefalexin.

Device for delivering a controlled amount of beneficial agent per unit time to the environment of use according to claim 1, characterized in that the first composition consists of an osmotically active agent.