SE431549B - PROCEDURE FOR PREPARING A CRYSTAL INFORMATION OF FLUNISOLIDE (6ALFA-FLUOR-11BETA, 21-DIHYDROXY-16ALFA, 17ALFA-ISOPROPYLIDENIDIOXIPREGNA-1,4-DIENE-3,20-DION) - Google Patents
PROCEDURE FOR PREPARING A CRYSTAL INFORMATION OF FLUNISOLIDE (6ALFA-FLUOR-11BETA, 21-DIHYDROXY-16ALFA, 17ALFA-ISOPROPYLIDENIDIOXIPREGNA-1,4-DIENE-3,20-DION)Info
- Publication number
- SE431549B SE431549B SE8003761A SE8003761A SE431549B SE 431549 B SE431549 B SE 431549B SE 8003761 A SE8003761 A SE 8003761A SE 8003761 A SE8003761 A SE 8003761A SE 431549 B SE431549 B SE 431549B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- flunisolide
- solution
- alkanol
- water
- volume
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
8003761-7 vänds emellertid halogenerade kolväten, som ger flera icke önskvärda egenskaper. 8003761-7, however, halogenated hydrocarbons are used, which give several undesirable properties.
Det har nu visat sig att form A av flunisolid (ett hemihydrat) reproducerbart kan erhållas genom ett nytt förfa- rande enligt uppfinningen. Förfarandet består i kristallisa- tion av flunisolid ur en vattenlösning av en alkanol med tre eller fyra kolatomer. Härigenom bildade kristaller utgöras reproducerbart av kristallin flunisolid form A. Detta var överraskande, i synnerhet med hänsyn till det faktum att om man omkristalliserar flunisolid ur en vattenlösning av metanol eller etanol erhålles ej form A.It has now been found that form A of flunisolide (a hemihydrate) can be reproducibly obtained by a new process according to the invention. The process consists in the crystallization of flunisolide from an aqueous solution of an alkanol having three or four carbon atoms. Crystals thus formed are reproducibly constituted by crystalline flunisolide form A. This was surprising, especially in view of the fact that if one recrystallizes flunisolide from an aqueous solution of methanol or ethanol, form A is not obtained.
Den unika kristallformen av flunisolid, som framställes med tillämpning av föreliggande uppfinning, är en hemihydra- tisk, kristallin flunisolid, 6d.-fluoro-llß,2l-dihydroxi- l6§¿,l7ßL-isopropylidendioxipregna-1,4-dien-3,20-dion och be- nämnes form A. Den kristallina strukturen har ett pulverrönt- gendiffraktionsmönster enligt tabell A nedan.The unique crystalline form of flunisolide prepared using the present invention is a hemihydric, crystalline flunisolide, 6d-fluoro-11β, 2,1-dihydroxy-16β, 17β-isopropylidene dioxypregna-1,4-diene-3, 20-dione and is called Form A. The crystalline structure has a powder X-ray diffraction pattern according to Table A below.
Tabell A a I/Il' e Å % grad 10,04 so O 4,4 9,82 60 4,5 9,30 80 4,8 7,69 50 5,8 6,91 50 6,4 6,32 10 7,0 5,98 90 7,4 5,53 100 8,0 5,21 60 8,5 5,06 60 8,8 4,79 10 9,3 4,55 70 9,8 4,33 1 16,3 4,13 10 10,8 3,95 10 - 11,3 8003761-7 3 Tabell A (forts.) d I/Il “ e Å % grad 3,86 Bb 11,5 3,70 5 12,0 3,63 10 12,3 3,36 1 13,3 3,30 2 13,5 3,21 2 13,9 3,03 1 _ 14,8 2,88 2 15,5 2,67 2b 16,8 2,63 1 17,0 2,60 1 17,3 2,56 l 17,5 2,40 3 18,8 2,31 1 19,5 2,28 1 19,8 2,13 1 21,3 2,10 1 21,5 1,97 1 23,0 1,88 2 24,3 b = bred linje p.g.a. utebliven upplösning av två närliggande linjer.Table A a I / Il 'e Å% grad 10.04 so O 4.4 9.82 60 4.5 9.30 80 4.8 7.69 50 5.8 6.91 50 6.4 6.32 10 7.0 5.98 90 7.4 5.53 100 8.0 5.21 60 8.5 5.06 60 8.8 4.79 10 9.3 4.55 70 9.8 4.33 1 16.3 4.13 10 10.8 3.95 10 - 11.3 8003761-7 3 Table A (cont.) D I / Il “e Å% grad 3.86 Bb 11.5 3.70 5 12, 0 3.63 10 12.3 3.36 1 13.3 3.30 2 13.5 3.21 2 13.9 3.03 1 _ 14.8 2.88 2 15.5 2.67 2b 16, 8 2.63 1 17.0 2.60 1 17.3 2.56 l 17.5 2.40 3 18.8 2.31 1 19.5 2.28 1 19.8 2.13 1 21.3 2.10 1 21.5 1.97 1 23.0 1.88 2 24.3 b = wide line due to lack of resolution of two adjacent lines.
En allmän diskussion om teorin och definitioner och det allmänna tillvägagångssättet vid röntgendiffraktometriska mät- ningar âtervinns i monografin, sidorna 902 - 904 av The National Formulary, XIII.A general discussion of the theory and definitions and the general approach to X-ray diffractometric measurements is found in the monograph, pages 902 - 904 of The National Formulary, XIII.
Ovan angivna röntgendiffraktionsmönster erhölls enligt metoden beskriven i den belgiska patentskriften 842 192.The above X-ray diffraction patterns were obtained according to the method described in Belgian Patent Specification 842 192.
Form A av flunisolid karakteriseras vidare av närvaro av 2,0 i 0,2 vikt-% vatten. Genom att det framräknade stökio- metriska värdet för procentandelen vatten för ett hemihydrat av flunisolid är 2,03 % visar det sig sålunda att formen A är ett hemihydrat.Form A of flunisolide is further characterized by the presence of 2.0 in 0.2% by weight of water. Thus, since the calculated stoichiometric value of the percentage of water for a hemihydrate of flunisolide is 2.03%, it turns out that Form A is a hemihydrate.
Analys av formen A med avseende på vatteninnehållet kan utföras med vilken som helst lämplig analysmetod. Vanli- gen utföres analys med användning av Karl Fischers reagens.Analysis of Form A with respect to water content can be performed by any suitable method of analysis. Analysis is usually performed using Karl Fischer's reagent.
Karl Fischers analys för vatten kan utföras enligt den ursprung- liga metoden angiven i Angewandte Chemie, gå, 394 (1935). Fö- reträdesvis genomföres emellertid analysen med användning av Photovolt Corporation's automatic analyzer, Aquatest IV.Karl Fischer's analysis for water can be performed according to the original method given in Angewandte Chemie, go, 394 (1935). Preferably, however, the assay is performed using Photovolt Corporation's automatic analyzer, Aquatest IV.
Aquatest IV är en kolometrisk titrator med inbyggd mikropro- cessorkontroll och är baserad på den specifika och kvantita- tiva reaktionen mellan vatten och Karl Fischers reagens. In- strumentet är unikt genom att reagenset alstras elektroniskt, vilket eliminerar behovet av standardisering eller kalibre- ring. Instrumentets noggrannhet ligger inom.i l0lpg eller 1 %, vilketdera som nu råkar vara störst. För bestämning av vattnet i flunisolid form A, där provstorlekarna för bestäm- ningarna ligger mellan 35 och 75 mg och innehåller mellan 700 och 1500 /ug vatten, ligger noggrannheten inom 1 0,03 % av mängden vatten bestämd i /ug. .Aquatest IV is a colometric titrator with built-in microprocessor control and is based on the specific and quantitative reaction between water and Karl Fischer's reagent. The instrument is unique in that the reagent is generated electronically, which eliminates the need for standardization or calibration. The accuracy of the instrument is within l0lpg or 1%, whichever happens to be the largest. For the determination of the water in flunisolid form A, where the sample sizes for the determinations are between 35 and 75 mg and contain between 700 and 1500 / ug of water, the accuracy is within 1 0,03% of the amount of water determined in / ug. .
Mikroprocessorkontrollen har till uppgift att skilja mellan titrering av vatten, som finns i provet, och varje an- nan reaktion med Karl Fischers reagens med andra ämnen såsom aldehyder eller ketoner. Aquatest IV utföres såsom beskrives i instruktionen publicerad av Photovolt Corporation i juli 1978 och Paper No. 260 presenterat vid The Pittsburg Conference on Analytical Chemistry and Applied Spectroscopy, februari 1978 av K A Lindblom. Adressen till Photovolt Corporation är 1115 Broadway, New York, New York 10010.The task of the microprocessor control is to distinguish between the titration of water present in the sample and any other reaction with Karl Fischer's reagent with other substances such as aldehydes or ketones. Aquatest IV is performed as described in the instructions published by Photovolt Corporation in July 1978 and Paper No. 260 presented at The Pittsburg Conference on Analytical Chemistry and Applied Spectroscopy, February 1978 by K A Lindblom. The address of Photovolt Corporation is 1115 Broadway, New York, New York 10010.
Vid förfarandet enligt uppfinningen är det viktigt att utrustningen, som användes för kristallisationen av flunisolid, är fullständigt ren. Om det finns någon annan polymorf form av flunisolid närvarande i den flaska eller behållare, vari kristallisationen äger rum, kan den önskade formen A förore- nas med annan, samtidigt bildad fas, till följd av kristalli- sationen, som styrs av de existerande flunisolidkristallerna.In the process of the invention it is important that the equipment used for the crystallization of flunisolide is completely pure. If there is any other polymorphic form of flunisolide present in the bottle or container in which the crystallization takes place, the desired form A may be contaminated with another, co-formed phase, as a result of the crystallization controlled by the existing flunisolide crystals.
Innan man genomför förfarandet enligt uppfinningen är det där- för klokt att tvätta all utrustning noggrant med den alkanol 8003761 -7 som används, t.ex. vattenhaltig n-butanol, för att säkerställa att all främmande flunisolid med avvikande kristallform helt avlägsnats från utrustningen.Before carrying out the process according to the invention, it is therefore wise to wash all equipment thoroughly with the alkanol used, e.g. aqueous n-butanol, to ensure that any foreign flunisolide with a deviating crystalline form is completely removed from the equipment.
Som tidigare framhållits innebär förfarandet enligt upp- finningen kristallisation av flunisolid ur en vattenlösning av en alkanol med 3 eller 4 kolatomer. Alkanoler med 3 eller 4 kolatomer inkluderar t.ex. isopropylalkohol, n-propanol, n- -butanol, isobutylalkohol, sek-butylalkohol och t-butylalkohol.As previously pointed out, the process according to the invention involves crystallization of flunisolide from an aqueous solution of an alkanol having 3 or 4 carbon atoms. Alkanol with 3 or 4 carbon atoms includes e.g. isopropyl alcohol, n-propanol, n- -butanol, isobutyl alcohol, sec-butyl alcohol and t-butyl alcohol.
Av dessa föredras n-butanol. Alkanolen är vattenhaltig, dvs innehåller cirka 0,2 - 5 volym-% vatten, företrädesvis 1 - 4 volym-% vatten. Med n-butanol användes cirka 2,3 volym-% vat- ten.Of these, n-butanol is preferred. The alkanol is aqueous, ie contains about 0.2 - 5% by volume of water, preferably 1 - 4% by volume of water. With n-butanol, about 2.3% by volume of water was used.
Flunisolidlösningen kan erhållas på flera sätt. Någon po- lymorf form av flunisolid kan sättas till alkanolen eller kan alkanolen sättas till den kristallina formen och omröring fö- retas tills flunisoliden helt gått i lösning. Därefter till- sättes den önskade mängden vatten. För framställning av lös- ningen kan emellertid också den vattenhaltiga alkanolen använ- das. För att skynda på upplösningen kan upphettning företas till en temperatur av 75OC eller högre upp till kokpunkten (t.ex. 117oC för n-butanol). Alternativt kan alkanolen sättas till en befintlig lösning av flunisolid i ett annat lösningsme- del med lägre kokpunkt än alkanolen. Sålunda kan n-butanol sät- tas till en lösning av flunisolid i metylenklorid och metylen- kloriden fråndestilleras medan n-butanol blir lösningsmedel för flunisoliden. Detta utföres genom förträngningsdestilla- tion. Det är naturligtvis viktigt att använda tillräcklig mängd alkanol för att hålla flunisoliden i lösning. Därefter tillsät- tes vatten. Koncentrationen av flunisolid kommer sålunda att va- riera med den använda alkanolen. Det har visat sig att cirka 50 g flunisolid vid BOOC löser sig i 250 ml n-butanol innehål- lande 2 volym-% vatten och kristalliserar ur lösning vid cirka 35oC och ger den nya kristallina formen A.The flunisolide solution can be obtained in several ways. Some polymorphic form of flunisolide may be added to the alkanol or the alkanol may be added to the crystalline form and stirring may be carried out until the flunisolide has completely dissolved. Then the desired amount of water is added. However, the aqueous alkanol can also be used to prepare the solution. To accelerate the dissolution, heating can be carried out to a temperature of 75 ° C or higher up to the boiling point (eg 117 ° C for n-butanol). Alternatively, the alkanol can be added to an existing solution of flunisolide in another solvent with a lower boiling point than the alkanol. Thus, n-butanol can be added to a solution of flunisolide in methylene chloride and the methylene chloride is distilled off while n-butanol becomes the solvent for the flunisolide. This is done by narrow distillation. Of course, it is important to use a sufficient amount of alkanol to keep the flunisolide in solution. Then water is added. The concentration of flunisolide will thus vary with the alkanol used. It has been found that about 50 g of flunisolide at BOOC dissolves in 250 ml of n-butanol containing 2% by volume of water and crystallizes out of solution at about 35 ° C to give the new crystalline form A.
När väl en lösning av flunisolid i alkanolen erhållits ut- föres kristallisationen av flunisoliden företrädesvis genom att alkanollösningen får svalna från en temperatur mellan kokpunkten för lösningen och 75°C till en temperatur mellan 75°C och rums- temperatur, vid vilken kristallísàtficn äger mm. Detta kan exempelvis utföras 8Û03'?64_~? genom att låta en n-butanol-lösning långsamt svalna, t.ex. i en takt av lo var trettionde sekund till cirka 10 minuter. Ut- gångstemperaturen på den vattenhaltiga alkanollösningen kan ligga var som helst från cirka 300 C till kokpunkten för alkanolen. Även om den önskade formen A av flunisolid erhålles ge- nom att låta kristallisationen ske genom enbart avsvalning kan i vissa fall en sådan teknik vara ekonomiskt ogynnsam på grund av den stora mängd flunisolid som finns kvar i lös- ningen. I liten skala kan ett lämpligt alkanlösningsmedel, vari flunisolid har ringa löslighet, sättas till alkanollös- ningen för att tvinga flunisoliden ur lösning. Alkanen är fö- reträdesvis n-hexan eller n-heptan. Den volym n-hexan eller I n-heptan, som tillföres är vanligen cirka den dubbla till cir- ka den femdubbla volymen av alkanollösningen och tillföres alkanollösningen innehållande cirka 50 g flunisolid långsamt under utsträckt tid, t.ex. från cirka 10 minuter upp till 4 timmar eller mera beroende av de lösningsmedelsvolymer som är inbegripna. Exempelvis kan 750 ml n-hexan sättas till cirka 250 ml av en vattenhaltig n-butanollösning av flunisolid un- der l timma. Alkanlösningsmedlet kan föreligga vid samma tem- peratur som n-butanollösningen eller vid lägre temperatur men företrädesvis vid rumstemperatur, d.v.s. cirka 20 - 250 C för att kristallisationen skall pâskyndas.Once a solution of flunisolide in the alkanol has been obtained, the crystallization of the flunisolide is preferably carried out by allowing the alkanol solution to cool from a temperature between the boiling point of the solution and 75 ° C to a temperature between 75 ° C and room temperature, at which crystallisation takes place etc. This can be done, for example, 8Û03 '? 64_ ~? by allowing an n-butanol solution to cool slowly, e.g. at a rate of lo every thirty seconds to about 10 minutes. The starting temperature of the aqueous alkanol solution can be anywhere from about 300 DEG C. to the boiling point of the alkanol. Even if the desired form A of flunisolide is obtained by allowing the crystallization to take place by cooling only, in some cases such a technique may be economically unfavorable due to the large amount of flunisolide remaining in the solution. On a small scale, a suitable alkane solvent in which flunisolide has low solubility can be added to the alkanol solution to force the flunisolide out of solution. The alkane is preferably n-hexane or n-heptane. The volume of n-hexane or I n-heptane that is added is usually about twice to about five times the volume of the alkanol solution and is added to the alkanol solution containing about 50 g of flunisolide slowly over an extended period of time, e.g. from about 10 minutes up to 4 hours or more depending on the volumes of solvent involved. For example, 750 ml of n-hexane can be added to about 250 ml of an aqueous n-butanol solution of flunisolide over 1 hour. The alkane solvent may be present at the same temperature as the n-butanol solution or at a lower temperature but preferably at room temperature, i.e. about 20 - 250 C to accelerate the crystallization.
När steroidkristallerna erhållits torkas de på känt sätt såsom genom vakuumtorkning för avlägsnande av kvarvaran- de lösningsmedel. Detta kan utföras under en period mellan 2 timmar upp till flera dagar.Once the steroid crystals are obtained, they are dried in a known manner such as by vacuum drying to remove residual solvents. This can be done for a period of 2 hours up to several days.
Den unika kristallstrukturen av flunisolid med röntgen- diffraktionsmönstret enligt tabell A kan skiljas från andra polymorfa former av flunisolid med användning av t.ex. pulver- röntgendiffraktion, differentialavsökningskalorimetri, mikro- skopi med polariserat ljus, vattenanalys och mikroskopi med upphettat objektbord.The unique crystal structure of flunisolide with the X-ray diffraction pattern of Table A can be distinguished from other polymorphic forms of flunisolide using e.g. powder X-ray diffraction, differential scanning calorimetry, microscopy with polarized light, water analysis and microscopy with a heated object table.
Uppfinningen belyses nedan med exempel på framställ- ning enligt uppfinningen med representativa betingelser. 8003761-7 Exempel l 50 g fuktig flunisolid (innehållande cirka l viktpro- cent vatten) placerades i en l liter Erlenmeyer-kolv försedd med magnetomrörare och 250 ml n-butanol innehållande cirka 0,1 volym-% vatten tillsattes. Blandningen upphettades till 700 C tills en klar lösning erhållits och därefter fick lösningen svalna långsamt med cirka lo per minut. Vid cirka 350 C kunde kristallisationen iakttas och vid 300 C tillsattes långsamt n-heptan under en period av cirka l tima tills den totala vo- lymen på blandningen utgjorde l liter. Efter omröring under ytterligare l timma vid rumstemperatur filtrerades produkten, tvättades flera gånger med n-heptan och lufttorkades. Materia- let torkades därefter i vakuumugn vid 500 C under 3 dagar, varigenom erhölls 45 g flunisolid med ett pulverröntgendiff- raktionsmönster enligt tabell A.The invention is illustrated below with examples of preparation according to the invention with representative conditions. Example 3737 50 g of moist flunisolide (containing about 1% by weight of water) were placed in a 1 liter Erlenmeyer flask equipped with a magnetic stirrer and 250 ml of n-butanol containing about 0.1% by volume of water were added. The mixture was heated to 700 DEG C. until a clear solution was obtained and then the solution was allowed to cool slowly at about 10 DEG C. per minute. At about 350 DEG C. the crystallization could be observed and at 300 DEG C. n-heptane was slowly added over a period of about 1 hour until the total volume of the mixture was 1 liter. After stirring for an additional 1 hour at room temperature, the product was filtered, washed several times with n-heptane and air dried. The material was then dried in a vacuum oven at 500 DEG C. for 3 days, whereby 45 g of flunisolide with a powder X-ray diffraction pattern according to Table A were obtained.
Analys av kristallerna med användning av Karl Fischers reagens i Photovolt's Aquatest IV gav 1,93 % vatten. ßxempel 2 100 g flunisolid placerades i en 500 ml Erlenmeyer- kolv försedd med magnetomrörare och 196 ml n-butanol av ana- lyskvalitet och 4 ml destillerat vatten tillsattes. Blandning- en upphettades under omröring till 950 C tills fullständig upplösning ägt rum, varefter det hela fick svalna under omrö- ring. Vid cirka 700 C kunde kristallisationen iakttas. Den re- sulterande uppslamningen kyldes till rumstemperatur och omrör- des över natten. Produkten filtrerades därefter och lufttorka- des och man erhöll 85 g flunisolid med ett pulverröntgendiff- raktionsmönster enligt tabell A.Analysis of the crystals using Karl Fischer's reagent in Photovolt's Aquatest IV gave 1.93% water. Example 2 100 g of flunisolide were placed in a 500 ml Erlenmeyer flask equipped with a magnetic stirrer and 196 ml of analytical grade n-butanol and 4 ml of distilled water were added. The mixture was heated with stirring to 950 ° C until complete dissolution took place, after which the whole was allowed to cool with stirring. At about 700 DEG C. the crystallization could be observed. The resulting slurry was cooled to room temperature and stirred overnight. The product was then filtered and air dried to give 85 g of flunisolide with a powder X-ray diffraction pattern according to Table A.
Analys av de resulterande kristallerna med användning av Karl Fischers reagens i Photovolt's Aquatest gav l,93 vikt-% vatten.Analysis of the resulting crystals using Karl Fischer's reagent in Photovolt's Aquatest gave 1.93% by weight of water.
Exempel 3 I 7 10 g flunisolid placerades i en 50 ml Erlenmeyer-kolv försedd med magnetomrörare och 15 ml n-propanol och 0,6 ml destillerat vatten tillsattes. Blandningen upphettades under omröring till 900 C tills en fullständig upplösning ägt rum, varefter det hela fick avsvalna under omröring. Kristallisa- 6Û03761~? tion kunde iakttas vid cirka 600 C och den resulterande upp- slamningen kyldes under omröring till rumstemperatur. Efter att ha stått över natten vid rumstemperatur filtrerades pro- dukten och lufttorkades, varigenom erhölls 8,6 g flunisolid med ett pulverröntgendiffraktionsmönster enligt tabell A.Example 3 In 7 10 g of flunisolide were placed in a 50 ml Erlenmeyer flask equipped with a magnetic stirrer and 15 ml of n-propanol and 0.6 ml of distilled water were added. The mixture was heated with stirring to 90 DEG C. until a complete dissolution took place, after which the whole was allowed to cool with stirring. Kristallisa- 6Û03761 ~? The reaction could be observed at about 600 DEG C. and the resulting slurry was cooled with stirring to room temperature. After standing overnight at room temperature, the product was filtered and air dried to give 8.6 g of flunisolide with a powder X-ray diffraction pattern according to Table A.
Analys av kristallerna med användning av Karl Fischers reagens i Photovolt's Aquatest IV gav 2,08 vikt-% vatten.Analysis of the crystals using Karl Fischer's reagent in Photovolt's Aquatest IV gave 2.08% by weight of water.
Exempel 4 l0 g flunisolid placerades i en 50 ml Erlenmeyer-kolv försedd med magnetomrörare och 20 ml isopropyl och l ml de- stillerat vatten tillsattes. Blandningen upphettades till cir- ka 70° C tills en klar lösning erhållits, varefter avsvalning skedde under omröring. Kristallisationen kunde iakttas vid 50 - 600 C. Den resulterande uppslamningen fick svalna vid rumstemperatur och omrördes över natten. Efter att ha stått under 6 dagar vid rumstemperatur och efter företagen filtre- ring, lufttorkning, torkning i vakuum vid rumstemperatur under 24 timmar erhölls 8,5 g flunisolid med pulverröntgendiffrak- tionsmönstret enligt tabell A.Example 4 10 g of flunisolide were placed in a 50 ml Erlenmeyer flask equipped with a magnetic stirrer and 20 ml of isopropyl and 1 ml of distilled water were added. The mixture was heated to about 70 ° C until a clear solution was obtained, after which cooling took place with stirring. The crystallization could be observed at 50 DEG-600 DEG C. The resulting slurry was allowed to cool to room temperature and stirred overnight. After standing for 6 days at room temperature and after the filtration, air drying, vacuum drying at room temperature for 24 hours, 8.5 g of flunisolide with the powder X-ray diffraction pattern according to Table A were obtained.
Analys av kristallerna med användning av Karl Fischers reagens i Photovolt's Aquatest IV gav 2fl8 vikt-% vatten.Analysis of the crystals using Karl Fischer's reagent in Photovolt's Aquatest IV gave 2fl8% by weight of water.
Exempel 5 2 g flunisolid med röntgendiffraktionsmönstret enligt tabell A sattes till en kolv innehållande 10 ml 95-procentig etanol vid rumstemperatur. Blandningen upphettades under om- röring tills allt material löst sig fullständigt. Den resulte- rande lösningen fick stå och svalna till rumstemperatur medan man skrapade på kolvens insida med en glasstav för att induce- ra kristallisationen. De erhållna kristallerna analyserades med användning av mikroskop och polariserat ljus och befanns skilja sig från den ursprungligen använda flunisoliden.Example 5 2 g of flunisolide having the X-ray diffraction pattern of Table A was added to a flask containing 10 ml of 95% ethanol at room temperature. The mixture was heated with stirring until all material dissolved completely. The resulting solution was allowed to cool to room temperature while scraping the inside of the flask with a glass rod to induce crystallization. The obtained crystals were analyzed using a microscope and polarized light and were found to differ from the flunisolide originally used.
Exempel 6 _ Tillvägagångssättet i exempel 5 upprepades med skillna- den att kristallisationen inducerades genom tillförsel av en liten mängd flunisolid med röntgendiffraktionsmönstret enligt tabell A. De sålunda erhållna kristallerna analyserades med användning av mikroskop och polariserat ljus och befanns skil- 8003761-7 ja sig från den flunisolid som ursprungligen användes som tillsatskristaller.Example 6 The procedure of Example 5 was repeated with the difference that the crystallization was induced by applying a small amount of flunisolide with the X-ray diffraction pattern of Table A. The crystals thus obtained were analyzed using a microscope and polarized light and found to be different from the flunisolide originally used as additive crystals.
Exempel 7 50 g flunisolid sattes till 600 ml metanol och upphet- tades för upplösning av all flunisolid, varefter det hela fick svalna. Volymen på den resulterande lösningen sänktes till hälften med hjälp av en rotationsindunstare och därefter filtrerades den resulterande uppslamningen och all kristallin flunisolid isolerades. Filtratet indunstades på nytt till cir- ka 60 ml volym och filtrerades sedan som ovan. Det resulte- rande materialet lufttorkades och man erhöll 26 g flunisolid som skilde sig (visat genom analys medelst röntgendiffrakto- metri, differentialavsökningskalometri, visuell termoanalys och viktförlust vid upphettning av 2,6 %) från flunisoliden med röntgendiffraktionsmönstret enligt tabell A.Example 7 50 g of flunisolide were added to 600 ml of methanol and heated to dissolve all the flunisolide, after which the whole was allowed to cool. The volume of the resulting solution was reduced to half by means of a rotary evaporator and then the resulting slurry was filtered and all the crystalline flunisolide was isolated. The filtrate was re-evaporated to about 60 ml volume and then filtered as above. The resulting material was air dried and 26 g of flunisolide (shown by X-ray diffractometry, differential scanning calorimetry, visual thermal analysis and weight loss on heating 2.6%) were obtained from the flunisolide having the X-ray diffraction pattern of Table A.
Exempel 8 100 mg flunisolid löstes i 20 ml absolut etanol vid cirka 700 C. Den resulterande lösningen fick svalna till rums- temperatur och indunstades under en tredagars-period. Den re- sulterande kristallina flunisoliden uppsamlades, analyserades genom röntgendiffraktometri, differentialavsökníngskalori- metri, visuell termoanalys och viktförlust vid upphettning (4,5, 4,9 %). Den resulterande kristallina flunisoliden be- fanns skilja sig från den kristallina flunisoliden uppvisande röntgendiffraktionsmönstret enligt tabell A.Example 8 100 mg of flunisolide were dissolved in 20 ml of absolute ethanol at about 700 DEG C. The resulting solution was allowed to cool to room temperature and evaporated over a three day period. The resulting crystalline flunisolide was collected, analyzed by X-ray diffractometry, differential scanning calorimetry, visual thermoanalysis and weight loss on heating (4.5, 4.9%). The resulting crystalline flunisolide was found to be different from the crystalline flunisolide exhibiting the X-ray diffraction pattern of Table A.
Exempel 9 l0 g flunisolid placerades i en 50 ml Erlenmeyer-kolv försedd med magnetomrörare och 20 ml t-butylalkohol och l ml destillerat vatten tillsattes. Denna blandning upphettades tills en klar lösning erhållits och kyldes därefter under om- röring tills kristallisationen kunde iakttas. Den resulteran- de uppslamningen kyldes till rumstemperatur och omrördes över natten. Den resulterande blandningen filtrerades, lufttorka- des och vakuumtorkades vid rumstemperatur under 24 timmar för erhållande av en flunisolid med pulverröntgendiffraktions- mönstret enligt tabell A. Analys av kristallerna med använd- ning av Karl Fischers reagens i Photovolt's Aquatest IV gav cirka 2 vikt-% vatten.Example 9 10 g of flunisolide were placed in a 50 ml Erlenmeyer flask equipped with a magnetic stirrer and 20 ml of t-butyl alcohol and 1 ml of distilled water were added. This mixture was heated until a clear solution was obtained and then cooled with stirring until crystallization could be observed. The resulting slurry was cooled to room temperature and stirred overnight. The resulting mixture was filtered, air dried and vacuum dried at room temperature for 24 hours to give a flunisolide with the powder X-ray diffraction pattern of Table A. Analysis of the crystals using Karl Fischer's reagent in Photovolt's Aquatest IV gave about 2% by weight of water. .
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4083079A | 1979-05-21 | 1979-05-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8003761L SE8003761L (en) | 1980-11-22 |
| SE431549B true SE431549B (en) | 1984-02-13 |
Family
ID=21913206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8003761A SE431549B (en) | 1979-05-21 | 1980-05-20 | PROCEDURE FOR PREPARING A CRYSTAL INFORMATION OF FLUNISOLIDE (6ALFA-FLUOR-11BETA, 21-DIHYDROXY-16ALFA, 17ALFA-ISOPROPYLIDENIDIOXIPREGNA-1,4-DIENE-3,20-DION) |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55154997A (en) |
| AU (1) | AU532084B2 (en) |
| BE (1) | BE883381A (en) |
| CA (1) | CA1153761A (en) |
| CH (1) | CH643567A5 (en) |
| DE (1) | DE3019250C2 (en) |
| DK (1) | DK162530C (en) |
| FR (1) | FR2457303A1 (en) |
| GB (1) | GB2052506B (en) |
| HK (1) | HK40784A (en) |
| IL (1) | IL60128A (en) |
| IT (1) | IT1133092B (en) |
| MY (1) | MY8500694A (en) |
| NL (1) | NL189201C (en) |
| NZ (1) | NZ193778A (en) |
| SE (1) | SE431549B (en) |
| SG (1) | SG37585G (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1121513B (en) * | 1979-05-28 | 1986-04-02 | Chiesi Farma Spa | PROCESS FOR THE CONVERSION OF ANTI-INFLAMMATORY STEROID UMO IN A SUSCEPTIBLE FORM OF BEING ADMINISTERED AS AN AEROSOL |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX3864E (en) * | 1975-05-27 | 1981-08-26 | Syntex Corp | A PROCESS TO PREPARE THE CRYSTALLINE COMPOUND 6-FLUIRO-11B 21-DIHIROXI-16 17-ISOPROPILIDENDIOXIPREGNA-1 4-DIEN-3 20-DIONA |
-
1980
- 1980-05-20 DK DK219280A patent/DK162530C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-20 JP JP6603580A patent/JPS55154997A/en active Granted
- 1980-05-20 AU AU58566/80A patent/AU532084B2/en not_active Expired
- 1980-05-20 NL NLAANVRAGE8002902,A patent/NL189201C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-20 SE SE8003761A patent/SE431549B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-20 DE DE3019250A patent/DE3019250C2/en not_active Expired
- 1980-05-20 CH CH393980A patent/CH643567A5/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-20 IT IT67791/80A patent/IT1133092B/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1980-05-20 GB GB8016683A patent/GB2052506B/en not_active Expired
- 1980-05-20 FR FR8011254A patent/FR2457303A1/en active Granted
- 1980-05-20 BE BE0/200678A patent/BE883381A/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-20 NZ NZ193778A patent/NZ193778A/en unknown
- 1980-05-20 IL IL60128A patent/IL60128A/en unknown
- 1980-05-21 CA CA000352333A patent/CA1153761A/en not_active Expired
-
1984
- 1984-05-10 HK HK407/84A patent/HK40784A/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-05-18 SG SG375/85A patent/SG37585G/en unknown
- 1985-12-30 MY MY694/85A patent/MY8500694A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6258360B2 (en) | 1987-12-05 |
| JPS55154997A (en) | 1980-12-02 |
| CH643567A5 (en) | 1984-06-15 |
| IL60128A (en) | 1984-01-31 |
| HK40784A (en) | 1984-05-18 |
| FR2457303A1 (en) | 1980-12-19 |
| NL189201C (en) | 1993-02-01 |
| BE883381A (en) | 1980-11-20 |
| AU5856680A (en) | 1980-11-27 |
| SE8003761L (en) | 1980-11-22 |
| CA1153761A (en) | 1983-09-13 |
| NL189201B (en) | 1992-09-01 |
| FR2457303B1 (en) | 1983-05-13 |
| DK219280A (en) | 1980-11-22 |
| NL8002902A (en) | 1980-11-25 |
| DK162530B (en) | 1991-11-11 |
| DE3019250C2 (en) | 1982-11-11 |
| IL60128A0 (en) | 1980-07-31 |
| SG37585G (en) | 1986-01-17 |
| DK162530C (en) | 1992-03-30 |
| DE3019250A1 (en) | 1980-12-04 |
| AU532084B2 (en) | 1983-09-15 |
| MY8500694A (en) | 1985-12-31 |
| GB2052506A (en) | 1981-01-28 |
| NZ193778A (en) | 1982-03-16 |
| IT1133092B (en) | 1986-07-09 |
| IT8067791A0 (en) | 1980-05-20 |
| GB2052506B (en) | 1983-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bobrovs et al. | The reluctant polymorph: investigation into the effect of self-association on the solvent mediated phase transformation and nucleation of theophylline | |
| Shaw et al. | Stereochemistry of the β-Phenylserines: Improved Preparation of Allophenylserine1 | |
| Bouvart et al. | Polymorphism of chlorpropamide on liquid-assisted mechanical treatment: choice of liquid and type of mechanical treatment matter | |
| DE69202483T2 (en) | Stable solid 2-octynyladenozin and process for its preparation. | |
| SE431549B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING A CRYSTAL INFORMATION OF FLUNISOLIDE (6ALFA-FLUOR-11BETA, 21-DIHYDROXY-16ALFA, 17ALFA-ISOPROPYLIDENIDIOXIPREGNA-1,4-DIENE-3,20-DION) | |
| Lu et al. | Preparation and characterization of amorphous, I and II forms of clopidogrel hydrogen sulfate | |
| CN103755651A (en) | Novel crystal form of salt of 2-(5-bromine-4-(4-cyclopropyl naphthalene-1-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-yl-sulfenyl) acetic acid and preparation method of novel crystal form | |
| Shan et al. | Control of solvent-mediated transformation of crystal polymorphs using a newly developed batch crystallizer (WWDJ-crystallizer) | |
| CN105884644A (en) | Advantage forms and preparation method of neutral endopeptidase inhibitor salt | |
| CA2575376A1 (en) | Novel crystalline forms of 6alpha, 9alpha-difluoro-11beta hydroxy-16alpha-methyl-3-oxo-17alpha-propionyloxy-androsta-1,4-diene-17beta-carboxylic acid and processes for preparationthereof | |
| BR112020001832A2 (en) | method of producing a pharmaceutical composition | |
| US4273710A (en) | Process for preparing flunisolide | |
| CN101068827B (en) | Polymorphs of sarsasapogenin | |
| US20120022274A1 (en) | Crystalline Form of Orlistat and a Process Thereof | |
| US9346726B2 (en) | Process for producing compositions rich in crystals of mannitol in delta form, compositions and crystals obtained and uses thereof | |
| DE69010452T2 (en) | KLATHRATE COMPOUND OF RING-SUBSTITUTED SALICYL ACID SALT. | |
| JP2014181235A (en) | Stable crystalline monohydrate of epirubicin hydrochloride and production method | |
| CN1034734C (en) | Azierythromycin crystal and its preparation method | |
| EP0465998A1 (en) | Beta-galactosidase substrate for CEDIA assays | |
| CN107868117B (en) | Stenazole saccharinate and preparation method and application thereof | |
| DE825413C (en) | Process for the preparation of quaternary sulfates or sulfonates of pyrimidylaminoquinolines | |
| CN103923063B (en) | Crystal formation of a kind of SYR-322 and preparation method thereof | |
| Zhang | Influences of solvents on properties, structures, and crystallization of pharmaceutical solids | |
| Abd Rahim et al. | Screening of carbamazepine-ibuprofen co-crystal formation using non-stoichiometric and stoichiometric methods | |
| Kuhnert-Brandstätter et al. | Solvates and polymorphic modifications of steroid hormones. III |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8003761-7 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8003761-7 Format of ref document f/p: F |