SE442637B - ERGOLINE DERIVATIVES, PROCEDURES FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF THEM - Google Patents
ERGOLINE DERIVATIVES, PROCEDURES FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF THEMInfo
- Publication number
- SE442637B SE442637B SE8102131A SE8102131A SE442637B SE 442637 B SE442637 B SE 442637B SE 8102131 A SE8102131 A SE 8102131A SE 8102131 A SE8102131 A SE 8102131A SE 442637 B SE442637 B SE 442637B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- carbonyl
- urea
- methoxy
- group
- methylergoline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
8102151-3 sans". salter med organiska eller oorganiska syror. 8102151-3 sans ". Salts with organic or inorganic acids.
Det här använda uttrycket "halogen" omfattar företrädesvis klor och brom men även fluor.The term "halogen" as used herein preferably includes chlorine and bromine but also fluorine.
I definitionen av R4 skall en kolvätegrupp med 1-4 kolatomer betyda alkyl-, cykloalkyl- och omättade (såväl eteniskt som även acetyleniskt) grupper. _Exempel härpå är metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, tert. butyl, isobutyl, cyklopropyl, metylcyklopropyl, vinyl, allyl och propargyl.In the definition of R4, a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms shall mean alkyl, cycloalkyl and unsaturated (both ethylenically and also acetylenically) groups. Examples are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, tert. butyl, isobutyl, cyclopropyl, methylcyclopropyl, vinyl, allyl and propargyl.
Föreliggande uppfinning avser även ett förfarande för fram- ställning av ergolinderivat med den allmänna formeln (I) såsom ovan definierats, vilket förfarande består i att man omsätter en förening med den allmänna formeln COOH v (II) 3 .en karbodiimid med den allmänna formeln vari Rl, R2, R och R4 har den ovan angivna betydelsen, med R5 ~ N = C = N _ R6 (III) vari R5 och R6 har den ovan angivna betydelsen.The present invention also relates to a process for the preparation of ergoline derivatives of the general formula (I) as defined above, which process consists in reacting a compound of the general formula COOH v (II) 3 a carbodiimide of the general formula wherein R 1, R 2, R and R 4 have the meaning given above, with R 5 ~ N = C = N - R 6 (III) wherein R 5 and R 6 have the meaning given above.
Reaktionen genomföres lämpligen vid en temperatur av 50-l00°C under en tidrymd av 5 till 24 timmar i ett lösningsmedel, 8102131-3 såsom tetrahydrofuran, dimetylformamid eller dioxan, eventu- ellt i närvaro av en organisk bas, såsom pyridin eller tri- etylamin. Vid slutet av reaktionen kan produkterna isoleras och renas medelst vanliga metoder, såsom exempelvis kromato- grafi och/eller kristallisation. Utgångssyrorna med den all- männa formeln (II) utgör antingen kända föreningar eller kan framställas av de motsvarande estrarna genom förtvålning.The reaction is conveniently carried out at a temperature of 50-100 ° C for a period of 5 to 24 hours in a solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide or dioxane, optionally in the presence of an organic base such as pyridine or triethylamine. . At the end of the reaction, the products can be isolated and purified by conventional methods, such as, for example, chromatography and / or crystallization. The starting acids of the general formula (II) are either known compounds or can be prepared from the corresponding esters by saponification.
Bildningen av de önskade farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalterna med organiska och oorganiska syror sker på känt sätt, exempelvis genom omsättning med en lämplig syra.The formation of the desired pharmaceutically acceptable acid addition salts with organic and inorganic acids takes place in a known manner, for example by reaction with a suitable acid.
Föreningarna enligt uppfinningen och deras farmaceutiskt godtagbara salter utgör värdefulla antihypertoniska medel och visar även en måttlig till god antiprolaktin-verkan samt en måttlig till god verkan gentemot tumörer, i synnerhet av prolaktin betingade tumörer.The compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable salts constitute valuable antihypertensive agents and also show a moderate to good antiprolactin effect and a moderate to good effect against tumors, in particular prolactin-conditioned tumors.
Utvärdering av den antihypertoniska verkan Fyra spontant hypertoniska hanråttor av stammen SHR med en vikt av 250 till 300 g användes för varje grupp.Evaluation of the antihypertensive effect Four spontaneously male hypertonic rats of the SHR strain weighing 250 to 300 g were used for each group.
Djuren behandlades en gång om dagen i 4 på varandra följande dagar. Läkemedlen administrerades genom en magsond suspende- rade i 5% gummi arabicum (0,2 ml/100 g kroppsvikt) och blod- trycket (BP) och hjärthastigheten (HR) bestämdes genom den indirekta svansknipmetoden (BP Recorder W + W). Blodtrycket och hjärthastigheten bestämdes den första och fjärde dagen av behandlingen l timme före och 1 och 5 timmar efter admi- nistreringen av läkemedlet. Hydralazin och u~metyl-dopa användes som referensläkemedel. Resultaten redovisas i tabel-I lerna I och II.The animals were treated once a day for 4 consecutive days. The drugs were administered by a gastric tube suspended in 5% gum arabic (0.2 ml / 100 g body weight) and the blood pressure (BP) and heart rate (HR) were determined by the indirect tail pinching method (BP Recorder W + W). Blood pressure and heart rate were determined on the first and fourth day of treatment 1 hour before and 1 and 5 hours after the administration of the drug. Hydralazine and methyl methyl dopa were used as reference drugs. The results are reported in Tables I and II.
Utvärdering av toxicitet Hanmössen i varje grupp behandlades oralt med läkemedel i olika doser för bestämning av orienteringstoxiciteten. Mössen iakttogs 7 dygn efter administreringen. De erhållna resultaten är sammanställda i tabell III. 8102131-3 Tabell I Ändring av blodtrycket (BP) i SHR-råttor. Värdena utgör det med 4 djur erhållna genomsnittsvärdet. ~10 F" _ D ' l Dygn 4 Dygn orening os 7 t ~ (mg/kg Ändring av BP (¿§ mm Hg)V °S 1 tim. s tim. 1 tim. 5 tim. efter efter efter efter dose- dose- dose- dose- ring ring ring ring l,3-dicykl0ëeXyl-3- 25 -26 +41 -51 -40 (lÛ'G."metOXl-l',6" 5 _11 ._22 ._15 _16 dimetylergolin-8'ß- _ karbonyl)-urinämne l, 3~<íi<=ykl0xeyl-3~ 25 -3 0 -57 -3 0 -10 <6'-metylerqolin-8'ß~ 5 -12 ~1o -15 -7 karbonyl)-urinämne l,3-dicyklohexyl-3- 25 '30 _37 ~5 _23 (l0'a-metoxi-6'- metylergolin-8'ß- karbonyl)-urinämne 1,3-aiisopropyl-3-(et 1 så *4° '37 'âg "3â metylergolin-8'B~ _0"[ '27 "ZO ' karbonyl)-urinämne ; 1 3-d1-tert.buty1-3- 10 É 'ÉS '37 "71 '23 (í0.a_metoxi_6._ 2 ¿ ~|7 -17 ~1o -24 metylergolin-8'ß- É karbonyl)-urinämne ¿ 1,3-dicyk1ohexy1-3- 25 § ~35 § '27 “47 § *S8 (6'-allylergolin-8'ß~ f * ' karbonyl)-urinämne É 1,3-ai-tert¿buty1T3- 0,1: -5 ¿ -7 ¿ -É3 :;§ (l0'a-metoxi-l',6 ~ 1 É “29 ¿ *19 " 3 2 dimetylergolin-8'ß- 10 2 -41 é -60 -59 É -9J 3 karbonyl)-urinämne ; i 5 ; à l;3rdi-tert.butyl-3- 1 -15 -10 f -8 I -lf E (l',6'-dimetylergolin~ 12,5 -19 " -19 - -38 é -~/ E 8'ß-karbonyl)-urinámne ; É v § Hydralazin 1 Å -5 -15 -5 § O g g. É g 5 -40 É -20 -2 ¿ -7 É Q-metyl-dopa ¿ 30 -10 , -20 -10 _ O 3 " " f' ¿ 100 -2* -20 -25 5 8102131-3 Tabell ll Ändring av hjärthastigheten (HR) i SHR-råttor. Värdena utgör det med 4 djur erhållna genomsnittsvärdet. l Dygn 4 Dygn Förening Dos (mg/kg Ändring av HR (¿§ Slag/min) °s 1 tim. s tim. 1 tim. 5 tim. efter efter efter efter dose- dose- dose- dose- ring ring ring ring 1,3-a1<.~y1<1ohexy1- 3- 25 -2 -12 -17 -20 (l0'a-metoxi-l',6'- 5 -5 -20 -20 +15 dimetylergolin-8'ß- karbonyl)-urinämne l,3-dicykloxeyl-3- 25 +5 '20 _17 "2 (6'-metylergolin-8'B- 5 0 '10 0 0 karbonyl)-urinämne _ ' 25 -20 -10 O -20 l,3-d1cyklohexyl-3- (l0'a-metoxi-6'- metylergolin-8'ß~ karbonyl)~urinämne l __ I 1 -30 -35 -35 -30 l,3-di1sopropyl-3-(6- r _ _» _7 _ metyltrqoljn 8'¶ 0'J 20 [Z "O 7 3 * ._ . _' J* karbonyl)-urinämne _ l,3-di-tert.butyl-3- 13 _30 :åg :gå :gg (l0'u-metoxi~6'- . metylergolin-8'ß- ; karbonyl)-urinämne 1,3-a1cy1<1ønexy1-3- 25 ”(30 '20 - "27 "w (6'-allylergolin-8'*-N 3 É i karbonyl)-urinämne | ! 1 j _ -_ , _ _ ' 0,1 -2 +3 , -4 E -8 :Éíâåfmëïëïílffifëf 1 -20 -23 = -27 ~22 “ 'IF __ 'w f __ - dimetylergolin-8'B' 10 _ +'J 1° š 2 +6 karbonyl)-urinämne - É 1 s-ai-terßebutyl-z- 1 _- "20 ' *7 g “B (í',6'-dimetylergolirr 12,5 “1Ü E _15 , *Ä ¿ +5 8'ß-karbonyl)-urinämne ¿ 1 3 Hydralazin 1 +30 i +35 _ +25 ; +15 5 +40 å +45 m +18 5 +15 _' _ f I q Q-metyl-dopa 30 +35 ' _+40 ¿ +45 § +30 100 +70 +40 " +50 i +10 *8102131-3 Tabell III Akut toxicitet ,Förening Orienterings- toxicitet i möss (mg/kg per OS) l,3-dicyklohexyl-3-(l0'a-met0xi- 1',6'-dimetylergolin-8'B- karbonyl)-urinämne l,3-dicyklohexyl-3-(6'-metylergolin- 8'B-karbonyl)-urinämne l,3-dicyklohexyl-3-(lO'Q-met0xi- 6'-metylergolin-8'B~karbonyl)- urinämne l,3-diisopropyl-3-(6'-metylergolin- 8'B-karbonyl)-urinämne l,3-di-tert.butyl-3-(lO'a-metoxi- 6'-metylergolin-8'B-karbonyl)- urinämne l,3-dicyklohexyl-3-(6'-allylergolin~ 8'ß~karbonyl)-urinämne l,3-di-tert.butyl-3-(l0'urmetoxi- l',6'-dimetylergolin-8'B-karbonyl)- urinämne 1,3-di-tert.butyl-3~(l',6'-dimetyl- ergolin-8'ß~karbonyl)-urinämne Hydralazin +) a-metyl-dopa +) > 800 > 800 > 800 > 250 < 500 > 200 < 400 > 800 > 100 < 200 > 200 < 400 122 5300 +) LDSO-data från litteraturen Resultat Antihypertonisk verkan I tabellerna I och II anges resultaten för verkan av de undersökta föreningarna beträffande BP och HR vid spontant hypertoniska råttor av SHR-stammen (4 råttor per grupp).Evaluation of toxicity Male mice in each group were orally treated with drugs at different doses to determine the orientation toxicity. The mice were observed 7 days after administration. The results obtained are summarized in Table III. 8102131-3 Table I Change in blood pressure (BP) in SHR rats. The values are the average value obtained with 4 animals. ~ 10 F "_ D 'l Day 4 Day unclean os 7 t ~ (mg / kg Change in BP (¿§ mm Hg) V ° S 1 hour. S hour. 1 hour. 5 hours. After after after after dose- dose- dose- dosing ring ring ring ring 1,3-dicyclo [xyl-3- 25 -26 +41 -51 -40 (lÛ'G. "metOXl-1 ', 6" 5 _11 ._22 ._15 _16 dimethylergoline-8 'β- -carbonyl) -urea 1. 1,3 - <<ii <= ycloxyl-3 ~ 25 -3 0 -57 -3 0 -10 <6'-methylercholine-8'ß ~ 5 -12 ~ 10 -15 -7 carbonyl) -urea 1,3-dicyclohexyl-3 '- 30'37 - 5 - 23 (10'a-methoxy-6'-methylergoline-8'β-carbonyl) -urea 1,3-isopropyl-3- (et 1 so * 4 ° '37 'âg "3â methylergoline-8'B ~ _0" ['27 "ZO' carbonyl) urea; 1 3-d1-tert.buty1-3- 10 É 'ÉS '37 "71 '23 (í0.a_methoxy_6._ 2 ¿~ | 7 -17 ~ 1o -24 methylergoline-8'ß- É carbonyl) -urea ¿ 1,3-dicyclohexy1-3- 25 § ~ 35 § '27 “47 § * S8 (6'-allylergoline-8'ß ~ f * 'carbonyl) -urea É 1,3-ai-tert¿buty1T3- 0, 1: -5 ¿-7 ¿-É3:; § (l0'a-methoxy-l ', 6 ~ 1 É „29 ¿* 19" 3 2 dimethylergolin-8'ß- 10 2 -41 é -60 -59 E-9J 3 carbonyl) urea; i 5; à l; 3rdi-tert.butyl-3- 1 -15 -10 f -8 I -lf E (l ', 6'-dimethylergoline ~ 12,5 -19 "-19 - -38 é - ~ / E 8' ß-carbonyl) -urea name; É v § Hydralazine 1 Å -5 -15 -5 § O g g. É g 5 -40 É -20 -2 ¿-7 É Q-methyl-dopa ¿30 -10, -20 -10 _ O 3 "" f '¿100 -2 * -20 -25 5 8102131-3 Table ll Change in heart rate (HR) in SHR rats. The values are the average value obtained with 4 animals. L Day 4 Day Compound Dose (mg / kg Change in HR (¿§ Stroke / min) ° s 1 hour s hour 1 hour 5 hours after after after after dose-dose-dose-ring ring ring ring 1,3-a1 < .-y1 <1ohexy1- 3- 25 -2 -12 -17 -20 (10'a-methoxy-1 ', 6'- 5 -5 -20 -20 +15 dimethylergoline-8'ß-carbonyl) -urea l , 3-dicyclohexyl-3-25 + 5 '20 -17 "2 (6'-methylergoline-8'B-5'-carbonyl) -urea _ '25 -20 -10 0 -20 l 1,3-dicyclohexyl -3- (10'a-methoxy-6'-methylergoline-8'β-carbonyl) urea 1 __ I 1 -30 -35 -35 -30 -1,3-diisopropyl-3- (6- _7 _ methyltrcoljn 8'¶ 0'J 20 [Z "O 7 3 * ._. _ 'J * carbonyl) -urea _ 1,3-di-tert.butyl-3- 13 _30: åg : go: gg (l0'u-methoxy ~ 6'-. methylergoline-8'ß-; Carbonyl) urea 1,3-Alcycyl-1-phenoxy-3-3 "(30 '20 -" 27 "w (6'-allylergoline-8 '* - N 3 E in carbonyl) urea | , _ _ '0,1 -2 +3, -4 E -8: Éíâåfmëïëïílf fi fëf 1 -20 -23 = -27 ~ 22 “' IF __ 'wf __ - dimethylergolin-8'B' 10 _ + 'J 1 ° š 2 +6 carbonyl) -urea - É 1 s-ai-terßebutyl-z- 1 _- "20 '* 7 g“ B (í', 6'-dimethylergolirr 12,5 „1Ü E _15, * Ä ¿+ 8'ß-carbonyl) -urea ¿1 3 Hydralazine 1 +30 i +35 _ +25; +15 5 +40 å +45 m +18 5 +15 _ '_ f I q Q-methyl-dopa 30 + 35 '_ + 40 ¿+45 § +30 100 +70 +40 "+50 i +10 * 8102131-3 Table III Acute toxicity, Compound Orientation toxicity in mice (mg / kg per OS) 1,3-dicyclohexyl- 3- (10'a-methoxy-1 ', 6'-dimethylergoline-8'B-carbonyl) -urea 1,3-dicyclohexyl-3- (6'-methylergoline-8'B-carbonyl) -urea 1,3 -dicyclohexyl-3- (10'Q-methoxy-6'-methylergoline-8'B-carbonyl) -urea 1,3-diisopropyl-3- (6'-methylergoline-8'B-carbonyl) -urea 1,3 -di-tert.butyl-3- (10'a-methoxy-6'-methylergoline-8'B-carbonyl) - urea 1,3-dicyclohexyl-3- (6'-allylergoline-8'ß-ka carbonyl) urea 1,3-di-tert.butyl-3- (10'-urmethoxy-1 ', 6'-dimethylergoline-8'B-carbonyl) - urea 1,3-di-tert.butyl-3 - ( 1 ', 6'-dimethyl-ergoline-8'ß-carbonyl) -urea Hydralazine +) α-methyl-dopa +)> 800> 800> 800> 250 <500> 200 <400> 800> 100 <200> 200 <400 122 5300 +) LDSO data from the literature Results Antihypertensive effect Tables I and II show the results for the effect of the tested compounds regarding BP and HR in spontaneously hypertonic rats of the SHR strain (4 rats per group).
Med_föreningen l,3~dicyklohexyl-3-(l0'u-metoxi-l',6'- dimetylergolin-8'B-karbonyl)-urinämne fastställdes i de båda undersökta doserna om 25 och 5 mg/kg en minskning~av 'blodtrycket,_denna effekt höll i sig länge eftersom den 0 8102131-3 fortfarande vid det 4 dygnet ännu var markant såväl l timme som även 5 timmar efter doseringen.With the compound 1,3-dicyclohexyl-3- (10'u-methoxy-1 ', 6'-dimethylergoline-8'B-carbonyl) urea, a decrease of 25% was observed in the two doses tested of 25 and 5 mg / kg. blood pressure, this effect lasted a long time because it was still marked at the 4th day, both 1 hour and 5 hours after dosing.
Föreningen l,3-dicyklohexyl-3-(6'-metylergolin-8'ß-karbonyl)- -urinämne provades i doser om 25 och 5 mg/kg; meddenhögre dosen fastställdes såvälvfi detförsta som även vid det 4 dygnet av behandlingen en signifikant minskning av blodtryck- et; med dosen 5 mg/kg var den antihypertoniska effekten mind- re anmärkningsvärd.The compound 1,3-dicyclohexyl-3- (6'-methylergoline-8'β-carbonyl) -urea was tested in doses of 25 and 5 mg / kg; with the higher dose, a significant reduction in blood pressure was established both on the first and during the 4 days of treatment; at a dose of 5 mg / kg, the antihypertensive effect was less significant.
Föreningen l,3-dicyklohexyl-3-(l0'G-metcxi-6'-metylergolin- 8'ß-karbonyl)-urinämne gav vid dosen 25 mg/kg en anmärknings- värd minskning av blodtrycket vid det första behandlings- dygnet; den hypotoniska effekten iakttogs även fortfarande vid det 4 dygnet även om den l timmen efter doseringen var mindre anmärkningsvärd.The compound 1,3-dicyclohexyl-3- (10'G-methoxy-6'-methylergoline-8'β-carbonyl) urea gave a remarkable reduction in blood pressure at the dose of 25 mg / kg on the first day of treatment; the hypotonic effect was still observed at the 4th day, although the 1 hour after dosing was less remarkable.
Föreningen l,3-diisopropyl-3-(6'-metylergolin-8'ß-karbonyl)- urinämne provades i doserna l och 0,5 mg/kg och gav en av dosen beroende anmärkningsvärd minskning av blodtrycket.The compound 1,3-diisopropyl-3- (6'-methylergoline-8'β-carbonyl) urea was tested at doses 1 and 0.5 mg / kg and gave a dose-dependent remarkable reduction in blood pressure.
Föreningen 1,3-di-tert.butyl-3-(10'd-metoxi~6'-metylergolin- 8'ß-karbonyl)-urinämne som testades i doserna 10 och 2 mg/kg reducerade likaledes blodtrycket i ett av dosen beroende sätt och typ; den kraftigaste hypotoniska effekten fastställ- des det 4 dygnet l timme efter administreringen av 10 mg/kg.The compound 1,3-di-tert-butyl-3- (10'd-methoxy-6'-methylergoline-8'β-carbonyl) urea tested in doses of 10 and 2 mg / kg also reduced blood pressure in one of the doses dependent manner and type; the strongest hypotonic effect was determined at 4 days 1 hour after administration of 10 mg / kg.
Alla undersökta föreningar framkallade endast en måttlig bradykardi. Föreningen l,3-dicyklohexyl-3-(6'-allylergolin- 8'B-karbonyl)-urinämne administrerades i dosen 25 mg/kg kropps- vikt och gav en minskning av blodtrycket både vid det l och även vid det 4 behandlingsdygnet men var emellertid utpräglad vid det 4 dygnet.All examined compounds elicited only a moderate bradycardia. The compound 1,3-dicyclohexyl-3- (6'-allylergoline-8'B-carbonyl) urea was administered at the dose of 25 mg / kg body weight and gave a reduction in blood pressure both on the 1st and also on the 4th day of treatment but was, however, pronounced at the 4 day.
Detta var en långvarigt verkande effekt och den var fort- farande 5 timmar efter administreringen vid höjdpunkten. ' 8102131-5 Reaktionskurvan med hänsyn till dosen bestämdes för att man skulle kunna utvärdera den hypotoniska verkan av föreningen 1,3-di-tert.butylr3¶l0'd-metoxi-l',6'-dimetylergolin-8'ß- karbonyl)-urinämne. De undersökta doserna uppgick till l0,l och 0,1 mg/kg kroppsvikt.This was a long-lasting effect and it was still 5 hours after administration at the peak. The dose-response curve was determined to evaluate the hypotonic activity of the compound 1,3-di-tert-butylr3-ol '0'-methoxy-1', 6'-dimethylergoline-8'β-carbonyl ) -urea. The doses examined amounted to 10, 1 and 0.1 mg / kg body weight.
Den hypotoniska effekten stod i samband med dosen och var mest markant med den högsta undersökta dosen (lO mg/kg kroppsvikt) såväl vid det första som även vid det 4 behand- lingsdygnet.The hypotonic effect was related to the dose and was most marked with the highest dose examined (10 mg / kg body weight) both at the first and also at the 4th treatment day.
Med den lägsta dosen (0,1 mg/kg kroppsvikt) uppnåddes icke . nagon verkan.With the lowest dose (0.1 mg / kg body weight) was not reached. no effect.
Föreningen l,3-di-tert.butyl-3-(l',6'-dimetylergolin-8'ß- karbonyl)-urinämne reducerade blodtrycket med båda under- sökta doserna (l2,5 och l mg/kg kroppsvikt); denna effekt var beroende av dosen. Den med den högsta dosen fastställda hypotoniska verkan var mycket anmärkningsvärd vid det 4 behandlingsdygnet och varade fortfarande 5 timmar efter administreringen.The compound 1,3-di-tert-butyl-3- (1,1 ', 6'-dimethylergoline-8'β-carbonyl) -urea reduced blood pressure with both doses tested (1.2 and 1 mg / kg body weight); this effect was dose dependent. The hypotonic effect observed with the highest dose was very remarkable at the 4 day of treatment and still lasted 5 hours after administration.
Jämförelse med referensläkemedlen Föreningarna l,3-dicyklohexyl-3-(l0'd-metoxi-l',6'-dimetyl- ergolin-8'ß-karbonyl)-urinämne, l,3-dicyklohexyl-3-(6'- metylergolin-8'ß-karbonyl)-urinämne och l,3-dicyklohexyl-3- -(l0'd-metoxi-6'-metylergolin-8'B-karbonyl)-urinämne uppvi- sar i dosen 25 mg/kg en hypotonisk verkan som är jämförbar med den för hydralazin i dosen 5 mg/kg men visar i motsats till hydralazin icke någon tolerans vid 4 dygnet.Comparison with the reference medicinal products The compounds 1,3-dicyclohexyl-3- (10'd-methoxy-1 ', 6'-dimethylergoline-8'β-carbonyl) urea, 1,3-dicyclohexyl-3- (6'- methylergoline-8'β-carbonyl) -urea and 1,3-dicyclohexyl-3- - (10'd-methoxy-6'-methylergoline-8'B-carbonyl) -urea exhibits at the dose of 25 mg / kg a hypotonic effect comparable to that of hydralazine at a dose of 5 mg / kg but in contrast to hydralazine shows no tolerance at 4 days.
Föreningen l,3-diisopropyl-3-(6'-metylergolin-8'B-karbonyl)- -urinämne visar en starkare och längre varande hypotonisk verkan än hydralazin. Föreningen l,3-di-tert.butyl-3-(l0'a- metoxi-6'-metylergolin-8'B-karbonyl)-urinämne visar i dosen 10 mg/kg en jämförbar aktivitet med hydralazin i en dos av 8102131-3 5 mg/kg vid det 1 dygnet men dock en större aktivitet vid det 4 dygnet då icke någon tolerans uppträder.The compound 1,3-diisopropyl-3- (6'-methylergoline-8'B-carbonyl) -urea shows a stronger and longer lasting hypotonic effect than hydralazine. The compound 1,3-di-tert.butyl-3- (10'a-methoxy-6'-methylergoline-8'B-carbonyl) urea shows in the dose of 10 mg / kg a comparable activity with hydralazine in a dose of 8102131 -3 5 mg / kg at the 1 day but still a greater activity at the 4 day when no tolerance occurs.
Den hypotoniska verkan av föreningarna l,3-dicyklohexyl-3- -(6'-allylergolin-8'ß-karbonyl)-urinämne (25 mg/kg kropps- vikt), l,3-di-tert.butyl~3-(l0'Q-metoxi-l',6'-dimetoxiergo- lin-8'B-karbonyl)-urinämne (l mg/kg kroppsvikt) och l,3-di- -tert.butyl-3-(l',6'-dimetylergolin-8'B-karbonyl-urinämne (l2,5 mg/kg kroppsvikt) var jämförbar med den för hydralazin (5 mg/kg kroppsvikt) vid det l behandlingsdygnet men dock väsentligt mera markant vid det 4 dygnet.The hypotonic action of the compounds 1,3-dicyclohexyl-3- - (6'-allylergoline-8'β-carbonyl) -urea (25 mg / kg body weight), 1,3-di-tert-butyl-3- (10'Q-methoxy-1 ', 6'-dimethoxyergoline-8'B-carbonyl) -urea (1 mg / kg body weight) and 1,3-di-tert-butyl-3- (1', 6'-dimethylergoline-8'B-carbonyl-urea (1.2 mg / kg body weight) was comparable to that of hydralazine (5 mg / kg body weight) at the 1st day of treatment but significantly more marked at the 4th day.
Föreningen l,3-di-tert.butyl-3-(l0'Q-metoxi-l',6'-dimetoxi- ergolin-8'B-karbonyl)~urinämne visade i den högre dosen (10 mg/kg kroppsvikt) även en starkare hypotonisk effekt än hydralazin både vid det l och även vid det 4 behandlings- dygnet.The compound 1,3-di-tert-butyl-3- (10'Q-methoxy-1 ', 6'-dimethoxy-ergoline-8'B-carbonyl) urea showed in the higher dose (10 mg / kg body weight) also a stronger hypotonic effect than hydralazine both on the 1st and also on the 4th day of treatment.
I jämförelse med Q-metyl-dopa, testat i doserna 30 och 100 mg/kg, visade föreningarna enligt föreliggande uppfinning alla en starkare hypotonisk effekt. Med hänsyn till verkan på hjärthastigheten (HR) ger de testade föreningarna enligt uppfinningen icke någon ökning av HR såsom är fallet vid hydralazin och a-metyl-dopa men däremot iakttages en måttlig bradykardi.In comparison with Q-methyl-dopa, tested at doses of 30 and 100 mg / kg, the compounds of the present invention all showed a stronger hypotonic effect. With regard to the effect on heart rate (HR), the tested compounds according to the invention do not give any increase in HR as is the case with hydralazine and α-methyl dopa, but on the other hand a moderate bradycardia is observed.
Toxicitet Slutligen är toxiciteten för föreningarna enligt uppfinning- en, uttryckt som orienteringstoxicitet vid möss (tabell III) icke starkare än den av hydralazin, i många fall till och med väsentligt lägre. De testade föreningarna enligt upp- finningen uppvisar även ett bättre terapeutiskt index än dÄmetyl-dopa.Toxicity Finally, the toxicity of the compounds of the invention, expressed as orientation toxicity in mice (Table III), is not stronger than that of hydralazine, in many cases even significantly lower. The tested compounds according to the invention also show a better therapeutic index than demethyl dopa.
Utvärdering av antiprolaktin-verkan Det har visat sig att föreningarna enligt uppfinningen be- sitter en stark antiprolaktin-verkan vid råttor och en låg 8102131-3 10 emetisk verkan vid hundar. Den hämmande verkan av förening- arna på prolaktinsekretionen utvärderas indirekt genom bestäm- ning av den hämmande verkan på äggnidationen i råttor. Man antar beträffande ergolinderivaten att denna verkan står i samband med antiprolaktin-verkan (E. Flückiger och E. del Pozo (Handbuch Exp.Pharmac. 49, 615, l978) varvid prolaktin är det enda hypofyshormon som är involverat vid upprätthål- lande av det första stadiet av dräktighet hos råttor (W.K.Evaluation of antiprolactin activity It has been found that the compounds of the invention possess a strong antiprolactin activity in rats and a low emetic effect in dogs. The inhibitory effect of the compounds on prolactin secretion is evaluated indirectly by determining the inhibitory effect on egg nidation in rats. Regarding the ergoline derivatives, it is assumed that this effect is related to the action of antiprolactin (E. Flückiger and E. del Pozo (Handbuch Exp.Pharmac. 49, 615, 1978), where prolactin is the only pituitary hormone involved in maintaining it. first stage of pregnancy in rats (WK
Morishige och I. Rothchild, Endocrinology 95, 260, l974).Morishige and I. Rothchild, Endocrinology 95, 260, 1974).
Dräktiga Sprague Dawley-råttor med en vikt av 200-250 g användes. De föreningar som skulle undersökas administrerades lösta i utspädda mineralsyror oralt i grupper av 6 till 8 råttor vid det 5 dygnet av dräktigheten. Djuren avlivades det 14 dygnet och uteri undersöktes. Avsaknad av implanta- tionsställen togs som kriterium på antiprolaktin-verkan. För ED50-utvärderingen testades flera doser. Som referensstandard I användes bromokriptin.Pregnant Sprague Dawley rats weighing 200-250 g were used. The compounds to be tested were administered dissolved in dilute mineral acids orally in groups of 6 to 8 rats at the 5 day of gestation. The animals were sacrificed on the 14th day and the uterus was examined. Lack of implantation sites was taken as a criterion for antiprolactin effect. For the ED50 evaluation, several doses were tested. Bromocriptine was used as reference standard I.
Den emetiska verkan av föreningarna undersöktes genom oral administrering till Beagle-hanhundar med en vikt av l5 till 20 kg. Djuren iakttogs i 6 timmar efter behandlingen. 4 till 6 djur per dos användes för ED50-utvärderingen.The emetic effect of the compounds was examined by oral administration to male Beagle dogs weighing 15 to 20 kg. The animals were observed for 6 hours after treatment. 4 to 6 animals per dose were used for the ED50 evaluation.
De erhållna resultaten redovisas i tabell IV.The results obtained are reported in Table IV.
Av denna tabell framgår att de nya ergolinderivaten är 19 till 285 gånger mera aktiva än bromokriptin.This table shows that the new ergoline derivatives are 19 to 285 times more active than bromocriptine.
Den emetiska verkan av föreningarna är liknande den av bromo~ kriptin eller lägre än denna.The emetic action of the compounds is similar to that of bromo-cryptin or lower than this.
Förhållandet mellan aktivitet och tolerans hos de ergolin- derivaten är följaktligen mycket hög.The ratio between activity and tolerance of the ergoline derivatives is consequently very high.
Av ovanstående resultat framgår att de nya derivaten kan an- vändas fördelaktikt kliniskt i alla de situationer i vilka 8102131-3 ll det är önskvärt att reducera prolaktinspegel, såsom hämning av puerperallaktation, hämning av galaktorrê och behandling av ofruktbarhet till följd av hyperprolaktinemi. Föreningar- na enligt uppfinningen kan även såsom bromikriptin användas för behandling av Parkinsons sjukdom och av akromegali.The above results show that the new derivatives can be used clinically advantageously in all the situations in which it is desirable to reduce prolactin levels, such as inhibition of puerperal lactation, inhibition of galactorrhea and treatment of infertility due to hyperprolactinemia. The compounds of the invention may also be used as bromocriptine for the treatment of Parkinson's disease and acromegaly.
Tabell IV 1 Förening Nidations- Emetisk ver- hämning i kan i hundar råttor ED5O Enso m g/kg p.o. mg/kg p.o. l-etyl-3-(3'-dimetylamino- propyl)-3-(6'-metylergolin- 8'B-karbonyl)-urinämne 0,3 0,01 l-etyl-3-(3'-dimetylamino- propyl)-3-(6'-n-propylergolin- 8'ß-karbonyl)-urinämne 0,02 0,02-0,04 l-etyl-3-(3'-dimetylamino~ propyl)-3-(6'-allylergolin- 820-karbonyl)-urinämne 0,03 0,02 l-(3'-dimetylaminopropyl)-3- etyl-3-(6'-allylergolin-8'B- karbonyl)-urinämne 0,27 - 2-brom-m-ergokryptin 5,7 0,01-0,02 Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel.Table IV 1 Compound Nidation-Emetic inhibition in can in dogs rats ED5O Enso m g / kg p.o. mg / kg p.o. 1-Ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) -3- (6'-methylergoline-8'B-carbonyl) urea 0.3 0.01 l-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) ) -3- (6'-n-propylergoline-8'β-carbonyl) -urea 0.02 0.02-0.04 1-ethyl-3- (3'-dimethylamino-propyl) -3- (6 ' -allylergoline-820-carbonyl) -urea 0.03 0,02 1- (3'-dimethylaminopropyl) -3-ethyl-3- (6'-allylergoline-8'B-carbonyl) -urea 0.27 - 2- bromine-m-ergocryptine 5.7 0.01-0.02 The invention is further illustrated by the following examples.
Exem el 1: l,3-diisopropyl-3-(6'-metylergolin-8'ß-karbonyl)- ___ll___ -urinämne (I: R1=R2=R3=H, R4=CH3, R5=R6=(CH3)2CH)_ En blandning av 5 g 6-metyl-85-karboxiergolin och 2,3 g diisopropylkarbodiimid i 500 ml tetrahydrofuran hölls i 24 timmar under omröring och under kväve vid återflöde. Den er- hållna lösningen indunstades i vakuum till torrhet och åter- stoden upptogs med Kloroform och 5 procentig natriumhydroxid- lösning. Den organiska fasen separerades, torkades över vat-' tenfritt natriumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden kromatograferades på kiselsyra (elueringsmedel kloroform med 81112131-3 12 1% metanol) varvid man erhöll 1,8 g av den i rubriken angiv~ na föreningen, smältpunkt 202-20406, efter kristallisation ur dietyleter.Example 1: 1,3-Diisopropyl-3- (6'-methylergoline-8'β-carbonyl) - ___11___ -urea (I: R1 = R2 = R3 = H, R4 = CH3, R5 = R6 = (CH3) A mixture of 5 g of 6-methyl-85-carboxyergoline and 2.3 g of diisopropylcarbodiimide in 500 ml of tetrahydrofuran was kept for 24 hours with stirring and under nitrogen at reflux. The resulting solution was evaporated in vacuo to dryness and the residue was taken up in chloroform and 5% sodium hydroxide solution. The organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica (eluent chloroform with 1% methanol) to give 1.8 g of the title compound, m.p. 202-20406, after crystallization from diethyl ether.
Exempel 2: l,3-diisopropyl-3-(l',6'-dimetylergolin-8'ß- karbonyl)-urinämne (I: Rl=R4=CH3, R2=R3=H, R5=R6=(CH3)2CH) Samma förfarande som i exempel l användes varvid man dock använde l,6-dimetyl-8ß-karboxiergolin i stället för 6~mety1- -85-karboxiergolin. Man erhöll den i rubriken angivna före- ningen i ett utbyte av 75%, smältpunkt l72~l74°C.Example 2: 1,3-Diisopropyl-3- (1,1 ', 6'-dimethylergoline-8'β-carbonyl) urea (I: R1 = R4 = CH3, R2 = R3 = H, R5 = R6 = (CH3) 2CH) The same procedure as in Example 1 was used, except that 1,6-dimethyl-8β-carboxyergoline was used instead of 6-methyl-85-carboxyergoline. The title compound was obtained in a yield of 75%, mp 172-174 ° C.
Exempel 3: 1,3-diisopropyl-3-(10'd-metoxi-6'-metylergolin- -8'ß-karbonyl)-urinämne (I: Rl=R2=H, R3=CH3O, R4=CH3, R5=R6=(cH3)2)cH) Samma förfarande som i exempel l användes varvid man dock använde IOG-metoxi~6~metyl-Sß-karboxiergolin i stället för 6-metyl-8ß-karboxiergolin. Den i rubriken använda föreningen erhölls 1 ett utbyte av 79%, smältpunkt l9o-l9z°c. §§gmpel_g: l,3-diisopropyl-3-(l0'a-metoxi-l',6'-dimetyl- ergolin-8'B-karbonyl)-urinämne (I: Rl=R4=CH3, R2=H, R3=CH3O, R5=R6=(cH3)2cH) Samma förfarande som i exempel l användes varvid man dock använde l0a-metoxi-l,6-dimetyl-8ß-karboxiergolin i stället för 6-metyl-8B-karboxiergolin. Den i rubriken angivna före- ningen erhölls 1 ett utbyte ev 80%, emältpunkt leo-ls2°c.Example 3: 1,3-Diisopropyl-3- (10'd-methoxy-6'-methylergoline-8'β-carbonyl) -urea (I: R1 = R2 = H, R3 = CH3O, R4 = CH3, R5 = R6 = (cH3) 2) cH) The same procedure as in Example 1 was used, except that IOG-methoxy-6-methyl-Sβ-carboxiergoline was used instead of 6-methyl-8β-carboxiergoline. The title compound was obtained in a yield of 79%, m.p. Example: 1,3-Diisopropyl-3- (10'a-methoxy-1 ', 6'-dimethyl-ergoline-8'B-carbonyl) -urea (I: R1 = R4 = CH3, R2 = H, R 3 = CH 3 O, R 5 = R 6 = (cH 3) 2 cH) The same procedure as in Example 1 was used, except that 10α-methoxy-1,6-dimethyl-8β-carboxyergoline was used instead of 6-methyl-8β-carboxyergoline. The title compound was obtained in a yield of possibly 80%, melting point leo-ls2 ° c.
Exempel 5: l,3-diisopropyl-3-(6'-n-propylergolin-8'ß- karbonyl)~urinämne (I: Rl=R2=R3=H, R4=CH3CH2CH2, R5=R6= (CH3)2CH) Samma förfarande som i exempel 1 användes varvid man döck använde 6-n-propyl-8B-karboxiergolin i stället för 6-metyl- eßß-karboxiergolin. Den i rubriken angivna-föreningen erhölls 1 ett utbyte-ev 82%, emältpupkt las-l9o°c; 8¶Q2131-3 13 Exemgel 6: 1,3-diisopropyl-3-(2',6'-dimetylergolin-8'5- karbonyl)-urinämne (I: Rl=R3=H, R2=R4=CH3, R5=R6=(CH3)2CH) Samma förfarande som i exempel 1 användes varvid man dock använde 2,6-dimetyl-8ß-karboxiergolin i stället för 6-metyl- -8ß~karboxiergolin. Den i rubriken angivna föreningen erhölls 1 ett utbyte av as%, smäitpunkt 192~194°c.Example 5: 1,3-Diisopropyl-3- (6'-n-propylergoline-8'β-carbonyl) urea (I: R1 = R2 = R3 = H, R4 = CH3CH2CH2, R5 = R6 = (CH3) 2CH ) The same procedure as in Example 1 was used, using 6-n-propyl-8B-carboxiergoline instead of 6-methyl-β-carboxiergoline. The title compound was obtained in a yield of 82%, melted powder las-100 ° C; Example 6: 1,3-Diisopropyl-3- (2 ', 6'-dimethylergoline-8'5-carbonyl) urea (I: R1 = R3 = H, R2 = R4 = CH3, R5 = R6 = (CH3) 2CH) The same procedure as in Example 1 was used, except that 2,6-dimethyl-8β-carboxyergoline was used instead of 6-methyl-8β-carboxyergoline. The title compound was obtained in a yield of as%, mp 192 ~ 194 ° C.
Exempel 7: l,3-dicyklohexyl-3-(6'-metylergolin-8'ß-karbonyl)- -urinämne (I: Rl=R2=R3=H, R4=CH3, R5=R6=cyklohexyl) Samma förfarande som i exempel l användes varvid man dock använde dicyklohexylkarbodiimid i stället för diisopropyl- karbodiimid. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 77%, smäitpunkt 205-2o7°c.Example 7: 1,3-Dicyclohexyl-3- (6'-methylergoline-8'β-carbonyl) -urea (I: R1 = R2 = R3 = H, R4 = CH3, R5 = R6 = cyclohexyl) Same procedure as in Example 1, however, dicyclohexylcarbodiimide was used instead of diisopropylcarbodiimide. The title compound was obtained in a yield of 77%, mp 205-27 ° C.
Exemgel 8: 1,3-dicyklohexyl-3-(l',6'-dimetylergolin~8'B- -karbonyl)-urinämne (I: Rl=R4=CH3, R2=R3=H, R5=R6=cyklohexyl) Samma förfarande som i exempel 2 användes varvid man dock använde dicyklohexylkarbodiimid i stället för diisopropyl- karbodiimid. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 83%, smältpunkt 182-l84oC. " Exempel 9: l,3-dicyklohexyl-3-(lO'G-metoxi-6'-metylergolin- -8'ß-karbonyl)-urinämne (I: R1=R2=H, R3=CH3O, R4=CH3, R5=R6=cyklohexyl) Samma förfarande som i exempel 3 användes varvid man dock använde dicyklohexylkarbodiimid i stället för diisopropyl- karbodiimid. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 75%, smältpunkt 229-231°c.Example Gel 8: 1,3-Dicyclohexyl-3- (1 ', 6'-dimethylergoline-8'B-carbonyl) urea (I: R1 = R4 = CH3, R2 = R3 = H, R5 = R6 = cyclohexyl) The same procedure as in Example 2 was used, except that dicyclohexylcarbodiimide was used instead of diisopropylcarbodiimide. The title compound was obtained in a yield of 83%, mp 182-184 ° C. Example 9: 1,3-Dicyclohexyl-3- (10'G-methoxy-6'-methylergoline-8'β-carbonyl) urea (I: R 1 = R 2 = H, R 3 = CH 3 O, R 4 = CH 3, R5 = R6 = cyclohexyl) The same procedure as in Example 3 was used, except that dicyclohexylcarbodiimide was used instead of diisopropylcarbodiimide, the title compound was obtained in a yield of 75%, m.p. 229-231 ° C.
Exemgel 10: l,3-dicyklohexyl~3-(l0'ü-metoxi~l',6'-dimetyl- ergolin-8'ß-karbonyl)-urinämne (I: Rl=R4=CH3, R2=H, R3=CH3O, R=R 5 6=cyklohexyl) Samma förfarande som i exempel 4 användes varvid man dock använde dicyklohexylkarbodiimid i stället för diisopropyl- 81Û2131f3 14 karbodiimid. Den i rubriken använda föreningen erhölls i ett utbyte ev 80%, smältpuukt 198-2oo°c.Example 10: 1,3-Dicyclohexyl-3- (10'-methoxy-1 ', 6'-dimethyl-ergoline-8'β-carbonyl) -urea (I: R1 = R4 = CH3, R2 = H, R3 = CH 3 O, R = R 5 = cyclohexyl) The same procedure as in Example 4 was used, except that dicyclohexylcarbodiimide was used instead of diisopropylcarbodiimide. The title compound was obtained in a yield of possibly 80%, melting point 198 DEG-200 DEG C.
Exemgel ll: l,3-di-tert.butyl-3-(6'-metylergolin-8'ß- -karbonyl)-urinämne (I: Rl=R2=R3=H, R4=CH3, R5=R6=(CH3)3C) Samma förfarande som i exempel l användes varvid man dock använde di-tert.butylkarbodiimid i stället för diisopropyl- karbodiimid. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 75%, emältpunkt 194-196°c.Example 11: 1,3-Di-tert-butyl-3- (6'-methylergoline-8'β-carbonyl) -urea (I: R1 = R2 = R3 = H, R4 = CH3, R5 = R6 = ( CH3) 3C) The same procedure as in Example 1 was used, except that di-tert-butylcarbodiimide was used instead of diisopropylcarbodiimide. The title compound was obtained in a yield of 75%, m.p. 194-196 ° C.
Exemgel 12: l,3-di-tert.butyl-3~(l0'a-metoxi-6'-metylergo- lin-8'B-karbonyl)-urinämne (I; Rl=R2=H, R3=CH30, R4=CH3, R5=R6=(CH3)3C) Samma förfarande som i exempel 3 användes varvid man dock använde di-tert.butylkarbodiimid i stället för diisopropyl- karbodiimid. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte ev 65%, emäitpuukt 138-14o°c.Example Gel 12: 1,3-Di-tert-butyl-3- (10'a-methoxy-6'-methylergoline-8'B-carbonyl) -urea (I; R1 = R2 = H, R3 = CH30, R4 = CH3, R5 = R6 = (CH3) 3C) The same procedure as in Example 3 was used, except that di-tert-butylcarbodiimide was used instead of diisopropylcarbodiimide. The title compound was obtained in a yield of possibly 65%, emission point 138-140 ° C.
Exemgel l3: l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)-3-(6'-metyl~ ergolin-8'B-karbonyl)-urinämne (I: Rl=R2=R3=H, R4=CH3, R5= (CH3) ZNCHZCHZ , R6=C2H5) Samma förfarande som i exempel 1 användes varvid man dock använde N-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid i stället för diisopropylkarbodiimid. Den i rubriken angivna föreningen erhölls 1 ett utbyte av 75%, smältpuukt 178-1s1°c.Example Gel 13: 1-Ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) -3- (6'-methyl-ergoline-8'B-carbonyl) -urea (I: R1 = R2 = R3 = H, R4 = CH3, R5 = (CH3) ZNCH2CH2, R6 = C2H5) The same procedure as in Example 1 was used, except that N- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide was used instead of diisopropylcarbodiimide. The title compound was obtained in a yield of 75%, melting point 178-1s1 ° c.
Exemgel 14: l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)-3-(l0'u-metoxi- 6'jmetylergolin-8'B-karbonyl)-urinämne (I: Rl=R2=H, R3=CH30, R =cH3, R5=(cH3)2NcH CHZCHZ, R6=c2H5) 4 2 Samma förfarande som i exempel 3 användes varvid man dock använde N-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid i stället för diisopropylkarbodiimid. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 78%, smältpunkt 169-l7loC. ...mdz-n. na..- ..'- '$'.L'...'- ' " i " -fl- > »fl-:I-fi -' , f-...f _ ., - .- 8102131-3 15 Exempel 15: l,3-dicyklohexyl-3-(6'-allylergolin-8'ß-karbo- nyl)-urinämne (I: Rl=R2=R3=H, R4=CH2=CH=CH2, R5=R6=cyklohexyl) Samma förfarande som i exempel 7 användes varvid man dock använde 6-allyl-8ß~karboxiergolin i stället för 6-metyl-8ß- -karboxiergolin. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 80%, smältpunkt 152-l54°C.Example gel 14: 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) -3- (10'u-methoxy-6'-methylergoline-8'B-carbonyl) -urea (I: R1 = R2 = H, R3 = CH3O, R = cH3, R5 = (cH3) 2NcH CH2 CH2, R6 = c2H5) 4 The same procedure as in Example 3 was used, except that N- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide was used instead of diisopropylcarbodiimide. The title compound was obtained in a yield of 78%, mp 169-170 ° C. ... mdz-n. na ..- ..'- '$'. L '...'-' "i" -fl-> »fl-: I- fi - ', f -... f _., - .- 8102131 Example 15: 1,3-Dicyclohexyl-3- (6'-allylergoline-8'β-carbonyl) urea (I: R1 = R2 = R3 = H, R4 = CH2 = CH = CH2, R5 = R6 = cyclohexyl) The same procedure as in Example 7 was used, except that 6-allyl-8β-carboxiergoline was used instead of 6-methyl-8β-carboxyergoline. The title compound was obtained in a yield of 80%, mp 152-145 ° C.
Exemgel 16: l,3-dimetyl-3-(6'-metylergolin-8'B-karbonyl)- -urinämne (I: Rl=R2=R3=H, R4=R5=R6=CH3) Samma förfarande som i exempel l användes varvid man dock använde dimetylkarbodiimid i stället för diisopropylkarbo- diimid. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 74%, smältpunkt 215-2l7°C. §§em2§l_lZ: l,3-di-tert.butyl-3-(l0'a~metoxi-1',6'-dimetyl- ergolin-8'ß~karbonyl)-urinämne (I: Rl=R4=CH3, R2=H, R3=CH3O, R5=RG=(CH3)3C) Samma förfarande som i exempel 4 användes varvid man dock använde di-tert.butyl-karbodiimid i stället för diisopropyl- karbodiimid. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 60%, smältpunkt 140-142°c. " Exemgel 18: l,3-di-tert.butyl-3-(l',6'-dimetylergolin-8'ß- fkarbonyl)-urinämne (I: Rl=R4=CH3, R2=R3=H, R5=R6=(CH3)3C) Samma förfarande som i exempel 2 användes varvid man dock använde di-tert.butylkarbodiimid i stället för diisopropyl- karbodiimid. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 65%, smältpunkt 180-l8loC. ' Exemgel l9: l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)-3(6'-allyl- ergolin-8'B-karbonyl)-urinämne (I: Rl=R2=R3=H, R4=CH2=CH-CH2, R5=(CH3)2-NCHZCHZCHZ, R6=C2H5) Samma förfarande som i exempel 13 användes varvid man dock använde 6-allyl-Bß-karboxiergolin i stället för 6-metyl-8B- d81Û2131-3 16 karboxiergolin. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 60%, smältpunkt l53~l55°C (i form av difosfat- saltet).Example Gel 16: 1,3-Dimethyl-3- (6'-methylergoline-8'B-carbonyl) -urea (I: R1 = R2 = R3 = H, R4 = R5 = R6 = CH3) Same procedure as in Example 1 was used, however, using dimethylcarbodiimide instead of diisopropylcarbodiimide. The title compound was obtained in a yield of 74%, mp 215-217 ° C. §§Em2§l_lZ: 1,3-di-tert-butyl-3- (10'a-methoxy-1 ', 6'-dimethyl-ergoline-8'ß-carbonyl) -urea (I: R1 = R4 = CH3, R2 = H, R3 = CH3O, R5 = RG = (CH3) 3C) The same procedure as in Example 4 was used, except that di-tert-butyl-carbodiimide was used instead of diisopropyl-carbodiimide. The title compound was obtained in a yield of 60%, m.p. 140-142 ° C. Example 18: 1,3-Di-tert-butyl-3- (1,6 ', 6'-dimethylergoline-8'β-carbonyl) -urea (I: R1 = R4 = CH3, R2 = R3 = H, R5 = R6 = (CH3) 3C) The same procedure as in Example 2 was used, except that di-tert-butylcarbodiimide was used instead of diisopropylcarbodiimide, the title compound was obtained in a yield of 65%, m.p. 180 DEG-180 DEG C. 19: 1-Ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) -3 (6'-allyl-ergoline-8'B-carbonyl) -urea (I: R1 = R2 = R3 = H, R4 = CH2 = CH-CH2 R5 = (CH3) 2-NCH2CH2CH2, R6 = C2H5) The same procedure as in Example 13 was used, except that 6-allyl-Bβ-carboxiergoline was used instead of 6-methyl-8B-carboxyergoline. The title compound was obtained in a yield of 60%, m.p. 135-355 ° C (in the form of the diphosphate salt).
Exemgel 20: l-(3'-dimetylaminopropyl)-3-etyl-3-(6'-allyl- ergolin-8'ß-karbonyl)-urinämne (I: Rl=R2=R3=H, R4=CH2=CH-CH2, R5=C2H5 , R6= (CH3) 2NCH2CH2CH2) Samma förfarande som i exempel 19 användes varvid man efter separation av l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)-3-(6'~allyl~ ergolin-8'ß-karbonyl)-urinämne kromatograferade moderluten på silikagel under användning av CHCl3/l-2% MeOH som elue- ringsmedel, varvid den i rubriken angivna föreningen erhölls 1 ett utbyte av 30%, smältpunkt 149-1s1°c (1 form aifeefet- salt).Example 20: 1- (3'-Dimethylaminopropyl) -3-ethyl-3- (6'-allyl-ergoline-8'β-carbonyl) -urea (I: R1 = R2 = R3 = H, R4 = CH2 = CH -CH 2, R 5 = C 2 H 5, R 6 = (CH 3) 2 NCH 2 CH 2 CH 2) The same procedure as in Example 19 was used in which after separation of 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) -3- (6 '-allyl-ergoline-8 β-carbonyl) -urea chromatographed the mother liquor on silica gel using CHCl 3 / 1-2% MeOH as eluent to give the title compound in a yield of 30%, mp 149-1s1 ° C (1 form aifeefet - salt).
Exemgel 21: l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)3-(6'-n-propyl- ergolin-s'ß-karbonyl)-urinämne (I: Rl=R2=R3=H, R4=cH3cH2cH2, R5=(cH3)3NcH2cH2cH2, R6=c2H5) Samma förfarande som i exempel 13 användes varvid man an- vände G-n-propyl-BB-karboxiergolin i stället för ö-metyl- -83-karboxiergolin. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 70%, smältpunkt 205-207°C (i form av diklo- ridsalt).Example 21: 1-Ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) 3- (6'-n-propyl-ergoline-5'-carbonyl) -urea (I: R1 = R2 = R3 = H, R4 = cH3cH2cH2, R5 = (cH3) 3NcH2cH2cH2, R6 = c2H5) The same procedure as in Example 13 was used using Gn-propyl-BB-carboxiergoline instead of β-methyl--83-carboxiergoline. The title compound was obtained in a yield of 70%, m.p. 205-207 ° C (in the form of dichloride salt).
Exempel 22: 1-etyl-3-(3'-dimetylaminopropy1)-3-(6'~isopro- pylergolin~8'ß-karbonyl)-urinämne (I: Rl=R2=R3=H, R4=(cH3)2cH, R5=(cH3)2NcH2cH2cH2, R6=c2H5) Samma förfarande som i exempel 13 användes varvid man dock använde 6-isopropyl~85-karboxiergolin. Den i rubriken angivna föreningen erhölls 1 ett utbyte ev 55%, emältpunkt 106-1os°c.Example 22: 1-Ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) -3- (6 '-isopropylergoline-8'β-carbonyl) urea (I: R1 = R2 = R3 = H, R4 = (cH3) 2cH, R5 = (cH3) 2NcH2cH2cH2, R6 = c2H5) The same procedure as in Example 13 was used, except that 6-isopropyl-85-carboxyergoline was used. The title compound was obtained in a yield of 55%, m.p. 106 DEG-10 DEG.
Exemgel 23: 1,3-dicyklohexyl-3-(l'-metylallylergolin-8'B- karbonyl)-urinämne (I: Rl=CH3, R2=R3=H, R4=CH2CH=CH2, R5=R6=cyklohexyl) 8102131-3 17 Samma förfarande som i exempel 7 varvid man dock använde l-metyl-G-allyl-BB-carboxiergolin i stället för 6-metyl-8ß- -karbox“iergolin. Den i rubriken angivna föreningen erhölls i ett utbyte av 75%, smältpunkt 137-l39OC. n Exemgel 24 l-metyl-B- (3 '-dimetylaminopropyl) -3- (6 '-allyl- ergolin-ß ' B-karbonyl) -urinämne I: Rl = R2 = R3 = H R6 = CH3 R 4 = cH3-cH=cH2~ R5=(cH3)2N(cH2)3 Med samma förfaringssätt som i exempel 19 men med användning av N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylkarboxiimid i stället för N- (S-dimetylaminopropyl) -N-etylkarbodiimid erhölls föreningen i rubriken i 58 procentigt utbyte, smältpunkt 123-12500. «xExample Gel 23: 1,3-Dicyclohexyl-3- (1'-methylallylergoline-8'B-carbonyl) urea (I: R1 = CH3, R2 = R3 = H, R4 = CH2CH = CH2, R5 = R6 = cyclohexyl) The same procedure as in Example 7, except that 1-methyl-G-allyl-BB-carboxyergoline was used instead of 6-methyl-8β-carboxyergoline. The title compound was obtained in a yield of 75%, mp 137-139 ° C. Example 24 24-methyl-β- (3 '-dimethylaminopropyl) -3- (6'-allyl- ergoline-β' B-carbonyl) -urea I: R1 = R2 = R3 = H R6 = CH3 R 4 = cH3 -cH = cH2 ~ R5 = (cH3) 2N (cH2) 3 Using the same procedure as in Example 19 but using N- (3-dimethylaminopropyl) -N-methylcarboxyimide instead of N- (S-dimethylaminopropyl) -N- ethylcarbodiimide, the title compound was obtained in 58% yield, mp 123-12500. «X
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8011234 | 1980-04-03 | ||
| GB8040575 | 1980-12-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8102131L SE8102131L (en) | 1981-10-04 |
| SE442637B true SE442637B (en) | 1986-01-20 |
Family
ID=26275073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8102131A SE442637B (en) | 1980-04-03 | 1981-04-02 | ERGOLINE DERIVATIVES, PROCEDURES FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF THEM |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT375076B (en) |
| AU (1) | AU540621B2 (en) |
| CA (1) | CA1156648A (en) |
| CH (1) | CH645896A5 (en) |
| CS (1) | CS415291A3 (en) |
| DE (1) | DE3112861A1 (en) |
| DK (1) | DK148686C (en) |
| ES (1) | ES500911A0 (en) |
| FI (1) | FI70412C (en) |
| FR (1) | FR2479829B1 (en) |
| GR (1) | GR74806B (en) |
| HK (1) | HK67287A (en) |
| IE (1) | IE51130B1 (en) |
| IL (1) | IL62519A (en) |
| IT (2) | IT1210473B (en) |
| NL (3) | NL189462C (en) |
| NZ (1) | NZ196670A (en) |
| PT (1) | PT72785B (en) |
| SE (1) | SE442637B (en) |
| YU (1) | YU43011B (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| GB0409785D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| US7339060B2 (en) | 2005-03-23 | 2008-03-04 | Resolution Chemicals, Ltd. | Preparation of cabergoline |
| GB0505965D0 (en) | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| US7939665B2 (en) | 2007-05-04 | 2011-05-10 | Apotex Pharmachem Inc. | Efficient process for the preparation of cabergoline and its intermediates |
| EP2083008A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-07-29 | Axxonis Pharma AG | Ergoline derivatives as selective radical scavengers for neurons |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE396753B (en) * | 1970-05-18 | 1977-10-03 | Richter Gedeon Vegyeszet | ANALOGICAL PROCEDURE FOR PREPARING AN ASSOCIATION OF THE DIHYDROLYSERG ACID SERIES |
-
1981
- 1981-03-26 NL NLAANVRAGE8101509,A patent/NL189462C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 AT AT0148481A patent/AT375076B/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 CA CA000374134A patent/CA1156648A/en not_active Expired
- 1981-03-30 IL IL62519A patent/IL62519A/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 CH CH214481A patent/CH645896A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 NZ NZ196670A patent/NZ196670A/en unknown
- 1981-03-31 ES ES500911A patent/ES500911A0/en active Granted
- 1981-03-31 DE DE19813112861 patent/DE3112861A1/en active Granted
- 1981-03-31 AU AU68937/81A patent/AU540621B2/en not_active Expired
- 1981-03-31 YU YU851/81A patent/YU43011B/en unknown
- 1981-03-31 FR FR8106422A patent/FR2479829B1/en not_active Expired
- 1981-04-01 IE IE754/81A patent/IE51130B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-04-01 GR GR64542A patent/GR74806B/el unknown
- 1981-04-01 IT IT8120866A patent/IT1210473B/en active
- 1981-04-01 IT IT20865/81A patent/IT1205241B/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1981-04-01 PT PT72785A patent/PT72785B/en unknown
- 1981-04-02 SE SE8102131A patent/SE442637B/en not_active IP Right Cessation
- 1981-04-02 FI FI811025A patent/FI70412C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-04-02 DK DK150781A patent/DK148686C/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-17 HK HK672/87A patent/HK67287A/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914152A patent/CS415291A3/en unknown
-
1993
- 1993-06-24 NL NL930092C patent/NL930092I1/en unknown
- 1993-06-24 NL NL930091C patent/NL930091I2/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4526892A (en) | Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas | |
| JPS6210519B2 (en) | ||
| EP0070562A1 (en) | Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1051878A (en) | Compounds with ergoline skeleton and a process for the preparation thereof | |
| AU635099B2 (en) | Quinazoline derivatives and their preparation | |
| SE442637B (en) | ERGOLINE DERIVATIVES, PROCEDURES FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF THEM | |
| US5077298A (en) | Novel 8α-acylaminoergolines | |
| KR100352899B1 (en) | Pharmaceuticals containing novel 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonan-compounds | |
| GB2116548A (en) | >Ergolinylureas | |
| HU176611B (en) | Process for producing substituted amidino derivatives | |
| US4780477A (en) | Isatin compositions having anti-ulcer activities | |
| EP0355353B1 (en) | Cycloalkylthiazole derivatives | |
| CS199609B2 (en) | Method of producing 6-methyl-8-isocyanmethyl ergoline | |
| US4791115A (en) | 2,6-dimethyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergoline | |
| KR950014866B1 (en) | Ergolinyl heterocycles | |
| EP0641763A1 (en) | Novel quaternary ammonium salts and use thereof as medicine | |
| JPS6213956B2 (en) | ||
| GB2074566A (en) | Ergoline Derivatives | |
| KR840001473B1 (en) | Process for preparing ergoline derivatives | |
| EP0000151B1 (en) | 1-substituted aminoindolines, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3484524A (en) | Carboxylic acid - n - methyl-piperazides and their utilization as anthelmintics | |
| DE69223422T2 (en) | BENZOTHIADIAZINE DERIVATIVES | |
| EP0222371A2 (en) | Thiazolidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| EP0091652B1 (en) | Ergoline derivatives, process for producing the ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0240986A2 (en) | D-Nor-7-ergoline derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCF | Application for supplementary protection certificate filed |
Free format text: 8102131 |
|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8102131-3 |
|
| SPCF | Application for supplementary protection certificate filed |
Free format text: 9590007, 941125 |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Free format text: 9490132, 920313, EXPIRES: 20060402 |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Free format text: 9590007, 941125, EXPIRES: 20020106 |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8102131-3 |