SE413139B - PROCEDURE FOR PREPARING 11-CIS-13-DESMETHYL-VITAMIN-A-ACID - Google Patents

PROCEDURE FOR PREPARING 11-CIS-13-DESMETHYL-VITAMIN-A-ACID

Info

Publication number
SE413139B
SE413139B SE7513080A SE7513080A SE413139B SE 413139 B SE413139 B SE 413139B SE 7513080 A SE7513080 A SE 7513080A SE 7513080 A SE7513080 A SE 7513080A SE 413139 B SE413139 B SE 413139B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
acid
cis
vitamin
desmethylvitamin
formula
Prior art date
Application number
SE7513080A
Other languages
Swedish (sv)
Other versions
SE7513080L (en
Inventor
H Scholz
H Koenig
J Paust
W-W Wiersdorff
W Blechschmidt
R Kretzschmar
E Christophers
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of SE7513080L publication Critical patent/SE7513080L/en
Publication of SE413139B publication Critical patent/SE413139B/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/006—Antidandruff preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/24—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by six-membered non-aromatic rings, e.g. beta-carotene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

7513080-7 och derivat därav är farmakologiskt aktiva och i synnerhet har aktiverande inflytande på cellregenerationen. 7513080-7 and derivatives thereof are pharmacologically active and in particular have activating influence on cell regeneration.

Uppfinningen avser ett förfarande för framställning av lleëis-13-desmetylvitamin-A-syra av formel I, vilket ut- märkes av att man omsätter en förening av formeln l /\/\/'\ê 653, där X' betyder en organisk eller oorganisk anjon, såsom en halogenidíon, i synnerheï bromid- eller kloridïon, en vätesulfat- jon eller en tosylatjon, med en förening av formeln °\ c 1/ \__ :v 'New *där R3 betyder en väteatom, en alkylgrupp med högst M kolatomer, t.ex. metyl-, etyl-, n-propyl-, ísopropyl-, n-hutyl-, isobutyl- eller sek-butylgrupp, en ammoniumgrupp eller en alkalimetall- atom, t.ex. natrium- eller kaliumatom, i ett inert lösnings- 7513080-7 medel vid en temperatur av -20 till +3G°C i närvaro av en bas, så att man erhåller en isomerblandning av föreningar med formlerna / íi \ \ \/\\\/C\OR3 v \ \ vI Ü o/C\oR3 vari R3 har ovan angiven betydelse, och ur denna isomerblandning utvinner den önskade 11-cis-13-desmetylvitamín-A-syran genom separering och,när blandningen är en esterblandning, förtvålning före eller efter separeringen.The invention relates to a process for the preparation of leeis-13-desmethylvitamin-A-acid of formula I, which is characterized by reacting a compound of formula l / \ / \ / '\ ê 653, where X' represents an organic or an inorganic anion, such as a halide ion, in particular bromide or chloride ion, a hydrogen sulphate ion or a tosylate ion, with a compound of the formula ° \ c 1 / \ __: carbon atoms, e.g. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-hutyl, isobutyl or sec-butyl group, an ammonium group or an alkali metal atom, e.g. sodium or potassium atom, in an inert solvent at a temperature of -20 to + 3G ° C in the presence of a base, so as to obtain an isomeric mixture of compounds of the formulas / íi \ \ \ \ / \\\ Wherein R 3 has the meaning given above, and from this isomer mixture the desired 11-cis-13-desmethylvitamin A-acid is recovered by separation and, when the mixture is an ester mixture, saponification before or after separation.

Utgångsföreningarna av formel III är kända, och metoder för deras skriften 1 060 386).The starting compounds of formula III are known, and methods for their specification are 1,060,386).

Framställningen av den som utgângsförening använda fumar- aldehydsyran och dess derivat eller salter (formel IV) beskrivs i Annalen der Chemie 697, 42 (1966). Man använder företrädesvis föreningar av formel IV, vari R3 betyder en väteatom, metylgrupp, etylgrupp, natriumatom, kaliumatom eller ammoniumgrupp. framställning kan hämtas ur litteraturen (tyska patent- För omsättning av en förening av formeln III med en förening av formeln IV inom det angivna temperaturområdet, där temperaturer av -20 till +30°C föredras, kan man som inert orga- niskt lösningsmedel använda en dialkyleter eller en mättad cyk~ lisk eter, såsom dietyleter, dioxan eller tetrahydrofuran, ett cyk- liskt kolväte, såsom cyklohexan, ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, toluen eller xylen, nitrobensen, en nitril eller ester av en lägre alifatisk karbonsyra, såsom aoetonitril eller ättikester, en amid av en lägre alifatisk karbonsyra, såsom dimetylformamid, eller en lägre alifatísk alkohol, såsom metanol, etanol eller isopropanol. 7513080-'7 Som bas kan man använda en alkali- eller jordalkalihydroxid, ett alkoholat, t.ex. natriummetylat och natriumetylat, en amin eller en kvävebas, t.ex. ammoniak. Den lämpligen använda mängden bas kan beräknas stökiometriskt för omvandling av föreningen av formeln III i motsvarande ylid.The preparation of the starting compound fumaraldehyde acid and its derivatives or salts (formula IV) is described in Annalen der Chemie 697, 42 (1966). Preferably, compounds of formula IV are used, wherein R 3 represents a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, sodium atom, potassium atom or ammonium group. For the reaction of a compound of formula III with a compound of formula IV within the indicated temperature range, where temperatures of -20 to + 30 ° C are preferred, one can use as an inert organic solvent a dialkyl ether or a saturated cyclic ether such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, a cyclic hydrocarbon such as cyclohexane, an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene, nitrobenzene, a nitrile or ester of a lower aliphatic carboxylic acid such as acetonitrile or acetic ester, an amide of a lower aliphatic carboxylic acid, such as dimethylformamide, or a lower aliphatic alcohol, such as methanol, ethanol or isopropanol 75. As a base, an alkali or alkaline earth metal hydroxide, an alcoholate, eg sodium methylate, may be used. and sodium ethylate, an amine or a nitrogen base, eg ammonia The suitably used amount of base can be calculated stoichiometrically to convert the compound of formula III into the corresponding ylide.

De angivna reaktionsbetingelserna motsvarar dem vid den kända Wittig-reaktionen (Organic Reactions, 14, 270 (1965)). Den vid denna reaktion utfallande isomerblandningen kan separeras genom omkristallisation eller genom kromatografi på en pelare, För omkristallisering kan man använda metanol eller en blandning av heptan och isopropanol. För pelarkromatografisk separation lämpar sig en kiselgelpelare med petroleumeter eller petroleumeter och eter som elueringsmedel.The stated reaction conditions correspond to those of the known Wittig reaction (Organic Reactions, 14, 270 (1965)). The isomer mixture resulting from this reaction can be separated by recrystallization or by chromatography on a column. For recrystallization, methanol or a mixture of heptane and isopropanol can be used. For column chromatographic separation, a silica gel column with petroleum ether or petroleum ether and ether is suitable as eluent.

Man kan också först förtvåla de erhållna estrarna av formeln V eller VI och genomföra separationen av isomerbland- ningen i karbonsyrastadiet. Estrarna av formeln V eller VI kan förtvälas på känt sätt. Lämpligen värmer man med 1 - 3 mol stark bas, t.ex. natriumhydroxid eller kaliumhdyroxid, i en lämplig alkohol, t.ex. etanol, till kvantitativ förtvälning. Separeringen av karbonsyrorna kan ske genom omkristallisering ur metanol eller pelarkromatografiskt liksom vid separation av estrarna. 13-desmetylvitamin-A-syraderivat kan framställas genom att man omvandlar den erhållna fria syran i ett funktionellt syraderivat och omsätter med en lämplig förening RIH, där R1 betyder en alkoxigrupp med högst 4 kolatomer, en eventuellt hydroxyl- eller karboxylsubstituerad fenoxigrupp, en eventuellt med alkylgrupper med högst H kolatomer eller med fenylgrupper, som eventuellt är substituerade med hydroxylgrupper, alky1~ grupper med högst U kolatomer, karboxylgrupper, karboxi- metylgrupper eller karboxietylgrupper, mono- eller disubstitu- erad aminogrupp, en tre- eller sexledad mättad kvävehaltig heterocyklisk grupp, som eventuellt innehåller en syreatom som ringled, en acylgrupp med 2 - 4 kolatomer, en azidogrupp eller en eventuellt metyl- eller fenylsubstituerad hydrazingrupp eller en CIQHQSCOO-grupp med konfigurationen av 11-cis-13-desmetyl- vitamin-A-syra.It is also possible to first saponify the resulting esters of formula V or VI and carry out the separation of the isomer mixture in the carbonic acid stage. The esters of formula V or VI can be sealed in a known manner. It is convenient to heat with 1 - 3 mol strong base, e.g. sodium hydroxide or potassium hydroxide, in a suitable alcohol, e.g. ethanol, for quantitative digestion. The separation of the carboxylic acids can take place by recrystallization from methanol or column chromatography as well as by separation of the esters. 13-Desmethylvitamin A-acid derivative can be prepared by converting the resulting free acid into a functional acid derivative and reacting with a suitable compound RIH, where R1 represents an alkoxy group having not more than 4 carbon atoms, an optionally hydroxyl- or carboxyl-substituted phenoxy group, optionally with alkyl groups having not more than H carbon atoms or having phenyl groups which are optionally substituted by hydroxyl groups, alkyl groups having not more than U carbon atoms, carboxyl groups, carboxymethyl groups or carboxyethyl groups, mono- or disubstituted amino group, a tri- or six-membered saturated nitrogen optionally containing an oxygen atom as a ring link, an acyl group having 2 to 4 carbon atoms, an azido group or an optionally methyl- or phenyl-substituted hydrazine group or a CIQHQSCOO group having the configuration of 11-cis-13-desmethyl-vitamin-A-acid.

Det föredragna funktionella 11-cis-13~desmetyl-vitamin-Af syraderivatet är den motsvarande syrakloriden, som kan framställas '7513080-7 på känt sätt och utan svårighet med en oorganisk syrahalogenid, t.ex. tionylklorid. Det är lämpligt att använda syrakloriden i ett vattenfritt organiskt lösningsmedel. Som sådant kan exempelvis dietyleter, tetrahydrofuran, bensen eller toluen användas. Det är lämpligt att omsätta syrakloriden vidare omedelbart efter framställningen.The preferred functional 11-cis-13-desmethyl-vitamin-Af acid derivative is the corresponding acid chloride, which can be prepared in a known manner and without difficulty with an inorganic acid halide, e.g. thionyl chloride. It is convenient to use the acid chloride in an anhydrous organic solvent. As such, for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, benzene or toluene can be used. It is convenient to react the acid chloride further immediately after the preparation.

Den motsvarande syrakloriden kan omsättas med en alkohol, fenol, primär eller sekundär amin, syra, azid eller hydrazinför- ening, motsvarande de för R1 angivna betydelserna, lämpligen vid -2000 till +50°C. Det är fördelaktigt att genomföra reak- tionen i fränvaro av syre i inertgasatmosfär, t.ex. under kväve, och under undvikande av stark belysning. Det är lämpligt att uppfânga den vid reaktionen bildade vätekloriden med en stökiomet- riskt ekvivalent mängd väteklorídacceptor. Härtill kan man använda en tertiär amin, såsom trietylamin eller-pyridin, eller vid fram- ställning av amider ett lämpligt överskott av den för omsättning avsedda aminen.The corresponding acid chloride can be reacted with an alcohol, phenol, primary or secondary amine, acid, azide or hydrazine compound, corresponding to the meanings given for R1, suitably at -2000 to + 50 ° C. It is advantageous to carry out the reaction in the absence of oxygen in an inert gas atmosphere, e.g. under nitrogen, and while avoiding strong lighting. It is convenient to capture the hydrogen chloride formed in the reaction with a stoichiometrically equivalent amount of hydrogen chloride acceptor. For this purpose, a tertiary amine, such as triethylamine or pyridine, can be used, or in the preparation of amides a suitable excess of the amine intended for reaction.

Den enligt uppfinningen framställda föreningen och dess derivat visar överraskande effekter på cellregenerationen. De aktiverar cellens ämnesomsättning och främjar granulation, varför de kan användas som terapeutiska medel för topisk eller systemisk administration.The compound of the invention and its derivatives show surprising effects on cell regeneration. They activate the cell's metabolism and promote granulation, so they can be used as therapeutic agents for topical or systemic administration.

Exempelvis har 11-cis-13-desmetylvítamin-A-syra väsent- ligt starkare verkan än den kända vitamin-A-syran. Om man exempel- vis försätter en genom trypsinbehandling (0,25 %) av marsvinshud 7 erhållen kultur av epidermisceller in vitro med vitamin-A-syra eller 11-cis-13-desmetyl-vitamin-A-syra eller ett derivat därav, t.ex. 11-cis-13-desmetylvitamin-A-syrasalicylsyraester, löst i dimetylsulfoxid, och inkuberar 1 timme med 2 uCi 3H-tymidin- metyl-3H, är den stimulerande verkan på celltillväxten vid DNA- syntesen, mätt såsom tymidininbyggnad medelst vätskescintilla- tionsräkning, tydligt iakttagbar (metodiken beskrivs av.For example, 11-cis-13-desmethylvitamin A acid has a significantly stronger effect than the known vitamin A acid. For example, if a culture of epidermal cells obtained by trypsin treatment (0.25%) of guinea pig skin 7 is continued in vitro with vitamin A acid or 11-cis-13-desmethyl vitamin A acid or a derivative thereof, t .ex. 11-cis-13-desmethylvitamin-A-acid salicylic acid ester, dissolved in dimethyl sulfoxide, and incubated for 1 hour with 2 μCi 3H-thymidin-methyl-3H, is the stimulating effect on cell growth in DNA synthesis, measured as thymidine incorporation by liquid scintillation. clearly observable (the methodology is described by.

E. Christophers, The Journal of Investigative Dermatology, 63, nr 6, 1974). En framträdande aktivitet finner man vid 11-cis-13-desmetylvitamin-A-syra. Vid tillsats av 10 ug/ml cell- kultur är den stimulerande effekten av 11-cis-13-desmetylvitamin-A- syra i genomsnitt mer än en och en halv gånger så stor. Vitamin-A- syra höjer tillväxten till ca 3 gånger tillväxten av kontroll- j 7513080-7 cellkulturen, och 11-cis~13-desmetylvitamin-A-syra höjer den till caf5 gånger. I mindre mån är även 11-cis-13-desmetylvitamin- A-syrasalicylsyraester verksam.E. Christophers, The Journal of Investigative Dermatology, 63, No. 6, 1974). A prominent activity is found in 11-cis-13-desmethylvitamin A-acid. When 10 μg / ml cell culture is added, the stimulating effect of 11-cis-13-desmethylvitamin A acid is on average more than one and a half times greater. Vitamin A acid raises the growth to about 3 times the growth of the control cell culture, and 11-cis-13-desmethylvitamin A acid raises it to caf5 times. To a lesser extent, 11-cis-13-desmethylvitamin A-acid salicylic acid ester is also effective.

Följande tabell visar inverkan av 11-cis-13-desmetylvita- min-A-syra och 11-cis-13-desmetylvitamin-A-syrasalicylsyraester i jämförelse med vitamin-A-syra på DNA-syntesen av in vitro odlade epidermisceller.The following table shows the effect of 11-cis-13-desmethylvitamin-A-acid and 11-cis-13-desmethylvitamin-A-acid salicylic acid ester in comparison with vitamin-A-acid on the DNA synthesis of in vitro cultured epidermal cells.

Inkuberad Antal Genomsnittlig substans , försök DNA-syntes i (10 ug/ml) ' 1) procent av - kontroll 2) Kontroll _ 3 100 11-cis-13-desmetvl- _ vitamin-A-syra 3 552,3 11-cis-13-desmetyl- vitamin-A-syra- * salicylsyraester p 169,2 Vitamin-A-syra__ 7 3 '391,7 1) Varje resultat är ett medelvärde från 3 försök. 2) Mätt som cpm/kultnr 3H~TdR-inbyggnad vid 1 - 2 timmars inku- bafi°nn<1ßci an-TaR>.Incubated Number Average substance, try DNA synthesis in (10 ug / ml) '1) percent of - control 2) Control _ 3 100 11-cis-13-desmethyl- _ vitamin-A-acid 3,552.3 11-cis -13-desmethyl- vitamin-A-acid- * salicylic acid ester p 169.2 Vitamin-A-acid__ 7 3 '391.7 1) Each result is an average from 3 experiments. 2) Measured as cpm / cult no. 3H ~ TdR incorporation at 1 - 2 hours of incubation <1ßci an-TaR>.

Den framträdande verkan av 11-cis-13-desmetylvitamín-A- syra på tillväxten av epitelceller kan visas även in vivo. Om man enligt Heites metod (Arzneímíttel-Porschung 23, 13H2, 1973) an- sätter en vävnadsdefekt dubbelsidigt på ett kaninöra genom att under narkos stansa ut ett cirkelrunt stycke av 6 mm diameter ge- nom alla vävnadsskíkt i örat och skada defektområdet med röntgen- strålning (500 R, 55 kV, tubus 1,5 cm, hudavstànd 10 cm) samt hämmar den spontana sårläkningen genom daglig applikation av prednisolon (1 - 2 mg/kg subkutant), leder daglig lokal behand- ling på ena sidan med ett gelpreparat, som innehåller 0,05 % 11-cis-13-desmetylvitamin-A-syra eller vitamin-A-syra inom loppet av 4 - 7 veckor till signifikant snabbare defektläkning än be- handling med ett inert gel på den kontralaterala sidan. Även här visar 11-cis-13-desmetylvitamin-A-syra den starkaste sårregenererande aktiviteten. Sålunda minskar sàrdiametern inom 6 veckor vid behandling med 11-cis-13-desmetylvitamin-A-syra med .7513080-7 54 % av defektstorleken vid försökets början, vid behandling med vitamin-A-syra med 43 17,2 - 19,9 e.The prominent effect of 11-cis-13-desmethylvitamin A-acid on the growth of epithelial cells can also be shown in vivo. If, according to Heite's method (Arzneímíttel-Porschung 23, 13H2, 1973), a tissue defect is applied bilaterally to a rabbit ear by punching a circular piece 6 mm in diameter through anesthesia through all tissue layers in the ear and damaging the defect area with X-rays. radiation (500 R, 55 kV, tube 1.5 cm, skin distance 10 cm) and inhibits the spontaneous wound healing through daily application of prednisolone (1 - 2 mg / kg subcutaneously), leads daily local treatment on one side with a gel preparation , which contains 0.05% 11-cis-13-desmethylvitamin-A-acid or vitamin-A-acid within the course of 4-7 weeks to significantly faster defect healing than treatment with an inert gel on the contralateral side. Here, too, 11-cis-13-desmethylvitamin A-acid shows the strongest wound regenerating activity. Thus, the wound diameter decreases within 6 weeks when treated with 11-cis-13-desmethylvitamin A-acid by .7513080-7 54% of the defect size at the beginning of the experiment, when treated with vitamin A acid by 43 17.2 - 19.9 e.

Föreningen enligt uppfinningen kan användas vid behandling av sjukdomar och skador, som har att göra med störningar av rege- nerationen, exempelvis brännskador, störd sårläkning, akne, för- % och vid behandling med inert gel med horningsstörningar, såsom iktyos, psoriasis, pityiasis, rosacea eller mjäll.The compound of the invention can be used in the treatment of diseases and injuries which have to do with disorders of regeneration, for example burns, disturbed wound healing, acne, pre-% and in the treatment of inert gel with horny disorders, such as ichthyosis, psoriasis, pityiasis, rosacea or dandruff.

Användbara terapeutiska medel kan innehålla föreningen enligt uppfinningen eller ett derivat därav som aktiv substans jämte brukliga bärmaterial eller utspädningsmedel. I motsvarighet till den önskade applikationsarten kan lämpliga farmaceutiska beredningar framställas på brukligt sätt under användning av brukliga farmaceutiska hjälpmedel. Beredningar för utvärtes bruk på huden är exempelvis lösningar, gel, krämer, salvor och puder. Be- redningar för systemiskt bruk är exempelvis tabletter, kapslar, dragéer och lösningar. Föredragna preparat för lokal använd- ning är lösningar, krämer och gel, för systemisk användning droppar och kapslar. Beredningarna innehåller företrädesvis 11-cis-13-desmetylvitamin-A~syra eller 11-cis-13-desmetyl- vitamin-A-syrasalicylsyraester.Useful therapeutic agents may contain the compound of the invention or a derivative thereof as the active substance as well as conventional carriers or diluents. Corresponding to the desired type of application, suitable pharmaceutical preparations can be prepared in a conventional manner using conventional pharmaceutical excipients. Formulations for topical use on the skin are, for example, solutions, gels, creams, ointments and powders. Preparations for systemic use are, for example, tablets, capsules, dragees and solutions. Preferred preparations for topical use are solutions, creams and gels, for systemic use drops and capsules. The formulations preferably contain 11-cis-13-desmethylvitamin-A-acid or 11-cis-13-desmethyl-vitamin-A-acid salicylic acid ester.

De terapeutiska medlen innehåller den enligt uppfinningen framställda föreningen eller ett derivat därav i en koncentration av 0,01 - 1 %, företrädesvis 0,05 - 0,1 %, för lokal användning.The therapeutic agents contain the compound of the invention or a derivative thereof in a concentration of 0.01 - 1%, preferably 0.05 - 0.1%, for topical use.

För systemiskt bruk föreligger de företrädesvis i en enkeldos av 1 - 5 mg eller som dygnsdos upp till 100 mg.For systemic use, they are preferably in a single dose of 1 to 5 mg or as a daily dose up to 100 mg.

Vanligen använda farmaceutisk-tekniska hjälpmedel är exempelvis för lokal användning alkoholer, såsom isopropanol, oxietylerad ricinolja, oxietylerad hydrerad ricinolja, poly- akrylsyra, glycerolmonostearat, paraffinolja, polyetylenglykol 400 och dess stearat samt etoxylerade fettalkoholer, för systemisk användning mjölksocker, propylenglykol och etanol.Commonly used pharmaceutical-technical aids are, for example, for topical use alcohols such as isopropanol, oxyethylated castor oil, oxyethylated hydrogenated castor oil, polyacrylic acid, glycerol monostearate, paraffin oil, polyethylene glycol 400 and its stearate and ethoxylated fatty alcohols, for systemic use propylene.

Exempel 1 ' Till en lösning av 1,5 mol B-jonylidentrifenylfosfonium- klorid i dimetylformamid sätter man 192 g (1,5 mol) fumaraldehyd- syraetylester, kyler till -20°C och tillsätter 3 mol natrium- etylat. Efter 3 tinmnvu omrörning vid rumstemperatur häller man reaktionsblandningen i överskott av 20-procentig svavelsyra. Man 7513080-7 ' extraherar fem gånger med 800 ml n-heptan och tvättar de samman- slagna heptanextrakten tre gånger med 1 l 60-procentig vatten- haltig metanol och en gång med 2 l vatten. Efter torkning och indunstning får man 405 g råolja. Râoljan värms 2 h under åter- lopp med 1,85 l N etanollösning av kaliumhydroxid. Man surgör med 800 ml 20-procentig svavelsyra, extraherar med eter, tvättar eterfasen med vatten och índunstar efter torkning. Man får 362 g råprodukt, som löses i R 1 varm petroleumeter. Genom kylning till -2000 kan man isolera 154 g kristallín blandning, som enligt 220 MHz NMR-spektrum består av alltrans-13-desmetylvitamin- A-syra och 11-cis~13-desmetylvitamin-A~syra. Genom omkristallisering flera gånger ur metanol kan man isolera 50 g ren 11-cis-13~des- metylvitamin-A-syra av formeln som gula kristaller (smp. 151 - 156°C).Example 1 To a solution of 1.5 moles of β-ionylidene triphenylphosphonium chloride in dimethylformamide is added 192 g (1.5 moles) of fumaraldehyde acid ethyl ester, cooled to -20 ° C and 3 moles of sodium ethylate are added. After stirring for 3 minutes at room temperature, the reaction mixture is poured into excess 20% sulfuric acid. 7513080-7 'Extract five times with 800 ml of n-heptane and wash the combined heptane extracts three times with 1 l of 60% aqueous methanol and once with 2 l of water. After drying and evaporation, 405 g of crude oil are obtained. The crude oil is heated for 2 hours under reflux with 1.85 l of N ethanol solution of potassium hydroxide. Acidify with 800 ml of 20% sulfuric acid, extract with ether, wash the ether phase with water and evaporate to dryness. 362 g of crude product are obtained, which is dissolved in R1 hot petroleum ether. By cooling to -2000, 154 g of crystalline mixture can be isolated, which according to the 220 MHz NMR spectrum consists of all-trans-13-desmethylvitamin-A-acid and 11-cis-13-desmethylvitamin-A-acid. By recrystallization several times from methanol, 50 g of pure 11-cis-13-des-methylvitamin A-acid of the formula can be isolated as yellow crystals (m.p. 151-156 ° C).

Analys: C19H2602 mv. 286,H0 funnet C 79,5 % H 8,8 % O 11,2 % ber.g C 79,68 % H 9,15 % 0 11,17 % 220 MHz HNMR: 11-cís-13-desmetylvitamin-A-syra UV i ísopropanol: lmaxS54 nm, Eâ 1 200 13 C-NMR (CDCl3 TMS-Standard) 7513080*? Den ändrade numreringen i formeln ovan åsyftar endast NMR-tillordningen i överensstämmelse med 0. Isler, Carotenoíds, Basel 1974.Analysis: C19H2602 mv. 286, H0 found C 79.5% H 8.8% O 11.2% ber.g C 79.68% H 9.15% 0 11.17% 220 MHz HNMR: 11-cis-13-desmethylvitamin-A -acid UV in isopropanol: lmaxS54 nm, Eâ 1 200 13 C-NMR (CDCl3 TMS-Standard) 7513080 *? The change in numbering in the formula above refers only to the NMR assignment in accordance with 0. Isler, Carotenoíds, Basel 1974.

Kolatom 1 y-x ÉLDCXJQUIT-FYJJN) 11 12 13 14 16 17 18 19 ExemBel,2 Kemisk förskjutning (ppm) 34,3 39,7 19,3 33,2 130,4 137,5 129,8 137,2 1u1,u 124,1 134,1 125,1 141,0 120,0 172,8 29,0 29,0 21,7 12,5 I en lösning av 0,652 mol B-jonylidentrífenylfosfonium- klorid och 66 g (0,66 mol) fumaraldehydsyra i 1600 ml metanol inleder man vid -2o°c till -2s°c sa g till sätter man 100 ml 30-procentig metanollösning av natrium- metylat. Man omrör 1,5 h vid rumstemperatur och sedan 0,5 h vid 40°C. Man indunstar i rotationsindunstare, surgör med 10-procentig svavelsyra och extraherar med eter. Eterfasen tvättas med vatten, torkas och indunstas. Återstoden renas pelarkromatografiskt över kiselgel (elueringsmedel petroleumeter-eter 10:1) och omkristal- liseras ur metanol. Man får i 30,3 vitamin-A-syra.Carbon atom 1 yx ÉLDCXJQUIT-FYJJN) 11 12 13 14 16 17 18 19 Example, 2 Chemical displacement (ppm) 34.3 39.7 19.3 33.2 130.4 137.5 129.8 137.2 1u1, u 124.1 134.1 125.1 141.0 120.0 172.8 29.0 29.0 21.7 21.5 In a solution of 0.652 moles of B-ionylidene triphenylphosphonium chloride and 66 g (0.66 moles) fumaraldehyde acid in 1600 ml of methanol is started at -2 ° C to -2 ° C and then 100 ml of 30% methanol solution of sodium methylate are added. Stir for 1.5 hours at room temperature and then for 0.5 hour at 40 ° C. Evaporate in a rotary evaporator, acidify with 10% sulfuric acid and extract with ether. The ether phase is washed with water, dried and evaporated. The residue is purified by column chromatography over silica gel (eluent petroleum ether-ether 10: 1) and recrystallized from methanol. You get in 30.3 vitamin A acid.

C1sH2s°2 funnet Analys: ber' UV i etanol: Amax % mv. 285,40 C 79,5 % H 9,0 % C 79,68 % H 9,15 % ass nm, så 1 180 utbyte 11-cis-13-desmetyl- O 11,6 % 0 11,17 % 7513080-7 26 Exempel 3 En lösning framställes innehållande 0,5 g 11-cis-13- desmetyl-vitamin-A-syra, 35 g oxietylerad hydrerad ricinolja ("Cremophor RH 40", BASF AG), 35 g polyetylenglykol 400, 10 g oxietylerad ricinolja ("Softigen 767", Chemische Werke Witten) och demineraliserat vatten till 100 g. "Cremophor RH 40" och "Softigen 767" blandas och värms till 7000. Den aktiva substansen löses under omrörning, och polyetylenglykolen tillsätts. Lös- ningen kyls till 4000 och sätts under omrörning långsamt till UOOC varmt vatten. Den färdiga lösningen filtreras och införs i flaskor på exempelvis 100 ml.C1sH2s ° 2 found Analysis: ber 'UV in ethanol: Amax% mv. 285.40 C 79.5% H 9.0% C 79.68% H 9.15% ass nm, so 1 180 yield 11-cis-13-desmethyl-O 11.6% 0 11.17% 7513080- Example 3 A solution is prepared containing 0.5 g of 11-cis-13-desmethyl-vitamin-A acid, 35 g of oxyethylated hydrogenated castor oil ("Cremophor RH 40", BASF AG), 35 g of polyethylene glycol 400, 10 g of oxyethylated castor oil ("Softigen 767", Chemische Werke Witten) and demineralized water to 100 g. "Cremophor RH 40" and "Softigen 767" are mixed and heated to 7000. The active substance is dissolved with stirring, and the polyethylene glycol is added. The solution is cooled to 4000 and slowly added to UOOC hot water with stirring. The finished solution is filtered and introduced into bottles of, for example, 100 ml.

Exempel H En kräm framställs av 1 g 11-cis-13-desmetylvitamin-A- syra, 0,1 g butylhydroxitoluen, 11 g glycerolmonostearat, 6 g polyetylenglykøl-#00-Stearat, 4 g etoxylerad fettalkohol, 10 g paraffinolja, 0,2 g pvhydroxibensoesyraester ("Nipasteril", Nipalaboratorium, Hamburg), 0,1 g parfymolja och demineralíserat vatten till 100 g. Fetterna smälts, och den finpulvriserade aktiva substansen och butylhydroxitoluenen fördelas däri under om- rörning (lösning I). Vattnet uppkokas med "Nipasteril" och kyls till 65°C (lösning II). I små portioner emulgeras lösning II under god omrörning i lösning I. Efter kylning till 4500 till- sätts parfymoljan och emulsionen kyls under omrörning till rumstemperatur. Den färdiga krämen förpackas i invändigt skydds- lackerade tuber. §xempel 5 Ett gel framställes av 0,01 g 11-cis-13-desmetylvitamin-A- syra, 0,1 g butylhydroxitoluen, 35 g oxietylerad ricinolja ("Cremoph0r EL", BASF AG), 20 g isopropanol, 1,5 g polyakrylsyra ("Carbopol", Goodrich Hamburg), 0,002 g trietanolamin, 0,2 g p-hydroxibensoesyraester ("Nipasteril"), och demineraliserat vatten till 100 g, "Cremophor EL" värms till 60°C, den aktiva substansen och butylhydroxitoluenen löses under omrörning. Isopro- panolen, vari "Nipasteril" har lösts, inblandas (lösning I).Example H A cream is prepared from 1 g of 11-cis-13-desmethylvitamin A-acid, 0.1 g of butylhydroxytoluene, 11 g of glycerol monostearate, 6 g of polyethylene glycol # 00-stearate, 4 g of ethoxylated fatty alcohol, 10 g of paraffin oil, 0, 2 g of hydroxybenzoic acid ester ("Nipasteril", Nipalaboratorium, Hamburg), 0.1 g of perfume oil and demineralized water to 100 g. The fats are melted, and the finely powdered active substance and the butylhydroxytoluene are distributed therein with stirring (solution I). The water is boiled with "Nipasteril" and cooled to 65 ° C (solution II). In small portions, solution II is emulsified with good stirring in solution I. After cooling to 4500, the perfume oil is added and the emulsion is cooled with stirring to room temperature. The finished cream is packaged in internally protective lacquered tubes. Example 5 A gel is prepared from 0.01 g of 11-cis-13-desmethylvitamin A-acid, 0.1 g of butylhydroxytoluene, 35 g of oxyethylated castor oil ("CremophOR EL", BASF AG), 20 g of isopropanol, 1.5 g polyacrylic acid ("Carbopol", Goodrich Hamburg), 0.002 g triethanolamine, 0.2 g p-hydroxybenzoic acid ester ("Nipasteril"), and demineralized water to 100 g, "Cremophor EL" heated to 60 ° C, the active substance and butylhydroxytoluene dissolve while stirring. The isopropanol in which "Nipasteril" has been dissolved is mixed in (solution I).

"Carbopol" fördelas under kraftig omrörning i vattnet (lösning II)."Carbopol" is distributed with vigorous stirring in the water (solution II).

Lösning II inblandas i små portioner i lösning I under god 1 omrörning. Blandningens pH inställes på 4,5 med trietanolamin.Solution II is mixed in small portions into solution I with good stirring. The pH of the mixture is adjusted to 4.5 with triethanolamine.

Det färdiga gelet förpackas i invändigt skyddslackerade tuber. 7513080-7 11 Exempel 6 7 Ett hàrvatten framställs av 0,5 g 11-cis-13-desmetyl- vitamin-A-syra, 60 g etanol, 0,5 g polyolfettsyraester, 0,12 g mjölksyra, 1 g parfym och demineraliserat vatten till 100 g.The finished gel is packaged in internally protective lacquered tubes. Example 6 7 A hair lotion is prepared from 0.5 g of 11-cis-13-desmethyl-vitamin-A acid, 60 g of ethanol, 0.5 g of polyol fatty acid ester, 0.12 g of lactic acid, 1 g of perfume and demineralized water to 100 g.

Den aktiva substansen, parfymen och polyolfettsyraestern löses i etanol, och vattnet och mjölksyran tillsättes. Efter 5 dygns lagring filtreras lösningen och införs i bruna flaskor.The active substance, the perfume and the polyol fatty acid ester are dissolved in ethanol, and the water and lactic acid are added. After 5 days of storage, the solution is filtered and introduced into brown bottles.

För systemisk användning lämpliga beredningar eller läkemedelsbärare anges i följande exempel.Suitable formulations or drug carriers for systemic use are set forth in the following examples.

Exempel 7 En som droppar användbar lösning framställs av 0,1 g 11-cis-13~desmetylvitamin-A-syra, 25 g propylenglykol och etanol till 50 g. Etanolen och propylenglykolen blandas, och den aktiva substansen löses under värmning till 3500 och omrörning.Example 7 A dropwise useful solution is prepared from 0.1 g of 11-cis-13-desmethylvitamin A-acid, 25 g of propylene glycol and ethanol to 50 g. The ethanol and propylene glycol are mixed, and the active substance is dissolved with heating to 3500 and stirring. .

Efter filtrering fylles mörka droppflaskor med lösningen.After filtration, dark dropper bottles are filled with the solution.

Exempel 8 Hårdgelatinkapslar framställs innehållande 0,005 g 11-cis-13-desmetylvitamin-A-syra och mjölksocker till 0,25 g.Example 8 Hard gelatin capsules are prepared containing 0.005 g of 11-cis-13-desmethylvitamin A-acid and lactose to 0.25 g.

Bestàndsdelarna siktas och blandas, och i en lämplig maskin för fyllning och slutning av kapslar fylles därmed hårdgelatin- kapslar av storlek 2.The ingredients are sieved and mixed, and in a suitable machine for filling and closing capsules, hard gelatin capsules of size 2 are thus filled.

Claims (1)

1. , 7513080-ve PATENTKRAV 7 Förfarande för framställning av 11-cis-13-desmetyl- vitamin~A-syra av formeln k ä n n e t e c k n a t av att man (a) omsätter en förening med formeln f _ P(C8H5)3 X III- vari X- betyder en organisk eller oorganisk anjon, såsom en halogenidjon, i synnerhet bromid- eller kloridjon, en vätesulfat- jdn eller en tosylatjon, med en förening av formeln C - Iv där R3 betyder en väteatom, en alkylgrupp med högst H kolatomer, en ammoniumgrupp eller en alkalimetallatom, i ett ínert lös- ningsmedel vid en temperatur av -20 till +30°C i närvaro av en 7513080-7 13 bas, så att man erhåller en isomerblandníng av föreningar med formlerna VI vari R3 har ovan angiven betydelse, och (b) ur den nyssnämnda isomerblandningen utvinner den önskade 1l-cis-lS-desmetylvítamin- A~syran genom separering och, när blandningen är en esterbland- ning; förtvålning före eller efter separeringen. ANFÖRDÅVPUBLIKÅTIONER2 Sverige 388 A1? (C07C 175/OD)1. Process for the preparation of 11-cis-13-desmethyl-vitamin A-acid of the formula characterized in that (a) reacting a compound of the formula f-P (C8H5) 3 X III wherein X- represents an organic or inorganic anion, such as a halide ion, in particular bromide or chloride ion, a hydrogen sulphate ion or a tosylate ion, with a compound of formula C - Iv wherein R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having not more than H carbon atoms , an ammonium group or an alkali metal atom, in an inert solvent at a temperature of -20 to + 30 ° C in the presence of a base, so as to obtain an isomeric mixture of compounds of formulas VI wherein R and (b) recovering from the aforementioned isomer mixture the desired 11-cis-1S-desmethylvitamin A acid by separation and, when the mixture is an ester mixture; saponification before or after separation. ANFÖRDÅVPUBLIKÅTIONER2 Sweden 388 A1? (C07C 175 / OD)
SE7513080A 1974-12-03 1975-11-20 PROCEDURE FOR PREPARING 11-CIS-13-DESMETHYL-VITAMIN-A-ACID SE413139B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19742456959 DE2456959A1 (en) 1974-12-03 1974-12-03 4- (E) - AND 4- (Z) -7-METHYL-9- (2,6,6TRIMETHYL-1-CYCLOHEXEN-1-YL) -NONA-2,4,6,8TETRAEN CARBONIC ACID, ITS DERIVATIVES AND CONTAINING THEM PREPARATIONS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7513080L SE7513080L (en) 1976-06-04
SE413139B true SE413139B (en) 1980-04-21

Family

ID=5932289

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7513080A SE413139B (en) 1974-12-03 1975-11-20 PROCEDURE FOR PREPARING 11-CIS-13-DESMETHYL-VITAMIN-A-ACID

Country Status (7)

Country Link
BE (1) BE835902A (en)
CH (1) CH619211A5 (en)
DE (1) DE2456959A1 (en)
FR (1) FR2293193A1 (en)
GB (1) GB1526410A (en)
SE (1) SE413139B (en)
ZA (1) ZA757545B (en)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2843811A1 (en) * 1978-10-07 1980-04-24 Basf Ag RETINIC ACID AND 7,8-DEHYDRO RETINIC ACID-N- (CARBOXY) -PHENYLAMIDE
EP0071598B1 (en) * 1981-02-17 1990-05-09 BAZZANO, Gail S The use of retinoids and their derivatives to increase the rate of growth of human scalp hair and to increase the rate of growth of fur in certain furbearing animals
WO1983002558A1 (en) * 1981-11-09 1983-08-04 Gail Sansone Bazzano The use of retinoids and minoxidil (2,4,-diamino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxide) to increase the rate of growth of human scalp hair and to treat certain types of alopecias
CH651007A5 (en) * 1982-06-24 1985-08-30 Hoffmann La Roche POLYEN CONNECTIONS.
US4539154A (en) * 1983-06-15 1985-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Polyene compounds
US4743400A (en) * 1986-09-22 1988-05-10 Mcneilab, Inc. Process for preparing retinoyl chlorides
US5780676A (en) * 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
US5962731A (en) * 1992-04-22 1999-10-05 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
WO1995004036A1 (en) * 1993-01-11 1995-02-09 Ligand Pharmaceuticals Inc. Compounds having selective activity for retinoid x receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid x receptors
JPH09509403A (en) * 1993-12-15 1997-09-22 エイボン プロダクツ インコーポレイテッド Novel retinoid conjugate compounds and methods for treating skin aging
EP2327400A3 (en) 2003-03-14 2011-10-19 University of Washington Retinoid Replacements and Opsin Agonists and Methods for the Use Thereof
US7566808B2 (en) 2004-02-17 2009-07-28 President And Fellows Of Harvard College Management of ophthalmologic disorders, including macular degeneration
CN102976937B (en) 2004-06-18 2016-12-21 华盛顿大学 For treating retinoid and the using method thereof of visual disorder
KR20160092032A (en) 2008-02-11 2016-08-03 유니버시티 오브 워싱톤 스루 이츠 센터 포 커머셜리제이션 Methods for the treatment and prevention of age-related retinal dysfunction
WO2011034551A2 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Qlt Inc. Pharmaceutical formulations comprising 9-cis-retinyl esters in a lipid vehicle
CN102939081A (en) 2010-04-19 2013-02-20 Qlt股份有限公司 Therapeutic regimen and method for treating or ameliorating visual disorders associated with an endogenous retinoid deficiency
AU2013232697B2 (en) 2012-03-01 2017-10-19 Eluminex Biosciences (Suzhou) Limited Therapeutic regimens and methods for improving visual function in visual disorders associated with an endogenous retinoid deficiency

Also Published As

Publication number Publication date
GB1526410A (en) 1978-09-27
FR2293193B1 (en) 1979-09-21
FR2293193A1 (en) 1976-07-02
ZA757545B (en) 1976-12-29
DE2456959A1 (en) 1976-06-16
SE7513080L (en) 1976-06-04
CH619211A5 (en) 1980-09-15
BE835902A (en) 1976-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE413139B (en) PROCEDURE FOR PREPARING 11-CIS-13-DESMETHYL-VITAMIN-A-ACID
GB2143528A (en) Salts of 2-(2,6-dichloroanilino)-phenyl acetic acid
HU193815B (en) Process for preparing tetraline derivatives
EP0183869A1 (en) Chroman compounds and their use
DK159148B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF TRANEXAMIC ACID DERIVATIVES
KR0145525B1 (en) Ethers of 1-benzyl-3-hydroxymethyl indazole with alipaatic 2-hydroxy acids
JP2603620B2 (en) Eicosatriinamide-5,8,11 compound, method for producing the same, and pharmaceutical composition
US4213978A (en) Anti-acne and anti-seborrhea prodrug derivatives of progesterone
EP0203435B1 (en) Novel pyridine derivatives and process for preparing the same
JPH0912538A (en) Ester and amide of 9(z)-retinoic acid
CA1127170A (en) Retinic acid n-(carboxy)-phenylamides and 7,8-dehydro-retinic acid n-(carboxy)-phenylamides, their preparation and pharmaceutical formulations containing these compounds
GB2118554A (en) N-carbamoyl derivatives of isothiazolo (5,4b)-pyridin-3-one
US4451473A (en) 3,7-Diazabicyclo [3.3.1] nonanes having anti-arrhythmic activity
CA1143657A (en) Pharmaceutical agent containing all-e- or 13-z-7,8-dehydroretinic acid, processes for its preparation, and its use
EP0009776B1 (en) N-monohydroxypropylamides, n-dihydroxypropylamides and their acetonoides of all-e and 13-z retinoic acid, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE50767B1 (en) 5-amino-tetrazole derivatives of retinoic acids,their preparation,and pharmaceutical formulations containing these derivatives
KR880001863B1 (en) Process for preparing derivatives of cycloheptan
US4060638A (en) Anthranilic acid amides
JPS636548B2 (en)
US3792082A (en) Esters of halophenoxyisobutyric acid and hydroxy-aliphatic acid derivatives
IL28867A (en) 1-adamantyl and 1-adamantylmethyl carbonates of testosterone and derivatives thereof
EP0149588A2 (en) N-(naphthyl-alkyl)-hydroxylamines
JPS62116545A (en) Insecticidal omega-aminoalkanol substituted aromatic derivative, its production and composition containing the same
EP0135406A1 (en) Pyrrolidinones potent on the central nervous system, process for their preparation and medicines containing them
KR790001824B1 (en) Process for reparing biphenyloxy derivatives