SE0802632A1 - Administration system for administration of a substance in the oral cavity - Google Patents

Administration system for administration of a substance in the oral cavity

Info

Publication number
SE0802632A1
SE0802632A1 SE0802632A SE0802632A SE0802632A1 SE 0802632 A1 SE0802632 A1 SE 0802632A1 SE 0802632 A SE0802632 A SE 0802632A SE 0802632 A SE0802632 A SE 0802632A SE 0802632 A1 SE0802632 A1 SE 0802632A1
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
carrier
sugar
link
groups
bioactive
Prior art date
Application number
SE0802632A
Other languages
Swedish (sv)
Other versions
SE533540C2 (en
Inventor
Jonatan Moses
Original Assignee
Neoinvent Medical Engineering
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neoinvent Medical Engineering filed Critical Neoinvent Medical Engineering
Priority to SE0802632A priority Critical patent/SE533540C2/en
Priority to JP2011542073A priority patent/JP5766121B2/en
Priority to EP09833756.1A priority patent/EP2373348B1/en
Priority to KR1020117016916A priority patent/KR101735717B1/en
Priority to US13/139,694 priority patent/US9987376B2/en
Priority to PCT/SE2009/051478 priority patent/WO2010071593A1/en
Priority to CA2746052A priority patent/CA2746052C/en
Priority to CN200980151061.5A priority patent/CN102256626B/en
Priority to RU2011129759/15A priority patent/RU2553351C2/en
Priority to BRPI0922342A priority patent/BRPI0922342A2/en
Publication of SE0802632A1 publication Critical patent/SE0802632A1/en
Publication of SE533540C2 publication Critical patent/SE533540C2/en
Priority to IL213654A priority patent/IL213654A/en
Priority to JP2015027914A priority patent/JP2015098478A/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

15 20 25 dessa symptom är exempel av tillstånd där det ofta kan vara för sent för ett intaget läkemedel att ha effekt när symptomen väl har brutit ut. These symptoms are examples of conditions where it can often be too late for an ingested drug to take effect once the symptoms have broken out.

För att komma över nackdelarna av oral administrering har det tidigare föreslagits använda injektioner eller sprayer som administreras i mun- eller näshålan. Ytterligare ett alternativ är rektal administrering. Alla dessa administreringsmetoder har sådana nackdelar som att vara tekniskt komplicerade, otillbörligt dyra, obehagliga eller smärtsamma.To overcome the disadvantages of oral administration, it has been previously suggested to use injections or sprays administered into the oral or nasal cavity. Another option is rectal administration. All of these methods of administration have such disadvantages as being technically complicated, unduly expensive, unpleasant or painful.

Således finns det ett behov för ett förbättrat och förenklat administreringssystem som kan användas med en bred rad av bioaktiva substanser inklusive sådana substanser som inte kan intas utan att ta skada av den metaboliska degenereringen.Thus, there is a need for an improved and simplified administration system that can be used with a wide variety of bioactive substances, including those substances that cannot be ingested without harming the metabolic degeneration.

SAMMANFATTNING AV UPPFlNNlNGEN Enligt uppfinningen erbjuds nu ett administreringssystem för användning i munhålan, där systemet innefattar en bärare för en bioaktiv substans.SUMMARY OF THE INVENTION According to the invention, there is now provided an administration system for use in the oral cavity, the system comprising a carrier for a bioactive substance.

Bäraren har en yta som har syrebindande grupper, och åtminstone en länk som är bunden till bäraren och som innefattar en eller flera sockergrupper och där en eller flera bioaktiva molekyler är bundna direkt till en eller flera sockergrupper eller till en eller flera substituenter på en eller flera sockergrupper.The carrier has a surface having oxygen binding groups, and at least one linker attached to the carrier and comprising one or more sugar groups and wherein one or more bioactive molecules are attached directly to one or more sugar groups or to one or more substituents on one or more sugar groups.

Uppfinningen erbjuder flera fördelar jämfört med tidigare använda administreringssystem för läkemedel sådana som intagning av läkemedel, injektioner, rektal administrering, sprayadministrering samt inhalering.The invention offers several advantages over previously used drug delivery systems such as drug intake, injections, rectal administration, spray administration and inhalation.

När bäraren placeras i munhålan och kommer i kontakt med saliv bryter enzymerna i saliven bindningarna mellan sockerlänken och den bioaktiva molekylen. På så sätt frisätts den bioaktiva molekylen direkt i munhålan, och kan tas upp via slemhinnan och transporteras direkt till hjärnan utan att passera mag-tarmkanalen. 10 15 20 25 Saliv produceras i spottkörtlar. Mänsklig saliv innehåller 98% vatten, men innehåller också substanser som inkluderar elektrolyter, slem, antibakteriella föreningar och olika enzymer.When the carrier is placed in the oral cavity and comes into contact with saliva, the enzymes in the saliva break the bonds between the sugar link and the bioactive molecule. In this way, the bioactive molecule is released directly into the oral cavity, and can be taken up via the mucous membrane and transported directly to the brain without passing through the gastrointestinal tract. 10 15 20 25 Saliva is produced in the salivary glands. Human saliva contains 98% water, but also contains substances that include electrolytes, mucus, antibacterial compounds and various enzymes.

Det finns tre huvudsakliga enzymer och några mindre betydelsefulla enzymer i saliven: a) or-amylas. Amylas startar spjälkningen av stärkelse och lipas innan maten sväljs; b) lysozym. Lysozym orsakar sönderdelning av bakterier. c) lingualt lipas. Lingualt lipas har ett pH-optimum på ca 4.0, vilket betyder att det inte kommer att aktiveras förrän det kommer in i sur miljö. d) Mindre betydelsefulla enzymer inkluderar sura fosfataser A+B, N- NAD(P)H superoxiddismutas, glutationtransferas, klass 3 acetylmuramyl-L-alaninamidas, dehydrogenaskinon, laktoperoxidas, aldehyddehydrogenas, glukos-6-fosfatisomeras, aldehyddehydrogenas och vävnadskallikrein.There are three main enzymes and some less important enzymes in saliva: a) or-amylase. Amylase starts the breakdown of starch and lipase before the food is swallowed; b) lysozyme. Lysozyme causes the breakdown of bacteria. c) lingual lipase. Lingual lipase has a pH optimum of about 4.0, which means that it will not be activated until it enters an acidic environment. d) Minor enzymes include acid phosphatases A + B, N- NAD (P) H superoxide dismutase, glutathione transferase, class 3 acetylmuramyl-L-alaninamidase, dehydrogenasinone, lactoperoxidase, aldehyde dehydrogenase, glucose-6-phosphatine dehydrogenase, aldehydrogenase alase.

Alla enzymer i saliven som har förmåga att sönderdela socker och bindningar till substituenter på sockerkedjor bidrar till den frisättande funktionen av uppfinningen. Ytterligare enzymer upptäcks kontinuerligt och det förväntas att listan av kända enzymer kommer att expandera i framtiden.All enzymes in saliva capable of breaking down sugar and bonds to substituents on sugar chains contribute to the releasing function of the invention. Additional enzymes are continuously being discovered and it is expected that the list of known enzymes will expand in the future.

Administreringssystemet enligt uppfinningen gör det möjligt att använda betydligt lägre doser jämfört med peroral administrering utan att förlora aktiviteten av den aktiva komponenten. l jämförelse med läkemedel som sväljs kan doserna reduceras till så mycket som 1/10 av den svalda dosen när läkemedelsadministreringssystemet enligt uppfinningen används.The administration system of the invention makes it possible to use significantly lower doses compared to oral administration without losing the activity of the active component. In comparison with swallowed drugs, the doses can be reduced to as much as 1/10 of the swallowed dose when the drug delivery system of the invention is used.

Administreringsmekanismen är snabb, enkel och smärtfri och involverar endast biokompatibla komponenter och substanser sådana som socker som metaboliter som är även vid nedbrytning producerar ofarliga för 10 15 20 25 Alla bärarmaterialen enligt uppfinningen bör väljas så att de endast producerar människokroppen. substituenter på sockerlänkarna eller på icke-toxiska metaboliter.The mechanism of administration is rapid, simple and painless and involves only biocompatible components and substances such as sugars as metabolites which even when degraded produce harmless to all the carrier materials of the invention should be selected so that they produce only the human body. substituents on sugar linkages or on non-toxic metabolites.

Enligt uppfinningen kan sockerlänkarna på bäraren skräddarsys för att specifikt binda till en eller fler bioaktiva substanser. Det är också möjligt att skapa bindningar som kan brytas med hjälp av tillsatser, vilket öppnar ytterligare möjligheter för design av sockerlänkarna för att få en högre grad av kontroll av frisättningsmekanismen.According to the invention, the sugar linkages on the carrier can be tailored to specifically bind to one or more bioactive substances. It is also possible to create bonds that can be broken with the help of additives, which opens up further possibilities for the design of the sugar links to get a higher degree of control of the release mechanism.

Längden av sockerlänkarna kan variera från de enklaste länkarna som innehåller en enstaka sockergrupp till längre och mer komplexa sockerkedjor.The length of the sugar links can vary from the simplest links that contain a single sugar group to longer and more complex sugar chains.

Längden av sockerlänkarna bestämmer mängden av bioaktiv substans eller substanser som kan bindas till bäraren. För bulkiga molekyler används med fördel längre kedjor för att uppnå ett tillräckligt avstånd från bärarytan och mellan individuella molekyler som är kopplade till länken.The length of the sugar linkages determines the amount of bioactive substance or substances that can be bound to the carrier. For bulky molecules, longer chains are advantageously used to achieve a sufficient distance from the support surface and between individual molecules that are linked to the linker.

Sockerlänkarna kan vara monosackarider, disackarider osv. men är företrädesvis icke-grenade oligosackarider eller polysackarider.The sugar links can be monosaccharides, disaccharides, etc. but are preferably unbranched oligosaccharides or polysaccharides.

Bindningarna i sockerlänkarna kommer att brytas med hjälp av enzymer som finns i saliven hos de flesta människor. De främsta undantagen är individer som lider av Sjögrens syndrom och som saknar den rätta sortens amylas och på så sätt saknar förmåga att bryta sockerlänkarna. Andra tillstånd som ändrar salivinnehåll eller som påverkar salivproduktion kan också påverka enzymaktiviteten. Sådana tillstånd kan till exempel orsakas av mediciner, genom skada eller tumörer.The bonds in the sugar chains will be broken with the help of enzymes found in the saliva of most people. The main exceptions are individuals who suffer from Sjögren's syndrome and who lack the right kind of amylase and thus lack the ability to break the sugar chains. Other conditions that change saliva content or that affect saliva production can also affect enzyme activity. Such conditions can be caused, for example, by medications, through injury or tumors.

Administreringssystemet enligt uppfinningen kommer dock inte att vara helt ineffektivt för personer som lider av enzymbrist eftersom bindningarna i sockerlänkarna kommer att brytas vid lågt pH, såsom vid pH under ungefär 5.6. Sänkning av pH i munhålan till nivåer tillräckliga för att bryta sockerlänkarna kommer ofta att ske efter en måltid och kommer att leda till frisättning av den bioaktiva substansen från administreringssystemet. 10 15 20 25 30 Administreringssystemet enligt uppfinningen har fler fördelar jämfört med tidigare kända administreringssystem sådana som tabletter, injektioner osv.However, the administration system of the invention will not be completely ineffective for individuals suffering from enzyme deficiency as the bonds in the sugar links will be broken at low pH, such as at a pH below about 5.6. Lowering the pH of the oral cavity to levels sufficient to break the sugar chains will often occur after a meal and will lead to the release of the bioactive substance from the administration system. The administration system according to the invention has more advantages over previously known administration systems such as tablets, injections, etc.

Den största fördelen är att det är lätt att avbryta behandlingen när den önskade effekten har uppnåtts genom att enkelt avlägsna bäraren från munhålan. Det betyder att medicineringen kan skräddarsys på individuellt basis.The main advantage is that it is easy to interrupt the treatment when the desired effect has been achieved by easily removing the wearer from the oral cavity. This means that the medication can be tailored on an individual basis.

Vidare är risken för överdosering är praktiskt taget obefintlig eftersom bäraren med den bioaktiva substansen när som helst kan avlägsnas från munhålan. Dessutom, eftersom effekten som uppnås vid användning av administreringssystemet enligt uppfinningen är hög, är dosen som behövs för att uppnå önskad effekt av den bioaktiva substansen så låg att det är omöjligt att komma upp i skadliga nivåer av substansen.Furthermore, the risk of overdose is virtually non-existent as the carrier with the bioactive substance can be removed from the oral cavity at any time. In addition, since the effect obtained using the administration system according to the invention is high, the dose needed to achieve the desired effect of the bioactive substance is so low that it is impossible to reach harmful levels of the substance.

Uppfinningen kan användas med alla sorters läkemedel och substanser som påverkar centrala nervsystemet och utlöser en signal från hjärnan. Således är lokalt verkande läkemedel inte lämpliga för administrering med hjälp av systemet enligt uppfinningen såvida läkemedlet inte är aktivt lokalt i munhålan. Dessutom är läkemedel som bryts ner av saliv sådana som paracetamol inte lämpliga för administrering med hjälp av systemet enligt uppfinningen. En förutsättning är att den bioaktiva molekylen har en aktiv grupp som har förmåga att skapa en bindning till sockerlänken. Läkemedel som påverkar centrala nervsystemet återfinns bland opioid-agonister och opioid-antagonister, butyrofenoner, bensodiasepiner. Ytterligare läkemedel är sådana som har effekt på kardiovaskulära och renalvaskulära system.The invention can be used with all kinds of drugs and substances that affect the central nervous system and trigger a signal from the brain. Thus, topically acting drugs are not suitable for administration by the system of the invention unless the drug is active locally in the oral cavity. In addition, saliva-degrading drugs such as paracetamol are not suitable for administration by the system of the invention. A prerequisite is that the bioactive molecule has an active group that has the ability to create a bond to the sugar link. Drugs that affect the central nervous system are found among opioid agonists and opioid antagonists, butyrophenones, benzodiazepines. Additional drugs are those that have an effect on cardiovascular and renal vascular systems.

Vissa specifika exempel av läkemedel som är lämpliga för administrering med hjälp av uppfinningen är läkemedel för behandling av åksjuka, såsom scopolamin eller oitalopram. Ytterligare exempel är smärtstillande såsom ibumetin, kodeiner, morfiner och tramadoler, antihypertensiva, antiarytmika, psykofarmaka, centralt verkande diuretika, bronkodilatorer osv.Some specific examples of drugs suitable for administration by the invention are drugs for the treatment of motion sickness, such as scopolamine or oitalopram. Further examples are analgesics such as ibumetin, codeines, moraines and tramadols, antihypertensives, antiarrhythmics, psychotropic drugs, centrally acting diuretics, bronchodilators, etc.

Bäraren kan vara en cellulosabaserad bärare såsom nitrocellulosa eller en stärkelsebaserad bärare. Stärkelsen kan vara syntetiskt, biokemiskt eller 10 15 20 25 biosyntetiskt modifierad. Andra lämpliga bärare är kollagen, gelatin, elastin eller andra biomolekyler som har förmåga att bilda liknande matriser.The carrier may be a cellulose-based carrier such as nitrocellulose or a starch-based carrier. The starch may be synthetically, biochemically or biosynthetically modified. Other suitable carriers are collagen, gelatin, elastin or other biomolecules capable of forming similar matrices.

Cellulosabaserade bärare och stärkelsebaserade bärare är att föredra eftersom de är billiga och lättillgängliga material.Cellulose-based carriers and starch-based carriers are preferred because they are inexpensive and readily available materials.

Den fysiska formen av administreringssystemet kan utan begränsning vara en film, en dyna, ett plåster, en pellet, en tejp, mikrokulor osv.The physical form of the administration system may without limitation be a film, a pad, a patch, a pellet, a tape, microspheres, etc.

Administreringssystemet kan vidare innefatta läkemedelsförstärkare och/eller substanser som underlättar permeabilitet och/eller smakämnen.The administration system may further comprise drug enhancers and / or substances that facilitate permeability and / or flavors.

FIGURBESKRIVNING Uppfinningen kommer att beskrivas i detalj med hänvisning till bifogade figurer. Det bör vara klart att ritningarna och diagrammen är utarbetade endast för illustrativa ändamål och är inte avsedda som en definition av uppfinningens begränsningar, som definieras av de bifogade kraven. l ritningarna: Figur 1 är ett diagram som visar resultaten av ett jämförande test; Figur 2 visar testgrupper A, B och C enligt det första exemplet; Figur 3 visar ett diagram med en testprocedur enligt det andra exemplet; och Figur 4 visar ett exempel av en bäraryta med sockerlänkar.DESCRIPTION OF FIGURES The invention will be described in detail with reference to the accompanying figures. It is to be understood that the drawings and diagrams are for illustrative purposes only and are not intended to be a definition of the limitations of the invention, as defined by the appended claims. In the drawings: Figure 1 is a diagram showing the results of a comparative test; Figure 2 shows test groups A, B and C according to the first example; Figure 3 shows a diagram with a test procedure according to the second example; and Figure 4 shows an example of a support surface with sugar links.

BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Exempel 1 För att visa effekten av administreringssystemet innefattande en bärare med bundna sockerlänkar enligt uppfinningen, jämfört med en bärare utan sockerlänkar, utfördes följande tester.DESCRIPTION OF THE INVENTION Example 1 To demonstrate the effect of the delivery system comprising a carrier with bound sugar links according to the invention, compared to a carrier without sugar links, the following tests were performed.

Testresultaten visas i diagrammet i Fig. 1. Den bioaktiva substansen ii testerna var citalopram och bäraren var en nitrocellulosamatris med och utan sockerkedjor bundna till bäraren. Alla bärare i proverna A, B, C och D 10 15 20 25 behandlades med samma mängd aktiv substans i förhållande till mängden bärare. Bärarna behandlade med substans fick efterföljande behandling med salivenzym för att återvinna substans som har bundits till Tester som utfördes med andra substanser såsom scopolamin och ibumetinoler visade liknande resultat med dem som visas i Fig. 1.The test results are shown in the diagram in Fig. 1. The bioactive substance in the tests was citalopram and the carrier was a nitrocellulose matrix with and without sugar chains bound to the carrier. All carriers in Samples A, B, C and D were treated with the same amount of active substance relative to the amount of carriers. Substances treated with substance were subsequently treated with salivary enzyme to recover substance bound to Tests performed with other substances such as scopolamine and ibumetinols showed similar results to those shown in Fig. 1.

Kolumn A i diagrammet i Fig. 1 illustrerar bindning av citalopram till nitrocellulosa/sockerlänksbäraren enligt uppfinningen. Bäraren mättades med citalopram, vilket visades genom att mer än 99,6% citalopram kunde återvinnas vid behandling med salivenzym. Således kunde nästan all citalopram återvinnas från nitrocellulosa/sockerkedjemembranet.Column A in the diagram in Fig. 1 illustrates binding of citalopram to the nitrocellulose / sugar linker according to the invention. The carrier was saturated with citalopram, as evidenced by the fact that more than 99.6% of citalopram could be recovered by salivary enzyme treatment. Thus, almost all of the citalopram could be recovered from the nitrocellulose / sugar chain membrane.

Kolumn B visar bindning av citalopram direkt till en nitrocellulosabärare utan några sockerlänkar. Såsom visas i Fig. 1 kunde endast ca 24.8% citalopram återvinnas vid behandling av bäraren med salivenzym. Det här testet visar att bärarmaterialet i sig, utan några sockerlänkar, har en begränsad förmåga att binda substansen.Column B shows the binding of citalopram directly to a nitrocellulose carrier without any sugar linkages. As shown in Fig. 1, only about 24.8% of citalopram could be recovered when treating the carrier with saliva enzyme. This test shows that the carrier material itself, without any sugar linkages, has a limited ability to bind the substance.

Kolumn C visar resultaten av ett försök att binda och frigöra substans från en nitrocellulosa/sockerkedjebärare där sockerlänkarna blockerades med hjälp av förmättnad med en annan substans. Ett lämpligt sätt att förmätta membranet är metylering av sockergrupperna i sockerlänkarna.Column C shows the results of an attempt to bind and release substance from a nitrocellulose / sugar chain carrier where the sugar linkages were blocked by saturation with another substance. A suitable way of forming the membrane is methylation of the sugar groups in the sugar links.

Kolumn D, å andra sidan, visar ett jämförande test utfört endast med en förmättad nitrocellulosabärare, utan några sockerlänkar kopplade till den.Column D, on the other hand, shows a comparative test performed only with a saturated nitrocellulose carrier, without any sugar links attached to it.

Testerna demonstrerar att inget citalopram absorberades eller togs upp på ett annat sätt av bärarna när alla potentiella bindningssäten på bäraren var blockerade, vilket bevisas genom det faktum att ingen substans återvanns från bärarna.The tests demonstrate that no citalopram was absorbed or otherwise taken up by the carriers when all potential binding sites on the carrier were blocked, as evidenced by the fact that no substance was recovered from the carriers.

Exempel 2 Exempel 2 utfördes för att visa effekten av in vivo-frisättning av scopolamin vid användning av administreringssystem enligt uppfinningen. 10 15 20 25 Vitt/vitt standard laboratorieråttor användes i testet. Djuren delades upp i tre testgrupper A, B och C med 10 råttor i varje grupp, såsom visas i Fig. 2.Example 2 Example 2 was performed to demonstrate the effect of in vivo release of scopolamine using administration systems of the invention. 10 15 20 25 White / white standard laboratory rats were used in the test. The animals were divided into three test groups A, B and C with 10 rats in each group, as shown in Fig. 2.

Scopolamin gavs till råttorna i testgrupp A. Den aktiva substansen bands till sockerkedjor som i sin tur bands till en enkel stärkelsematris enligt uppfinningen. Matrisen hade fixerats i en kolonn och sockerkedjorna hade märkts med tritierad xylos såsom beskrivs i Moses et al, 1997 a, 1997 b, 1998, och 1999, a och b (doktorsavhandling, Medicinska fakulteten vid Lunds universitet, med titel ”Biosyntes av proteoglykan decorin, publicerad 1999) vilket möjliggjorde spårbarhet av sockerkedjorna inuti råttans kropp.Scopolamine was given to the rats in test group A. The active substance was bound to sugar chains which in turn were bound to a simple starch matrix according to the invention. The matrix had been fixed in a column and the sugar chains had been labeled with tritiated xylose as described in Moses et al, 1997 a, 1997 b, 1998, and 1999, a and b (doctoral dissertation, Faculty of Medicine at Lund University, entitled “Biosynthesis of proteoglycan decorin , published 1999) which enabled the traceability of the sugar chains inside the rat's body.

Grupp B tjänade som kontrollgrupp och behandlades med ickekopplat scopolamin och en stärkelsematris utan sockerkedjor som bärare.Group B served as a control group and was treated with uncoupled scopolamine and a starch matrix without sugar chains as carriers.

Grupp C fick varken bärare eller aktiv substans.Group C received neither carrier nor active substance.

Alla råttor kontrollerades för normal salivproduktion och råttsaliven testades också för att fastställa förmåga att frisätta föreningen från sockerbäraren (visas ej).All rats were checked for normal saliva production and rat saliva was also tested to determine the ability to release the compound from the sugar carrier (not shown).

Membranstorleken var 1><1 mm gjort av stärkelse. Till detta kopplades märkta sockerkedjor och ett membran placerades under varje råttas övre läpp.The membrane size was 1> <1 mm made of starch. Marked sugar chains were connected to this and a membrane was placed under each rat's upper lip.

Tre lika kalibrerade centrifuger användes i testet, en för varje grupp av råttor A, B, C. Varje centrifug placerades i en låda som hade en in-/utgång genom vilken råttorna fritt kunde röra sig mellan deras bur och centrifuglådan.Three equally calibrated centrifuges were used in the test, one for each group of rats A, B, C. Each centrifuge was placed in a box having an entrance / exit through which the rats could move freely between their cage and the centrifuge box.

Råttorna tilläts första att hitta vägen in i centrifuglådan innan de lyftes upp och placerades i centrifugen.The rats were first allowed to find their way into the centrifuge box before being lifted up and placed in the centrifuge.

Därefter roterade råttorna i centrifugen vid 3G under 30 sekunder.Thereafter, the rats rotated in the centrifuge at 3G for 30 seconds.

Efter centrifugeringen observerades förmågan hos varje grupp A, B, C att lokalisera utgången i centrifuglådan och att återvända till buren, såväl som allmän stadighet.After centrifugation, the ability of each group A, B, C to locate the outlet in the centrifuge box and to return to the cage was observed, as well as general stability.

Grupp A som hade fått 1/10 av normal scopolamindos bunden till bäraren enligt uppfinningen visade ingen förändring i normalt beteende såsom tecken 10 15 20 25 på åksjuka och klarade av att omedelbart lokalisera utgången i centrifuglådan.Group A, which had received 1/10 of the normal scopolamine dose bound to the carrier according to the invention, showed no change in normal behavior as a sign of motion sickness and was able to immediately locate the outlet in the centrifuge box.

Grupp B som hade getts samma mängd substans, men utan att substansen hade bundits av sockerkedjorna till matrisen, visade tydliga tecken på åksjuka och kunde inte hitta utgången under testperioden på 1 h.Group B, which had been given the same amount of substance, but without the substance being bound by the sugar chains to the matrix, showed clear signs of motion sickness and could not find the outcome during the 1-hour test period.

Grupp C som hade varken fått matris eller substans, uppträdde på liknande sätt som beskrevs för grupp B.Group C, which had received neither matrix nor substance, behaved in a manner similar to that described for group B.

Testet upprepades med nya grupper A, B och C men med citalopram istället för scopolamin. Resultaten av det andra testet liknade resultaten av det första testet. Således påverkades råttorna i grupp A inte av centrifugeringen, medan råttorna i grupp B och C visade tydliga tecken på åksjuka.The test was repeated with new groups A, B and C but with citalopram instead of scopolamine. The results of the second test were similar to the results of the first test. Thus, the rats in group A were not affected by the centrifugation, while the rats in groups B and C showed clear signs of motion sickness.

Råttorna avlivades med hjälp av koldioxid 4 timmar efter centrifugeringen och, de inre organen undersöktes. Närvaro av scopolamin eller citalopram i råttkropparna detekterades med hjälp av spektrofotometrar och digitala bilder såsom beskrivs i Goncalves, Diaz och Moses et al. l grupp A innehöll njurarna mindre är 0.1%, levern mindre än O.2% och hjärnan 99% av den aktiva substansen. Resten av läkemedlet fördelades på andra kroppsdelar.The rats were sacrificed with carbon dioxide 4 hours after centrifugation and the internal organs were examined. The presence of scopolamine or citalopram in the rat bodies was detected by spectrophotometers and digital images as described in Goncalves, Diaz and Moses et al. In group A, the kidneys contained less than 0.1%, the liver less than 0.2% and the brain 99% of the active substance. The rest of the drug was distributed to other parts of the body.

Grupp B hade mindre än 4% av den aktiva substansen i hjärnan, över 75% i njurarna eller levern och resten fördelat på andra kroppsdelar.Group B had less than 4% of the active substance in the brain, over 75% in the kidneys or liver and the rest distributed to other parts of the body.

Som förväntat påträffades inte aktiv substans någonstans i grupp C.As expected, no active substance was found anywhere in group C.

Resultaten var identiska för scopolamin och citalopram, vilket visar att substansen i sig inte har målsökande effekt.The results were identical for scopolamine and citalopram, which shows that the substance itself does not have a targeting effect.

Exempel 3 Ytterligare ett test utfördes på frivilliga människor. 10 15 20 25 10 Testet utfördes på en grupp av 19 personer. Varje försöksperson gavs 2 I rött vin utan att ta hänsyn till kön. Vinet konsumerades under 3 timmar kvällen innan försöket. Följande morgon delades personerna in i två grupper A respektive B. Grupp A fick 40 mg (1/10 of en normal oralt administrerad dos) ibumetin bunden till en bärare enligt uppfinningen. Grupp B gavs ett tomt membran med endast sockerkedjor och ingen aktiv substans. Grupp A kände fullständig lättnad av huvudvärken orsakad av rödvinet inom 5 minuter, medan grupp B inte kände någon lättnad alls från bara membranet med sockerkedjorna. Grupp B behandlades därför med 400 mg ibumetin genom konventionell oral administrering. Olika grader av lättnad noterades efter 45 min-1 h. Försöksproceduren illustreras i ett diagram i Fig. 3.Example 3 Another test was performed on volunteers. 10 15 20 25 10 The test was performed on a group of 19 people. Each subject was given 2 I red wine without taking into account gender. The wine was consumed for 3 hours the night before the trial. The following morning, the subjects were divided into two groups A and B. Group A fi ck 40 mg (1/10 of a normal orally administered dose) of ibumetin bound to a carrier of the invention. Group B was given an empty membrane with only sugar chains and no active substance. Group A felt complete relief from the headache caused by the red wine within 5 minutes, while group B felt no relief at all from just the membrane with the sugar chains. Group B was therefore treated with 400 mg of ibumetin by conventional oral administration. Different degrees of relief were noted after 45 min-1 h. The experimental procedure is illustrated in a diagram in Fig. 3.

Således visade experimenten att administreringssystemet enligt uppfinningen är snabbverkande. Dessutom tas den frisatta substansen snabbt upp via munslemhinnan och transporteras direkt till hjärnan utan metabolisk förlust av substans.Thus, the experiments showed that the administration system according to the invention is fast-acting. In addition, the released substance is rapidly absorbed through the oral mucosa and transported directly to the brain without metabolic loss of substance.

Figur 4 visar schematiskt strukturen av en bärare (membran) 1, som har sockerlänkar 2 bundna till den. Sockerlänkarna har substituenter såsom OH, NH, S04 eller P04, som formar bindningssäten (B) på sockerlänkarna.Figure 4 schematically shows the structure of a carrier (membrane) 1, which has sugar links 2 attached to it. The sugar linkers have substituents such as OH, NH, SO 4 or PO 4, which form binding sites (B) on the sugar links.

Bäraren kan vara valfritt icke-toxiskt material som har syrebindande grupper och kan vara cellulosabaserad eller stärkelsebaserad. Stärkelsen kan vara syntetiskt, biokemiskt eller biosyntetiskt modifierat. Andra lämpliga bärare är kollagen, gelatin, elastin eller andra biomolekyler som har förmåga att bilda liknande matriser. Cellulosabaserade bärare såsom nitrocellulosa är att föredra eftersom de är billiga och lättillgängliga material.The carrier may be any non-toxic material having oxygen scavenging groups and may be cellulosic or starch based. The starch may be synthetically, biochemically or biosynthetically modified. Other suitable carriers are collagen, gelatin, elastin or other biomolecules capable of forming similar matrices. Cellulose-based carriers such as nitrocellulose are preferred because they are inexpensive and readily available materials.

Enligt uppfinningen har bindningssätena (B) på sockerlänkarna 2 en bioaktiv substans R bunden till dem. Den bioaktiva substansen kan vara valfritt läkemedel eller annan substans som påverkar centrala nervsystemet och utlöser en signal från hjärnan, såsom beskrivs här. 10 11 Sockerlänkarna kan innefatta en eller fler sockergrupper. Beroende på önskat antal bindningssäten (B) samt storleken och stereokemin av de bioaktiva molekylerna som binds till sockerlänkarna kan specifika sockerlänkar skräddarsys för varje ändamål. Ett exempel av en sockerkedja som kan användas som en länk är en kedja som innehåller: xylos-galaktos- galaktos-glukosamin med xylosänden bunden till bäraren.According to the invention, the binding sites (B) on the sugar linkers 2 have a bioactive substance R bound to them. The bioactive substance can be any drug or other substance that affects the central nervous system and triggers a signal from the brain, as described here. The sugar linkers may include one or more sugar groups. Depending on the desired number of binding sites (B) and the size and stereochemistry of the bioactive molecules that bind to the sugar links, specific sugar links can be tailored for each purpose. An example of a sugar chain that can be used as a linker is a chain that contains: xylose-galactose-galactose-glucosamine with the xylose end attached to the carrier.

Vid placering i munhålan av en frisk individ kommer salivenzymerna att påverka sockerkedjorna och bryta bindningarna mellan sockergrupperna, vilket frisätter de bundna bioaktiva molekylerna i munhålan där de bioaktiva molekylerna kan tas upp via slemhinnan.When placed in the oral cavity of a healthy individual, the salivary enzymes will affect the sugar chains and break the bonds between the sugar groups, releasing the bound bioactive molecules in the oral cavity where the bioactive molecules can be taken up via the mucous membrane.

Claims (1)

1. 0 15 20 25 12 PATENTKRAV 1. Ett administreringssystem för användning i munhålan, ett system innefattande en bärare (1) för bioaktiv substans, kännetecknat av att bäraren (1) har en yta som har syrebindande grupper, och åtminstone en länk (2) bunden till bäraren (1) och innefattande en eller fler sockergrupper och där en eller fler bioaktiva molekyler (R) är bundna direkt till en eller fler sockergrupper eller till en eller fler substituenter på en eller fler sockergrupper i åtminstone en länk (2). Ett administreringssystem enligt krav 1, där de syrebindande grupperna på bäraren (1) väljs bland P, C, S eller N. Ett administreringssystem enligt krav 1 eller 2, där bäraren (1) innefattar ett cellulosabaserat material eller ett stärkelsebaserat material. . Ett administreringssystem enligt krav 3, där bäraren innefattar nitrocellulosa. Ett administreringssystem enligt något av de föregående kraven, där länken (2) är en ickegrenad oligosackarid eller polysackarid. Ett administreringssystem enligt något av de föregående kraven, där åtminstone en länk (2) har en första ände som är bunden till en syrebindande grupp på bäraren (1), och en andra ände avslutad med en glukosamin. . Ett administreringssystem enligt krav 6, där länken (2) är en sockerkedja med formel xylos-galaktos-galaktos-glukosamin. Ett administreringssystem enligt något av de föregående kraven där åtminstone en sockerlänk (2) innefattar åtminstone en substituent som väljs från OH, NH, S04 och P04, och som utgör ett bindningssäte (B) för den bioaktiva substansen (R). 10 15 20 25 13 9. En metod för frisättning av en bioaktiv substans i munhålan, kännetecknad av att den bioaktiva substansen är bunden till en bärare (1) som har en yta som har syrebindande grupper, och åtminstone en länk (2) bunden till bäraren (1) där länken innefattar en eller fler sockergrupper och där en eller fler bioaktiva molekyler (R) är bundna direkt till en eller fler sockergrupper eller till en eller fler substituenter på en eller fler sockergrupper på länken (2), där bäraren (1) med den bioaktiva substansen (R) placeras i munhålan och anordnas för att frisätta den bioaktiva substansen (R) vid kontakt med salivenzymer. 10.En metod enligt krav 9, där bindningarna mellan de bioaktiva molekylerna (R) och sockerlänken (2) och/eller bindningarna mellan de bioaktiva molekylerna och substituenterna på sockerlänkarna bryts med hjälp av enzymer som härstammar från saliv. 11.En metod för tillverkning av ett administreringssystem för frisättning av en bioaktiv substans (R) i munhålan, kännetecknad av: a) tillhandahållande av en bärare (1) som har en yta som har syrebindande grupper; b) bindning av åtminstone en länk (2) innefattande en eller fler sockergrupper till bäraren; c) bindning av en eller fler bioaktiva substanser (R) direkt till en eller fler sockergrupper eller till en eller fler substituenter på en eller fler sockergrupper på åtminstone en länk (2). 12.Ett administreringssystem enligt krav 11, där de syrebindande grupperna på bäraren (1) väljs bland P, C, S och N. 13.En metod enligt krav 11 eller 12, där bäraren (1) innefattar ett cellulosabaserat material eller ett stärkelsebaserat material. 14.En metod enligt något av kraven 11-13, där bäraren (1) innefattar nitrocellulosa. 14 15.En metod enligt något av kraven 11-14, där länken (2) är en ickegrenad oligosackarid eller polysackarid. 16. En metod enligt något av kraven 11-15, där sockerlänkarna (2) innefattar åtminstone en substituent som väljs bland OH, NH, S04 eller P04, och som utgör ett bindningssäte (B) för den bioaktiva substansen (R)-A patent system for use in the oral cavity, a system comprising a carrier (1) for bioactive substance, characterized in that the carrier (1) has a surface having oxygen-binding groups, and at least one link (2 ) bound to the carrier (1) and comprising one or more sugar groups and wherein one or more bioactive molecules (R) are bound directly to one or more sugar groups or to one or more substituents on one or more sugar groups in at least one link (2). An administration system according to claim 1, wherein the oxygen-binding groups on the carrier (1) are selected from P, C, S or N. An administration system according to claim 1 or 2, wherein the carrier (1) comprises a cellulose-based material or a starch-based material. . An administration system according to claim 3, wherein the carrier comprises nitrocellulose. An administration system according to any one of the preceding claims, wherein the link (2) is a non-branched oligosaccharide or polysaccharide. An administration system according to any one of the preceding claims, wherein at least one link (2) has a first end attached to an oxygen-bonding group on the carrier (1), and a second end terminated with a glucosamine. . An administration system according to claim 6, wherein the link (2) is a sugar chain of formula xylose-galactose-galactose-glucosamine. An administration system according to any one of the preceding claims, wherein at least one sugar link (2) comprises at least one substituent selected from OH, NH, SO 4 and PO 4, and which constitutes a binding site (B) for the bioactive substance (R). A method for releasing a bioactive substance into the oral cavity, characterized in that the bioactive substance is bound to a carrier (1) having a surface having oxygen-binding groups, and at least one link (2) bound to the carrier (1) wherein the linker comprises one or more sugar groups and wherein one or more bioactive molecules (R) are attached directly to one or more sugar groups or to one or more substituents on one or more sugar groups on the link (2), wherein the carrier (1 ) with the bioactive substance (R) is placed in the oral cavity and arranged to release the bioactive substance (R) upon contact with salivary enzymes. A method according to claim 9, wherein the bonds between the bioactive molecules (R) and the sugar link (2) and / or the bonds between the bioactive molecules and the substituents on the sugar links are broken by means of enzymes derived from saliva. A method of manufacturing an administration system for releasing a bioactive substance (R) into the oral cavity, characterized by: a) providing a carrier (1) having a surface having oxygen-binding groups; b) binding at least one link (2) comprising one or more sugar moieties to the carrier; c) binding of one or more bioactive substances (R) directly to one or more sugar groups or to one or more substituents on one or more sugar groups on at least one link (2). A delivery system according to claim 11, wherein the oxygen-binding groups on the carrier (1) are selected from P, C, S and N. A method according to claim 11 or 12, wherein the carrier (1) comprises a cellulose-based material or a starch-based material . A method according to any one of claims 11-13, wherein the carrier (1) comprises nitrocellulose. A method according to any one of claims 11-14, wherein the link (2) is a non-branched oligosaccharide or polysaccharide. A method according to any one of claims 11-15, wherein the sugar linkages (2) comprise at least one substituent selected from OH, NH, SO 4 or PO 4, and which constitutes a binding site (B) for the bioactive substance (R) -
SE0802632A 2008-12-19 2008-12-19 Administration system for administration of a substance in the oral cavity SE533540C2 (en)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0802632A SE533540C2 (en) 2008-12-19 2008-12-19 Administration system for administration of a substance in the oral cavity
PCT/SE2009/051478 WO2010071593A1 (en) 2008-12-19 2009-12-21 Delivery system for delivery of a substance into the oral cavity
EP09833756.1A EP2373348B1 (en) 2008-12-19 2009-12-21 Delivery system for delivery of a substance into the oral cavity
KR1020117016916A KR101735717B1 (en) 2008-12-19 2009-12-21 Delivery system for delivery of a substance into the oral cavity
US13/139,694 US9987376B2 (en) 2008-12-19 2009-12-21 Delivery system for delivery of a substance into the oral cavity
JP2011542073A JP5766121B2 (en) 2008-12-19 2009-12-21 Delivery system for delivery of substances into the oral cavity
CA2746052A CA2746052C (en) 2008-12-19 2009-12-21 Delivery system for delivery of a substance into the oral cavity
CN200980151061.5A CN102256626B (en) 2008-12-19 2009-12-21 Delivery system for delivery of a substance into the oral cavity
RU2011129759/15A RU2553351C2 (en) 2008-12-19 2009-12-21 System for substance delivery into oral cavity
BRPI0922342A BRPI0922342A2 (en) 2008-12-19 2009-12-21 delivery system for delivery of a substance into the oral cavity.
IL213654A IL213654A (en) 2008-12-19 2011-06-19 Delivery system for delivery of a substance into the oral cavity
JP2015027914A JP2015098478A (en) 2008-12-19 2015-02-16 Delivery system for delivery of substance into oral cavity

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0802632A SE533540C2 (en) 2008-12-19 2008-12-19 Administration system for administration of a substance in the oral cavity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE0802632A1 true SE0802632A1 (en) 2010-06-20
SE533540C2 SE533540C2 (en) 2010-10-19

Family

ID=42269046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE0802632A SE533540C2 (en) 2008-12-19 2008-12-19 Administration system for administration of a substance in the oral cavity

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9987376B2 (en)
EP (1) EP2373348B1 (en)
JP (2) JP5766121B2 (en)
KR (1) KR101735717B1 (en)
CN (1) CN102256626B (en)
BR (1) BRPI0922342A2 (en)
CA (1) CA2746052C (en)
IL (1) IL213654A (en)
RU (1) RU2553351C2 (en)
SE (1) SE533540C2 (en)
WO (1) WO2010071593A1 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE533540C2 (en) 2008-12-19 2010-10-19 Neoinvent Medical Engineering Ab Administration system for administration of a substance in the oral cavity

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0308181A1 (en) * 1987-09-14 1989-03-22 Novo Nordisk A/S Trans-mucosal delivery formulations and a method for preparation thereof
JPH08104651A (en) * 1993-03-10 1996-04-23 Yoshiyuki Koyama Transmucous drug-delivery material and polymeric medicine composite material
DE19524515A1 (en) * 1995-07-05 1997-01-09 Deutsches Krebsforsch Saccharide conjugates
TW580397B (en) * 1997-05-27 2004-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Solid preparation
SE9803240D0 (en) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
US20030119761A1 (en) 2000-04-12 2003-06-26 Christian Samuel T. Novel pharmaceutical agents containing carbohydrate moieties and methods of their preparation and use
JP3415835B2 (en) 2000-06-30 2003-06-09 山之内製薬株式会社 Oral fast disintegrating tablet and method for producing the same
GB2381194A (en) * 2001-09-07 2003-04-30 Gw Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical formulations
DE10209822A1 (en) * 2002-03-06 2003-09-25 Biotechnologie Ges Mittelhesse Coupling of low molecular weight substances to a modified polysaccharide
US20040116348A1 (en) * 2002-09-23 2004-06-17 Ying Chau Polymer-linker-drug conjugates for targeted drug delivery
WO2004064810A1 (en) 2003-01-21 2004-08-05 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Tablet quickly melting in oral cavity
ITMI20061117A1 (en) 2006-06-09 2007-12-10 Michele Bonanomi A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE SUBLINGUAL ADMINISTRATION OF VACCINI METHOD FOR ITS PREPARATION AND USES
EP2106263B1 (en) 2007-01-04 2016-12-21 Hepacore Ltd. Water soluble reactive derivatives of carboxy polysaccharides and fibrinogen conjugates thereof
JP2008231013A (en) 2007-03-20 2008-10-02 Kaneka Corp Immobilized sugar chain
SE533540C2 (en) * 2008-12-19 2010-10-19 Neoinvent Medical Engineering Ab Administration system for administration of a substance in the oral cavity

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015098478A (en) 2015-05-28
IL213654A0 (en) 2011-07-31
EP2373348A1 (en) 2011-10-12
SE533540C2 (en) 2010-10-19
JP2012512869A (en) 2012-06-07
CN102256626A (en) 2011-11-23
RU2553351C2 (en) 2015-06-10
EP2373348B1 (en) 2018-08-01
KR20110104068A (en) 2011-09-21
US9987376B2 (en) 2018-06-05
WO2010071593A1 (en) 2010-06-24
JP5766121B2 (en) 2015-08-19
KR101735717B1 (en) 2017-05-15
CA2746052A1 (en) 2010-06-24
CN102256626B (en) 2015-04-29
RU2011129759A (en) 2013-01-27
EP2373348A4 (en) 2015-05-27
CA2746052C (en) 2017-02-28
US20120065160A1 (en) 2012-03-15
BRPI0922342A2 (en) 2016-01-12
IL213654A (en) 2017-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hermes-Uliana et al. Is L-glutathione more effective than L-glutamine in preventing enteric diabetic neuropathy?
EP2812013B1 (en) Formulation for the treatment of ibs
EP3352738A1 (en) Water-activated mucoadhesive compositions to reduce intestinal absorption of nutrients
SE0802632A1 (en) Administration system for administration of a substance in the oral cavity
US20160143879A1 (en) Methods of treating ulcers and related symptoms in non-human animals
Nafiu et al. Ameliorative effect of Lecaniodiscus cupanioides (Sapindaceae) aqueous root extract in loperamide-induced constipated rats
KR100207040B1 (en) Health food
EP2579881A1 (en) Compositions and methods for reduction of mercury toxicity
US20220226475A1 (en) Water-activated mucoadhesive compositions and methods of delivering biologically active substances
CN111867583A (en) Capsule for treating ulcerative colitis
CN108714221A (en) A kind of monoclonal antibody class drug oral nanometer formulation and preparation method thereof
Juliano et al. Buccal tablets containing cysteine and chlorhexidine for the reduction of acetaldehyde levels in the oral cavity
EP2515910A1 (en) Use of polysaccharides for treating stress and anxiety
JP4027559B2 (en) Mineral absorption promoter
JP2016514120A (en) Composition for oral administration for binding aldehydes in the gastrointestinal tract
RU2695135C1 (en) Two-level microgranulated form of therapeutical peptide for oral administration and method for preparing it
EP2388011B1 (en) Antioxidant composition for reducing oxidative stress in dogs
ES2715990T3 (en) Compositions comprising a mixture of elastomers and chitosan and their use for the treatment of phosphorus mineral metabolism disorders
EP2996687A1 (en) Cysteine or a derivative thereof for the treatment of atrophic gastritis
CN1500514A (en) Oral colon-positioned triperygium wilfordii composition and its use
Chakraborty et al. Formulation and evaluation of both stomach and intestine drug delivery system from unit solid dosage tablet formulation
JP2007314574A (en) Slightly digestible agent
RAGHAV FORMULATION AND TABLETS OF SUMA
FR2882255A1 (en) Preparing spheroids, useful e.g. in dietetics, comprises mixing active ingredient of vegetable origin, solution of vegetable origin with active ingredient and absorbing and adsorbent substances, wetting, extruding and spheronizing

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed