SE440908B

SE440908B - 2-(o-carboxyphenylamino)-6H-pyrimido(2,1-b)quinazoline and derivative thereof and compositions thereof

Info

Publication number: SE440908B
Application number: SE8204765A
Authority: SE
Inventors: V A Portnyagina; V K Karp; I S Barkova; F P Trinus; N A Mokhort; A G Fadeicheva; G I Kozhushko; T K Ryabukha; A G Panteleimonov; V V Kljushin; J N Dobrovolsky; L M Kirichek; A A Medvedovsky; G A Getman; J D Usenko; V M Sidelnikov; N F Danilevsky; Y P Solsky
Original assignee: Ki Nii Farmakologii I
Priority date: 1982-08-19
Filing date: 1982-08-19
Publication date: 1985-08-26
Also published as: SE8204765L; SE8204765D0

Abstract

Pharmaceutically usable 2-(o-carboxyphenylamino)-6H-pyrimido(2,1-b)quinazoline 6 with the formula<IMAGE>Further derivative of this compound with the formula<IMAGE>where A+ is an alkaline metal, monoethanolamine or diethylamine.IN addition a derivative of the stated compound with the formula<IMAGE>where R represents OH or alkyloxide with 1-4 carbon atoms or NHR2, where R1 represents H, alkyl with 1-4 carbon atoms or phenyl as well as alkyl and A are salts of inorganic acids.The final derivative of the given compound with the formula<IMAGE>where R represents alkyloxide with 1-4 carbon atoms or R1 represents alkyl with 1-4 carbon atoms.Furthermore, a process for producing the given formula comprising in that 2.4 dichloropyrimidine is converted with a sodium salt of anthranilic acid or subtitesters or amides of anthranilic acid in a hydrous or an organic solution at 90-120 degrees C for several hours.Furthermore, this refers to a hemotherapeutic composition, in which the component contains the above given compound or that and a pharmaceutically approved carrier material.

Description

s2o47ss-s in 2 Derivat enligt uppfinningen av 2-(o~karboxiíenylamino)~6H~ pyrimido(2,l-b) kinazol-6-on kan ha strukturformeln N N är \ NH / \ QLN* Q 0 oo“A* g i vilken A+ är alkalimetaller, monoetanolamin eller dietylamin. Derivatives according to the invention of 2- (o-carboxyenylamino) -6H-pyrimido (2,1b) quinazol-6-one may have the structural formula NN is \ NH / \ QLN * Q 0 oo “A * in which A + are alkali metals, monoethanolamine or diethylamine.

Dessa föreningar är färglösa, kristallina substanser lösliga i vatten och lägre alkoholer och olösliga i etrar, kloroform och dimetylformamid. Deras smältpunkt ligger mellan 250 och BOOOC (sönderdelning).These compounds are colorless, crystalline substances soluble in water and lower alcohols and insoluble in ethers, chloroform and dimethylformamide. Their melting point is between 250 and BOOOC (decomposition).

En annan grupp av derivat enligt uppfinningen av 2-(o-karboxi~ fenylamino)-6H-pyrimido(2,l-b)-kinazol-6-on kan ha strukturfor- N N Y \ NH _A N» / 0 con 1 i vilken R betecknar OH, alkyloxi med 1 - 4 kolatomer, NHR , där R1 är H, alkyl med 1 - 4 kolatomer, fenyl eller aralkyl och meln A är salter av oorganiska syror.Another group of derivatives according to the invention of 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1b) -quinazol-6-one may have structural form N in which R represents OH, alkyloxy having 1 to 4 carbon atoms, NHR, where R 1 is H, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, phenyl or aralkyl and flour A are salts of inorganic acids.

Andra derivat av 2-(o-karboxifenylamino)-6H-pyrimido(2,l-b)-kina- zol-6-on uppvisar strukturformeln Nsflﬁ NH / \* NJ m COR O 8204765-5 i vilken R betecknar alkyloxi med 1 - 4 kolatomer, NHR2, där R2 betecknar alkyl med 1 - 4 kolatomer.Other derivatives of 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1b) -quinazol-6-one have the structural formula Nsf1 NH4 / N * m COR O8204765-5 in which R represents alkyloxy of 1-4 carbon atoms, NHR 2, where R 2 represents alkyl having 1 to 4 carbon atoms.

Ovan specificerade föreningar är kristallina substanser, som är svårlösliga i alkoholer och dimetylformamid och olösliga L vatten, aceton och kloroform. Deras smältpunkt ligger vid 240 - z7o° c (sönaerdeining) . 2-(o-karboxifenylamino)-6H-pyrimido(2,1-b)-kinazol-6-on och dess derivat besitter farmakologisk verkan och kan med fram- gång användas inom medicinen för behandling av reumatism och andra sjukdomar, som åtföljs av en inflammatorisk process (artrit, polyserosit m.fl.). 2-(o-karboxifenylamino)-6H-pyrimido(2,1-b)-kinazol-6-on kan framställas genom att 2,4-dikloropyrimidin bringas till reak- tion med antranilsyra eller med ett natriumsalt av antranil- syra eller substituerade estrar eller amider av antranilsyra i ett vattenhaltigt medium eller oorganiskt lösningsmedel vid en temperatur av 90 - 120°C och hâlles vid denna temperatur under 2 - 4 timmar, varefter en slutprodukt frånskiljes med användning av konventionell teknik.The compounds specified above are crystalline substances which are sparingly soluble in alcohols and dimethylformamide and insoluble in water, acetone and chloroform. Their melting point is 240 DEG-70 DEG C. (sonarization). 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazol-6-one and its derivatives possess pharmacological activity and can be successfully used in medicine for the treatment of rheumatism and other diseases, which are accompanied by an inflammatory process (arthritis, polyserositis, etc.). 2- (o-Carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazol-6-one can be prepared by reacting 2,4-dichloropyrimidine with anthranilic acid or with a sodium salt of anthranilic acid or substituted esters or amides of anthranilic acid in an aqueous medium or inorganic solvent at a temperature of 90-120 ° C and kept at this temperature for 2 to 4 hours, after which a final product is separated using conventional techniques.

Ovan angivna metod möjliggör framställning av de nya kemiska substanserna i högt utbyte (70 - 80 %). Förfarandet är tekno- logiskt effektivt och kräver ej användning av komplicerad ut- rustning och möjliggör framställning av produkterna i ett steg.The above method enables the production of the new chemical substances in high yield (70 - 80%). The process is technologically efficient and does not require the use of complicated equipment and enables the production of the products in one step.

Det är lämpligt att genomföra reaktionen mellan 2,4-dikloro- pyrimidin och ett natriumsalt av antranilsyra i ett vattenhal- tigt medium med pH 8,0 - 8,5.It is convenient to carry out the reaction between 2,4-dichloropyrimidine and a sodium salt of anthranilic acid in an aqueous medium of pH 8.0-8.5.

Ovan angivna modifiering av metoden möjliggör framställning av mera lösliga föreningar i ett steg.The above modification of the method enables the preparation of more soluble compounds in one step.

Det är mest ekonomiskt att genomföra reaktionen mellan 2,4- dikloropyrimidin och substituerade estrar eller amider av ant- ranilsyra med ett förhållande mellan de reaktiva substanserna av 122 i ett organiskt lösningsmedel.It is most economical to carry out the reaction between 2,4-dichloropyrimidine and substituted esters or amides of anthranilic acid with a ratio of the reactive substances of 122 in an organic solvent.

Det är möjligt att dessutom neutralisera produktens syraanjoner med tillämpning av konventionell teknik. ï çQOROQUÅU 8204765-5 4 Denna modifiering av förfarandet möjliggör en utvidgning av området för framställda produkter.It is also possible to neutralize the acid anions of the product using conventional techniques. ï çQOROQUÅU 8204765-5 4 This modification of the procedure allows for an extension of the range of manufactured products.

För att påskynda förfarandet och öka utbytet av slutprodukten är det lämpligt att använda alkoholer eller dimetylformamid, ättiksyra eller blandningar därav som organiskt lösningsmedel.To speed up the process and increase the yield of the final product, it is convenient to use alcohols or dimethylformamide, acetic acid or mixtures thereof as the organic solvent.

Uppfinningen avser även en kemoterapeutisk antiflogistisk kom- position innehållande 2-(o-karboxifenylamino)~6H-pyrimido(2,l-b) -kinazol-6-on eller derivat därav och ett farmaceutiskt bärar- material.The invention also relates to a chemotherapeutic antiphlogistic composition containing 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazol-6-one or derivatives thereof and a pharmaceutical carrier material.

Ovan angivna kemoterapeutiska preparat är avsett för behandling av pati/enter, som lider av reumatoid artrit, Bekhterevs sjukdom, Reiters sjukdom, kroniskt fortskridande astenoartrosis, kroniska sjukdomar i lungor och galla. Detta preparat kan användas för sig liksom i blandning med andra antiflogistika (av såväl steroid som icke-steroid natur).The above chemotherapeutic preparations are intended for the treatment of patients suffering from rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, Reiter's disease, chronic progressive asthenoarthrosis, chronic diseases of the lungs and bile. This preparation can be used alone as well as in admixture with other antiphlogistics (of both steroidal and non-steroidal nature).

Kompositionen enligt uppfinningen innehåller som aktiv substans företrädesvis _2-(o-karboxifenylamino)-6H-pyrimido(2,l-b)-kina- sol-6-on, hydroklorid, i en mängd av 0,25 - 0,5 g och ett farma- ceutiskt bärarmaterial.The composition according to the invention preferably contains as active substance 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1b) -quinazol-6-one, hydrochloride, in an amount of 0.25 - 0.5 g and a pharma - carrier material.

Ett farmaceutiskt godtagbart fyllmedel för tabletter används som farmaceutiskt bärarmaterial. Detta fyllmedel kan vara socker, mjölksocker, stärkelse, glukos, natriumvätekarbonat, natriumklo- rid, disubstituerat kalciumfosfat, kaolin, dextrin, kakao, acetyl- cellulosa, metylcellulosa, polyvinylalkohol, talk, kalciumstearat, magnesiumstearat, stearinsyra och gelatinlösning. a En utföringsform av det kemoterapeutiska medlet är ett preparat, vilket som aktiv substans innehåller 2-(o-karboxifenylamino)-6H- pyrimido(2,1-b)-kinazol-6-on, hydroklorid,och ett farmaceutiskt bärarmaterial i följande mängder (vikt-%): 2-(o-karboxifenylamino)-6H-pyrimido(2,l-b)- -kinazol-6-on, hydroklorid 5 - 10 vikt-% farmaceutiskt bärarmaterial 90 - 95 vikt-% Det farmaceutiska bärarmaterialet kan föreligga i form av en salv- bas, t.ex. animaliska fetter, fettoljor, lanolin, vax, spermaceti, fettsyror, högre alkoholer, flytande paraffin, cellulosaetrar, po- ~-._._______._,.__.._.í_. .__...._...._>._ _ - ___.. . _ ...___ _. _ - ' -;"; m ~.\ ;;,.,...“'.-)-H*' .Å .F 5 8204765-5 lysilikonföreningar, fytosteroler och bentonitleror.A pharmaceutically acceptable tablet filler is used as the pharmaceutical carrier material. This filler may be sugar, milk sugar, starch, glucose, sodium bicarbonate, sodium chloride, disubstituted calcium phosphate, kaolin, dextrin, cocoa, acetylcellulose, methylcellulose, polyvinyl alcohol, talc, calcium stearate, magnesium stearate and magnesium stearate. An embodiment of the chemotherapeutic agent is a preparation which contains as active substance 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazol-6-one, hydrochloride, and a pharmaceutical carrier material in the following amounts (% by weight): 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1b) -quinazol-6-one, hydrochloride 5-10% by weight of pharmaceutical carrier material 90-95% by weight The pharmaceutical carrier material may be present in the form of an ointment base, e.g. animal fats, fatty oils, lanolin, wax, spermaceti, fatty acids, higher alcohols, liquid paraffin, cellulose ethers, po- ~ -._._______._, .__.._. í_. .__...._...._> ._ _ - ___ ... _ ...___ _. _ - '-; "; m ~. \ ;;,., ...“' .-) - H * '.Å .F 5 8204765-5 lysilicon compounds, phytosterols and bentonite clays.

Dessa salvor användes för utvändigt bruk i icke-infektiösa bränn- skador i hudomrâdet.These ointments are used for external use in non-infectious burns in the skin area.

En annan utföringsform av det kemoterapeutiska medlet är ett pre- parat innehållande som farmaceutiskt bärarmaterial en pasta.Another embodiment of the chemotherapeutic agent is a composition containing as a pharmaceutical carrier material a paste.

Ovan angivna preparat är lämpligt att använda inom stomatologin för behandling av olika inflammatoriska sjukdomar, i synnerhet parandotosis. Kliniska undersökningar har visat detta preparats effektiva verkan.The above preparations are suitable for use in dentistry for the treatment of various inflammatory diseases, in particular parandotosis. Clinical studies have shown the efficacy of this preparation.

En ytterligare utföringsform av det kemoterapeutiska medlet är et preparat, vilket som aktiv substans innehåller 2~(o-karboxifenyl- amino)-6H-pyrimido(2,1-b)-kinazol-6-on, hydroklorid, i en mängd a 0,1 - 0,5 g och ett farmaceutiskt bärarmaterial, Det farmaceutiska bärarmaterialet är ett farmaceutiskt fyllmedel för ett stolpiller,t ex kakaosmör eller en gelatin glycerinbas. 2-(o-karboxifenylamino)>6H-pyrimido(2,1-b)-kinazol-6-on och dess derivat testades med avseende på akut toxicitet.A further embodiment of the chemotherapeutic agent is a preparation which contains as active substance 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazol-6-one, hydrochloride, in an amount of a , 1 - 0.5 g and a pharmaceutical carrier material. The pharmaceutical carrier material is a pharmaceutical filler for a suppository, for example cocoa butter or a gelatin glycerin base. 2- (o-carboxyphenylamino)> 6H-pyrimido (2,1-b) -quinazol-6-one and its derivatives were tested for acute toxicity.

Den akuta toxiciteten bestämdes på vita möss (18-25 g), råttor (15O4180 g), kaniner (2000-3000 g) och katter (2500-3200 g).The acute toxicity was determined in white mice (18-25 g), rats (15O4180 g), rabbits (2000-3000 g) and cats (2500-3200 g).

Den akuta» toxiciteten hos 2~(o-karboxifenyiamino)-ea-pyrimiaø- (2,1-b)-kinazol-6-on och dess derivat bestämdes vid intraabdomina och peroral administrering och för katter vid peroral administrer ring. Djurens tillstånd iakttogas under 7 dagar. Den statistiska analysen av uppmätta data utfördes i enlighet med metoden beskrim av Litchfield, Wilcockson och Van der Waerden. Resultaten är åter givna i efterföljande tabell 1. I jämförande syfte visar samma ta bell värdena pâ den akuta toxiciteten hos förut kända antiflogist .r H* '~_ \nr«ru|~-- [wa-w ~_ ]__._w._, ,\ 1 v ,4 , i_ :j 1- ffšﬂ' 3 å: 8204765-5 1 'å'_=sfh@.,1s.1,_. 1.The acute toxicity of 2- (o-carboxyphenylamino) -ea-pyrimino- (2,1-b) -quinazol-6-one and its derivatives was determined by intra-abdominal and oral administration and for cats by oral administration. The condition of the animals is observed for 7 days. The statistical analysis of measured data was performed according to the method described by Litchfield, Wilcockson and Van der Waerden. The results are given in the following table 1. For comparative purposes, the same table shows the acute toxicity values of previously known antiflogist .r H * '~ _ \ nr «ru | ~ - [wa-w ~ _] __._ w ._,, \ 1 v, 4, i_: j 1- ffš ﬂ '3 å: 8204765-5 1' å '_ = sfh @., 1s.1, _. 1.

LD ', mg/kg ,_ ._ . ._ .__ .,._s0 V.- __.. ___ ___ __ _ . djur- ad- 2-19- 2- 0- metyl- 2-(o- mefen- fenyl be- § slag minist- karboxi- karboxi~ ester metyl- amín- buta- stäm- I re- fenyl- fenyl- av 2- karb- syra- zon- níngs- i S rings- amíno)- amino)- (o-kar- amid- N- 1,2- metod , sätt 6H-pyri- 6H-pyri- boxi- fenyl- (2,3- dife- rf mido- mido- fenyl- amino)- dime- nyl- (2,l-b)-_(2,1-b)- amino)- 6H-py- ty1)- 4-bu- 'kinazol- kínazol- 6H-py- rimido- antra- tyl- -6-on -6-on rimído- (2,l-b)- nil- pyra- = hydro- (2,1-b]- kinazo- syra soli- - klorid kina- 1-6-on din- 1 o _ _ . :el-6-on dxun- 3 _" i e .N U -e-.ie. en eg. _ eed.e 1 Q W .. e 3,5 . möss íntra- 1050 1050 1160 3000 150 250 Liich- ahdo- field minalt t wil- pererau 3400- 3400 - - - - ïfjäk' 15 råt- intra- 980 980 - - 180 210 -"- tor abdo- minalt _ pcroralt 3800 3800 ~ - 520 720 -"- kani- intra- 1750 1750 - - - ~ Yan ner ahdo- . der 20 minalt Wia1drn peroralt 5000 500 - - ~ - kat- peroralt 5000 - - ~ - - __- _. . .__<., ._ _. _..- _- _ .___ _ ._ _.. _ .. . _ _ _ _ LD50 betecknar hälften av en dödlig dos.LD ', mg / kg, _ ._. ._ .__., ._ s0 V.- __ .. ___ ___ __ _. animal- ad- 2-19- 2- O- methyl- 2- (o- mefen- phenyl be- § fitt minist- carboxy-carboxy ~ ester methyl- amine- buta- stem- I re- phenyl- phenyl- of 2 - carbic acid zoning zone (S) -amino) - amino) - (o-carbamide- N- 1,2- method, method 6H-pyri-6H-pyri-box-phenyl- (2, 3-difer- (mido-mido-phenyl-amino) -dimenyl- (2,1b) -1- (2,1-b) -amino) -6H-pythyl) -4-buquinazole- quinazole-6H-pyrimido- anthraethyl-6-one -6-one rimido- (2,1b) -nil-pyra- = hydro- (2,1-b] -quinazoic acid soli- - chloride kina- 1-6-on din- 1 o _ _.: el-6-on dxun- 3 _ "ie .NU -e-.ie. en eg. _ eed.e 1 QW .. e 3,5. mice intra- 1050 1050 1160 3000 150 250 Liich- ahdo- field minalt t wil- pererau 3400- 3400 - - - - ïfjäk '15 råt- intra- 980 980 - - 180 210 - "- tor abdo- minalt _ pcroralt 3800 3800 ~ - 520 720 - "- kani- intra- 1750 1750 - - - ~ Yan ner ahdo-. Der 20 minalt Wia1drn peroralt 5000 500 - - ~ - kat- peroralt 5000 - - ~ - - __- _.. .__ < ., ._ _. _..- _- _ .___ _ ._ _ .. _ ... _ _ _ _ _ LD50 denotes half of a lethal dose.

Den kroniska toxicíteten hos 2-(o-karboxifenylamíno]-6H-pyrimído- (2,1-b)-kinazol-dfm och dess derivat bestämdes på råttor och marsvin. Ovan angivna substanser administrerades dagligen, en gång om dagen peroralt genom ett magrör i en betíngat terapeu- 30 tisk dos (100 mg/kg) löst i 0,5 ml destillerat vatten. Som emulgator användes apríkosgummi, arabiskt gummi, gelatos, stär- kelse eller en Serge-liknande vävnad.The chronic toxicity of 2- (o-carboxyphenylamino] -6H-pyrimido- (2,1-b) -quinazole-dfm and its derivatives was determined in rats and guinea pigs The above substances were administered daily, once a day orally through a gastric tube in a conditional therapeutic dose (100 mg / kg) dissolved in 0.5 ml of distilled water, using as an emulsifier apricot gum, gum arabic, gelatose, starch or a Serge-like tissue.

Resultaten av undersökningarna visade, att 2-(o-karboxífenyl- 35 amino)-6H-pyrimido(Z,1-b)-kinazol-& peroral administrering i en vald dos (100 mg/kg) ej utövat någon avsevärd effekt under 10 dagar på det perifera blodets samman- sättning nos expcrímentdjurcn. Vid daglig administrering av föreningen under 2 månader uppnåddes resultat, som indikerade *É 40 att generell analys av blod, dífferentiell blodräkning och trom- bocyter, som bestämts dynamiskt under hela experimentet en gång ____...f- .f-ff-e" - å, f .e gg -Q wíššít É th. A ' -. .L , Q; 10 15 Z0 40 f 8204765-5 om dagen, förblev inom gränserna för von fysiologiska xazlatio- nen för ifrågavarande djurslag. Dessa omständigheter skiljer föi delaktigt 2-(o-karboxifenylamino)~6H-pyrimído(2,l-b]-kina- 101-5-On ochdess derivat från andra icke steroida antiflogistika vilka vid administrering under lång tid menligt i varíerhar grad påverkar sammansättningen på det perifera blodet hos patienterna För att få fram effekten av 2-(o-karboxífenylnmino)~6H-pyrimido~ (2,l~b)-kinazol-âæm och dess derivat på organismen vid utsträtkt administrering utfördes morfologiska studier på de inre organen hos experímentdjur (råttor), nämligen lungor, hjärta, lexer, binjurevävnad, slemhinnebeläggning av mage och turmar. 2-(0-karboxífenylamino)-6H-pyrimido(2,l-b)-kinazol-ßæm eller dess derivat administrerades dagligen peroralt genom ett magrör under 3 månader i ovan angivna dos.The results of the studies showed that 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (Z, 1-b) -quinazole- & oral administration at a selected dose (100 mg / kg) did not exert any significant effect during 10 days on the composition of the peripheral blood nos the experimental animal. Upon daily administration of the compound for 2 months, results were obtained which indicated * É 40 that general analysis of blood, differential blood count and platelets, determined dynamically throughout the experiment once ____... f- .f-ff-e " - å, f .e gg -Q wíššít É th. A '-. .L, Q; 10 15 Z0 40 f 8204765-5 per day, remained within the limits of the von physiological xazlation for the species in question.These circumstances differ for involved 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1b] -quina-101-5-one and its derivatives from other non-steroidal anti-inflammatory drugs which, when administered for a long time, adversely affect the composition of the peripheral blood of the patients. To obtain the effect of 2- (o-carboxyphenylminino) -6H-pyrimido- (2,1-b) -quinazole-αem and its derivatives on the organism upon extensive administration, morphological studies were performed on the internal organs of experimental animals (rats). namely lungs, heart, lexer, adrenal tissue, gastric mucosa and tu rmar. 2- (O-Carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazole system or its derivatives were administered daily orally through a gastric tube for 3 months at the above dose.

Totalt hade under 3 månader djuren erhållit Djuren avlivades efter 5, 30 och 90 dagar. mer än 3-LD50. Vävnaderna fixerades i formol och Carnois vätska Paraffil och frusna sektioner preparerades. Histologiska och histokemiska nndersökningsmetoder tillämpades.In total, in 3 months the animals had received The animals were sacrificed after 5, 30 and 90 days. more than 3-LD50. The tissues were fixed in formula and Carnoi's liquid Paraffil and frozen sections were prepared. Histological and histochemical examination methods were applied.

Vid det noggranna morfologiska studiet av organ från djur, som under lång tid erhållit 2~(o-kurhoxifunylnmino)-üH-pyrimido- (2,l~b)-kinazol-aim och dess derivat i en konditlwnerud 1vrapon~ tisk dos noterades inga patologiska förändringar i rikrníng mnt det icke normala.In the careful morphological study of organs from animals which for a long time obtained 2 - (o-kurhoxyphunylnmino) -βH-pyrimido- (2,1-b) -quinazole-aim and its derivatives in a conditional 1rponetic dose, no pathological changes in smoking mnt the abnormal.

Den antiinflammatoriska effekten hos Z-(o-karboxifenylamino)- -6H-pyrimido(Z,1-b)-kínazol-say;och dess derivat utvärderades från antiexudativ och antiprolíferativ utgångspunkt och med hänsyn till dess inverkan på bildandet av nekrotiska processer i det inflammerade området.The anti-inflammatory effect of Z- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (Z, 1-b) -quinazole-say, and its derivatives were evaluated from an antiexudative and antiproliferative basis and in view of its effect on the formation of necrotic processes in the inflamed area.

Den antiexudativa effekten av 2-(o-karboxifenylaminoj-en-pyri~ mido(2,1-b)-kinazol-6-on och dess derivat studerades med använd- ning av en modell av fotödem på en råtta förorsakad av olika flogogena stimuli (formalin, karragenín, ovalhumin, serotonin, trypsin och hya1uronidas).' Tillväxten av fotödem på råttan registrerades i dynamiken efter varje timma från momentet för subplantar administrering av en "rena '~ -I “___ 'Il 8204765-5 stimuli under 5 timmar. Den precontnclla inhiberingon av fot- ödem hos råttan beräknades med följande formel: Vk - V procentuell ínhiberíng = --~-- . 100, där Vk är volymen av en ödematísk konirollfct minus den ursprung- liga volymen för samma fot före ödem och V0 volymen för den testade ödematíska foten minus den ursprungliga volymen för samma fot före ödem.The antiexudative effect of 2- (o-carboxyphenylaminoj-en-pyrimido (2,1-b) -quinazol-6-one and its derivatives was studied using a model of foot edema in a rat caused by various phlogogenic stimuli (formalin, carrageenan, ovalhumin, serotonin, trypsin and hyaluronidase.) The growth of foot edema in the rat was recorded in the dynamics after each hour from the moment of subplantar administration of a "pure" ~ -I "___ 'Il 8204765-5 stimuli for 5 hours The precontinuous inhibition of foot edema in the rat was calculated by the following formula: Vk - V percentage inhibition = - ~ - .100, where Vk is the volume of an edematous conirollfct minus the original volume of the same foot before edema and V0 the volume of the tested edematous foot minus the original volume of the same foot before edema.

Utvecklandet av ödem vid formalininflnmmatiun karakterïscrades av en måttlig tillväxt av ödem, varvid den_maximala magnítuden för dess akuta förekomst låg vid mellan 3 och 4 timmar efter subplantar administrering av ett stímnlí (2 % lösning av forma- lín, 0,1 ml í varje fot). Vid denna tidpunkt utvecklades en klassiskt lokal inflammation hos djuren och denna inflammation åtföljdes av bildandet av ett ödem, hyperemí och avsevärd smärta. lnílammatíonen í en fot bestämdes under 7 dagar ech mera och efter 3 - 4 dagar hade ofta nekros bildats inom området för (or- malínínjektíonen.The development of edema during formalin administration was characterized by a moderate growth of edema, with the maximum magnitude of its acute occurrence being between 3 and 4 hours after subplantar administration of a stem line (2% solution of formalin, 0.1 ml per foot). . At this time, a classic local inflammation developed in the animals and this inflammation was accompanied by the formation of an edema, hyperemia and considerable pain. The infiltration in one foot was determined for 7 days or more and after 3-4 days necrosis had often formed within the area of (the normal injection).

Den antiinflammatoriska effekten av 2-(o-karboxífenylamíno]- -6H-pyrímido(2,l-b)-kinazolëdfm hydroklorid,anges i nedanstående tabell 2 och jämföres med effekten av kända antiflogístiska medel.The anti-inflammatory effect of 2- (o-carboxyphenylamino] -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazolide hydrochloride is given in Table 2 below and compared with the effect of known antiphlogistic agents.

Tabell 2 preparat dos administrc- antal procen- terapeu- mg/kg rínessätt tester tnell 1isk1 ínhíbe- index ._ -..___ Järla.. _ _ _ 1 2 S § S Vmí_*_§_ __ Z-(o-karboxífenyl- 5 intra- 5 It 59,? amíno)-6H~pyrimido~' 10 abdo- 5 J/ 59,x (2,1-b)-kínazol-6-on 49 minnlt E- 55 59,! es 5 7:1 59 , -« 2-(o-karhoxifenyl- 5 intra- 5 31 61,3 amino]-6H-pyrimido- 10 abdo- 5 50 61,2 (2,1-b]-kinazol-6-on ¶49 minalt 5 57 61,3 hydrokloríd 98 5 7l 61,2 ih 25 'ul (11 40 f» 8264765-5 .n 'O “__ ___ 1 _._..--._ 2 _..... _ 3 _..- _ _ __ ._ ._..4..__.___- _ .__.__ _ _ _ , mefenaminsyra-N- 9 íntra- 5 :Z 1,5 - 2,3-dimety1fenyl)- 18 abdo- 5 24 l,5 antranilsyra 36 minalt S l l,š 72 5 33 1,5 fenylbutazon~1,2- 21 intra- 5 17 3,8 di{eny1~4~butv1- ' 42 nhdo~ 5 40 2,8 pyraZo1idin-3,5- 82 mínalt 5 51 1,8 -dion ' natríum~sa1icylat- 65 intra- 14 1,8 -6-oxibensocsyra, 130 nbdo- 5 24 l,$ S 4 l i _., å» nutriumsnlt 260 minalt Terapeutiskt index bestämdes som förhållandet mellan IDSO och ED50 i 50 % av fallen. , där Uhgo är den dos, som möjliggör upynñvndc av efívkïvn De uppnådda resultaten visar, att utvecklandet av en formalin« ödem i en fot hos râttan mest effektivt undcrtrycktes med 2-(o-karboxifenylamino)~6H~pyrimido(Z,l~b)-kinazol~&fm och Z-(o-karboxifenylaminol-6H-pyrímido(2,l-b)-kinazol-ßæm , hydro- klorid. -b)-kinazol-6-mtoch dess derivat bekräftades också av den farma- koterapeutiska bredden av effekten (utvärderad ur terapeutiskt Fördelarna med 2-(o~karboxifeny1amino)-6H~pyrimido(2,í~ index).Table 2 preparations dos administrc- number of percent therap- mg / kg rínessätt tests tnell 1isk1 ínhíbe- index ._ -..___ Järla .. _ _ _ 1 2 S § S Vmí _ * _ §_ __ Z- (o-carboxyphenyl - 5 intra- 5 It 59,? Amino) -6H ~ pyrimido ~ '10 abdo- 5 J / 59, x (2,1-b) -quinazol-6-one 49 minnlt E- 55 59 ,! es 5 7: 1 59, - «2- (o-carhoxyphenyl-5-intra- 5 31 61.3 amino] -6H-pyrimido-abdo-5 50 61.2 (2,1-b] -quinazole-6 -on ¶49 minalt 5 57 61.3 hydrochloride 98 5 7l 61.2 ih 25 'ul (11 40 f »8264765-5 .n' O“ __ ___ 1 _._.. - ._ 2 _ .. ... _ 3 _..- _ _ __ ._ ._ .. 4 ..__.___- _ .__.__ _ _ _, mefenamic acid-N- 9 intra- 5: Z 1,5 - 2, 3-dimethylphenyl) - 18 abdo- 5 24 l, 5 anthranilic acid 36 minalt S ll, š 72 5 33 1,5 phenylbutazone ~ 1,2-21 intra- 5 17 3,8 di {enyl ~ 4 ~ butyl- '42 nhdo ~ 5 40 2.8 pyraZolidine-3,5- 82 minalt 5 51 1,8-dione 'sodium salicylate- 65 intra- 14 1,8 -6-oxybenzoic acid, 130 nbdo- 5 24 l, $ S 4 li Therapeutic index was determined as the ratio of IDSO to ED50 in 50% of cases, where Uhgo is the dose which enables the diagnosis of effervescence. The results obtained show that the development of a formalin edema in one foot in the rat was most effectively suppressed with 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (Z, 1-b) -quinazole-β and Z- (o-carboxy-phenylaminol-6H-pyrimido (2,1b) -quinazole-β) m, hydrochloride. -b) -quinazole-6-mt and its derivatives were also confirmed by the pharmacotherapeutic range of the effect (evaluated from therapeutic Advantages of 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2, in-index).

Samtidigt med att inhibera formalíninducerad ödem minskade 2-(o-karboxifenylamino)-6H-pyrimido(2,1-b)-kinazol~6«I1och dess derivat andra inflammationssymptom, såsom hyperemi och smärta och förhindrade efterföljande bildning av nekrotiska svampar vid platsen för formalíninjektionen, vilket är nästan icke karakteristiskt för meíenaminsyra, butadien och natriumsalicylar Liknande resultat har uppnåtts för andra derivat av 2~(o-kar- boxifenylaminol-ÖH-pyrimido(2,1-b)~kiruzo1-ßfm. l beaktande av att icke steroids antiflogistika har olika in- verkan på inflammatoriska ödem av olika slag har verkan av 2-(0-karboxifcnylamlno)~6H-pyrimido(2,l-b)-1inuzol-oæm oth des: derivat på andra typer av ödcm studerats.While inhibiting formalin-induced edema, 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazole-6 «I1 and its derivatives reduced other inflammatory symptoms, such as hyperemia and pain, and subsequently prevented the formation of necrotic fungi at the site of formalin injection, which is almost uncharacteristic of myenamic acid, butadiene and sodium salicyls Similar results have been obtained for other derivatives of 2 - (o-carboxyphenylaminol-OH-pyrimido (2,1-b) steroid antiphlogistics have different effects on inflammatory edema of different kinds have the effect of 2- (O-carboxyphenylamino) ~ 6H-pyrimido (2,1b) -1inuzol-oæm oth des: derivatives on other types of edema have been studied.

En karragenin-ödem inducerades genom subplantar administxering på råttor med 0,1 ml 1-procentíg lösning av karragenin (poly- .1s-~\__ OQR 8204765-5 1,, sackarid framställd av isländsk mossa}.A carrageenan edema was induced by subplantar administration to rats with 0.1 ml of a 1% solution of carrageenan (poly-, saccharide made from Icelandic moss).

Vid kontrollförsöket tillväxte ödemen snabbt och nådde maximal storlek (201 %) efter 3 - 4 timmar efter ínjiceringen av karra- 5 genín. I nedanstående tabell 3 visas data över den inflammato- riska verkan av 2~(o-karboxífenylamino)-6H~pyrímido(Z,l-b)-kina- zo]-dfm och 2-(o-karboxífenylaminoj-6N-pyrímído(2,1-b)-kina- zol-dfm hydrokloríd. I jämförande syfte anges i tabellen även värden för den inflammatoriska verkan av kända antíflogistika. 10 Iëïlfâlllš preparat dos admjnístre- anfal proçen- terapeu- 1S mg/kg ríngssätt tester tuell tiskt _ inhíbe- index _ __-___,. _. _ e---ell____3;i11sc____ __ 1,_-___ _._É__ 2 3 4 5 2-(o-karhoxífenyl- 25 íntra- 5 ll 9.5 amino)-oH-pyrímído- 49 abdo- 5 25 20 _ (2,1-b]-kínazo]“6*I1 98 mínalt 5 54 2-(oÄkarboxífeny1~ 25 íntra- 5 12 10,9 amino)-6H-pyrimído- 49 abdo- 5 26 (2,l~b)-kínazol-6ﬂmh 98 mínalt 5 55 hydroklorid mefenamínsyra-N- 25 íntra- 5 33 1,8 25 -2,3-dimetylfeny1)- 50 abdo- 5 44 antranílsyra 100 mínalt 5 50 fenylbutazon-1,2-di- 21 ïíntra- 5 27 3,5 fenyl~4-butylpyra- 42 abdo- 5 44 So1idin~3,5ﬂﬁnn 8¿ mínalt 5 51 natrium-salícylat- 65 íntra- 5 14 5,6 30 -6-oxí-bensoesyra, 90 abdo- 5 32 natriumsalt 130 mínalt 5 56 Av tabellen framgår att 2-(o-karboxifenylaminoj-6H-pyrimido- (2,1-b)-kínazol-6-on och dess derivat besitter högre antíinflumma- 35 torisk verkan. ' En ovalbumin-ödem inducerades genom subplantnr ndminisïreriny på råttor av äggalbumín (0,1 ml per fot). Ödemen uiveckludes mycket intensivt och nådde maxímistorlek (191 9) redan efter 1 ,.«-' 40"% timme efter ínjíceringen av ovalbumín och försvann helt vid ...- Qﬁﬁñà» _ , slutet av dagen. fa 10 15 ZÛ 30 35 1: 82Ü4765~5 De studerade preparaten adminístrerades i en dos motsvarande l/10 LD för råttor genom íntraabdominal administrering. 50 Den antiexudativa effekten hos 2»(0-karboxifenylamino]-oH-pyrí- mído(2,1-h)-kinazol“5*ï1och dess derivat med den givna typen av ödem motsvarade nivån hos mefenaminsyra och natriumsalícylat.In the control trial, the edema grew rapidly and reached a maximum size (201%) after 3-4 hours after the injection of carrageenan. Table 3 below shows data on the inflammatory effect of 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (Z, 1b) -quinazo] -dym and 2- (o-carboxyphenylamino-6N-pyrimido (2, 1-b) -quinazole-dfm hydrochloride For the purpose of comparison, the table also gives values for the inflammatory effect of known anti-logistics. 10 Iëlfâllls preparations dos adminjnístre- anfal proçen- terapeu- 1S mg / kg ríngssätt tester tuell-inhib- index _ __-___ ,. _. _ e --- ell ____ 3; i11sc ____ __ 1, _-___ _._ É__ 2 3 4 5 2- (o-carhoxyphenyl- intra- 5 ll 9.5 amino) -oH-pyrimido- 49 abdo- 5 25 20 _ (2,1-b] -quinazo] “6 * I1 98 minalt 5 54 2- (oAcarboxyphenyl-25 intra- 5 12 10.9 amino) -6H-pyrimido- 49 abdo- 5 26 (2,1-b) -quinazole-6 h mh 98 minalt 5 55 hydrochloride mefenamic acid-N-25-intran- 5 33 1,8 25 -2,3-dimethylphenyl) - 50 abdo-5 44 anthranilic acid 100 minalt 5 50 phenylbutazone-1 , 2-di- 21 -intra- 5 27 3,5-phenyl-4-butylpyra-42-abdo-5 44 Solidin-3,5-nn 8¿ minalt 5 51 sodium-salicylate-65-intra- 5 14 5,6 30 -6- oxy-benzoic acid, 90 abdo- 5 The sodium table shows that 2- (o-carboxyphenylamino] -6H-pyrimido- (2,1-b) -quinazol-6-one and its derivatives have higher anti-inflammatory activity. An ovalbumin edema was induced by subplantation of egg albumin rats (0.1 ml per foot). The edema develops very intensively and reaches maximum size (191 9) already after 1,. «- '40"% hour after the injection of ovalbumin and disappeared completely at ...- Q ﬁﬁ ñà »_, the end of the day. Fa 10 15 ZÛ 30 35 1 The studied preparations were administered at a dose corresponding to 1/10 LD for rats by intraabdominal administration 50 The antiexudative effect of 2 '(0-carboxyphenylamino] -oH-pyrimido (2,1-h) -quinazole' 5 * and its derivatives with the given type of edema corresponded to the level of mefenamic acid and sodium salicylate.

Vid tidpunkten för maximalt utvecklande av en ovalbumin-ödem (1 - 2 timmar efter injiceringen av ovalbumin) ínhiberades dess manifestation till 27 - 30 %. den antiínflammatoriska effekten av Under efterföljande timmar öla¿e 2-(o-karboxifenylam1no)- -6H-pyrimido(2,l-b)-kinazol-& och natriumsalicylat. Med den givna typen av aseptisk inflamma- tion åstadkom fenylbntazon ej någon anti-ödematisk effekt.At the time of maximal development of ovalbumin edema (1-2 hours after injection of ovalbumin), its manifestation was inhibited to 27-30%. the anti-inflammatory effect of During the following hours oil 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazole and sodium salicylate. With the given type of aseptic inflammation, phenylbntazone did not produce any anti-edematous effect.

De antiproliferativa egenskaperna hos 2-(o-karboxifenylamino)~ -óH-pyrimido(Z,l-b)-kinazol'& gentemot andra icke steroida preparat vid experiment med "cotton granuloma“.The antiproliferative properties of 2- (o-carboxyphenylamino) -OH-pyrimido (Z, 1-b) -quinazole 'compared to other non-steroidal preparations in experiments with "cotton granuloma".

Uttrycket "cotton granuloma" betecknar bildandet av en granulär~ -fibrös vävnad omkring bomullsbollar implanterade i experiment- djur.The term "cotton granuloma" denotes the formation of a granular ~ -fibrous tissue around cotton balls implanted in experimental animals.

Inverkan av dessa icke steroida antiinflammatoriska preparat pà bildandet av en "cotton granuloma" framgår av efterföljande tabell 4.The effect of these non-steroidal anti-inflammatory drugs on the formation of a "cotton granuloma" is shown in Table 4 below.

Tabell 4 preparat ' dos antal procentuell terapeu- mg/kg tester inhibering tiskt inde 1 Z 3 4 5 Z-(o-karboxifeny1amíno)- 48 5 7 20,5 ~6H-pyrimído(2,1~b)-kina- 95 9 25 2,01"'6-Qn lgÛ 7 SÜ Z-(o-karboxifenylamino)- 48 5 18 22,3 -6H-pyrimido(2,1-b)-kina-~ 95 9 24 zoL@_On, hydroklorid 190 7 52 mefenaminsyra-N-(2,3- a13 9 33 ?,43 -dimetylíeny1)-antranil- 52 7 42 syra 78 5 52 10 _15 20 30 FÛOR' Ûïïí* s2o47es-5 U s 1 _ 2 Ã;Å]“msv¿iis_iQ:Åf_ feny]butazon-1,Z-di- 18 IG 6 8,a7 feny1-4-butv1pyrazo1i- 72 7 44 din-3,5~dion 108 S 58 natrium-sa1icy1at-6-oxi- 60 8 8 7,27 -bensoesyra, natriumsalt 80 20 20 160 36 36 240 52 52 Såsøm framgår av ovan erhållna data utgjordes de mest effektiva preparaten av 2-(o~karboxifeny1umino]-GH-pyrïmido(Z,1-b)-kina~ 101-6ﬂmy 2~(0-karboxífenyïnmino)-6H-pyrimídoQ2,1~b]-kinazol-Gqmh hydrok1orid,och mefenaminsyra.Table 4 Preparations' Dose Percentage Therapy mg / kg Tests Inhibition Indically 1 Z 3 4 5 Z- (o-carboxyphenylamino) - 48 5 7 20.5 ~ 6H-pyrimido (2.1 ~ b) -quina- 9 25 2,01 "'6-Qn IgO 7 SU Z- (o-carboxyphenylamino) - 48 5 18 22,3-6H-pyrimido (2,1-b) -quina- ~ 95 9 24 zoL @ _On, hydrochloride 190 7 52 mefenamic acid-N- (2,3- a13 9 33?, 43 -dimethylenyl) -anthranil- 52 7 42 acid 78 5 52 10 _15 20 30 FÛOR 'Ûïïí * s2o47es-5 U s 1 _ 2 Ã; Å ] “Msvviis_iQ: Åf_ phenyl] butazone-1, Z-di- 18 IG 6 8, a7 phenyl-4-butylpyrazoli- 72 7 44 din-3,5-dione 108 S 58 sodium salicylate-6-oxi- 60 8 8 7,27 -benzoic acid, sodium salt 80 20 20 160 36 36 240 52 52 As can be seen from the data obtained above, the most effective preparations were 2- (o-carboxyphenylumino] -GH-pyrimido (Z, 1-b) - china ~ 101-6ﬂ my 2 ~ (O-carboxyphenyinmino) -6H-pyrimidoQ2,1 ~ b] -quinazole-Gqmh hydrochloride, and mefenamic acid.

Samtidigt var den farmakoterapeutíska bredden av effekten av 2-(0-karboxifenylamino)-6H-pyrimido(2,1-b)-kínazo]-ßfm nch dess derivat 2-(0-karboxifenylamíno)-6H-pyrimido(2,1-b)-Linazol-Gﬂmn hydrok1orid,tre gånger större än för mefenaminsyra, natriumsalicylat och fenylbutazon. Inhiberíngen av proiiferativa processer av andra derivat av 2-(o~karboxifeny1amino)-6H-pyrimido(2,l-b)-kina- zolföﬂmxär i nivå med inhiberingen av 2-(o~karboxifeny]amino)- -6H-pyrimido(2,1-b)-kinazol-ßfm, hydroklorid.At the same time, the pharmacotherapeutic range of the effect of 2- (O-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazo] -phosphine and its derivatives was 2- (O-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1- b) -Linazole-G ﬂ mn hydrochloride, three times greater than for mefenamic acid, sodium salicylate and phenylbutazone. The inhibition of proliferative processes of other derivatives of 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1b) -quinazolform is in line with the inhibition of 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2, 1-b) -quinazole-βfm, hydrochloride.

Den analgetíska effekten hos 2-(0-karboxifenylamino)-6H-pyrimi- do(2,1-b)~kinazo1-dfm och dess derivat bedömdes med ledning av variationen i tröskelvärdet för smärtkänsligheten vid konrakt- -värmestímuleríng.The analgesic effect of 2- (O-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazo1-dfm and its derivatives was assessed by the variation in the pain sensitivity threshold in contractile heat stimulation.

Tabell 5 anger data över den analgetíska effekten av 2-(o-kurb- oxifenylaminoj-6H-pyrimido(Z,1-b)-kinazobﬁ-on och dess derivat 2-(0-karboxifenylamino)-6H-pyrimído(2,l-b)-kinazol-öwmn hydro~ k1orid,vid kontakt-värmestímuleríng. I jämförande syfte anges i tabellen även värden över den analgetiska effekten hos kända antiflogistika. *z 10 15 20 25 30 35 40 u» 8204765-5 Behåll. f: _ preparat mdyñ antal ökning i latent terapeu-“_ g g tester period av smärt- tiskt reaktion på möss, index % 2-(o-karb0Xífeny1- 52 7 30 10,8 amíno)-6H-pyrimido- 105 10 51 (2,1-b)-kinazol-öﬁml 157 8 60 2-(o~karhoxifeny1- 52 7 31 11,0 amino]-6H-pyrimido- 105 10 S2 (2,1-b)~kínazol“6-On: 157 8 02 hydrokloríd mefenaminsyra-N- 3,5 9 18 8,5 -(2,3-d1metylfenyl)- 7,0 8 36 antranilsyra 15 9 43 feny]hutaz0n-1,2-dí- 2 6 8 4,? feny1-4~butvl-pyra- 50 7 43 solidín-3,5-dion 100 9 92 natriumsalicy1at-6- 32 8 28 5,9 -oxi-bensoesyra,W 65 8 38 7 59 natriumsalt 130 Av tabell 5 framgår att vid kontakt~värmestimuleríngen uppvisade mefenaminsyra den mest uttalade analgetíska effekten. Den anal- getiska effekten hos Z-(o-karboxífenylamíno)-OH-pyrimido(2,l~b)- -kínazol-dfm och dess derivat anses lägre vid denna typ av sti- mulering än vad som gäller för mefenamínsyra och fenylbutazon och är högre än för natriumsalicylat. Emellertid har 3-(0-karo- oxifenylamíno)-6H-pyrímido(2,l-b)-kinazol-6411och dess derivat den största bredden i analgetísk verkan. Liknande resultat har uppnåtts med andra derivat av 2-(o-karboxifenylamíno)-6H-pyri- mido(2,l-b)-kinazol-6-gu, Den antípyretiska effekten av 2-(o- -karboxífenylamino)-6H-pyrímido(2,l-b)-kinaz01~@ derivat har undersökts med råttor, som led av pyrogenal feber.Table 5 presents data on the analgesic effect of 2- (o-kur-oxyphenylaminoj-6H-pyrimido (Z, 1-b) -quinazobﬁﬁ-one and its derivatives 2- (O-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1b For this purpose, the table also shows values above the analgesic effect of known antiphlogistics. * z 10 15 20 25 30 35 40 u »8204765-5 Retention. mdyñ number increase in latent therapy - “_ gg tests period of painful reaction in mice, index% 2- (o-carboxylphenyl- 52 7 30 10.8 amino) -6H-pyrimido- 105 10 51 (2,1- b) -quinazole-α-ml 157 8 60 2- (o-carhoxyphenyl-52 7 31 11.0 amino] -6H-pyrimido-105 10 S2 (2,1-b) -quinazol 6-On: 157 8 02 hydrochloride mefenamic acid-N- 3,5 9 18 8,5- (2,3-dimethylphenyl) - 7,0 8 36 anthranilic acid 15 9 43 phenyl] hutazone-1,2-di- 2 6 8 4,? phenyl- 4- butyl-pyra- 50 7 43 solidin-3,5-dione 100 9 92 sodium salicylate-6- 32 8 28 5,9-oxy-benzoic acid, W 65 8 38 7 59 sodium salt 130 Table 5 shows that on contact the heat stimulation showed mefen amino acid the most pronounced analgesic effect. The analgesic effect of Z- (o-carboxyphenylamino) -OH-pyrimido (2,1-b) -quinazole-dfm and its derivatives is considered lower in this type of stimulation than that of mefenamic acid and phenylbutazone and is higher than for sodium salicylate. However, 3- (O-carooxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazole-6411 and its derivatives have the greatest breadth in analgesic action. Similar results have been obtained with other derivatives of 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1b) -quinazol-6-gu. The antipyretic effect of 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido ( 2, lb) -kinaz01 ~ @ derivatives have been studied in rats suffering from pyrogenal fever.

Den maximala sänkningen av temperaturen (grader) bestämdes.The maximum lowering of the temperature (degrees) was determined.

Vid samtliga försök användes Z-(0-karboxifenylamino)-6H-pyrí- mído(2,l-b)-kínazol'@ övriga preparat användes íen dos motsvarande 70 % av LD50.In all experiments, Z- (O-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazole® was used. The other preparations used a dose corresponding to 70% of LD50.

I nedanstående tabell 6 anges data över den antípyretiska effek- ten för 2-(0-karboxífenylamíno)-6H-pyrimido(2,l~h)~kinazol-dfm och dess derivat. I jämförande syfte anges i tabellen även data över den antípyretiska effekten hos kända antiflogistíka. s2o47ss~s É p M 10 15 20 25 30 35 40 preparat antipyretisk effekt (maximal sänkning av temperatur), °C 2-(o-karboxífenylamíno)-6H- pyrimiaon,1-b)-1<ﬁunaz01-6-<>n 1>4 2-(0-karboxífenylamino)-6H- pyrimido(Z,l-b)-kinazol-6«x1 1,4 bydroklorid _ índometacin-1-(para-k1orobensoyl)S~ 0 7 metoxi-2-metyl-indol-3-ättíksyra “ brufen-Z-(para-isobutylfeny1]- 1 3 propionsyra - ' mefenaminsyra-N-(2,3-dimety1- 1 , fenyl)-antranilsyra Av värdena att döma är den antípyretiska effekten hos 2-(o-karb- oxífenylamino)-6H-pyrimído(2,l-b)-kínazol~&1m och dess derivat i nivå med sådana preparat som brufen och mefenaminsyra och över- träffar klart indometacin; Omfattande kliniska studier av preparatet berett i form av tab- letter innehållande Z-(o-karboxifenylamíno)-6H-pyrimido(2,1-b)- -kinazol-& i olika åldrar, som led av aktiv reumatism, reumatoíd artrit, Bekhterevs sjukdom, Reíters sjukdom, kroniskt íortskrídande astenoartrosis, kroniska sjukdomar i lungor och gallgångar obser- verades.Table 6 below provides data on the antipyretic effect of 2- (O-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-h) -quinazole-dfm and its derivatives. For comparative purposes, the table also gives data on the antipyretic effect of known antiphlogistics. s2o47ss ~ s É p M 10 15 20 25 30 35 40 preparation antipyretic effect (maximum lowering of temperature), ° C 2- (o-carboxyphenylamino) -6H- pyrimione, 1-b) -1 <ﬁ unaz01-6 - <> n 1> 4 2- (O-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (Z, 1b) -quinazole-6 «x1 1,4 hydrochloride-indomethacin-1- (para-chlorobenzoyl) S-0 7 methoxy-2-methyl- indole-3-acetic acid 'brufen-Z- (para-isobutylphenyl] -1 propionic acid -' mefenamic acid N- (2,3-dimethyl-1, phenyl) -anthranilic acid Judging by the values, the antipyretic effect of 2- ( o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1b) -quinazole-1m and its derivatives at the level of such preparations as brufen and mefenamic acid and clearly exceeds indomethacin; Extensive clinical studies of the preparation prepared in the form of tablets containing Z- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) - -quinazole- & at different ages, suffering from active rheumatism, rheumatoid arthritis, Ankylosing spondylitis, Reiter's disease, chronic degenerative asthenoarthrosis, chronic diseases of lungs and bile ducts were observed.

Preparatet användes i en daglig dos av mellan 1,5 och 3,0 upp till 5,0 g. 3 månader.The preparation is used in a daily dose of between 1.5 and 3.0 up to 5.0 g. 3 months.

Behandlingsperíoder varade från 2 veckor upp till Subjektiva förbättringar iakttogs pâ den andra till fjärde dagen, medan objektiva förbättringar registrerades efter 7 - 10 dagar från påbörjad behandling.Treatment periods lasted from 2 weeks up to Subjective improvements were observed on the second to fourth day, while objective improvements were recorded after 7-10 days from the start of treatment.

Det kemoterapeutíska preparatet i form av en pasta anbringades stomatologiskt för behandling av paradontosis. v Behandlingsmetoden vid användning av en pasta innehållande 2~(0-karboxífenylamino)-6H-pyrimído(2,1-b)-kínazol-äfm, hydro- kloríd, som aktiv substans var följande: pñf-ﬁ; gwen v 10 15 20 25 30 40 82Û4765~5 Patologiska tandköttsfickor tvättades ned en lösning av anti- septika (nitrofurazon, rívanol) och därefter infördes pastan enligt uppfinningen i dessa fickor. För att förlänga den kura- tiva effekten övertäcktes den införda pastan med ett härdhart bandage.The chemotherapeutic preparation in the form of a paste was applied stomatologically to treat periodontitis. The method of treatment using a paste containing 2- (O-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazole-ephem, hydrochloride, as active substance was as follows: pñf- ﬁ; gwen v 10 15 20 25 30 40 82Û4765 ~ 5 Pathological gum pockets were washed down a solution of antiseptics (nitrofurazone, rivanol) and then the paste of the invention was inserted into these pockets. To prolong the curative effect, the inserted paste was covered with a hard-wearing bandage.

Behandlingsförloppet inkluderade alltefter utvecklandet och gra- den av dystrofísk-inflammatorisl form av paradontosís 3-ln be- handlingar utförda dagligen eller varannan dag.The course of treatment included, depending on the development and degree of dystrophic-inflammatory form of periodontalis 3-ln treatments performed daily or every other day.

Ovan angivna behandlingsmetod är enkel och kan utföras såväl på sjukhus som under ambulatoríska betingelser. 175 patienter utsattes för behandlingen av paradontosis med användning av denna pasïa och behandlingen var i samtliga fall {ramgångsrik.The above treatment method is simple and can be performed both in hospital and under outpatient conditions. 175 patients were exposed to the treatment of periodontitis using this patient and the treatment was in all cases {successful.

En positiv effekt uppnåddes även vid användning av nämnda lume- terapeutiska preparat på salvbas och i form av stolpiller.A positive effect was also achieved with the use of the said lume-therapeutic preparations on an ointment base and in the form of suppositories.

Uppfinningen belyses närmare nedan med utföringsexempel på fram- ställningen.The invention is illustrated in more detail below with exemplary embodiments of the preparation.

Ešemgel 1 Antranilsyra i en mängd av 27,4 g löstes i 200 ml ln lösning av natriumhydroxid. Till denna lösning sattes 2,4-dikloropyri~ midin i en mängd av 14,9 g, varefter den resulterande blandning- en upphettades under omröring till en temperatur av l000C.Example 1 Anthranilic acid in an amount of 27.4 g was dissolved in 200 ml of a solution of sodium hydroxide. To this solution was added 2,4-dichloropyrimidine in an amount of 14.9 g, after which the resulting mixture was heated with stirring to a temperature of 120 ° C.

Reaktíonsblandningen hölls vid denna temperatur under 3 timmar, kyldes och den bildade fällningen av 2-[o-karboxifenylamino)- -6H-pyrimido(2,l-b)-kinazol-6«I1fíltrerades. Den sålunda er- hållna fällningen renades sedan genom omkristallisation ur dimetylsulfoxid och ättíksyra eller återutfälldes ur en alkalisl lösning med användning av en syra. iåg via z9o°c (sönaeraeining). 75 %.The reaction mixture was kept at this temperature for 3 hours, cooled and the precipitate formed of 2- [o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazol-6-yl was filtered. The precipitate thus obtained was then purified by recrystallization from dimethyl sulfoxide and acetic acid or reprecipitated from an alkaline solution using an acid. iåg via z9o ° c (sönaeraeining). 75%.

Smältpunkten för fällníngen Utbytet av slutprodukten låg vid Exemgel 2 Antranilsyra i en mängd av 27,4 g löstes i 200 ml ln lösning av natriumhydroxid. Den resulterande lösningen upphettades till 90°C och en lösning av 14,9 g 2,4-dikloropyrimidin i 50 ml dig Poor ovan 10 15 20 ZS 30 35 40 8204765-5 metçlformamid tillsattes under försiktig omröring. Därefter höjdes temperaturen till l00°C och den resulterande blandningen hölls därvid under Z timmar. Den sålunda bildade fällningen av 2-(o-karboxifenylamino)-6H-pyrimido(2,l-b)-kinazolrö-on fíltrerades efter kylning och behandlades på samma sätt som be- skrivits i exempel l.Melting point of precipitation The yield of the final product was at Exemgel 2 Anthranilic acid in an amount of 27.4 g was dissolved in 200 ml of a solution of sodium hydroxide. The resulting solution was heated to 90 ° C and a solution of 14.9 g of 2,4-dichloropyrimidine in 50 ml of the methyl formamide was added with gentle stirring. Thereafter, the temperature was raised to 100 ° C and the resulting mixture was kept for 2 hours. The precipitate thus formed of 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazolarone was filtered after cooling and treated in the same manner as described in Example 1.

FEEERÉLÅ Till en lösning av 27,4 g antranilsyra i 200 ml ln lösning av natriumhydroxid upphettad till en temperatur av 9000 sattes en š Reak- tionsblandningen omrördes vid en temperatur av l00°C och hölls lösning av 14,9 g 2,4-dikloropyrimidin i 50 ml alkohol. därvid under 4 timmar. Därefter behandlades blandningen såsom beskrivits i exempel 1. ësnaeﬂ.FEEERÉLÅ To a solution of 27.4 g of anthranilic acid in 200 ml of a solution of sodium hydroxide heated to a temperature of 9000 was added a š The reaction mixture was stirred at a temperature of 100 ° C and a solution of 14.9 g of 2,4-dichloropyrimidine was kept. in 50 ml of alcohol. thereby for 4 hours. Then the mixture was treated as described in Example 1. ësnae ﬂ.

Antranilsyra i en mängd av 3,0 g löstes i 300 ml 0,ln lösning av natriumhydroxid. Till denna lösning sattes 2,i-dikloro- pyrimidin i en mängd av 1,5 g och den resulterande blandningen upphettades till 10000 och hölls därvid under omröring under Z timmar. Efter indunstning av lösningen till 200 ml erhölls efter kylning en fällning av ett natriumsalt av 2-(o-karboxi~ fenylamino)-6H-pyrimido(2,l-b)-kinazol-öﬁﬂh som filtrerades och renades genom omkristallisation ur alkohol.Anthranilic acid in an amount of 3.0 g was dissolved in 300 ml of 0.1 M solution of sodium hydroxide. To this solution was added 2,1-dichloropyrimidine in an amount of 1.5 g, and the resulting mixture was heated to 10,000 and kept under stirring for 2 hours. After evaporation of the solution to 200 ml, after cooling, a precipitate of a sodium salt of 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazole-4H was obtained which was filtered and purified by recrystallization from alcohol.

Exempel 5 2-(0-karboxifenylamino)-6H-pyrimido(Z,l-b)-kinazol-6 av 3,32 g (exempel 1) sattes till en lösning av 0,4 g natrium- hydroxid i S0 ml absolut alkohol. fick stå en tid för erhållande av en lösning, varefter ett nat- Den resulterande blandningen riumsalt av Z-(0-karboxifenylamíno)-6H-pyrimido(2,l-b)-kina- zol-& och rening genom omkristallísation ur alkohol. §§emEel_§ Till en suspension av 3,32 g 2-(0-karboxifenylamino)~0H-pyrimí~ do(2,l-b)-kínazokﬁ-on i 10 ml alkohol sattes under omröríng 10 15 20 25 30 35 r l 82Ü4765~5 0,65 g Z-amínoetanol. Utgångssnbstanserna löstes upp, varefter en ny fällning bildades, som var ett etunclanmoninmsalt av Z~(o-karboxífenylamíno)-6H-pyrimído(2,l-b)-kinazol-ﬁfm, en kristallin substans löslíg i vatten. Smältpunlten för denna substans låg vid ZSSOC (sönderdelníng). Utbytet för slutpro- dukten var 80 %. lëlapeiﬂnfßsLl Z-(0-karboxifonylamíno)-6H-pyrímído(2,1-b)-kinazolon-6 i en mängd av 3,32 g blandades med 10 ml alkohol och dietylamin i en mängd av 0,75 g sattes därtill. Den resulterande lösningen av divtyl- ammoníumsnltet av 2-Lo-karboxifenylamíno]~bH~pyrimïdo(2,J~h)~ -kinazol-6qm1behand1ades såsom angivits i exempel 6. Smültpunk- ten för denna substans låg vid l70°C (sönderdelníng). Utbytet för slutprodukten var 82 %. âtsïfrslšå Antranilsyra i en mängd av 27,5 g och 14,9 g 2,4-dik1oropyri- mídín löst i 200 ml ättíksyra upphettades under omröríng till en temperatur av l05°C och hölls vid denna temperatur under 5 timmar. Den sålunda bildade fällníngen filtrerades efter kyl- ning, tvättades med alkohol och eter. sen var 2-(o-karboxifenylamíno)-6H-pyrimido(2,1-b)-kínazol-sﬂmn hydroklorid, en krístallín substans med smältpunkten 285 - 2?7°C Den resulterande substan- (sönderdelning). Utbytet för slutprodukten var 80 %.Example 5 2- (O-Carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (Z, 1-b) -quinazole-6 of 3.32 g (Example 1) was added to a solution of 0.4 g of sodium hydroxide in 50 ml of absolute alcohol. The resulting mixture was given a sodium salt of Z- (O-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazole and purified by recrystallization from alcohol. To a suspension of 3.32 g of 2- (O-carboxyphenylamino) -OH-pyrimido (2,1-lb) -quinazocene in 10 ml of alcohol was added with stirring 82 μ4765 ~ 0.65 g of Z-aminoethanol. The starting substances were dissolved, after which a new precipitate formed, which was an ethanoclanmonium salt of Z- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazole-fm, a crystalline substance soluble in water. The melting point of this substance was at ZSSOC (decomposition). The yield for the final product was 80%. zine (O-carboxyphonylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazolone-6 in an amount of 3.32 g was mixed with 10 ml of alcohol and diethylamine in an amount of 0.75 g was added thereto. The resulting solution of the dimethylammonium melt of 2-10-carboxyphenylamino] -bH-pyrimido (2,1-h) -quinazole-6-alkyl was treated as indicated in Example 6. The melting point of this substance was 170 ° C (decomposition). . The yield of the final product was 82%. Anthranilic acid in an amount of 27.5 g and 14.9 g of 2,4-dichloropyrimidine dissolved in 200 ml of acetic acid was heated with stirring to a temperature of 105 ° C and kept at this temperature for 5 hours. The precipitate thus formed was filtered after cooling, washed with alcohol and ether. then was 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazole-like hydrochloride, a crystalline substance having a melting point of 285 DEG-27 DEG C. The resulting substance (decomposition). The yield of the final product was 80%.

Exempel 9 2,4-díkloropyrímidin í en mängd av 14,9 g och 30,2 g metyleter av antranílsyra löstes i 100 ml butanol. des till l20°C och hölls därvid under 4 timmar. des blandningen och den erhållna fällníngen fíltrerades, tvät~ Blandníngen upphetta- Därefter kyl- tades med aceton och därefter med eter. Metylestern av 2-(o- -karboxífenylamino)-6H-pyrimido(Z,l-bl-kínazol-6-on, hydroklcrjd, ízfufﬂ* omkristnlliscrndcs ur nwlanol. Smíiltpnnkten lšip, vid 1254 - (sönderdelníng). Utbytet av slutprodnkten var Yu t.Example 9 2,4-Dichloropyrimidine in an amount of 14.9 g and 30.2 g of methyl ether of anthranilic acid were dissolved in 100 ml of butanol. to 120 ° C and held for 4 hours. The mixture was filtered and the resulting precipitate was filtered, washed. The mixture was heated. Then cooled with acetone and then with ether. The methyl ester of 2- (o- -carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (Z, 1-bl-quinazol-6-one, hydrochloride, ffuf ﬂ * recrystallization from nwlanol. Smililtpnnkten lšip, at 1254 - (decomposition). t.

POÛR QUALITY 8204765-5 ššemgel 10 Etylestern av 2-(o-karboxifenvlamíno)-ëH-pyrímído(2,1-b)-kína- zol-Gæm, hydrokloríd, framställdes ur 14,9 g 2,4-dík1oropyrí~ 5 midin och 33 g av etylestern av antranílsyra med användning av tíllvägagångssättet beskrivet i exempel 9. Smältpunkten för föreningen låg vid 242 - Z44°C (sönderdelníng). Utbytet av slut- produkten var 67 %. 10 E§gmPe1 11 Hydrokloriden av propylestern av 2-(o-larboxifenylamino)-bH- -pyrímido[2,1-b)-kinazol-&æm framställdes ur 14,9 g dikloropyri- mídín och 35,8 g propylester av antranilsyra på samma sätt som 15 beskrivits i exempel 9. Smältpunkten för föreningen låg vid 233 - 235°C (sönderdelníng). Utbytet av slutprodukten var 6' ß. ïíäsiﬂyfàLlå 20 Hydrokloriden av isopropylestern av 2-(o~karboxjfenylamino)~6H- -pyrímido(2,l-b)-kinazol-Gﬂxxframställdes på samma sätt som .beskrivits í exempel 11. Smältpunkten för föreningen låg vid 241 - Z42°C'Isönderde1níng). Utbytet av slutprodukten var 65 Q. 25 Exemgel 13 Hydrokloriden av butylestern av 2-(0-karboxifenylamino)-6H-pyri- mído(2,l-b)-kinazol-Gfm framställdes ur 14,9 g 2,4-dikloropyrí- mídin och 38,6 g butylester av antranílsyra med användning av 30 tíllvägagångssättet beskrivet ovan (exempel 9). Föreningens smältpunkt låg vid 243 - 245°C (sönderdelningl. Utbytet av slut- produkten var 71 %.The ethyl ester of 2- (o-carboxyphenylamino) -EH-pyrimido (2,1-b) -quinazole-gum, hydrochloride, was prepared from 14.9 g of 2,4-dichloropyridine. and 33 g of the ethyl ester of anthranilic acid using the procedure described in Example 9. The melting point of the compound was 242 DEG-44 DEG C. (decomposition). The yield of the final product was 67%. The hydrochloride of the propyl ester of 2- (o-larboxyphenylamino) -bH- -pyrimido [2,1-b) -quinazole-β was prepared from 14.9 g of dichloropyrimidine and 35.8 g of propyl ester of anthranilic acid on the same as described in Example 9. The melting point of the compound was at 233 - 235 ° C (decomposition). The yield of the final product was 6 DEG C. The hydrochloride of the isopropyl ester of 2- (o-carboxyphenylamino) -6H- -pyrimido (2,1b) -quinazole-G2x was prepared in the same manner as described in Example 11. The melting point of the compound was 11. 241 - Z42 ° C (dec.). The yield of the final product was 65 g. Example Gel 13 The hydrochloride of the butyl ester of 2- (O-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1b) -quinazole-Gfm was prepared from 14.9 g of 2,4-dichloropyrimidine and 38.6 g of butyl ester of anthranilic acid using the procedure described above (Example 9). The melting point of the compound was at 243 DEG-245 DEG C. (decomposition). The yield of the final product was 71%.

Exempel 14 2,4-díkloropyrimídin i en mängd av 7,45 g och 13,0 g o-amíno- bensamíd löstes i 50 ml dímetylformamid och den resulterande lösningen upphettades till lO0°C. Efter 15 minuter började en fällning av 2-(0-karboxífenylamino)-6H-pyrímido(2,l-b)-kínazolß-on 40 att bildas. Blandníngen hölls vid l000C under ytterligare 1 timma, varefter_reaktíonsblandníngen kyldes till rumstemperatur, fäll- f eoea guitar-rr 10 15 20 30 35 40 82Û4765~5 ningen filtrerades, tvättnßes med dšmetylformnmid own däruíﬁcr _ H N N . H _, _. ro. med eter. Smaltpunkten for foreningen lag vid _» - 24- L 1 (sönderdelníng). Utbytet av slutprodukten var 80 %. ﬁšempel l5_ Hydrokloriden av 2-(o-metylkarbamídfenylamino)-6H-pyrimido(2,l-b]~ -kinazol-6«m1framställdes ur 7,45 g 2,4-díkloropyrímidin och l5,0 g o»metylaminobensamid i enlighet med tillvägagångssättet 0 beskrivet i exempel 14. Smältpunkten låg vid 252 - 255 C 'sön- derdelníngl. Utbytet av slutprodukten var 90 %.Example 14 2,4-Dichloropyrimidine in an amount of 7.45 g and 13.0 g of o-aminobenzamide were dissolved in 50 ml of dimethylformamide and the resulting solution was heated to 10 ° C. After 15 minutes, a precipitate of 2- (O-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) quinazolone 40 began to form. The mixture was kept at 1000 DEG C. for a further 1 hour, after which the reaction mixture was cooled to room temperature, the precipitate was filtered off, filtered, washed with the methyl formide and then dried. HRS _, _. ro. with ether. Smaltpunkten for foreningen lag vid _ »- 24- L 1 (sönderdelníng). The yield of the final product was 80%. Example 15 The hydrochloride of 2- (o-methylcarbamide-phenylamino) -6H-pyrimido (2,1b] -quinazole-6-ml was prepared from 7.45 g of 2,4-dichloropyrimidine and 105-g of methylaminobenzamide according to the procedure described in in Example 14. The melting point was at 252 DEG-255 DEG C. The yield of the final product was 90%.

F<>5e_~°_mi>_e_l___1_f>.F <> 5e_ ~ ° _mi> _e_l ___ 1_f>.

Hydrokloriden av 2-(0-fenylkarbamidfenylamíno)-6H-pyrimido- (2,1-b)~kinazol-& och 21,2 g fenylamid av antranilsyra på samma sätt som bcslrivits i exempel 14. Smältpunkten låg vid 257°C (sönderdelningl. Ut- ﬂ bytet av slutprodukten var 60 a. Éšgmgel 17 Hydrokloríden av 2-(o-bensylkarbamidfenylamino)-6H-pvrimïdo- (2,1-b)-kinazol-Öﬁïlframställdes genom omsättning av 7,45 g 2,4-dikloropyrimídin och 22,6 g bensylamid av antrunilsyra med användning av tíllvägagångssättet beskrivet i exempel 14.The hydrochloride of 2- (O-phenylurea phenylamino) -6H-pyrimido- (2,1-b) -quinazole- and 21.2 g of phenylamide of anthranilic acid in the same manner as described in Example 14. The melting point was 257 ° C (dec. The yield of the final product was 60 a. Example 17 The hydrochloride of 2- (o-benzylureaphenylamino) -6H-pyrimido- (2,1-b) -quinazole-β was prepared by reacting 7.45 g of 2,4-dichloropyrimidine and 22.6 g of benzylamide of anthrunilic acid using the procedure described in Example 14.

Smâltpunkten låg vid 254 ~ 255°C (sönderdelning). Utbytet av slutprodukten var 76 %. Éšgmgel 18 Hydrokloriden av 2-(o~karboxifenylamino)-6H~pyrimido(2.1~bI- -kinazol-dtm i en mängd av 3,7 g sattes till 50 ml 0,3n lösning av natríumhydroxid, omrördes under 5 - 10 minuter och filtrera- des. Den på filtret kvarvarande fällningen tvättades med vatten, tills filtratet var fritt från klorider. 290°C (sönderdelning).Melting point was 254 ~ 255 ° C (dec.). The yield of the final product was 76%. Example 18 The hydrochloride of 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2,1-b1- -quinazole-dtm in an amount of 3.7 g was added to 50 ml of 0.3 N sodium hydroxide solution, stirred for 5-10 minutes and The precipitate remaining on the filter was washed with water until the filtrate was free of chlorides 290 ° C (decomposition).

Smältpunkten låg vid 0 Utbytet av slutprodukten var 95 r.Melting point was 0 The yield of the final product was 95 r.

Uppfinningen har beskrivits i anslutning till vissa föredragna utföringsformer men kan naturligtvis av fackmannen underkastas olika modifieringar och det är därför ej avsikten att uppfinning- POQR QUÄLI 8204765-5 _ .w ﬂn skall vara begränsad till de angivna nïföringsíormerna elšv: angivna detaljer utan avsteg kan göras inom ramen för dcfzní- tionen av uppfinningen enligt eftefföïjande patentkrav.The invention has been described in connection with certain preferred embodiments but can of course be subject to various modifications by those skilled in the art and it is therefore not the intention that the invention should be limited to the specified modes of incorporation, etc .: specified details can be made without departures within the scope of the invention according to the appended claims.

EQQ§QUAL:T'É_ mEQQ§QUAL: T'É_ m

Claims

2/8 2 0 4 7 6 5 - 5 Eë ﬂ feffnëkaë!

2- (o-carboxyphenylamine) -6H-pyrimido [2,1-k] quinazol-6-one and derivatives thereof of the formula / k ® \ / Ü NH 2 :: H 'con oi in which R represents OR1 (where R1 represents H or C 1 -C 4 alkyl) or NHR 2 (where R 2 represents H, C 1 -C 4 alkyl, phonyl or aralkyl), or pharmaceutically acceptable salts thereof with acids or bases.

Chemotherapeutic antiphlogistic composition, characterized in that the active substance contains a compound according to claim 1 and a pharmaceutical carrier material.

Composition according to Claim 2, characterized in that it contains as active substance 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido [2,1-b] quinazole - amount of 0.25 - 0.5 g and a pharmaceutical carrier material.

Composition according to Claim 3, characterized in that a pharmaceutically acceptable filler for tablets is used as the pharmaceutical carrier material.

5. A composition according to claim 2, characterized in that it contains as active substance 2- (o-carboxyphenyl-amino) -6H-pyrimido [2,1-b: quinazol-ﬁxn hydrochloride, and a pharmaceutical carrier material, wherein the weight ratio in weight-2 between the ingredients is as follows: 2- (o-carboxy {enylamino-6H-pyrimido [2,1-b3- -quinazole ﬁ ß ﬂ mn hydrochloride 5 ~ 10 wt% r pharmaceutical carrier material 90 - 95 wt-2 «FkD (J1 ? QUALIT Y .s2o4765-5

6. A composition according to claim 5, characterized in that the pharmaceutical carrier material is an ointment base.

7. A composition according to claim 5, characterized in that the pharmaceutical carrier material is a paste base.

8. -8. Composition according to Claim 2, in that the active substance contains 2- (o-carboxyphenylamino) -6H-pyrimido [2,1-b] quinazole- and 0.1-0.5 and a pharmaceutical carrier material.

A composition according to claim 8; characterized in that it contains a pharmaceutical filler for suppositories as a pharmaceutical carrier material. - QUESTION QIFÄLITY