SE434470B - Forfarande for framstellning av mikrokapslar - Google Patents

Description

10 15 20 25 30 35 f, f' 7906567-8 2 med en andra, hydrofob komplementär monomer löses i vatten tillsammans med det material (om något sådant material föreligger), som skall inkapslas, och lös- ningen emulgeras i ett hydrofobt lösningsmedel. Då en del av den komplementära monomeren lösts i den kontinuerliga fasen av emulsionen börjar membranbild- ningen när gränsytepolymerisation äger rum runt den diskontinuerliga fasens droppar.

Enligt föreliggande uppfinning tillåts polymeri- sationsreaktionen fortsätta tills makroporösa, svagt formade kapselmembraner bildats, och i ett andra steg , varieras den kontinuerliga fasens affinitet med av- seende på den första monomeren, som ingår i den kon- tinuerliga fasens droppar, genom att man ändrar den kontinuerliga fasens polaritet så att ytterligare polymerisation sker företrädesvis inom de makroporösa kapselmembranerna, eller i ett andra, yttre skikt.

Slutligen avslutas polymerisationen då mikrokapslar med permeabilitet vid den valda övre gränsen har bildats.

Sättet att variera den kontinuerliga fasens affinitet med avseende på de monomerer, som är lösta i dropparna i den diskontinuerliga fasenlmöjliggör att man kan utöva kontroll över gränsytans tjocklek och sålunda över platsen för polymerbildningen. Vidare möjliggör sättet att man kan minimera bireaktioner mellan mono- merer, som är solubiliserade i den kontinuerliga fasen, t ex disyraklorider, och vatten i den diskontinuerliga fasen. 7 ' Enligt en utföringsform av uppfinningen har den kontinuerliga fasen inledningsvis relativt hög affi- nitet med avseende på de inkapslade monomererna så att ett relativt tjockt polymernätverk bildas omkring de droppar, där monomererna möts. I ett andra steg av polymerisationen ändras den kontinuerliga fasen så att den får låg affinitet med avseende på den första mono- meren, vilket leder till utfällning av polymerer före- trädesvis i hålrummen i de råa kapslarna. Enligt en iof 15 20 25 30 35 790656?-8 3 föredragen utföringsform har den kontinuerliga fasen i det första steget låg affinitet med avseende på den inkapslade monomeren, så att ett tunt polymer- membran bildas vid gränsytan och i det andra steget ändras den kontinuerliga fasen så att den får relativt hög affinitet med avseende på den första monomeren.

Sålunda drages ytterligare mängder av den första mono- meren genom de initialt bildade membranerna och göres tillgängliga för reaktion med ytterligare mängder av den andra monomeren.

I båda fallen kan den övre permeabilitetsgränsen varieras med förbättrad precision genom att man reg- lerar varaktigheten för det första och det andra reaktionssteget, för den kontinuerliga fasens polari- tet, för monomerernas koncentrationer och genom att man inför små mängder, t ex O-5 %, av multifunktionella, bryggbildande substanser med en av monomererna.

Den komplementära monomeren, som är löslig i den kontinuerliga fasen, tillsättes företrädesvis portions- vis under reaktionsförloppet. Detta leder till en minskning av bireaktioner mellan vatten från dropp- fasen och den hydrofoba monomeren, som avslutar bild- ning av polymerkedjor. _ Två sätt att variera affiniteten för den kon- tinuerliga fasen med avseende på de inkapslade mono- mererna har använts med framgång. Såsom framgår av den amerikanska patentansökningen 606 166 kan de delvis formade mikrokapslarna i första steget avskiljas från två-fassystemet och återsuspenderas i en ny kontinu- erlig fas av ett lösningsmedel eller ett lösnings- medelssystem med en polaritet, som skiljer sig från polariteten hos den ursprungligen använda kontinuerliga fasen. Enligt föreliggande uppfinning användes ett lös- ningsmedel, som är blandbart med den kontinuerliga fasen, för utspädning av den ursprungliga kontinuerliga fasen så att dess nettopolaritet varieras. Om det material som man önskar inkapsla lätt kan denatureras, t ex ?an6s@?~ß lO 15 20 25 30 35 4 en antikropp eller ett enzym, regleras den diskonti- nuerliga fasens pH så att labilt material bibehåller mycket av sin biologiska aktivitet. Sålunda kan en buffrad lösning med ett pH, som är lämpligt för anti- kroppen, etc, ofta inbegripa en stabiliserande bärare, såsom polyvinylpyrrolidon, albumin eller dextran, användas såsom diskontinuerlig droppfas.

Enligt en föredragen metod bildas polyamidmikro- kapslar av en hydrofil monomer, som inbegriper en multifunktionell amin och en hydrofob monomer, som inbegriper en difunktionell syrahalogenid. Aminen kan innefatta en difunktionell monomer, som är blandad med 0-50 % av en polyfunktionell bryggbildare, t ex tetraetylenpentamin, men bra mikroinkapslingar har gjorts med enbart pentaminer. Som regel gäller att ju högre koncentration av den polyfunktionella amin, som användes i den vattenhaltiga diskontinuerliga fasen, desto lägre blir permeabilitetsgränsen.

Lämpliga aminer är l,6~hexandiamin, 2,5-dimetyl- piperazin, 1,4-butandiamin och propylendiamin.

Lämpliga difunktionella syrahalogenider är tereftaloyl- klorid och sebacylklorid. I de angivna polymersystemen utgör cyklohexan, utspädd eller blandad med kloroform lämpliga lösningsmedel för den kontinuerliga fasen.

Ren cyklohexans affinitet med avseende på aminer är låg, spädning med kloroform leder till ett blandad lösningsmedel med större affinitet med avseende på amin. ' 7 Ett ändamål med föreliggande uppfinning är följ- aktligen att anvisa ett förfarande för framställning av semipermeabla mikrokapslar, som kan användas såsom kromatografiskt separationsmaterial. Ett annat ändamål med uppfinningen avser inkapsling av kemiskt inaktiva material och aktiva biologiska och kemiska material.

Ytterligare ändamål med_uppfinningen är att anvisa ett sätt att reglera kapselmembranpermeabiliteten på 10 15 20 25 30 35 7906567-8 5 ett förbättrat sätt och ett sätt, som kan användas för ett stort antal monomerer, som reagerar under bildning av polymerkedjor genom polykondensation eller polyaddition.

Dessa och andra ändamål och kännetecken för upp- finningen framgår av följande beskrivning av några föredragna utföringsformer.

Beskrivning av föredragna utföringsformer Förfarandet enligt uppfinningen innebär en ny variant av det välkända förfarandet för mikroonkaps- ling, vilket förfarande vanligen benämnes gränsyte- polymerisation. Denna teknik utnyttjar ett par ömse- sidigt icke blandbara lösningsmedel eller lösnings- medelssystem, varav det ena är hydrofobt och det andra utgöres av vatten. Det material, som skall inkapslas, och en första hydrofil monomer löses i vatten, och lösningen emulgeras för bildning av en vattenhaltig, diskontinuerlig fas eller droppfas. Dropparnas storlek bestämmer storleken av de mikrokapslar, som kommer att bildas. Emulgeringen kan åstadkommas genom någon välkänd emulgeringsteknik, t ex genom att man använder en blandare och den sker vanligen med hjälp av ett emulgerande medel. Eftersom storleken av den dis- kontinuerliga fasens droppar, som bildas vid en given teknik och sålunda storleken av de erhållna kapslarna varierar inom ett visst intervall kan ett eller flera filter användas för att avskilja för stora eller för små kapslar under en körning så att skillnaderna i kapseldiameter minimeras. För en detaljerad beskrivning av sättet att variera kapselstorleken hänvisas till Artificial Cells, Thomas M.S. Chang, kap 2.

Då droppar med en vald storlek bildats införes en andra hydrofob monomer, som är löslig i den kon- tinuerliga fasen och som kan bilda en monomer genom polykondensation eller polyaddition med den första monomeren, i suspensionen. Polymerisationen sker endast vid gränsytan i två-fassystemet, där komplementära 10 15 20 25 30 35 7906567-8 6 monomerer möts. Monomererna måste väljas bland sådana, som uppvisar lämpliga löslighetsegenskaper i de valda lösningsmedlen.

Om man använder denna kända teknik kan man endast utöva grov kontroll på kapselmembranens kvalitet, likformighet eller jämnhet och permeabilitet. dm så~ lunda polymerisationen avslutas på ett tidigt stadium, då membranerna är ofullständigt utbildade kommer de bildade mikrokapslarna att ha mycket varierande perme- abilitet och de utmärkes av ofta förekommande makro- porösa defekter, där ingen eller ringa polymerisation inträffat. Resultatet blir en mängd mikrokapslar, varav många saknar förmåga att innestänga också högmolekylära e material. Om a andra sidan polymerisationen får fortgå till slutet bildas täta, väsentligen icke-permeabla mikrokapslar.

Enligt föreliggande uppfinning regleras perme~ abiliteten och likformigheten eller jämnheten hos mikrokapselmembranerna på ett bättre sätt genom att man varierar den kontinuerliga fasens affinitet med avseende på monomeren i den diskontinuerliga fasen under polymerisationsförloppet. Sålunda kan gränsytans tjocklek och den mängd av den första monomeren, som är tillgänglig för reaktion med den komplementära monomeren i den kontinuerliga fasen regleras så att man får membraner med relativt jämn permeabilitet.

Det är vidare möjligt att inom vissa gränser skräddar- sy membranerna så att de tillåter diffusion endast av molekyler under en viss molekylvikt, vanligen inom intervallet 200-30 000 dalton och är icke permeabla för material med högre molekylvikt.

Enligt en föredragen utföringsform väljes den kontinuerliga fasen i det första_polymerisationssteget så att den har låg affinitet med avseende på den första monomeren. Detta leder till att en tunn membran bildas i en snäv gränszon, där de komplementära monomererna kommer i kontakt. I det andra steget ökas affiniteten 10 15 20 25 30 35 7906567-8 7 hos den kontinuerliga fasen med avseende på den första monomeren så att ytterligare mängder av monomeren tränger in i detinitialt bildade membranskiktet och en eller flera ytterligare polymerskikt bildas omkring det första skiktet och felaktigheter i det första skiktet utjämnas.

Enligt en andra utföringsform är affiniteten hos den kontinuerliga fasen med avseende på den första monomeren relativt hög till en början, vilket leder till att en relativt tjock svampliknande polymerstomme bildas. I det andra steget minskas den kontinuerliga fasens affinitet med avseende på den första monomeren så att ytterligare polymerisation inträffar före- trädesvis inom strukturen av det initialt bildade polymernätverket och håligheter utfylles och man får jämna kapslar.

Två sätt att variera affiniteten hos den kontinuer- liga fasen med avseende på den första monomeren beaktas.

Såsom framgår av US PA 606 l66 kan de råa kapslarna isoleras genom att man exempelvis avsuger den konti- nuerliga fasen och tvättar och sedan återsuspenderar kapslarna i en ny mängd lösningsmedel med annan pola- ritet. Ytterligare polymerisation initieras sedan genom att man löser, i vissa fall portionsvis, ytterligare mängder av den andra monomeren i den nyberedda konti- nuerliga fasen för att fullborda gränsytepolymerisationen.

Enligt föreliggande uppfinning ökas eller minskas affi- niteten hos den kontinuerliga fasen med avseende på den första monomeren på önskat sätt genom att man späder den kontinuerliga fasen med ett lösningsmedel, som är blandbart med det ursprungligen använda lösnings- medlet, vilket fortgående varierar den kontinuerliga fasens nettopolaritet.

Härav inses att den bättre kontrollen vad avser mikrokapslarnas permeabilitet och kvantitet enligt föreliggande uppfinning uppnås genom att man varierar 10 15 20 25 30 35 7906567-8 8 gränsytans beskaffenhet under loppet av gränsyte- polymerisationen och detta blir möjligt genom att man reglerar den kontinuerliga fasens polaritet.

Ett annat viktigt kännetecken för förfarandet enligt uppfinningen är förfarandets inneboende möjlighet att övervinna effekten av bireaktioner mellan den andra monomeren och vatten, som finns vid gränsytan. Sådana reaktioner bildar monofunktionella monomerer, som i förtid kan avsluta polymerkedjorna och avbryta mem- branbildningen. Koncentrationen av dessa material vid gränsytan begränsas vid två-stegsförfarandet enligt uppfinningen.

I ett föredraget reaktionssystem ingår en multi- funktionell amin och ett högmolekylärt, hydrofilt fyllmaterial, såsom polyvinylpyrrolidon, albumin, dextran eller polyetylenglykol, i vattenfasen.

Fyllmaterialet har till uppgift att förhindra kollaps av de slutligen bildade mikrokapslarna. Den kontinuer- liga fasen består från början av en disyrahalogenid, som är löst i ren cyklohexan eller ett lösningsmedels- system, som innefattar cyklohexan blandat med en liten mängd kloroform, vilka båda har låg affinitet med av- seende på vattenlösliga monomerer. Det andra polyme- risationssteget åstadkommas i en kontinuerlig fas, som innefattar ett cyklohexanbaserat lösningsmedel, som innehåller mera kloroform, vilket lösningsmedel har större affinitet med avseende på vattenlösliga monomerer, Omvänt kan den kontinuerliga fasen till en början innefatta ett kloroformrikt cyklohexanlösnings- medelssystem och den vidare polymerisationen kan ske i ett blandat lösningsmedel med mindre kloroformhalt.

Detta leder till bildning av polyamidmikrokapslar.

En lämplig förstamonomer är 1,6-hexandiamin, men många andra multifunktionella, vattenlösliga aminer kan användas. Mikrokapslar, som har en permeabilitets- gräns under lOO0 dalton har gjorts med tetraetylenpent- amin såsom hydrofil monomer. Tereftaloylklorid är en 10 15 20 25 30 35 79oese7#s 9 föredragen komplementär monomer, men andra såsom sebacinsyra- och azelainsyrahalogenider kan också användas. Inom uppfinningens ram faller också använd- ningen av en polyfunktionell första eller andra monomer tillsammans med difunktionella monomerer, så att en viss grad av förnätning sker under membranbildningen.

I regel har inneslutningen av monomerer, som leder till bildning av tvärbindningag den effekten att mem- branpermeabiliteten sänkes.

Det angivna reaktionssystemet har visats endast som ett exempel. Olika alifatiska, alicykliska Och aro- matiska kolväten kan användas för den icke polära komponenten i den kontinuerliga fasen och dessa kan modifieras på önskat sätt med blandbara organiska lös- ningsmedel, som innehåller komponenter, som ger olika polaritet. Petroleumeterfraktioner blandade på lämpligt sätt med halogenerade organiska lösningsmedel kan an- vändas. I regel är de enda kraven på lösningsmedels- systemet att: l. ömsesisidgt icke blandbara lösningsmedel eller lösningsmedelssystem måste användas för den kontinu- erliga och den diskontinuerliga fasen, 2. de respektive lösningsmedlen måste vara av sådan typ att de ej stör polymerisationsreaktionen mellan de komplementära monomerer (två eller flera), som användes, och 3. man måste ha ett lösningsmedel med en polaritet, som tydligt skiljer sig från det lösningsmedel, som användes i den kontinuerliga fasen under det första steget. Detta lösningsmedel måste vara blandbart med den kontinuerliga fasen, så att dess polära karaktär kan varieras på ett signifikant sätt.

Kriterierna för val av de polymersystem, som man kan använda i förfarandet är följande: 1. en av de båda monomererna måste vara hydrofil och dess komplementära monomer måste vara hydrofob, lO l5 20 25 30 7906567-8 10 2. de båda monomererna måste spontant reagera vid kontakt för bildning av polymerkedjor, som är olösliga i båda faserna, och 3. reaktionen mellan de valda monomererna bör in- hiberas så litet som möjligt av närvaron av de lös- ningsmedel, som användes i respektive faser i reaktions- systemet.

Vad beträffar punkt 3. bör observeras att viss grad av störning från lösningsmedlet, t ex hydro~ lyserande sidoreaktioner, ej kan undvikas. En viktig aspekt av uppfinningen är emellertid att viss hydrolys av den hydrofoba monomeren kan tolereras utan att membranens kvalitet allvarligt pâverkas. Den lokala koncentrationen av den hydrolyserade monomeren kan minimeras genom att man tillsätter monomer portionsvis till den kontinuerliga fasen.

Polykondensationsreaktioner är väl lämpade enligt uppfinningen men polyadditionsreaktioner kan också användas. Genom lämpligt val av lösningsmedel, som valts enligt vad ovan angivits för att passa särskilda polymersystem och särskilda material, som skall inkaps- las, kan fackmannen framställa kapselmembraner av exem- pelvis polyester, utgående från en polyol och en di- syrahalogenid, andra polyamider utgående från diaminer och disyrahalogenider, polyurea utgående från diaminer och diisocyanater och polysulfonamider utgående från difunktionella sulfonylhalogenider och diaminer.

Inkapslingsförfaranden med andra polyadditionsreak- tioner, t ex av den typ, som visas i US PS 3 864 275 faller också inom ramen för uppfinningen.

Uppfinningen kommer att ytterligare förklaras av följande icke begränsande exempel. 10 15 20 25 30 35 79061567-8 ll EXEMPEL l l l/2 ml av en vattenhaltig bärarlösning inne- fattande polyvinylpyrrolidon, albumin och 250 pl antiserum till tyroxin blandades med 50 Pl 0,SM tetra- etylenpentaminkarbonat (pH = 8,2 - 8,6, som buffrats med C02). Vattenfasen tillsattes sedan till 15 ml cyklohexan, som innehöll 3-6 % ARLACEL (sorbitanoleat) såsom emulgeringsmedel. Två-fassystemet emulgerades med en magnetisk omrörarstav och allteftersom omröringen fortsatte tillsattes en 2 ml portion av en cyklohexan- kloroformlösning (4:l vol/vol), vilken lösning innehöll 0,1 mg/ml tereftaloylklorid för initiering av poly- merisationen. 60 s senare tillsattes ytterligare 0,8 ml tereftaloyl~ kloridlösning. Efter ytterligare 60 s tillsattes 0,5 ml ren kloroform för ökning av den kontinuerliga fasens aktivitet med avseende på polyfunktionella aminer och därefter tillsattes med 30 s mellanrum tre ytterligare portioner om 0,5 ml ren kloroform.

Efter en total reaktionstid på 4 min centrifuge- rades emulsionen försiktigt och övervätskan kastades.

Mikrokapslarna tvättades med ren cyklohexan och en 50 % vattenhaltig (TWEEN 20)~lösning (sorbitanmono- laurat), som buffrats till neutralt pH med 0,3M NaHC03.

Därvid erhöll man kapslar med en permeabilitet, som var tillräcklig för att tillåta passage av tyroxin (molekylvikt 777 dalton) och material med lägre molekyl- vikt men otillräcklig för att tillåta att antikroppar läckte ut ur kapslarnas inre.

EXEMPEL 2 2 l/2 ml av en vattenhaltig bärarlösning, som inne- höll polyvinylpyrrolidon, albumin, Na2CO3/NaHC03-buffert och 0,3 ml glykosoxidas blandades med 1,2 ml hexandiamin- karbonat (2,5M; pH 8,4-8,6). Denna vattenhaltiga fas tillsattes sedan till 30 ml blandat organiskt lösnings- medel, som bestod av 50 delar cyklohexan, 5 delar kloroform och 3-5 % sorbitanoleat såsom emulgeringsmedel. Två-fas- 10 15 20 25 30 35 7906567-8 l2 systemet emulgerades under omröring.

Under omröringen tillsattes 2,6 ml tereftaloyl- kloridlösning enligt exempel l för initiering av polymerísation. Ytterligare 0,8 ml alikvot mängd tereftaloylkloridlösning tillsattes 30 s senare.

Detta följdes av tillsats av fyra 5,0 ml volymer cyklo- hexan med 30 s mellanrum.

Efter 3,5 min total polymerisationstid avbröts reaktionen och mikrokapslarnas skördades såsom anges i tabell l. Glukosoxidas kvarhölls i kapslarna medan glukos (molekylvikt 35180) diffunderade genom mem- branerna.

EEML3 4,0 ml av en vattenfas innefattande l,25 M hexan--H diaminkarbonat och laktatdihydrogenas emulgerades i 20 ml ren cyklohexan innehållande 2 % icke-joniskt ytaktivt medel (Arlecel). Under kraftig omröring ini- tierades membranbildningen när toluendiisocyanat till- sattes till emulsionen. Totalt 75 pl diisocyanat till- sattes med en infusionspump under en period på 8,5 min liksom en alikvot mängd på 5,0 ml av en lösning be- stående av 90 % cyklohexan och l0 % kloroform. Den kontinuerliga fasens affinitet med avseende på diaminen ökades sålunda kontinuerligt tills allt cyklohexan- lösligt diisocyanat tillsatts. Systemet omrördes sedan under ytterligare 20 min. -2 min innan kapslarna iso- lerades reducerades klibbigheten på membranernas ytor genom att man tillsatte 0,6 ml l0 % tereftaloylklorid.

Dessa kapslar var permeabla för substanser med molekyl- vikter under ca 1000 dalton.

EXEMPEL 4 _ Hexandiaminkarbonatlösning (pH = 8,5 i O,l) fram- ställdes genom att man blandade l7,7 ml 1,6-hexandiamin i 32 ml vatten och bubblade C02 genom lösningen i ca l h eller tills pH-nivån uppnåtts. Tereftaloylklorid- lösningen (tereftaloylklorid = TCl) bereddes genom att man tillsatte 20 g TCl i 200 ml organiskt lösningsmedel 10 15 20 25 790656?~8 13 bestående av 4 delar cyklohexan och l del kloroform.

TCl löstes genom kraftig omröring och lösningen centri- fugerades sedan i l0 min vid 2600 r/min. Eventuell fällning bortkastades. 750 ml cyklohexan blandades med 125 ml SPAN-85 i en 2-liters blandare utrustad med magnetisk omrörar- stav. Under omröringen tillsattes en blandad lösning av 25 ml 15 % polyvinylpyrrolidon, 4 % serumalbumin från nötboskap, 40 ml fosfatbuffrad saltlösning, som i förväg blandats med 50 ml antiserum, och 30 ml hexan- diaminkarbonatlösning till cyklohexanet. Då droppar av önskad storlek bildats tillsattes 70 ml TCl-lösning. 30 s senare tillsattes 37,5 ml TCl. 60 s senare till- sattes 25 ml kloroform och tre ytterligare alikvota mängder om 25 ml kloroform tillsattes med 30 s mellanrum.

Mikrokapslarna utvanns genom centrifugering av tvâ-fasreaktionssystemet, dekantering av övervätskan och blandning av kapslarna med TWEEN-20 (buffrad med NaHC03) och fosfatbuffrad saltlösning. Kapslarna innehöll polyvinylpyrrolidon och serumalbumin från nötboskap såsom fyllmaterial. Substanser med molekyl- vikter över ca 20 000 dalton (såsom de flesta anti- kroppar) kan ej tränga genom membranerna. Substanser med molekylvikter under ca 5 000 dalton tränger genom membranerna.

Andra utföringsformer av uppfinningen faller inom ramen för följande patentkrav.

Claims (12)

lO 15 20 25 30 pvsosssv-a 14 PATENTKRAV

1. Förfarande för framställning av mikrokapslar, som innefattar membraner med en övre permeabilitets- gräns inom ett valt område, k ä n n e t e c k n a t därav, att det innefattar följande steg: A. man bildar ett två-fassystem innefattande en hydrofob kontinuerlig fas och en diskontinuerlig fas med diskreta vattenhaltiga droppar, som innehåller en första hydrofil monomer, som kan bilda en polymer, genom reaktion med en andra, komplementär hydrofob monomer, B. man löser en del av den andra monomeren i den kontinuerliga fasen så att gränsytepolymerisation åstadkommes runt dropparna i den diskontinuerliga fasen, C. man ändrar den kontinuerliga fasens affinitet med avseende på den första monomeren genom att man ändrar den kontinuerliga fasens polaritet genom späd- ning med ett lösningsmedel med annan polär karaktär, D. man tillåter ytterligare polymerisation vid gränsytan av den ändrade kontinuerliga fasen och E. man avslutar gränsytepolymerisationen, då mikrokapslar med vald permeabilitet bildats.

2. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n därav, att den kontinuerliga fasen i två-fassystemet enligt steg A. har låg affinitet med avseende på den första monomeren så att ett tunt membran bildas i steg B. och att i steg C affiniteten hos den konti- nuerliga fasen med avseende på den första monomeren ökas och ett ytterligare polymerskikt bildas runt den, diskontinuerliga fasens droppar.

3. Förfarande enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att den kontinuerliga fasens affinitet med av- seende på den första monomeren ökas genom att man späder den kontinuerliga fasen med ett polärt lösningsmedel. l0 15 20 25 30 35 15

4. Förfarande enligt krav 3, k ä 7906567-8 n n e t e c k n a t därav, att det polära lösningsmedlet tillsättes portionsvis under polymerisationsreaktionen.

5. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t därav, att den kontinuerliga fasen i två-fassystemet i steg A. väljes så att den får relati med avseende på den första monomeren s innefattande ett tjockt polymert nätve och att den kontinuerliga fasens affin vt hög affinitet å att membraner rk itet i steg C. bildas i steg B. med avseende på den första monomeren minskas så att ytterligare polymerisation sker företr polymernätverket.

6. Förfarande enligt krav l, k ä därav, att en substans, som ej kan gå braner, som bildas i steg D. dropparna i steg A. såsom ett fyllmede

7. Förfarande enligt krav 6, k ä att fyllmedelsmaterialet väljes po därav, som innefattar polyvinylpyrrolidon, polysackarider och albumin.

8. Förfarande enligt krav l, k ä därav, att den första monomeren väljes ädesvis inom n n e t e c k n a t igenom de mem- ingår i de vattenhaltiga lsmaterial. n n e t e c k n a t ur den grupp, lyetylenglykol, n n e t e c k n a t UI' En gIuPP, som innefattar multifunktionella alkoholer och aminer, och att den andra monomeren väljes ur innefattar disyrahalogenider, diisocya funktionella sulfonylhalogenider.

9. Förfarande enligt krav l, k ä n n e därav, att den första monomeren väljes som innefattar l,6-hexandiamin, tetrae och blandningar därav.

10. Förfarande enligt krav 9, k ä därav, innefattar tereftaloylklorid, sebacylk ningar därav.

ll. Förfarande enligt krav l, k ä därav, att den första monomeren utgöre funktionell amin och att den andra mon av en disyrahalogenid. att den andra monomeren väljes ur en grupp, en grupp, som nater och di- t e c k n a t ur en grupp, tylenpentamin n n e t e c k n a t som lorid och bland- n n e t e c k n a t s av en multi- omeren utgöres 7906567-8 16 I

12. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t därav, att den andra monomeren tillsättes portionsvis under polymerisationsreaktionen. 10 15 7906567-8 SAMMANDRAG En metod för framställning av semipermeabla mikro- kapslar genom gränsytepolymerisation visas. Det material, som skall inkapslas och en hydrofil monomer emulgeras i en hydrofob kontinuerlig fas. Polymerisationen initieras genom att man löser en andra monomer i den kontinuerliga fasen och polymerisationen sker endast vid emulsionens gränsyta och leder till bildning av makroporösa, svagt definierade kapselmembraner. Därefter varieras den kon- tinuerliga fasens affinitet med avseende på den hydrofila monomeren genom att man ändrar den kontinuerliga fasens polaritet. Detta sker genom att man blandar ett andra lösningsmedel med den kontinuerliga fasen. Genom att reglera den andra monomerens affinitet och koncentra- tion är det möjligt att framställa mikrokapslar med likformiga kapselmembraner och en vald övre gräns för permeabiliteten.