SE431541B - Forfarande for framstellning av den venstervridande och den hogervridande enantiomeren av 1-metyl-4- (trifluorometylsulfonyl-5h-dibenso (a,d) cyklohepten-5-yliden) piperidin - Google Patents

Description

15 20 25 30 7802657-2 De nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning är de vänstervridande och högervridande enantiomererna av föreningen med följande strukturformel: I CH eller farmaeeutiskt godtagbart salt därava__ En ännu mera lämplig utföringsform av de nya föreningarna är den vari -S02CF3-gruppen är i 3 ställningen.

De farmaceutiskt godtagbara salterna av de nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning är syraadditionssalter bildade från en ny förening och en organisk eller oorganisk syra känd för fackman- nen att tillhandahålla ett farmaceutiskt godtagbart syraadditions- salt, såsom hydroklorid, hydrobromid, divätefosfat, sulfat, pamoat, citrat, napsylat, pyruvat, isetionat, maleat, fumarat eller liknande.

Salterna framställes genom att upplösa approximativt ekvimo- lära mängder av den fria basföreningen och den önskade syran i ett lösningsmedel följt av kristallisation av saltprodukten.

Det nya förfarandet för framställningen av föreningarna enligt -föreliggande uppfinning omfattar dehydratisering av en l-metyl-h- (ti-ifïuoromety1su1fonyi45_-nyxi-sfi-dibenqía,d}-i eyklohepten-5-yl)piperidin med ett dehydratiseringsmedel, såsom tri- fluoroättiksyra/trifluoroättiksyraanhydrid vid áterflödestemperatur, acetylklorid, 0-sulfobensoesyraanhydrid eller liknande för att bilda en racemisk blandning av de nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning. Den racemiska föreningen upplöses sedan genom bildning av diastereomera salter med den och en optísfituahtiv syra, såsom di-p-toluoyl-d-vinsyra, i ett lösningsmedel, såsom bensen, följt av separation av det diastereomera paret salter, såsom genom frak- tionell kristallisation, följt av separat behandling av varje salt med ett alkali, såsom en alkalimetallhydroxid eller -karbonat,àæpe- ciellt natriumhydroxid eller -karbonat, för att frigöra de fria (+)- och (-)-enantiomererna. 10 15 20 25 30 7802657-2 Den optiskt berikade högervridande föreningen, erhållen så- som beskrivits ovan, kan racemiseras genom upphettning av en lösning av den i ett inert lösningsmedel tills ett prov icke lyckas att visa optisk aktivitet. Det är lämpligt att bringa en toluenlösning till återflöde i cirka 10-50 timmar. På detta sätt kan ytterligare kvan- titeter av den raoemiska föreningen erhållas från vilken ytterliga- re vänstervridande material kan isoleras genom den ovan beskrivna upplösningen.

Den nya behandlingsmetoden omfattar administrering av den vänstervridande enantiomeren av en av de nya föreningarna eller farmaceutiskt godtagbart salt därav till en psykotisk patient.

Administreringssättet kan vara oralt, rektalt, intravenöst, intra- muskulärt eller subkutant. Doser från 0,1 till 20 mg/kg/dag och lämpligen från 0,5 till 10 mg/kg/dag av aktiv beståndsdel är lämp- liga, och om så föredrages kan de administreras i delade doser givna två eller fyra gånger dagligen.

Det skall observeras att den precisa enhetsdoseringsformeh och doseringsnivân beror på fallets historia hos individen, som be- handlas, och följaktligen lämnas till läkarens avgörande.

Farmaceutiska kompositioner innehållande en förening använd- bar i den nya behandlingsmetoden såsom aktiv bestånfisdel kan vara i vilken för fackmannen känd form som helst lämplig för oral använd- ning, såsom tabletter, runda tabletter, pastiller, vattenhaltiga el- ler oljiga suspensioner, dispergerbara pulver,eller korn, emulsio- ner, hårda eller mjuka kapslar, siraper eller elixirer. För intra- venös och intramuskulär och subkutan användning kan de farmaceutis- ka kompositionerna vara i vilken för fackmannen känd form av ett sterilt injicerbart preparat som helst, såsom en steril vattenhal- tig eller oljehaltig lösning eller suspension. Mängden aktiv be- ståndsdel införlivad i en enhetsdosering av de ovan beskrivna far- maceutiska kompositionerna kan vara från l till H00 mg och lämpli- gen från 5 till 250 mg. 15 20 30 35 7802657-2 Exempel 1 (-)-l-metyl-ü-(3-trifluorometylsulfonyl-5H-dibensoía,d}cyklohepten- 5-yliden)piperidin Steg A: Framställníng av 3-trifluorometyltio-5H-dibenso{a,d}cyklo- hepten-5-on p En blandning av 40,0 g (0,lH0 mol) 5-bromo-5H-dibenso{a,d}- cyklohepten-5-on, 97,0 g (0,28 mol) bis-(trifluorometyltio)kvicksil- ver, 6U,8l g (1,02 mol) koppar (elektrolytiskt pulver) och 220 ml hexametylfosforamid omröres och upphettas till 175-l80°C i två tim- mar. Reaktionen kyles i ett isbad och efter tillsats av H00 ml ben- sen tillsättes droppvis 250 ml 10-procentig natriumhydroxid. Bland- ningen omröes i en ytterligare timme och filtreras. Bensenfasen från- skiljes och den vattenhaltiga fasen extraheras med tre 100 ml portio- ner bensen. De kombinerade bensenfaserna tvättas med fyra 250 ml portioner vatten, torkas över magnesiumsulfat, filtreras och bensenen borttages på en rotationsindunstare. Återstoden, löst i 30 ml bensen, placeras på en silikagelkolonn (38,l mm x 655 mm) packad i bensen.

Kolonnen elueras med bensen. Indunstning av eluatet ger Ä0,l6 g (94 %) 3-trifluorometyltio-5H-dibenso{a,dlßyklohepten-5-on. lytisht prov framställes genom sublimering vid 10000 (5,65 Pa) eller Ett ana- genom omkristallisation från metanol, smältpunkt 9U,5-95°C, Analys Beräknat för clófigrños: c 62,74; H 2,96; F 18,61.

Funnet: C 62,82; H 3,H0; F l8,U9.

Steg B: Framställning av 3-trifluorometylsulfonyl-5H-dibenso{a,d}- I cyklohepten-5-on En lösning av 6,00 g 3-trifluorometyltio-5H-dibenso{a,d}cyk- lohepten-5-on i 240 ml ättiksyra vid 17-l8°C behandlas droppvis med 5 ml 30-procentig väteperoxid under omröring. Blandningen omröres Blandningen hälles i 1,5 liter vat- De kombinera- vid rumstemperatur i 192 timmar. ten och extraheras med fem 125 ml portioner kloroform. de kloroformextrakten tvättas med fyra 200 ml portioner vatten, 200 ml av en mättad lösning av natriumkarbonat och tre 200 ml portioner vat- ten. Kloroformlösninpen torkas över magnesiumsulfat, filtreras och indunstas till torrhet. återstoden tritureras med etanol. De fasta ämnena uppsamlas på ett filter och torkas fdr att ge 3,90 5 rå pro- dukt. Detta material kromatograferas på en silikagelkolonn packad i bensen. Kolonnen elueras med bensen. De lämpliga fraktionerna kom- bineras och koncentreras för att ge 2,5 g 3-trifluorometylsulfonyl- SH-dibenso{a,d}cyklohepten-5-on, smältpunkt lU5-lN9°C. 10 15 20 25 30 35 U0 7802657-2 5 Steg C: Framställning av l-metyl-Ä-(3-trifluorometylsulfony1-5-hyd- roxi-5H-dibenso{a,d}cyklohenten-5~yl)piperidin Till en iskyld lösning av 2,50 g (0,007fl mol) 3-trifluorome- tylsulfonyl-5H-dibenso{a,d}cyklohepten-5-on i 35 ml torr tetrahydro- furan sättes droppvis 36 ml 0,41 M l-metyl-U~piperidylmagnesiumklorid.

Lösningen omröres i en timme och sedan borttages tetrahydrofuranen ge- nom indunstning på en rotationsindunstare. Den röda oljiga återstoden, som kvarblir, löses i bensen och vatten tillsättes droppvis tills en klar överskiktad bensenvätska och en gelatinaktig vattenhaltig fas er- hålles. Bensenfasen dekanteras och den gelatinaktiga vattenhaltiga fasen extraheras med fyra 50 ml portioner varm bensen. De kombinerade bensenfaserna tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat, filtre- ras och bensen borttages på en rotationsindunstare. Återstoden tritu- reras med kall acetonitril och uppsamlas genom filtrering för att ge 1,30 g (H0 %) 1-metyl-U-(3-trifluoromety1sulfony1-5-hydroxi-5H-di- benso{a,d}cyklohepten-5-yl)piperidin, smältpunkt 215-2l6°C.

Steg D: Framställning av (1)-l-metyl-4-(5-trifluorometylsulfony1-55- dibenso{a,d}cyklohepten-5-yliden)pioeridin En lösning av 1,05 g (0,002ü mol) l-metyl-H-(3-trifluorometyl- sulfonyl-5-hydroxi-5H-dibenso{a,d}cyklohepten-5-yl)piperidin i 39 ml trifluoroättiksyra och 19 ml trifluoroättiksyraanhydrid omröres och återflödeskokas i lü9 timmar. Lösníngsmedlen borttages genom indunst- ning på en rotationsindunstare. na kloroformlösning tvättas med natriumhydroxidlösning, vatten, tor- Återstoden löses i Kloroform och den- kas över magnesiumsulfat och filtreras. Avdunstning av kloroform från filtratet ger 1,09 ¿ av en gul olja. Denna olja löses i en minimal mängd av absolut etanol, behandlas med etanolisk HCl och kyles. Det vita kristallína materialet, som utfälles, uppsamlas genom filtrering och omkristalliseras från etanol för att ge 0,75 g (i)-l-metyl-U-(3- trifluorometylsulfonyl-5H-díbensoia,d}cyklohepten-5-yliden)piperidin- nydrokioria, smflitpunkt 273-277°c.

Analys Beräknat för C22H20F3NO2S-HC1: C 57,95; H 4,6U; N 3,07.

Funnet: C 57,65; H ü,89; N 2,33.

Steg E: Framställning av (-)-l-metyl-U-(3-trifluorometylsulfonyl-5H- dibenso{a,d}cyklohepten-5-yliden)piperidin Till en lösning av U,62 g (0,0ll0 mol) l-metyl-4-(5-trifluo- rometylsulfonyl-SH-dibenso{a,d}cyklohepten-5-yliden i NO ml bensen sïttes 2,13 3 (0,0055 mol) di-p-toluoyl-d-vinsyra. Lösningen värmes och omröres. Vid kylning inträffar kristallisation. samlas genom filtrering, tvättas med bensen och torkas.

Materialet upp- Det klara 7802657-2 i 6 filtratet får indunsta sakta vid rumstemperatur till cirka nål'ten av dess ursprungliga volym varpå ytterligare kristallisation inträffar.

Detta material uppsamlas genom filtrering, tvättas med bensen och torkas. De fasta materialen kombineras för att ge 3,5Ä g av ett blekt gult fast ämne, betecknat A. Bensenfiltraten och tvättvätskorna kom- bineras och bensenen borttages på en rotationsindunstare för att ge_ en oljig återstod, betecknad B.

Det fasta ämnet A suspenderas i en liten mängd vatten och en mättad lösning av natriumkarbonat tillsättes tills blandningen är ha- sísk.. Oljan, som utfälles extraheras in i eter och eterlösningen tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat, filtreras och etern aväunstas på en rotationsindunstare. Äterstoden omkristallíseras från acetonitril fem gånger för att ge (-)-l-metyl-U-(3-trifluoro- metylsulfonyl-SH-dibenso{a,d}cyklohepten-5-yliden)piperidin, smält- punx: 13?-1ß1°c; {u}5¿9 -:52°, {«}573 -157°, {@}5h6 -16e°, {«1u36 -u71°, (c = 35,077mmg/lo ml cHc13).

Analys Beräknat för c22a20F3§o2s; c 62,99; H 4,81; N 3,32; F 13,59.

Funnet: C 63,10; H U,80; N 3,53; F 13,82. Éšempel 2 (+)-1-metyl-ä-(3-trifluorometylsulfony1-”E-dibensoia,d}cyklohepten- 5-yliden)piperidin “ Den oljíga återstoden B från exempel 1, steg E, omröres med aning av natriumkarbonat och med bensen tills ett klart tvåfas- sten erhalles. Bensenfasen frånskiljes, tvättas med vatten, torkas "er magnesiumsulfat, filtreras och bensen borttages på en rotations- indunstare. återstoden omkrístalliseras fyra gånger från acetonitríl t ge (+)-l-metyl-H-(3-trifluorometylsulfonyl-SE-dibenso{a,d}- ykloäepte"-5-y1iden)piperidin, smältpunkt 139-lfll°C; {u}q89 +l3l°, 15,3 +1ko°, {u}5¿6 +17s°, {e}u36 + u67° (c = 35,032 mg/io m1 cacls).

Analys Beräknat för C22H20F3NO2S: C 62,99; H h,8l; N 3,33; F 13,59.

Funnet: C 63,11; H 4,98; N 3,82; " F 13,59.

Claims (3)

1. 7 7802657-2 Patentkrav. l. Förfarande för framställning av den vänstervridande och högervridande enantiomeren av en förening med formeln I CH _. _ 5 eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, k ä n n e - r t e c k n a t därav, att det omfattar dehydratisering av en förening med formeln: \\ ( g j R / sozcrz HO I CH för framställning av en racemisk blandning med formeln I följt av enantiomerernà. upplösning till de vänstervrídande och högervridande Q genom Éildning av diastereomera salter av den racemiska bland- vinsyra med en optisk aktiv syra, såsom di-p-toluoyl-d-vinsyra, i ett lösningsmedel, såsom bensen, följt av separation av det di- astereomera paret salter, såsom genom fraktíonell kristallisation, K följt av separat behandling av varje salt med ett alkali för fri- göring av (f¥-och (-)-enantiomererna. K

2. Förfarande enligt Érav 1; knä n n_e t e c k n a t Idärav, ' att man framställer (-)-l-metyl-fl-(3-trifluorometylsulfonyl-5H-di- benso{a,d}cyklohepten-5-yliden)piperidin eller farmaceutiskt godtag- bart salt därav.

3. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer (+)-1-metyl-N-(3-trifluorometylsulfonyl-5H-di- benso{a,d}cyklohepten-5-yliden)piperídín eller farmaceutiskt godtag- bart salt därav.