CH648216A5

CH648216A5 - Process for preparing microcapsules

Info

Publication number: CH648216A5
Application number: CH7173/79A
Authority: CH
Inventors: Franklin Lim; Richard D Moss
Original assignee: Damon Corp
Priority date: 1978-08-04
Filing date: 1979-08-03
Publication date: 1985-03-15
Also published as: SE7906567L; NO792558L; FR2432337A2; DK151212B; NO148320C; IT1118818B; CA1144010A; IT7968610A0; NO148320B; DK329179A; FR2432337B2; DE2931651A1; DK151212C; SE434470B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, die Membranen mit einer Permeabilität, die genügt, um den Durchtritt von Molekülen mit einem Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 30 000 Dalton zu erlauben, aufweisen. The present invention relates to a process for the production of microcapsules having membranes with a permeability sufficient to allow the passage of molecules with a molecular weight in the range of 200 to 30,000 daltons.

In der DE-OS Nr. 2 645 730 wird ein neues Verfahren zum Einkapseln von chemisch aktiven Materialien in Mikrokapseln offenbart; die Gleichmässigkeit von Struktur und Permeabilität der Mikrokapseln wird in einem grösseren Umfang gesteuert, so dass relativ niedermolekulare Substanzen, mit denen die eingekapselte Substanz zu reagieren vermag, durch die Membranen der Kapseln diffundieren können, aber der Druchtritt der eingekapselten Substanz verhindert wird. Das Verfahren dieser Offenlegungsschrift ergibt nicht nur eine bessere Steuerung der Permeabilität der Membranen der Kapseln, sondern ermöglicht auch die Einkapse-lung von leicht denaturierbaren Materialien, wie Enzymen und verschiedenen Antikörpern, in der Weise, dass sie biochemisch wirksam bleiben. Dieses Mikroeinkapselungsver-fahren stellt eine Verbesserung gegenüber dem wohlbekannten Grenzflächenpolymerisationsverfahren dar, bei dem die Grenzfläche einer Emulsion als Reaktionszone verwendet wird, wobei ein erstes, in der dispersen Phase gelöstes Monomer mit einem zweiten, in der zusammenhängenden Phase gelösten, komplementären Monomer eine polymere Membran bildet. DE-OS No. 2 645 730 discloses a new method for encapsulating chemically active materials in microcapsules; The uniformity of the structure and permeability of the microcapsules is controlled to a greater extent, so that relatively low molecular weight substances with which the encapsulated substance can react can diffuse through the membranes of the capsules, but the penetration of the encapsulated substance is prevented. The process of this published application not only results in better control of the permeability of the capsule membranes, but also enables the encapsulation of easily denaturable materials, such as enzymes and various antibodies, in such a way that they remain biochemically active. This microencapsulation process is an improvement over the well known interfacial polymerization process, in which the interface of an emulsion is used as the reaction zone, a first monomer dissolved in the disperse phase forming a polymeric membrane with a second complementary monomer dissolved in the continuous phase .

Das erfindungsgemässe Verfahren kann angewandt werden, um im wesentlichen beliebige Kernmaterialien einzukapseln. Die Permeabilität der Mikrokapseln wird während der Membranbildung dadurch festgelegt, dass bestimmte Parameter der Grenzflächenpolymerisationsreaktion gesteuert werden. Zunächst wird ein Zweiphasensystem gebildet (Stufe A), das eine hydrophobe zusammenhängende Phase und eine disperse Phase aus diskreten wässrigen Tröpfchen aufweist. Die wässrigen Tröpfchen enthalten mindestens ein erstes, hydrophiles Monomer oder ein erstes difunktionelles hydrophiles Aminmonomer, das mit bis zu 50 Gew.-% eines polyfunktionellen Vernetzungsmittels gemischt ist, wobei das Monomer durch Reaktion, z.B. Polykondensations-oder Polyadditionsreaktion, mit einem zweiten, hydrophoben, komplementären Monomer ein Copolymer zu bilden vermag. Gegebenenfalls enthalten die wässrigen Tröpfchen auch das einzukapselnde Material, falls ein solches verwendet wird. Dann wird mindestens ein zweites, komplementäres hydrophobes Monomer in der zusammenhängenden Phase aufgelöst (Stufe B), um eine Grenzflächenpolymerisa-tion um die Tröpfchen der dispersen Phase herum zu bewirken. In Stufe B werden in der Regel makroporöse, schlecht ausgebildete Kapselmembranen erzeugt. The method according to the invention can be used to encapsulate essentially any core materials. The permeability of the microcapsules is determined during membrane formation by controlling certain parameters of the interfacial polymerization reaction. First of all, a two-phase system is formed (stage A), which has a hydrophobic continuous phase and a disperse phase composed of discrete aqueous droplets. The aqueous droplets contain at least a first hydrophilic monomer or a first difunctional hydrophilic amine monomer mixed with up to 50% by weight of a polyfunctional crosslinking agent, the monomer being reacted e.g. Polycondensation or polyaddition reaction capable of forming a copolymer with a second, hydrophobic, complementary monomer. The aqueous droplets may also contain the material to be encapsulated, if one is used. Then at least a second complementary hydrophobic monomer is dissolved in the continuous phase (stage B) to effect interfacial polymerization around the droplets of the disperse phase. In stage B, macroporous, poorly formed capsule membranes are usually produced.

In einer dritten Stufe (C) wird die Affinität der zusammenhängenden Phase für das in den Tröpfchen der dispersen Phase enthaltene erste Monomer verändert, indem man die Polarität der zusammenhängenden Phase durch Verdünnen In a third step (C) the affinity of the continuous phase for the first monomer contained in the droplets of the disperse phase is changed by diluting the polarity of the continuous phase

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mit einem Lösungsmittel mit einem anderen polaren Charakter ändert. Danach lässt man weitere Polymerisation an der Grenzfläche der veränderten zusammenhängenden Phase vor sich gehen (Stufe D). Schliesslich wird die Grenzflächenpolymerisation beendet, wenn Mikrokapseln mit der 5 oben genannten Permeabilität erzeugt worden sind (Stufe E). Die Methode, die Affinität der zusammenhängenden Phase für die in den Tröpfchen der dispersen Phase gelösten Monomeren zu variieren, ermöglicht es, die Dicke der Grenzfläche und somit die Stelle der Polymerbildung in einem gewis- 10 sen Grade zu steuern. Ferner ermöglicht sie es, Nebenreaktionen zwischen in der zusammenhängenden Phase gelösten Monomeren, z. B. Disäurechloriden, und Wasser in der dispersen Phase zu minimieren. with a solvent with a different polar character. Thereafter, further polymerization is allowed to proceed at the interface of the changed contiguous phase (stage D). Finally, the interfacial polymerization is ended when microcapsules with the 5 permeability mentioned above have been produced (stage E). The method of varying the affinity of the continuous phase for the monomers dissolved in the droplets of the disperse phase makes it possible to control the thickness of the interface and thus the location of the polymer formation to a certain degree. Furthermore, it enables side reactions between monomers dissolved in the coherent phase, e.g. B. diacid chlorides, and to minimize water in the disperse phase.

Gemäss einer Ausführungsform hat die zusammenhän- 15 gende Phase zu Anfang eine verhältnismässig hohe Affinität für das eingekapselte Monomer, so dass um die Tröpfchen herum, wo sich die Monomeren treffen, ein verhältnismässig dickes polymeres Netzwerk erzeugt wird, und dann wird die zusammenhängende Phase verändert, so dass sie eine geringe 20 Affinität für das erste Monomer hat, was zur bevorzugten Polymerisation innerhalb des polymeren Netzwerks führt. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform hat die zusammenhängende Phase zu Anfang eine geringe Affinität für das eingekapselte Monomer, so dass an der Grenzfläche eine 25 dünne Polymermembran erzeugt wird, und wird die zusammenhängende Phase danach verändert, so dass sie eine verhältnismässig hohe Affinität für das erste Monomer hat. Somit werden zusätzliche Mengen des ersten Monomeren durch die anfanglich gebildeten Membranen gezogen und 30 für die Umsetzung mit weiteren Mengen des zweiten Monomeren verfügbar gemacht. Bei beiden Ausführungsformen kann die Permeabilität mit verbesserter Genauigkeit variiert werden, indem man die Dauer der Reaktionen der Stufen B und D, die Polarität der zusammenhängenden Phase und die 35 Monomerkonzentrationen steuert und indem man kleine Mengen, z.B. 0 bis 5%, einer polyfunktionellen vernetzenden Substanz in eines der Monomeren einverleibt. In one embodiment, the contiguous phase initially has a relatively high affinity for the encapsulated monomer, so that a relatively thick polymer network is created around the droplets where the monomers meet, and then the connected phase is changed, so that it has a low affinity for the first monomer, which results in preferential polymerization within the polymer network. According to a preferred embodiment, the continuous phase initially has a low affinity for the encapsulated monomer so that a thin polymer membrane is produced at the interface, and the continuous phase is subsequently changed so that it has a relatively high affinity for the first monomer . Additional amounts of the first monomer are thus drawn through the membranes initially formed and made available for reaction with further amounts of the second monomer. In both embodiments, the permeability can be varied with improved accuracy by controlling the duration of stage B and D reactions, the polarity of the continuous phase and the 35 monomer concentrations and by controlling small amounts, e.g. 0 to 5%, a polyfunctional crosslinking substance incorporated into one of the monomers.

Das komplementäre Monomer, das in der zusammenhängenden Phase löslich ist, wird vorzugsweise im Verlauf 40 der Reaktion in Inkrementen zugesetzt. Dies führt zu einer Verringerung von Nebenreaktionen zwischen Wasser aus der Tröpfchenphase und dem hydrophoben Monomer, die die Polymerkettenbildung beenden. The complementary monomer, which is soluble in the continuous phase, is preferably added in increments during the course of the reaction. This leads to a reduction in side reactions between water from the droplet phase and the hydrophobic monomer, which end the polymer chain formation.

Zwei Methoden zum Variieren der Affinität der zusam- 45 menhängenden Phase für die eingekapselten Monomeren wurden nach dem Stand der Technik mit Erfolg angewandt. Wie in der oben erwähnten DE-OS Nr. 2 645 730 offenbart, können die in der ersten Stufe teilweise gebildeten Mikrokapseln von dem Zweiphasensystem abgetrennt und in einer 50 frischen zusammenhängenden Phase aus einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem mit einer anderen Polarität als die ursprünglich verwendete zusammenhängende Phase wieder suspendiert werden. Erfindungsgemäss wird nun ein mit der zusammenhängenden Phase mischbares Lösungsmittel 55 mit einem anderen polaren Charakter verwendet, um die ursprüngliche zusammenhängende Phase zu verdünnen und dadurch ihre Polarität in ungemischtem Zustand zu variieren. Wenn das einzukapselnde Material leicht denaturiert wird, wie z. B. ein Antikörper oder ein Enzym, kann der pH- 60 Wert der zusammenhängenden Phase so gesteuert werden, Two methods of varying the affinity of the continuous phase for the encapsulated monomers have been used successfully in the prior art. As disclosed in the above-mentioned DE-OS No. 2 645 730, the microcapsules partially formed in the first stage can be separated from the two-phase system and in a fresh, contiguous phase from a solvent or solvent system with a different polarity than the contiguous phase originally used to be suspended again. According to the invention, a solvent 55 which is miscible with the continuous phase and has a different polar character is now used in order to dilute the original continuous phase and thereby vary its polarity in the unmixed state. If the material to be encapsulated is slightly denatured, e.g. B. an antibody or an enzyme, the pH 60 of the connected phase can be controlled so

dass das labile Material einen grossen Teil seiner biologischen Aktivität behält. Somit kann eine gepufferte Lösung, die ein pH-Wert hat, der sich für die Erhaltung der ursprünglichen Eigenschaften des Antikörpers usw. eignet, und 65 die oft einen stabilisierenden Träger, wie Polyvinylpyrroli-don, Albumin oder Dextran, enthält, als disperse Tröpfchenphase verwendet werden. that the labile material retains a large part of its biological activity. Thus, a buffered solution that has a pH that is suitable for maintaining the original properties of the antibody, etc., and that often contains a stabilizing carrier such as polyvinylpyrrolidone, albumin or dextran, can be used as the disperse droplet phase will.

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Gemäss einem bevorzugten Verfahren werden Polyamidmikrokapseln aus einem hydrophilen Monomer, das ein polyfunktionelles Amin aufweist, und einem hydrophoben Monomer, das ein difunktionelles Säurehalogenid aufweist, erzeugt. Das Amin kann ein difunktionelles Monomer aufweisen, das mit 0 bis 50 Gew.-% eines polyfunktionellen Vernetzungsmittels, z.B. Tetraäthylenpentamin, gemischt ist, obgleich erfolgreiche Mikroeinkapselungen auch unter Verwendung von lediglich Pentaminen ausgeführt wurden. Im allgemeinen ist die Permeabilität umso niedriger, je höher die in der wässrigen dispersen Phase angewandte Konzentration des polyfunktionellen Amins ist. Bevorzugte Amine sind 1,6-Hexandiamin, 2,5-Dimethylpiperazin, 1,4-Butandiamin und Propylendiamin. Bevorzugte difunktionelle Säurehalogenide sind Terephthaloylchlorid und Sebacylchlorid. Für die vorstehenden Polymersysteme weisen die bevorzugten Lösungsmittel für die zusammenhängende Phase Cyclohexan auf, gegebenenfalls mit Chloroform verdünnt oder gemischt. Die Affinität von reinem Cyclohexan für die Amine ist gering; durch Verdünnung mit Chloroform wird ein gemischtes Lösungsmittel mit erhöhter Affinität für Amine erhalten. According to a preferred method, polyamide microcapsules are produced from a hydrophilic monomer which has a polyfunctional amine and a hydrophobic monomer which has a difunctional acid halide. The amine may have a difunctional monomer mixed with 0 to 50% by weight of a polyfunctional crosslinking agent, e.g. Tetraethylene pentamine, although successful microencapsulation has also been accomplished using only pentamines. In general, the higher the concentration of polyfunctional amine used in the aqueous disperse phase, the lower the permeability. Preferred amines are 1,6-hexanediamine, 2,5-dimethylpiperazine, 1,4-butanediamine and propylenediamine. Preferred difunctional acid halides are terephthaloyl chloride and sebacyl chloride. For the above polymer systems, the preferred solvents for the continuous phase have cyclohexane, optionally diluted or mixed with chloroform. The affinity of pure cyclohexane for the amines is low; dilution with chloroform gives a mixed solvent with increased affinity for amines.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung von semipermeablen Mikrokapseln, die als chromatographisches Trennmaterial brauchbar sind, zur Verfügung zu stellen. Eine weitere Aufgabe besteht in der Einkapselung chemisch inaktiver Materialien und brauchbarer biologisch und chemisch aktiver Materialien. Weitere Aufgaben sind die Schaffung eines Verfahrens zur verbesserten Steuerung der Permeabilität der Kapselmembran und eines Verfahrens, das unter Verwendung einer grossen Vielfalt von Monomeren, die durch Polykondensation oder Polyad-dition unter Bildung polymerer Ketten reagieren, ausgeführt werden kann. The object of the invention is therefore to provide a process for the production of semipermeable microcapsules which can be used as chromatographic separating material. Another task is to encapsulate chemically inactive materials and usable biologically and chemically active materials. Other objectives are to provide a method for improved capsule membrane permeability control and a method that can be carried out using a wide variety of monomers that react by polycondensation or polyaddition to form polymer chains.

Im folgenden werden einige bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens erläutert. Some preferred embodiments of the method according to the invention are explained below.

Das erfindungsgemässe Verfahren stellt eine neue Abwandlung des wohlbekannten Mikroeinkapselungsverfah-rens, das allgemein als Grenzflächenpolymerisation bezeichnet wird, dar. Bei diesem Verfahren verwendet man ein Paar gegenseitig nicht mischbarer Lösungsmittel oder Lösungsmittelsysteme, von denen eines hydrophob ist und das andere Wasser ist. Das einzukapselnde Material und ein erstes hydrophiles Monomer werden in Wasser gelöst, worauf die Lösung unter Bildung einer wässrigen, dispersen oder Tröpfchenphase emulgiert wird. Die Tröpfchengrösse bestimmt die Grösse der Mikrokapseln, die erzeugt werden. Die Emul-gierung kann mit Hilfe beliebiger wohlbekannter Emulgie-rungsmethoden erfolgen, beispielsweise unter Verwendung eines Mischers, und wird gewöhnlich mit Hilfe eines Emul-gators ausgeführt. Da die Grösse der Tröpfchen der dispersen Phase, die bei einer beliebigen gegebenen Methode erzeugt werden, und somit die Grösse der resultierenden Kapseln innerhalb eines bestimmten Bereiches variiert, können ein oder mehrere Filter verwendet werden, um zu grosse oder zu kleine Kapseln, die bei einem beliebigen gegebenen Ansatz erzeugt worden sind, abzutrennen, so dass Unterschiede des Kapseldurchmessers minimiert werden. Eine detaillierte Beschreibung des Verfahrens zum Variieren der Kapselgrösse findet sich in Kapitel 2 von Artificial Cells von Thomas M.S. Chang. The process of the invention is a new modification of the well-known microencapsulation process, commonly referred to as interfacial polymerization. This process uses a pair of mutually immiscible solvents or solvent systems, one of which is hydrophobic and the other is water. The material to be encapsulated and a first hydrophilic monomer are dissolved in water, whereupon the solution is emulsified to form an aqueous, disperse or droplet phase. The droplet size determines the size of the microcapsules that are produced. The emulsification can be carried out using any well-known emulsification method, for example using a mixer, and is usually carried out using an emulsifier. Because the size of the droplets of the disperse phase produced by any given method and thus the size of the resulting capsules vary within a certain range, one or more filters can be used to filter capsules that are too large or too small any given approach have been generated so that differences in capsule diameter are minimized. A detailed description of the procedure for varying the capsule size can be found in Chapter 2 of Artificial Cells by Thomas M.S. Chang.

Wenn Tröpfchen mit der gewählten Grösse erzeugt worden sind, wird ein zweites, komplementäres hydrophobes Monomer, das in der zusammenhängenden Phase löslich ist und durch Polykondensation oder Polyaddition mit dem ersten Monomeren ein Polymer zu bilden vermag, in die Suspension eingeführt. Die Polymerisation tritt nur an der Grenzfläche des Zweiphasensystems ein, wo die komplementären Monomeren zusammentreffen. Die Monomeren kön When droplets of the selected size have been generated, a second, complementary, hydrophobic monomer, which is soluble in the continuous phase and is capable of forming a polymer by polycondensation or polyaddition with the first monomer, is introduced into the suspension. The polymerization occurs only at the interface of the two-phase system, where the complementary monomers meet. The monomers can

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nen aus denjenigen ausgewählt werden, die in den gewählten Lösungsmitteln eine geeignete Löslichkeit zeigen. NEN can be selected from those that show a suitable solubility in the selected solvents.

Unter Anwendung dieses bekannten Verfahrens kann man nur eine sehr rohe Steuerung der Qualität, Gleichmäs-sigkeit und Permeabilität der Kapselmembran erzielen. Using this known method, one can only achieve a very crude control of the quality, uniformity and permeability of the capsule membrane.

Wenn die Polymerisation in einem frühen Stadium, wenn die Membranen nur unvollständig gebildet worden sind, beendet wird, haben die resultierenden Mikrokapseln somit eine innerhalb weiter Grenzen variierende Permeabilität und sind im typischen Falle durch eine grosse Häufigkeit von makroporösen Defekten an Stellen, wo wenig oder keine Polymerisation eingetreten ist, gekennzeichnet. Das Ergebnis besteht in einer Menge von Mikrokapseln, von denen viele sogar hochmolekulare Materialien nicht einzuschliessen vermögen. Wenn man anderseits die Polymerisation bis zu Ende verlaufen lässt, werden dichte, praktisch impermeable Mikrokapseln erzeugt. If the polymerization is terminated at an early stage, when the membranes have only been formed incompletely, the resulting microcapsules thus have a permeability which varies within wide limits and are typically due to a high frequency of macroporous defects in places where little or no Polymerization has occurred. The result is a lot of microcapsules, many of which are unable to trap even high molecular weight materials. On the other hand, if the polymerization is allowed to proceed to the end, dense, practically impermeable microcapsules are produced.

Erfindungsgemäss können die Permeabilität und Gleich-mässigkeit der Mikrokapselmembranen in einem verbesserten Ausmass gesteuert werden, indem man die Affinität der zusammenhängenden Phase für das Monomer der dispersen Phase im Verlauf der Polymerisation variiert. Somit können die Dicke der Grenzfläche und die Menge des ersten Monomeren, die für die Reaktion mit dem komplementären Monomeren in der zusammenhängenden Phase zur Verfügung steht, gesteuert werden, so dass Membranen mit einer verhältnismässig gleichmässigen Permeabilität erhalten werden. Ferner werden die Membranen so ausgebildet, dass sie nur die Diffusion von Molekülen mit einem Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 30 000 Dalton erlauben und für höhermolekulare Materialien undurchlässig sind. According to the invention, the permeability and uniformity of the microcapsule membranes can be controlled to an improved extent by varying the affinity of the continuous phase for the monomer of the disperse phase in the course of the polymerization. Thus, the thickness of the interface and the amount of the first monomer available for reaction with the complementary monomer in the continuous phase can be controlled so that membranes with a relatively uniform permeability are obtained. Furthermore, the membranes are designed such that they only allow the diffusion of molecules with a molecular weight in the range from 200 to 30,000 daltons and are impermeable to higher molecular weight materials.

Gemäss einer bevorzugten Ausfuhrungsform wird die zusammenhängende Phase in Stufe A so gewählt, dass sie eine geringe Affinität für das erste Monomer hat. Dies führt in Stufe B zur Bildung einer dünnen Membran in einer schmalen Grenzflächenzone, wo die komplementären Monomere miteinander in Berührung kommen. In Stufe C wird die Affinität der zusammenhängenden Phase für das erste Monomer erhöht, so dass zusätzliche Mengen des Monomeren durch die zuerst gebildete Membranschicht hindurchdringen, eine oder mehrere zusätzliche Polymerschichten um die erste Schicht herum gebildet werden und Unvollkommenheiten in der ersten Schicht geheilt werden. According to a preferred embodiment, the coherent phase in stage A is selected so that it has a low affinity for the first monomer. In stage B, this leads to the formation of a thin membrane in a narrow interface zone, where the complementary monomers come into contact with one another. In step C, the affinity of the continuous phase for the first monomer is increased so that additional amounts of the monomer penetrate through the membrane layer formed first, one or more additional polymer layers are formed around the first layer, and imperfections in the first layer are healed.

Gemäss einer anderen Ausführungsform ist die Affinität der zusammenhängenden Phase für das erste Monomer zu Anfang verhältnismässig hoch, so dass in Stufe B ein verhältnismässig dickes, schwammartiges polymeres Gerüst gebildet wird. In Stufe C wird die Affinität der zusammenhängenden Phase für das erste Monomer herabgesetzt, so dass die weitere Polymerisation bevorzugt innerhalb der Struktur des zu Anfang abgeschiedenen polymeren Netzwerks eintritt, wodurch die Hohlräume gefüllt und gleichmässige Kapseln gebildet werden. According to another embodiment, the affinity of the coherent phase for the first monomer is initially relatively high, so that a relatively thick, sponge-like polymeric framework is formed in stage B. In step C, the affinity of the continuous phase for the first monomer is reduced, so that the further polymerization preferably occurs within the structure of the polymer network initially deposited, as a result of which the cavities are filled and uniform capsules are formed.

Für das Variieren der Affinität der zusammenhängenden Phase für das erste Monomere kommen zwei Verfahren in Betracht. Somit können, wie in der oben erwähnten DE-OS Nr. 2 645 730 erwähnt, die rohen Kapseln isoliert werden, beispielsweise durch Absaugen der zusammenhängenden Phase und Waschen, und dann in einer frischen Menge eines Lösungsmittels mit einer anderen Polarität wieder suspendiert werden. Die weitere Polymerisation wird dann eingeleitet, indem man zusätzliche Mengen des zweiten Monomeren, in gewissen Fällen in Form von einzelnen Inkrementen, in der frischen zusammenhängenden Phase löst, um die Grenzflächenpolymerisation zu Ende zu führen. Beim erfindungs-gemässen Verfahren wird die Affinität der zusammenhängenden Phase für das erste Monomer je nach Wunsch erhöht oder herabgesetzt, indem man die zusammenhängende Phase mit einem Lösungsmittel verdünnt, das mit dem ursprünglich verwendeten Lösungsmittel mischbar ist und die Polarität der zusammenhängenden Phase in ungemischtem Zustand fortschreitend verändert. Two methods can be used to vary the affinity of the continuous phase for the first monomer. Thus, as mentioned in DE-OS No. 2 645 730 mentioned above, the raw capsules can be isolated, for example by suctioning off the connected phase and washing, and then resuspending in a fresh amount of a solvent with a different polarity. The further polymerization is then initiated by dissolving additional amounts of the second monomer, in some cases in the form of individual increments, in the fresh continuous phase in order to complete the interfacial polymerization. In the method according to the invention, the affinity of the continuous phase for the first monomer is increased or decreased as desired by diluting the continuous phase with a solvent which is miscible with the solvent originally used and the polarity of the continuous phase progressing in the unmixed state changed.

Aus den vorstehenden Ausführungen ist ersichtlich, dass die verbesserte Steuerung der Permeabilität und Qualität der erfindungsgemäss hergestellten Mikrokapseln erzielt wird, indem man die Beschaffenheit der Grenzfläche im Verlauf der Grenzflächenpolymerisation verändert, und dass dies durch Steuerung der Polarität der zusammenhängenden Phase ermöglicht wird. Ein weiteres wichtiges Merkmal des erflndungsgemässen Verfahrens ist seine Fähigkeit, die Wirkung von Nebenreaktionen zwischen dem zweiten Monomeren und an der Grenzfläche vorhandenem Wasser zu beseitigen. Durch derartige Reaktionen werden monofunktionelle Monomere gebildet, die die Polymerketten vorzeitig beenden und die Membranbildung unterbrechen können. Die Konzentration dieser Materialien an der Grenzfläche kann in dem erflndungsgemässen zweistufigen Verfahren beschränkt werden. It can be seen from the above that the improved control of the permeability and quality of the microcapsules produced according to the invention is achieved by changing the nature of the interface during the course of the interface polymerization, and that this is made possible by controlling the polarity of the connected phase. Another important feature of the method according to the invention is its ability to eliminate the effects of side reactions between the second monomer and water present at the interface. Such reactions form monofunctional monomers which can terminate the polymer chains prematurely and interrupt membrane formation. The concentration of these materials at the interface can be limited in the two-step process according to the invention.

Bei einem bevorzugten Reaktionssystem werden ein polyfunktionelles Amin und ein hochmolekularer, hydrophiler Füllstoff, wie Polyvinylpyrrolidon, Albumin, Dextran oder Polyäthylenglycol', in die wässrige Phase eingeschlossen. Der Füllstoff dient dazu, das Zusammenfallen der am Ende gebildeten Mikrokapseln zu verhindern. Die zusammenhängende Phase besteht zu Anfang aus einer Lösung eines Di-säurehalogenides in reinem Cyclohexan oder einem Lösungsmittelsystem, das mit einer kleinen Menge Chloroform gemischtes Cyclohexan aufweist, die beide eine geringe Affinität für wasserlösliche Monomere haben. Die Stufe D der Polymerisation wird dann in einer zusammenhängenden Phase ausgeführt, die ein chloroformreicheres Lösungsmittel auf Cyclohexanbasis aufweist, das eine erhöhte Affinität für wasserlösliche Monomere hat. Umgekehrt kann die zusammenhängende Phase zu Beginn ein chloroformreiches Lösungsmittelsystem auf Cyclohexanbasis aufweisen, während die weitere Polymerisation in einem Mischlösungsmittel mit geringerem Chloroformgehalt ausgeführt werden kann. Dieses Verfahren führt zur Bildung von Polyamidmikrokapseln. In a preferred reaction system, a polyfunctional amine and a high molecular weight, hydrophilic filler such as polyvinylpyrrolidone, albumin, dextran or polyethylene glycol 'are included in the aqueous phase. The filler serves to prevent the microcapsules formed at the end from collapsing. The cohesive phase initially consists of a solution of a diacid halide in pure cyclohexane or a solvent system containing cyclohexane mixed with a small amount of chloroform, both of which have a low affinity for water-soluble monomers. Stage D of the polymerization is then carried out in a continuous phase which has a chloroform-rich solvent based on cyclohexane, which has an increased affinity for water-soluble monomers. Conversely, the coherent phase can initially have a chloroform-rich solvent system based on cyclohexane, while the further polymerization can be carried out in a mixed solvent with a lower chloroform content. This process leads to the formation of polyamide microcapsules.

Ein bevorzugtes erstes Monomer ist 1,6-Hexandiamin, aber es können auch viele andere polyfunktionelle, wasserlösliche Amine verwendet werden. Mikrokapseln mit einer Permeabilität unterhalb ca. 1000 Dalton sind unter Verwendung von Tetraäthylenpentamin als hydrophilem Monomer hergestellt worden. Terephthaloylchlorid ist ein bevorzugtes komplementäres Monomer, aber auch andere Monomere, z.B. Sebacyl- und Azelainsäurehalogenide, können verwendet werden. Es kommt auch für die Erfindung in Betracht, ein polyfunktionelles erstes oder zweites Monomer zusammen mit den difunktionellen Monomeren zu verwenden, so dass während der Membranbildung in einem gewissen Umfang Vernetzung eintritt. Im allgemeinen hat der Zusatz von Monomeren, die zur Bildung von Vernetzungen führen, die Wirkung, dass die Permeabilität der Membran gesenkt wird. A preferred first monomer is 1,6-hexanediamine, but many other polyfunctional, water-soluble amines can also be used. Microcapsules with a permeability below approx. 1000 daltons have been produced using tetraethylene pentamine as the hydrophilic monomer. Terephthaloyl chloride is a preferred complementary monomer, but also other monomers, e.g. Sebacyl and azelaic acid halides can be used. It is also contemplated for the invention to use a polyfunctional first or second monomer together with the difunctional monomers so that to some extent crosslinking occurs during membrane formation. In general, the addition of monomers that lead to the formation of crosslinks has the effect of reducing the permeability of the membrane.

Das vorstehende Reaktionssystem wurde lediglich als Beispiel beschrieben. Somit können verschiedene aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe als nicht polare Komponente der zusammenhängenden Phase verwendet werden, und diese können je nach Wunsch mit damit mischbaren organischen Lösungsmitteln, die verschiedene, Polarität verleihende Gruppen enthalten, modifiziert werden. Petrolätherfraktionen, die in geeigneter Weise mit halogenierten organischen Lösungsmitteln gemischt sind, können ebenfalls verwendet werden. Im allgemeinen bestehen die einzigen Anforderungen an das Lösungsmittelsystem darin, dass The above reaction system has been described only as an example. Thus, various aliphatic, alicyclic and aromatic hydrocarbons can be used as the non-polar component of the contiguous phase, and these can be modified as desired with miscible organic solvents containing different polarity-imparting groups. Petroleum ether fractions suitably mixed with halogenated organic solvents can also be used. In general, the only requirements for the solvent system are that

1. gegenseitig nicht mischbare Lösungsmittel oder Lösungs5 1. mutually immiscible solvents or solvents 5

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mittelsysteme für die zusammenhängende und die disperse Phase verwendet werden müssen; systems for the continuous and disperse phase must be used;

2. die betreffenden Lösungsmittel einem Typ angehören müssen, der die Polymerisationsreaktion zwischen den mindestens zwei verwendeten komplementären Monomeren nicht stört; und 2. the solvents in question must belong to a type which does not interfere with the polymerization reaction between the at least two complementary monomers used; and

3. ein Lösungsmittel mit einer Polarität, die von derjenigen des in der zusammenhängenden Phase der ersten Reaktionsstufe verwendeten Lösungsmittels deutlich verschieden ist, zur Verfügung stehen muss. Dieses Lösungsmittel muss mit der zusammenhängenden Phase mischbar sein, so dass deren polarer Charakter signifikant verändert werden kann. 3. A solvent with a polarity that is significantly different from that of the solvent used in the continuous phase of the first reaction stage must be available. This solvent must be miscible with the coherent phase so that its polar character can be changed significantly.

Die Kriterien für die Eignung eines Polymersystems für die Verwendung im vorliegenden Verfahren sind die folgenden: The criteria for the suitability of a polymer system for use in the present method are as follows:

1. Eines der beiden Monomeren muss hydrophil sein, und das komplementäre Monomer muss hydrophob sein. 1. One of the two monomers must be hydrophilic and the complementary monomer must be hydrophobic.

2. Die beiden Monomeren müssen bei Kontakt spontan unter Bildung von in beiden Phasen unlöslichen Polymerketten reagieren. 2. The two monomers must react spontaneously upon contact to form polymer chains which are insoluble in both phases.

3. Die Reaktion der gewählten Monomeren sollte durch das Vorhandensein der in den betreffenden Phasen des Reaktionssystems verwendeten Lösungsmittel so wenig wie möglich gehemmt werden. 3. The reaction of the selected monomers should be inhibited as little as possible by the presence of the solvents used in the relevant phases of the reaction system.

' Im Hinblick auf Punkt 3 ist zu beachten, dass ein gewisser Grad von gegenseitiger Beeinflussung der Lösungsmittel, d.h. Hydrolysen-Nebenreaktionen, unvermeidlich ist. Es ist jedoch ein wichtiger Vorteil der Erfindung, dass eine gewisse Hydrolyse des hydrophoben Monomeren geduldet werden kann, ohne dass die Qualität der Membran ernstlich beeinträchtigt wird. Die örtliche Konzentration von hydrolysier-tem Monomeren kann minimiert werden, indem man das Monomer in Inkrementen zu der zusammenhängenden Phase zusetzt. With regard to point 3, it should be noted that a certain degree of mutual influence of the solvents, i.e. Hydrolysis side reactions, is inevitable. It is an important advantage of the invention, however, that some hydrolysis of the hydrophobic monomer can be tolerated without seriously affecting the quality of the membrane. The local concentration of hydrolyzed monomers can be minimized by adding the monomer in increments to the continuous phase.

Polykondensationsreaktionen eignen sich gut für das er-findungsgemässe Verfahren, aber es können auch Polyaddi-tionsreaktionen angewandt werden. Durch kluge Auswahl der Lösungsmittel gemäss den vorliegenden Lehren, so dass sie den speziellen Polymersystemen und den speziellen einzukapselnden Materialien angepasst sind, ist der Fachmann in der Lage, Kapselmembranen aus z.B. Polyester aus einem Polyol und einem Disäurehalogenid, Polyamiden aus Diaminen und Disäurehalogeniden, Polyharnstoff aus Diaminen und Diisocyanaten bzw. Polysulfonamid aus einem difunk-tionellen Sulfonylhalogenid und einem Diamin herzustellen. Einkapselungsverfahren unter Verwendung anderer Polyad-ditionsreaktionen, wie diejenige des in der US-PS Nr. 3 864 275 offenbarten Typs, kommen ebenfalls für die Erfindung in Betracht. Polycondensation reactions are well suited for the process according to the invention, but polyaddition reactions can also be used. By cleverly selecting the solvents according to the present teachings so that they are adapted to the special polymer systems and the special materials to be encapsulated, the person skilled in the art is able to select capsule membranes from e.g. To produce polyester from a polyol and a diacid halide, polyamides from diamines and diacid halides, polyurea from diamines and diisocyanates or polysulfonamide from a difunctional sulfonyl halide and a diamine. Encapsulation methods using other polyaddition reactions, such as that of the type disclosed in U.S. Patent No. 3,864,275, are also contemplated for the invention.

Die folgenden Beispiele erleichtern das Verständnis der Erfindung. The following examples facilitate understanding of the invention.

Beispiel 1 example 1

1,5 ml einer wässrigen Trägerlösung, die Polyvinylpyrrolidon, Albumin und 250 |xl Antiseren gegen Thyroxin enthält, werden mit 50 jo.10,5-molarem Tetraäthylenpentamin-carbonat (pH = 8,2 bis 8,6, gepuffert mit Kohlendioxyd) gemischt. Die wässrige Phase wird dann zu 15 ml Cyclohexan, das 3 bis 6% ARLACEL (Sorbitanoleat) als Emulgator enthält, gegeben. Das Zweiphasensystem wird mit Hilfe eines Magnetrührers emulgiert, worauf unter weiterem Rühren eine Portion von 2 ml einer Lösung von Cyclohexan in Chloroform im Volumenverhältnis 4 :1, die 0,1 mg Terephtha-loylchlorid pro ml enthält, zugegeben wird, um die Polymerisation einzuleiten. 1.5 ml of an aqueous carrier solution which contains polyvinylpyrrolidone, albumin and 250 xl antisera against thyroxine are mixed with 50 μl of 10.5 molar tetraethylene pentamine carbonate (pH = 8.2 to 8.6, buffered with carbon dioxide) . The aqueous phase is then added to 15 ml of cyclohexane, which contains 3 to 6% ARLACEL (sorbitan oleate) as an emulsifier. The two-phase system is emulsified using a magnetic stirrer, after which, with further stirring, a portion of 2 ml of a solution of cyclohexane in chloroform in a volume ratio of 4: 1, which contains 0.1 mg of terephthaloyl chloride per ml, is added to initiate the polymerization.

60 Sekunden später werden weitere 0,8 ml der Tere-phthaloylchloridlösung zugegeben. Nach weiteren 60 Sekunden werden 0,5 ml reines Chloroform zugesetzt, um die Affinität der zusammenhängenden Phase für die polyfunktionellen Amine zu erhöhen; dann werden in Abständen von 30 Sekunden drei weitere Inkremente von je 0,5 ml reinem Chloroform zugegeben. Another 0.8 ml of the terephthaloyl chloride solution is added 60 seconds later. After a further 60 seconds, 0.5 ml of pure chloroform are added to increase the affinity of the continuous phase for the polyfunctional amines; then three further increments of 0.5 ml of pure chloroform are added at intervals of 30 seconds.

Nach einer Gesamtreaktionsdauer von 4 Minuten wird die Emulsion gelinde zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit verworfen. Die Mikrokapseln werden mit reinem Cyclohexan und einer 50% igen wässrigen Lösung von TWEEN-20 (Sorbitanmonolaurat), die mit 0,3-molarem Na-triumbicarbonat neutral gepuffert ist, gewaschen. After a total reaction time of 4 minutes, the emulsion is centrifuged gently and the supernatant is discarded. The microcapsules are washed with pure cyclohexane and a 50% aqueous solution of TWEEN-20 (sorbitan monolaurate), which is neutral buffered with 0.3 molar sodium bicarbonate.

Die vorstehende Verfahrensweise ergibt Kapseln mit einer Permeabilität, die genügt, um den Durchgang von Thyroxin (Molekulargewicht 777 Dalton) und niedermolekularen Materialien zu gestatten, aber nicht genügt, um den Austritt von Antikörper aus dem Inneren der Kapseln zu erlauben. The above procedure yields capsules with a permeability sufficient to allow the passage of thyroxine (molecular weight 777 daltons) and low molecular weight materials, but not sufficient to allow antibody to escape from inside the capsules.

Beispiel 2 Example 2

2,5 ml einer wässrigen Trägerlösung, die Polyvinylpyrrolidon, Albumin, Natriumcarbonat/Natriumbicarbonat-Puffer und 0,3 ml Glucoseoxidase enthält, werden mit 1,2 ml 2,5-molarem Hexandiamin-carbonat vom pH = 8,4 bis 8,6 gemischt. Diese wässrige Phase wird dann zu 30 ml eines organischen Mischlösungsmittels gegeben, das aus 50 Teilen Cyclohexan, 5 Teilen Chloroform und 3 bis 5% Sorbitanoleat als Emulgator besteht. Das Zweiphasensystem wird mit Hilfe einer emulgierend wirkenden Rührvorrichtung emulgiert. 2.5 ml of an aqueous carrier solution which contains polyvinylpyrrolidone, albumin, sodium carbonate / sodium bicarbonate buffer and 0.3 ml of glucose oxidase are mixed with 1.2 ml of 2.5 molar hexanediamine carbonate with a pH of 8.4 to 8.6 mixed. This aqueous phase is then added to 30 ml of an organic mixed solvent consisting of 50 parts of cyclohexane, 5 parts of chloroform and 3 to 5% sorbitan oleate as an emulsifier. The two-phase system is emulsified using an emulsifying stirrer.

Unter Rühren werden 2,6 ml der Terephthaloylchloridlö-sung von Beispiel 1 zugesetzt, um die Polymerisation einzuleiten. Eine weitere Portion von 0,8 ml der Terephthaloyl-chloridlösung wird 30 Sekunden später zugegeben. Darauf werden in Abständen von 30 Sekunden vier Portionen von jeweils 5,0 ml Cyclohexan zugesetzt. 2.6 ml of the terephthaloyl chloride solution from Example 1 are added with stirring in order to initiate the polymerization. Another 0.8 ml portion of the terephthaloyl chloride solution is added 30 seconds later. Four portions of 5.0 ml of cyclohexane are added at intervals of 30 seconds.

Nach Ablauf von 3,5 Minuten Gesamtpolymerisations-reaktionsdauer ist die Reaktion beendet und werden die Mikrokapseln wie in Beispiel 1 dargelegt gewonnen. Die Glucoseoxidase wird innerhalb der Kapseln zurückgehalten, aber Glucose (Molekulargewicht ungefähr 180) diffundiert durch die Membranen. After a total polymerization reaction time of 3.5 minutes, the reaction is complete and the microcapsules are obtained as described in Example 1. The glucose oxidase is retained within the capsules, but glucose (molecular weight approximately 180) diffuses through the membranes.

Beispiel 3 Example 3

4,0 ml einer wässrigen Phase, die 1,25-molares Hexan-diamin-carbonat sowie Lactatdehydrogenase aufweist, werden in 20 ml reinem Cyclohexan, das 2% nichtionogenes oberflächenaktives Mittel (Arlecel) enthält, emulgiert. Unter kräftigem Rühren wird die Membranbildung eingeleitet, indem Toluoldiisocyanat zu der Emulsion zugesetzt wird. Insgesamt 75 |il des Diisocyanates werden mit Hilfe einer Infusionspumpe im Verlauf eines Zeitraums von 8,5 Minuten in Form von 5,0 ml einer Lösung in 90% Cyclohexan und 10% Chloroform zugegeben. Die Affinität der zusammenhängenden Phase für das Diamin wird somit kontinuierlich erhöht, bis das gesamte cyclohexanlösliche Diisocyanat zugesetzt worden ist. Das Gemisch wird dann weitere 20 Minuten lang gerührt. 2 Minuten vor dem Isolieren der Kapseln wird die Klebrigkeit der Oberfläche der Membranen herabgesetzt, indem man 0,6 ml 10%iges Terephthaloylchlorid zusetzt. Diese Kapseln sind für Substanzen mit Molekulargewichten im Bereich unterhalb ca. 1000 Dalton permeabel. 4.0 ml of an aqueous phase containing 1.25 molar hexane diamine carbonate and lactate dehydrogenase are emulsified in 20 ml of pure cyclohexane containing 2% non-ionic surfactant (Arlecel). Membrane formation is initiated with vigorous stirring by adding toluene diisocyanate to the emulsion. A total of 75 ml of the diisocyanate are added with the aid of an infusion pump over the course of 8.5 minutes in the form of 5.0 ml of a solution in 90% cyclohexane and 10% chloroform. The affinity of the continuous phase for the diamine is thus increased continuously until all of the cyclohexane-soluble diisocyanate has been added. The mixture is then stirred for an additional 20 minutes. 2 minutes before isolating the capsules, the stickiness of the surface of the membranes is reduced by adding 0.6 ml of 10% terephthaloyl chloride. These capsules are permeable to substances with molecular weights in the range below approx. 1000 Daltons.

Beispiel 4 Example 4

Eine Lösung von Hexandiamin-carbonat (pH = 8,5 + 0,1) wird hergestellt, indem man 17,7 ml 1,6-Hexandiamin mit 32 ml Wasser mischt und ca. 1 Stunde lang oder solange, bis der angegebene pH-Wert erreicht ist, Kohlendioxyd durch die Lösung perlen lässt. Eine Terephthaloylchioridlö- A solution of hexanediamine carbonate (pH = 8.5 + 0.1) is prepared by mixing 17.7 ml of 1,6-hexanediamine with 32 ml of water and for about 1 hour or until the specified pH Value is reached, carbon dioxide bubbles through the solution. A terephthaloyl chloride solution

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sung wird hergestellt, indem man 20 g Terephthaloylchlorid zu 200 ml eines organischen Lösungsmittels gibt, das aus 4 Teilen Cyclohexan und 1 Teil Chloroform besteht. Das Terephthaloylchlorid wird durch kräftiges Rühren gelöst, worauf die Lösung 10 Minuten lang bei 2600 Umdrehungen pro Minute zentrifugiert wird. Ein allfalliger Niederschlag wird verworfen. Solution is prepared by adding 20 g of terephthaloyl chloride to 200 ml of an organic solvent consisting of 4 parts of cyclohexane and 1 part of chloroform. The terephthaloyl chloride is dissolved by vigorous stirring, after which the solution is centrifuged at 2600 rpm for 10 minutes. Any precipitation is discarded.

750 ml Cyclohexan werden in einem 2 Liter-Mischgerät, das mit einem Magnetrührer versehen ist, mit 125 ml SPAN-85 gemischt. Unter Rühren wird eine gemischte Lösung, die aus 25 ml 15%igem Polyvinylpyrrolidon - 4%igem Rinderserumalbumin, 40 ml Phosphatpuffer-Salzlösimg, die mit 5 ml Antiserum vorgemischt ist, und 30 ml der Lösung von Hexandiamin-carbonat hergestellt ist, zu dem Cyclohexan gegeben. Wenn Tröpfchen der gewünschten Grösse erzeugt worden sind, werden 70 ml Tèrephthaloylchloridlôsung zugesetzt. 30 Sekunden später werden 37,5 ml Terephthaloylchlorid zugegeben. 60 Sekunden später werden 25 ml Chloroform zugesetzt, worauf in Abständen von 30 Sekunden drei weitere Portionen von je 25 ml Chloroform zugegeben werden. 750 ml of cyclohexane are mixed with 125 ml of SPAN-85 in a 2 liter mixer equipped with a magnetic stirrer. With stirring, a mixed solution made from 25 ml of 15% polyvinylpyrrolidone - 4% bovine serum albumin, 40 ml of phosphate buffer saline premixed with 5 ml of antiserum and 30 ml of the solution of hexanediamine carbonate becomes the cyclohexane given. When droplets of the desired size have been created, 70 ml of terephthaloyl chloride solution are added. 30 seconds later, 37.5 ml of terephthaloyl chloride are added. 60 seconds later, 25 ml of chloroform are added, whereupon three further portions of 25 ml of chloroform are added at intervals of 30 seconds.

Die Mikrokapseln werden durch Zentrifugieren des Zweiphasen-Reaktionssystems, Dekantieren der überstehenden Flüssigkeit und Mischen der Kapseln mit TWEEN-20 (gepuffert mit Natriumbicarbonat) und mit Phosphat gepufferter Salzlösung gewonnen. Die Kapseln enthalten Polyvinylpyrrolidon und Rinderserumalbumin als Füllstoffe. Substanzen mit einem Molekulargewicht von mehr als ca. 20 000 Dalton (wie die meisten Antikörper) können die Membranen nicht durchdringen. Substanzen mit einem Molekulargewicht unter ca. 5000 Dalton durchdringen die Membranen. The microcapsules are obtained by centrifuging the two-phase reaction system, decanting the supernatant and mixing the capsules with TWEEN-20 (buffered with sodium bicarbonate) and with phosphate buffered saline. The capsules contain polyvinyl pyrrolidone and bovine serum albumin as fillers. Substances with a molecular weight of more than approx. 20,000 Daltons (like most antibodies) cannot penetrate the membranes. Substances with a molecular weight below approx. 5000 daltons penetrate the membranes.

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Claims

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1. A process for the preparation of microcapsules having membranes with a permeability sufficient to allow the passage of molecules with a molecular weight in the range from 200 to 30,000 daltons, characterized in that

A. forms a two-phase system which comprises a hydrophobic coherent phase and a disperse phase of discrete aqueous droplets which contain at least a first hydrophilic monomer or a first difunctional hydrophilic amine monomer which is mixed with up to 50% by weight of a polyfunctional crosslinking agent, wherein the monomer is capable of forming a polymer by reaction with a second, complementary hydrophobic monomer,

B. dissolves at least a second, complementary, hydrophobic monomer in the continuous phase to effect interfacial polymerization around the droplets of the disperse phase,

C. changing the affinity of the continuous phase for the first monomer by changing the polarity of the continuous phase by dilution with a solvent with a different polar character,

D. allowing further polymerization to occur at the interface of the changed contiguous phase, and

E. The interfacial polymerization ends when microcapsules with the permeability mentioned have been produced.

2. The method according to claim 1, characterized in that the continuous phase in the two-phase system of stage A has a low affinity for the first monomer, so that a thin membrane is produced in stage B, and that in stage C the affinity of the continuous Phase increased for the first monomer, so that an additional polymer layer is generated around the droplets of the disperse phase.

2nd

PATENT CLAIMS

3. The method according to claim 2, characterized in that increasing the affinity of the continuous phase for the first monomer by diluting the continuous phase with a polar solvent, wherein the polar solvent is preferably added in increments in the course of the polymerization reaction.

4. The method according to claim 1, characterized in that one selects the coherent phase in the two-phase system of stage A so that it has a relatively high affinity for the first monomer, so that in stage B membranes are formed which have a thick polymeric network and that in step C the affinity of the continuous phase for the first monomer is reduced, so that the further polymerization preferably occurs within the polymer network.

5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that a substance, which is unable to cross the membranes produced in stage D, is included as a filler in the aqueous droplets of stage A, the filler preferably being made of polyvinyl -pyrrolidone, polyethylene glycol, polysaccharides and albumin is selected.

6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the first monomer is selected from polyfunctional alcohols and amines and the second monomer is selected from diacid halides, diisocyanates and di-functional sulfonyl halides.

7. The method according to claim 6, characterized in that a polyfunctional amine is used as the first monomer and a diacid halide is used as the second monomer.

8. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that 1,6-hexane-diamine and / or tetraethylene pentamine is used as the first monomer.

9. The method according to claim 8, characterized in that terephthaloyl chloride and / or sebacyl chloride is used as the second monomer.

10. The method according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the second monomer is added in increments in the course of the polymerization reaction.