SA06270023A - Anethole dithiolethione and other dithiolethiones for the treatment of conditions associated with dysfunction of monoamine neurotransmission - Google Patents
Anethole dithiolethione and other dithiolethiones for the treatment of conditions associated with dysfunction of monoamine neurotransmission Download PDFInfo
- Publication number
- SA06270023A SA06270023A SA06270023A SA06270023A SA06270023A SA 06270023 A SA06270023 A SA 06270023A SA 06270023 A SA06270023 A SA 06270023A SA 06270023 A SA06270023 A SA 06270023A SA 06270023 A SA06270023 A SA 06270023A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- alkyl
- disorders
- compounds
- compound
- phenyl
- Prior art date
Links
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 title claims 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 title abstract description 5
- RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N trans-anethole Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C)C=C1 RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N 0.000 title description 5
- 229940011037 anethole Drugs 0.000 title description 3
- RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenyl Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1 RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- LZENMJMJWQSSNJ-UHFFFAOYSA-N 3H-1,2-dithiole-3-thione Chemical compound S=C1C=CSS1 LZENMJMJWQSSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 10
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- -1 7-quinolinyl Chemical group 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 3
- 241001061127 Thione Species 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 3
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000027448 Attention Deficit and Disruptive Behavior disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical class [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035548 disruptive behavior disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 claims description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 claims description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 claims description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- PCGDBWLKAYKBTN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiole Chemical compound C1SSC=C1 PCGDBWLKAYKBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-ol Chemical compound OC1OC=CC=C1 GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010065369 Burnout syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000475481 Nebula Species 0.000 claims 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 claims 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 abstract description 39
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 abstract description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- KYLIZBIRMBGUOP-UHFFFAOYSA-N Anetholtrithion Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(=S)SS1 KYLIZBIRMBGUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960005238 anethole trithione Drugs 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,7-dihydroxyphenoxazin-10-yl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C2N(C(=O)C)C3=CC=C(O)C=C3OC2=C1 PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 3
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229950002858 clorgiline Drugs 0.000 description 2
- BTFHLQRNAMSNLC-UHFFFAOYSA-N clorgyline Chemical compound C#CCN(C)CCCOC1=CC=C(Cl)C=C1Cl BTFHLQRNAMSNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000030062 persistent idiopathic facial pain Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiolane Chemical compound C1CSSC1 MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC=COC2=C1 HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003989 D-amino-acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100026908 D-amino-acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101710196709 Inosamine-phosphate amidinotransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019914 Mental Fatigue Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000795633 Olea <sea slug> Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 description 1
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034158 Pathological gambling Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 101710141119 Putative inosamine-phosphate amidinotransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000862969 Stella Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000009167 androgen deprivation therapy Methods 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004863 dithiolanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- WCZBUQIZTSIQFE-UHFFFAOYSA-N furan;thiophene Chemical compound C=1C=COC=1.C=1C=CSC=1 WCZBUQIZTSIQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات داي ثيول إيثون كمثبطات أوكسيديز أمينو أحادي، وبالتحديد مثبطات MAO-B، وبطرق لتحضير هذه المركبات، وبمركبات وسيطة جديدة مفيدة لتخليق مشتقات داي لأول إيثون المذكورة. يتعلق الاختراع أيضا باستخدام مركب تم الكشف إنه في هذه البراءة لتصنيع دواء يعطي تأثير مفيد. في نماذج الاختراع يتم استخدام مركبات محددة تم الكشف عنها في هذه البراءة لتصنيع دواء مفيد في علاج أو تخفيف أو منع حالات مرتبطة بقصور النقل العصبي للأمين الأحادي. يكون للمركبات الصيغة العامة (I)حيث يكون للرموز المعاني المعطاة في المواصفة.The present invention relates to dithiolethion derivatives as monoamine oxidase amino inhibitors, specifically MAO-B inhibitors, and methods for the preparation of these compounds, and to new useful intermediate compounds to synthesize the derivatives of the first ethon mentioned. The invention also relates to the use of a compound disclosed that it is herein to manufacture a drug that gives a beneficial effect. In embodiments of the invention specific compounds disclosed in this patent are used to manufacture a drug that is useful in treating, mitigating, or preventing cases associated with monoamine neurotransmission deficiency. Compounds have the general formula (I) where symbols have the meanings given in the standard.
Description
oy - - أنيثول داي ثيول إيثون ومركبات داي ثيول إيثون أخرى لعلاج حالات مرتبطة بقصور النقل العصبي للأمين الأحادي الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات داي ثيول إيثون كمثبطات أوكسيديز gud أحادي؛ وبالتحديد مثبطات (MAO-B وبطرق لتحضير هذه lS pall وبمركبات وسيطة جديدة Bade لتخليق مشتقات داي ثيول إيثون المذكورة. يتعلق الاختراع Lind باستخدام مركب تم الكشف عنه في 0 هذه البراءة لتصنيع دواء يعطي تأثير مفيد. يتم الكشف عن تأثير مفيد في هذه البراءة أو واضح إلى شخص ماهر في المجال من المواصفة والمعلومات العامة في المجال. يتعلق الاختراع أيضاً باستخدام مركب الاختراع لتصنيع دواء لعلاج أو منع مرض أو حالة. وأكثر تحديداً؛ يتعلق الاختراع باستخدام جديد لعلاج مرض أو حالة تم الكشف عنها في هذه البراءة أو واضح إلى شخص ماهر في المجال من المواصفة والمعلومات العامة في المجال. في نماذج الاختراع يتم ٠ استخدام مركبات محددة تم الكشف عنها في هذه البراءة لتصنيع دواء مفيد في علاج أو تخفيف أو منع حالات مرتبطة بقصور النقل العصبي للأمين الأحادي. يمكن أن تسبب مثبطات أوكسيديز sind أحادي لإنزيم فلافو للحبيبات الخيطية (MAO; EC )1.4.3.4 زيادة في مستويات نوربينفرين وإيبينفرين ودوبامين وتريبتامين وسيروتونين في المخ والأنسجة الأخرى؛ وبذلك يمكن أن تسبب تشكيلة واسعة من تأثيرات دوائية مسببة بواسطة ١ تأثيراتها على هذه المرسلات العصبية. يكون لمثبطات MAO المتاحة حالياً Jie .1- دبرينيلء وموفيجيلين» وراساجيلين؛ ولازا بيميد Glas واسع من الآثار الجانبية بما في ذلك النفسية (هذيان؛ حالات هلوسة؛ الهياج)؛ وقلبيةoy - - anethole dithiolethone and other dithiolethone compounds for the treatment of conditions associated with insufficiency of monoamine neurotransmission Full Description BACKGROUND BACKGROUND The present invention relates to dithiolethone derivatives as GOD monoamine oxidase inhibitors; Specifically MAO-B inhibitors and methods for preparing these lS pall and new intermediates Bade for the synthesis of the aforementioned dithiolethone derivatives. The invention Lind relates to the use of a compound disclosed in this patent for the manufacture of a drug that gives a beneficial effect. of a beneficial effect herein or manifest to a person skilled in the art from the specification and general information in the art. The invention also relates to the use of a compound of the invention to manufacture a drug for the treatment or prevention of a disease or condition. More specifically, the invention relates to a new use for the treatment of a disease or condition disclosed in This patent or is indicated to a person skilled in the art from the specification and general information in the art.In embodiments of the invention, specific compounds disclosed herein are used to manufacture a drug useful in the treatment, mitigation, or prevention of conditions associated with monoamine neurotransmission insufficiency. 4.3.4.4.3.4 sind-mono-oxidase inhibitors can cause an increase in the levels of norepinephrine, epinephrine, dopamine, tryptamine, and serotonin in the brain and other tissues, and thus can cause a wide variety of pharmacological effects caused by 1 their effectson these neurotransmitters. The currently available MAO inhibitors have Jie. Lazabemid Glas has a wide range of side effects including psychological (delirium; hallucinations; agitation); And hearty
Ag —_ _ وعائية (نقص الضغط الشرياني القيامي؛ وارتفاع الضغط)؛ والعصبية (الأنطواء؛ الحركات غير العادية). fl " ~ N موفيجيلين 1- 0 sis Cl = ل" SN Nex ;8 0 لازابيميد راساجيلين ٠ وصف عام HAS اع هدف الاختراع Jad هو تطوير مثبطات Gana MAO غير متعلقة بنائياً بتلك المتاحة Ula وبأقل آثار جانبية. يكشف الطلب رقم 98/27970 WO عن استخدام مركبات ١ 7- داي ثيول =F ثيون لعلاج dl اض أو منع تلف خلوي مسبب بو اسطة شقوق محتوية على أكسجين . يكشف الطلب رقم WO ٠ 01/091138 عن مركبات داي ثيول ثيون لعلاج الاضطرابات العصبية ولثقوية الذاكرة. تم إثبات أن هذه المركبات تثبط أوكسيديز حمض ©- أمينو )143.3 «(DAAO, EC. وهو الإنزيم الذي يقوم بنزع أمينات الأحماض 0- sud بصورة فراغية AE مما يولد بذلك فوق أكسيد هيدروجين» وهو نوع أكسجين متفاعل. لم تبد مركبات داي ثيول ثيون مطلقا أنها تثبط أكسيديز أمين أحادي ؛ وهو إتزيم مختلف تماماً. ّAg —_ _ vascular (orthostatic hypotension; hypertension); and neuroticism (extrovertedness; unusual movements). fl " ~ N mofegeline 1- 0 sis Cl = l " SN Nex ;8 0 lazapimid rasagiline 0 General description HAS The object of the invention Jad is to develop Gana inhibitors MAO is structurally unrelated to the available Ula and has minimal side effects. Application No. 27970/98 WO discloses the use of 1-7-dithiol compounds = F-thiones to treat dl damage or prevent cellular damage caused by oxygen-containing radicals. Requisition No. WO 0 01/091138 discloses dithiolthione compounds for the treatment of neurological disorders and memory impairment. These compounds have been shown to inhibit ©-amino acid oxidase (143.3 “(DAAO, EC). It is the enzyme that sterically deaminates 0- sud acids (AE), thus generating hydrogen peroxide” which is a reactive oxygen species. Dithiolthiones have never been shown to inhibit monoamine oxidase, which is an entirely different enzyme.
- بصورة مدهشة؛ فلقد تم الآن اكتشاف أن مركبات داي ثيول ثيون تثبط بقوة نشاط MAO-B في نواتج الاستخلاص الخلوية المشتقة من LOA دبقية عصبية نجمية مخططة مزروعة لجرذ؛ بينما لم تتم ملاحظة أثر كبير على نشاط MAO-A يتعلق الاختراع باستخدام مركبات من الصيغة العامة (1) S—S )1( مطحي R, ° حيث: - تكون Ry وي متماثلة أو مختلفة؛ وتمثل هيدروجين؛ أو ألكيل؛ أو ألكنيل؛ أو ألكينيل؛ أو أريل؛ أو فلورو؛ أو كلوروء أو بروموء أو هيدروكسي؛ أو ألكيل أوكسي؛ أو ألكنيل أوكسي؛ أو أريل أوكسي؛ أو أسيل أوكسيء أو أمينو؛ أو ألكيل أمينوء أو داي ألكيل ٠١ أمينو؛ أو أريل أمينوء أو ثيوء أو ألكيل ثيوء أو أريل ثيو؛ أو سيانوء أو نيتروء أو أسيل؛ أو أميدو؛ أو ألكيل أميدو؛ أو داي ألكيل أميدو؛ أو قد تشكل Ry و82 سوياً مع ذرات الكربون التي يتم توصيلهما led حلقة عطرية أو غير عطرية تحتوي على صفر أو ١ أو Y ذرة غير متجانسة مختارة من نيتروجين أو أكسجين أو كبريت؛ Ji حلقات فيوران؛ أو ثيوفين؛ أو doom أو أوكسازول؛ أو ثيازولء أو إيميدازول» أو ve بيرازول؛ أو أيزوكسازول؛ أو أيزوثيازول» أو ١ 7 *- أوكسادايازول؛ أو ١ء SV ترايازول؛ أو SA ١ ثيا دايازول» أو بيريدين؛ أو بيريدازين؛ أو بيريميدين؛ أو بيرازين؛ قد تحمل Rpg Ry نفسها مجموعات استبدال إضافية مختارة من هيدروجين» أو ألكيل» أو ألكنيل؛ أو ألكينيل» أو أريل؛ أو فلورو؛ أو كلورو؛ أو برومو؛ أو هيدروكسيل؛ أو ألكيل أوكسي؛ أو- surprisingly; It has now been found that dithiolthione compounds strongly inhibit MAO-B activity in cellular extracts derived from LOA-derived rat striated astrocyte microglia; While no significant effect on the activity of MAO-A was observed, the invention relates to the use of compounds of the general formula (1) S—S (1) flattened R, ° where: - Ry and Y are the same or different; It is hydrogen; alkyl; alkenyl; alkenyl; aryl; fluoro; chloro-bromo or hydroxy; alkyl-oxy; alkenyl-oxy; aryl-oxy; acyl-oxy-amino; alkyl-amino or di-alkyl 01 amino; or aryl amino or thio or alkylthio or arylthio; or cyano or nitro or acyl; or amido; or alkyl amido; or dialkylamido; or may form Ry and 82 together with the carbon atoms being attached led an aromatic or non-aromatic ring containing 0, 1, or Y heteroatom selected of nitrogen, oxygen, or sulfur; Ji rings furan; thiophene; doom or oxazole; thiazole or imidazole.” or ve pyrazole; or isoxazole; or isothiazole” or 1 7*- oxadiazole; or 1-SV triazole; or SA 1-thiadiazole” or pyridine; or pyridazine; or pyrimidine; or pyrazine; may Rpg Ry itself carries select additional substitution groups of hydrogen, alkyl, or alkenyl; or an alkynyl or an aryl; or fluoro; or chloro; or promo; or hydroxyl; or alkyl oxy; or
ده أمينو ألكيل أوكسي؛ أو مورفولين -؛- يل - ألكوكسيء أو ببريدين -١- يل - ألكيل أوكسي؛ أو ألكنيل أوكسي؛ أو أريل أوكسيء أو أسيل أوكسيء أو أمينوء أو ألكيل أمينوء أو داي ألكيل أمينوء أو أريل أمينو؛ أو ثيوء أو ألكيل ثيوء أو أريل ثيوء أو سيانوء أو أوكسو؛ أو نيترو؛ أو أسيل؛ أو أميدوء أو ألكيل cad أو داي ألكيل أميدو؛ © ومركبات صنوية وأيزمرات فراغية وأكاسيد نيتروجينية منهاء وأيضاً أملاح وهيدرات وذوابات مقبولة Liana من المركبات المذكورة من الصيغة (1) ومركباتها الصنوية وأيزومراتها الفراغية وأكاسيدها النيتروجينية؛ لتحضير تركيبة صيدلانية لعلاج أو تخفيف أو منع الحالات المرتبطة بقصور النقل العصبي للأمين الأحادي. يتعلق الاختراع بصفة خاصة باستخدام مركبات الصيغة العامة o(1) حيث تكون Ros Ry متماثلة ٠ أو مختلفة؛ وتمثل هيدروجين؛ أو (JST أو أريل؛ بها استبدال اختياري بواسطة ذرة أو مجموعة واحدة أو أكثر مختارة من هيدروجين؛ أو ألكيل؛ أو أريلء أو فلورو؛ أو كلورو؛ أو برومو؛ أو هيدروكسيل؛ أو ألكيل أوكسي؛ أو أريل أوكسي؛ أو esd ألكيل أمينو؛ أو داي ألكيل أمينو؛ أو ثيو؛ أو أوكسو؛ أو نيترو. وأكثر تحديداً يتعلق الاختراع باستخدام ©- (©- ميثوكسي فينيل) -117- ٠ 7- داي ثيول - vo *- ثيون (أنيثول glo ثيول ثيون» ٠ —HY 5 (ADT ؟- داي ثيول -*- ثيون «(D3T) و؛- ميثيل mo (؟- بيرازينيل) -113- ٠ 7- داي ثيول T= ثيون (أولتيبراز): 73 هو ب one SAS يلجا CH,0 أولتيبراز أنيثول داي ثيول ثيون D3TThis is an alkyl oxy amino; or -;-yl-alkyl-alkyl-morpholine or -1-yl-alkyl-oxy piperidine; or to alkyloxy; or an aryloxy, acyloxyene, amino, alkylamine, dialkylamine, or arylamino; or thio, alkylthio, arylthio, cyano, or oxo; or nitro; or soothe; or amido or alkyl cad or dialkylamido; © and ligand compounds, stereoisomers and terminal nitrogen oxides as well as salts, hydrates and acceptable solutes Liana of the said compounds of formula (1) and their sterose compounds and their stereoisomers and nitrogen oxides; To prepare a pharmaceutical composition for the treatment, mitigation or prevention of conditions associated with monoamine neurotransmission insufficiency. The invention relates particularly to the use of compounds of general formula o(1) wherein Ros Ry is the same or different from 0; represents hydrogen; or (JST) or aryl; optionally substituted by one or more selected hydrogen atoms or groups; alkyl; aryl; fluoro; chloro; bromo; hydroxyl; alkyloxy; aryloxy; or esd Alkyl amino, or dialkyl amino, thio, oxo, or nitro, more specifically the invention relates to the use of ©-(©-methoxyphenyl)-117-0,7-dithiol-vo*-thion (anethole) glo thiol 0 —HY 5 (ADT ?-dithiol -*-thione” (D3T) f;-methyl 0 (?-pyrazenyl) -113- 0 7-dithiol T= thione (ultipraz): 73 is b one SAS liga CH,0 ultepraz anethole dithiolthione D3T
ut — __ والأكثر تفضيلاً يكون استخدام 0— —P) ميثوكسي فينيل -“11- =X) داي ثيول -7- ثيون؛ أنيثول داي ثيول ثيون (ADT) نظير call للدهن به استبدال من “HY 7- داي ثيول -؟- ثيون (031؛ في استخدام لعقود كمدد للصفراء ومدد للعاب بدون أن تتم ملاحظة أي تفاعلات عكسية رئيسية )1995 ,316-323 ,252 (Christen, M-O., Methods Enzymol.,ut —__ and most preferably to use 0— —P) methoxyphenyl -”11- =X) dithiol-7-thione; Anethole dithiol-thione (ADT) is a call analog of the lipids with a substitution of “HY 7-dithiol-?-thione” (031; in use for decades as a bile diluent and saliva diluent with no major adverse reactions observed) (1995, 252, 323 (Christen, M-O., Methods Enzymol.,
° في سمة أخرى يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة )1( S——S )1( > مطحي R, حيث: Ry عبارة عن فينيل به استبدال اختياري وي تمثل —CHp-S (؛- ميثيل - فينيل) أو واحدة من المجموعة الفرعية التالية: CH, \/ ل “S-(-CHa) CH-N-CH, 0 =CH —N N— aryl Rs (i) 0" 0 jag LC° In another respect the invention relates to compounds of formula (1) S——S (1) > molybdenum R, where: Ry is an optionally substituted phenyl and represents —CHp-S (;-methyl-phenyl) or one of the following subgroup: CH, \/l “S-(-CHa) CH-N-CH, 0 =CH —N N— aryl Rs ( i) 0" 0 jag LC
0 حيث يكون ل « القيمة ١ أو © أو ؛ أو © وتكون Ry عبارة عن هيدروجين أو (Cra) ألكيل» أو Ry - عبارة عن ؛- هيدروكسي فينيل وتكون Ry عبارة عن هيدروجين؛ أو0 where « has the value 1 or © or ; or © and Ry is hydrogen or (Cra)alkyl” or Ry - is ;- hydroxyphenyl and Ry is hydrogen; or
Ry - عبارة عن فينيل به استبدال Rp تمثل SH أو المجموعة الفرعية: 5 5 5-5 - (iv) Ry - عبارة عن هيدروجين Ros تمثل CH = CH- -؛- (داي إيثيل sud فينيل)؛ أو - CH = 1©- (7- كينوليل)؛ أو المجموعة الفرعية: ما (CH,),-N مل AN Rs 0 حيث يكون ل « نفس المعنى كما هو معطى من قبل؛ وتمثل Rss Ry بصورة مستقلة (C13) ألكيل أو تشكل سويا مع ذرة النيتروجين التي يتم توصيلهما إليها حلقة مشبعة من © أو Cdn تحتوي بصورة اختيارية على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر مختارة من NN أو 0 أو «S أو Ry - عبارة عن (Cra) ألكيل وتكون Ry عبارة عن gh YY) -١ هيدرو -1ء ؛- ٠١ بنزو ديوكسين -*- يل) ببرازين -؛- يل؛ أو Ry - عبارة عن سيانو وتكون Ry عبارة عن المجموعة الفرعية -2111)0(0-1111 فينيل؛ والتي تكون فيها المجموعة الفرعية مجموعة فينيل بها استبدال اختياري؛ أو Ry - عبارة عن و802011- 5 Ry تمثل أمينو؛ ومركباتها الصنوية وأيزومراتها الفراغية وأكاسيدها النيتروجينية؛ Lads أملاح وهيدرات ١ وذوابات مقبولة صيدلانياً للمركبات المذكورة من الصيغة (1) ومركباتها الصنوية وأيزومراتها الفراغية وأكاسيدها النيتروجينية.Ry - is a phenyl with an Rp substitution representing SH or subgroup: 5 5 5-5 - (iv) Ry - is a hydrogen Ros representing CH = CH- -; - (diethyl sudvinyl); or - CH = 1©- (7-quinolyl); or the subset: what (CH,),-N ml AN Rs 0 where ' has the same meaning as given before; Rss Ry independently represents (C13) an alkyl or forms together with the nitrogen atom to which they are attached a saturated ring of © or Cdn optionally containing one or more selected heteroatoms of NN or 0 or “S or Ry- is (Cra) an alkyl and Ry is (gh YY) -1-hydro-1-01 benzo-dioxin -*-yl) in feces -;- yell; or Ry - is cyano and Ry is the subgroup -2111(0)0-1111 phenyl; in which the subgroup is an optionally substituted vinyl group; or Ry - is and802011- 5 Ry Aminos; their enantiomers, stereoisomers, and nitrogen oxides; Lads are pharmaceutically acceptable salts, hydrates, and solutes of the said compounds of formula (1), and their enantiomers, stereoisomers, and nitrogen oxides.
. TAC. TAC
يتعلق الاختراع بمركبات راسمية وخلائط من مزدوجات التجاسم وأيضاً الأيزومرات الفراغيةThe invention relates to racemic compounds and mixtures of stereoisomers as well as to stereoisomers
كل على حدة للمركبات لها الصيغة (1). في وصف مجموعات الاستبدال يعني الاختصار "ألكيل”» (JS Cp ويعني "ألكنيل"؛ ,© ألكنيل؛ ويعني "ألكينيل"» ,© ألكنيل؛ ويعني Jad! (Cra) ألكيل كربونيل» أو أريل كربونيل» أو (Cua) أريل ألكيل كربونيل» وبمعنى "أريل"؛Each separately for compounds having formula (1). In the description of substituent groups the abbreviation “alkyl” (JS Cp means “alkenyl”; © Alkenyl; “alkenyl”” means © alkyl; Jad! (Cra) means “alkyl carbonyl” or “aryl carbonyl” or (Cua) aryl alkyl carbonyl” meaning "aryl";
٠ فيوريل؛ أو ثيينيل؛ أو بيروليل؛ أو أوكسازوليل؛ أو ثيازوليل؛ أو إيميدازوليل؛ أو بيرازوليل؛ أو أيزوكسازوليل؛ أو أيزوثيازوليل؛ أو بيريديل؛ أو بيريدازينيل» أو بيريميدينيل» أو بيرازينيل؛ أو0 viorel; or thienyl; or pyrrolyl; or to oxazolil; or to a thiazolyl; or to an imidazole; or to pyrazolil; or to isoxazolyl; or to isothiazol; or Peredil; or to pyridazinil, pyrimidinil, or pyrazinil; or
١ ء me تراي أزينيل؛ أو فينيل؛ أو إندازوليل؛ أو إندوليل؛ أو إندوليزينيل؛ أو أيزو إندوليل»1 - me triazinyl; or vinyl; or to indazolyl; or to indolyl; or to indolesinyl; or isoindolyl »
أو بنزو [5] فيورانيل؛ أو بنزو [0] ثيو فينيل؛ أو (7؛ gh mY هيدرو = ؛- بنزو دايوكسين (deme أو بنز إيميدازوليل؛ أو بنز ثيازوليل؛ أو بيورينيل؛ أو كينولينيل؛ أو أيزو شينوليل؛ أوor benzo[5]furanyl; or benzo[0]thiophenyl; or (7; gh mY hydro = ;- benzodioxene (deme) or benzimidazolyl; or benzthiazolyl; or purenyl; or quinolinyl; or isoshenolyl; or
٠ شيئنوليل؛ أو فثالازينيل؛ أو كينازوليل؛ أو كينولسالينيل» أو ٠ 8- نفثيريدينيل» أو بتبريدينيل؛ أو نفثيل؛ أو أزيولينيل؛ ومن المفضل Jud أو (7؛ gh =F هيدرو = ؛- بنزو دايوكسين —o—0 shiennoll; or to phthalazinyl; or to quinazolyl; or quinolsalienil, or 8-0-naphthyridinyl, or piperidinyl; or naphthyl; or to azolenyl; Preferably Jud or (7; gh = F hydro = ;-benzodioxin –o—
يل). يعني Jose JST (Cra) أو Ji) أو بروبيل عادي؛ أو sof بروبيل؛ ويعني (Cra) (JSS ميثيل» أو إيثيل؛ أو بروبيل عاديء أو أيزو بروبيل؛ أو بيوتيل عادي؛ أو =Y بيوتيل؛ أوYale). means Jose JST (Cra), Ji), or common propyl; or sof propyl; (Cra) (JSS) means methyl” or ethyl; or normal propyl or isopropyl; or normal butyl; or =Y butyl; or
أيزو بيوتيلء أو '- ميثيل - بروبيل عادي. يعني "به استبدال اختياري" أن المجموعة قد تكونIsobutyl or '-methyl-propyl propylene. "Has an optional substitution" means that the group may be
١ وقد لا تكون بها استبدال إضافي بواسطة مجموعة واحدة أو أكثر مختارة من ألكيل؛ أو ألكنيل؛ أو ألكينيل» أو أريل؛ أو فلورو؛ أو كلورو؛ أو برومو؛ء أو هيدروكسي؛ أو ألكيل أوكسي؛ أو Ju أوكسي؛ أو أريل أوكسي؛ أو أسيل أوكسي؛ أو أمينو؛ وألكيل أمينو؛ أو داي ألكيل أمينو؛1 and may not have additional substitution by one or more selected alkyl groups; or to alkyl; or an alkynyl or an aryl; or fluoro; or chloro; or bromo-or hydroxychloroquine; or alkyl oxy; or Ju oxy; or aryl-oxy; or acyl oxy; or amino; alkyl aminos; OD Alkyl Aminos;
أو أريل أمينو؛ أو ثيوء أو ألكيل ثيو؛ أو أريل ثيوء أو سيانوء أو أوكسوء أو نيتروء أو أسيل؛ أوor aryl amino; or a thior or an alkylthio; or aryl thieu, cyano, or oxis, or nitrous, or acyl; or
ad أو ألكيل oad أو داي ألكيل coud أو كربوكسيل؛ أو قد تشكل مجموعتى استبدالad, alkyl oad, dialkyl coud, or carboxylate; Or two substitution groups may form
© اختياري سوياً مع ذرات الكربون التي يتم توصيلهما إليها حلقة عطرية أو غير عطرية من © أو + ذرات تحتوي على صفر أو ١ أو Y ذرة غير متجانسة مختارة من نيتروجين أو أكسجين أو© Optional together with carbon atoms to which they are attached an aromatic or non-aromatic ring of © or + atoms containing 0, 1, or Y selected heterocyclic atom of nitrogen, oxygen, or
و - كبريت. قد تحمل مجموعات الاستبدال الاختياري نفسها مجموعات استبدال اختيارية إضافية. تشتمل مجموعات استبدال اختياري مفضلة على JS Cry على سبيل المثال؛ ميثيل وإيثيل وتراي فلورو ميثيل وفلورو وكلورو وبرومو وهيدروكسيل Cras ألكيل أوكسي؛ على سبيل المثال؛ ميثوكسي وإيثوكسي وتراي فلورو ميثوكسي؛ وأمينو.And - sulfur. The same Optional Replacement Kits may carry additional Optional Replacement Kits. Preferred optional substitution combinations include JS Cry, for example; Methyl, Ethyl, Trifluoromethyl, Fluoro, Chloro, Bromo, Hydroxyl, Cras Alkyl Oxy; For example; methoxy, ethoxy and trifluoromethoxy; and amino.
٠ تكون العقاقير الأولية للمركبات المشار إليها من قبل في مجال الاختراع الحالي. تكون العقاقير الأولية عوامل علاجية تكون غير فعالة في حد ذاتها ولكن يتم تحولها إلى ناتج أيض فعال واحد أو أكثر. تعتبر العقاقير الأولية مشتقات قابلة للعكس الحيوي لجزيئات عقار مستخدمة للتغلب على بعض الحواجز إلى فوائد جزيء العقار الأصلي. تشتمل هذه الحواجزء على سبيل المثال وليس الحصر على ALE الذوبان والنفاذية والثبات والأيض قبل الجهازي وقيود الاستهداف0 The prodrugs of the previously referred compounds are within the scope of the present invention. Prodrugs are therapeutic agents that are inactive by themselves but are converted to one or more active metabolites. Prodrugs are bio-reversible derivatives of drug molecules used to overcome some barriers to the benefits of the parent drug molecule. These barriers include, but are not limited to, ALE solubility, permeability, stability, pre-systemic metabolism, and targeting limitations.
(Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F.Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F.
D. ) ٠١D.) 01
King, p. 215; J.King, p. 215; J.
Stella, “Prodrugs as therapeutics”, Expert Opin.Stella, “Prodrugs as Therapeutics”, Expert Opin.
Ther.Ther.
Patents, 14(3),Patents, 14(3),
277-280, 2004; P.277-280, 2004; P.
Ettmayer et al., “Lessons learned from marketed and investigationalEttmayer et al., “Lessons learned from marketed and investigational
sla) (prodrugs”, 1 Med .Chem., 47, 2393-2404, 2004 الأولية؛ أي المركبات التي يتمsla) (prodrugs”, 1 Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004
أيضها عند إعطائها إلى إنسان بواسطة أي مسار معروف؛ إلى مركبات لها الصيغة )1( تنتميmetabolized when administered to a human by any known route; It belongs to compounds of formula (1).
١ إلى الاختراع. بالتحديد Gla هذا بمركبات مع مجموعات امينو أساسية أو ثانوية أو1 to the invention. Specifically, this Gla is in compounds with primary or secondary amino groups or
هيدروكسي. يمكن تفاعل مثل هذه المركبات مع أحماض عضوية لإنتاج مركبات لها الصيغة (1)Hydroxy. Such compounds can be reacted with organic acids to produce compounds of formula (1)
حيث توجد مجموعة إضافية والتي يتم بسهولة إزالتها بعد الإعطاء؛ على سبيل المثال وليسwhere there is an extra group which is easily removed after administration; For example, not
الحصر أميدين أو إنامين أو قاعدة مانيخ أو Gite هيدروكسيل - ميثيلين أو مشتق 0- (أسيل أوكسي ميثيلين كربامات) أو كربامات أو إستر أو أميد أو إنامينون.Restrictive amidine, enamine, Mannach base, Gite hydroxyl-methylene, 0-(acyloxymethylenecarbamate) derivative, carbamate, ester, amide, or enamineone.
- N=- N=
Law تكون الأكاسيد النيتروجينية للمركبات المشار إليها من قبل في مجال الاختراع الحالي. قد إلى نواتج أيض أكاسيد نيتروجينية. يتغير المدى الذي يحدث إليها Lao الأمينات الثلاثية وقد لا أكسدة التيتروجين من كميات إلى قريب من التحويل الكمي. قد تكون الأكاسيد النيتروجينية أكثر فعالية من أميناتها المناظرة أو أقل فعالية. بينما يتم بسهولة اختزال الأكاسيد النيتروجينية إلى أميناتها الثلاثية المناظرة بواسطة وسائل كيميائية؛» يحدث هذا في الجسم البشري إلى درجات ٠ متغيرة. تخضع بعض الأكاسيد النيتروجينية تقريباً إلى تحويل اختزالي كمي إلى الأمينات الثلاثية ضئيل أو حتى غائب تماماً. Jel المناظرة؛ في حالات أخرى يكون التحويل مجردLaw The formation of nitrogen oxides of the compounds referred to before is in the scope of the present invention. May convert to nitrogen oxides metabolites. The extent to which Lao tertiary amines undergo oxidation varies from quantitative to near quantitative conversion. Nitrogen oxides may be more active than their corresponding amines, or less effective. while the nitrogen oxides are easily reduced to their corresponding tertiary amines by chemical means; This happens in the human body to variable 0 degrees. Some nitrogen oxides undergo almost no quantitative reductive conversion to tertiary amines. The corresponding Jel; In other cases, the conversion is simple
M.H. Bickel: “The pharmacology and Biochemistry of N-oxides”, Pharmaco-logicalM.H. Bickel: “The pharmacology and biochemistry of N-oxides”, Pharmaco-logical
Reviews, 21(4), 325 — 355, 1969 السمات العامة للتخليق ٠ يعتمد اختيار الإجراءات التخليقية الخاصة على عوامل معروفة إلى ذوي المهارة في المجال مثل توافق المجموعات الوظيفية مع مواد التفاعل المستخدمة وإمكانية استخدام مجموعات حماية والمحفزات وعوامل التنشيط والإقران والملامح البنائية النهائية الموجودة في المركب النهائي : الذي يتم تحضيره. الأملاح المقبولة صيدلانياً: vo يمكن أن يتم الحصول على الأملاح المقبولة صيدلانياً باستخدام إجراءات قياسية معروفة جيداً في حمض هيدروكلوريك؛ أو مع حمض عضوي. Jie المثال حمض غير عضويReviews, 21(4), 325 — 355, 1969 General Features of Synthesis 0 The choice of specific synthetic procedures depends on factors known to those skilled in the art such as the compatibility of functional groups with the reactants used and the possibility of using protecting groups, catalysts and agents. Activation, conjugation and final structural profiles present in the final compound: which is being prepared. Pharmaceutical acceptable salts: vo Pharmacologically acceptable salts can be obtained using well-known standard procedures in hydrochloric acid; Or with an organic acid. Jie An example is an inorganic acid
- ١١ -- 11 -
المستحضرات الصيدلانية: يمكن أن يتم جعل مركبات الاختراع في صور مناسبة للإعطاء عن طريق العمليات العادية باستخدام مواد مساعدة مثل مادة حاملة سائلة أو صلبة. قد يتم إعطاء التركيبات الصيدلانية عن طريق معوي أو عن طريق الفم أو عن طريق غير معوي (في العضل أو في الوريد) أو عن ٠ طريق المستقيم أو محلياً (موضيياً) ٠ ويمكن أن يتم إعطاؤها في صورة محاليل أو مساحيق أو al A أو كبسولات (بما في ذلك الكبسولات الدقيقة)؛ أو مراهم (كريمات أو هلام) أو تحاميل. تكون سواغات مناسبة لمثل هذه الصيغ هي المواد المالئة السائلة أو الصلبة المألوفة صيدلانياً و/أو الموسعات و/أو المذيبات و/أو المستحلبات و/أو المزلقات و/أو مكسبات النكهة و/أو مكسبات اللون و/أو مواد منظمة للرقم الهيدروجيني. من المواد المساعدة المستخدمة كثيراً التيPharmaceutical Preparations: The compounds of the invention can be rendered into forms suitable for administration by normal processes using adjuvants such as a liquid or solid carrier. Pharmaceutical compositions may be administered enterally, orally, non-intestinal (intramuscularly or intravenously), rectally, or locally (topical), and may be administered in the form of solutions, powders, or al A or capsules (including microcapsules); or ointments (creams or gels) or suppositories. Suitable excipients for such formulations are commonly used liquid or solid pharmaceutical fillers, extenders, solvents, emulsifiers, lubricants, flavor enhancers, colorants and/or pH regulators. One of the most frequently used adjuvants
٠ .قد تتم الإشارة إليها هي كربونات مغنيسيوم وثاني أكسيد التيتانيوم ولاكتوز ومانيتول ومواد سكرية أخرى أو كحولات سكرية وتالك ولاكتوبروتين وجيلاتين ونشا وسيليولوز ومشتقاتها وزيوت حيوانية وبنائية Jie زيت كبد الحوت وزيت عباد الشمس وزيت الفول السوداني أو زيت السمسم؛ وبولي إيثيلين جليكول ومذيبات؛ على سبيل المثال؛ ماء معقم وكحولات أحادية وعديدة الهيدروجين مثل جليسيرول.0. May be referred to are magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars or sugar alcohols, talc, lactoprotein, gelatin, starch, cellulose and derivatives, animal and building oils Jie cod liver oil, sunflower oil, peanut oil or sesame oil; polyethylene glycols and solvents; For example; Sterile water and mono- and polyhydric alcohols such as glycerol.
١ يتم بصفة عامة إعطاء مركبات الاختراع الحالي على A تركيبات صيدلانية والتي تكون نماذج هامة وجديدة للاختراع لأن وجود المركبات؛ وأكثر تحديداً مركبات محددة تم الكشف عنها في هذه البراءة. تشتمل أنواع التركيبات الصيدلانية التي يمكن استخدامهاء على سبيل المثال وليس الحصر على أقراص» وأقراص مضغ؛ وكبسولات؛ ومحاليل؛ ومحاليل معوية؛ وتحاميل؛ وأنواع أخرى تم الكشف عنها في هذه البراءة أو واضحة إلى شخص ماهر في المجال من المواصفة1 The compounds of the present invention are generally given on A pharmaceutical formulations which are important and new models of the invention because the presence of the compounds; More specifically, specific compounds disclosed herein. The types of pharmaceutical formulations that can be used include, but are not limited to, tablets and chewable tablets; capsules; solutions; enteric solutions; suppositories; and other types disclosed in this patent or apparent to a person skilled in the art from the specification
٠ والمعلومات العامة في المجال. في نماذج الاختراع؛ يتم تزويد عبوة أو مجموعة صيدلانية0 and general information in the field. in invention forms; A pharmaceutical package or kit is provided
- ١ تشتمل حاوية واحدة أو أكثر مملوءة بواحدة أو أكثر من المكونات لتركيبة الاختراع الصيدلانية. مرتبط بمثل هذه الحاوية (الحاويلات) يمكن أن تكون مواد مختلفة مكتوبة مثل تعليمات الاستخدام؛ أو ملحوظة في الصورة الموصوفة بواسطة الوكاية الحكومية المنظمة للتصنيع؛ أو استخدام أو بيع المنتجات الصيدلانية؛» حيث تعكس الملحوظة التصديق بواسطة الوكالة على التصنيع أو الاستخدام أو البيع للإعطاء البشري والبيطري. 6 الطرق الدوائية1 Comprising one or more containers filled with one or more ingredients of the pharmaceutical composition of the invention. Associated with such container(s) can be various written materials such as instructions for use; or noted in the image prescribed by the Governance Regulatory Agency for Manufacturing; use or sell pharmaceutical products; Where the note reflects the agency's approval of manufacturing, use, or sale for human and veterinary administration. 6 Pharmaceutical Methods
MAO تحديد نشاطMAO Specify an activity
MAO-A كمصدر لكل من نشاط aly تم استخدام خلايا الدبق العصبي النجمي المخطط لجرذ تمت زراعة خلايا الدبق العصبي (Carlo et al, Brain Res 711, 175-183, 1996) MAO-B و بعد أسبوع في (Langeveld et al., Neurosci. Lett. 192, 13-16, 1995) النجمي كما هو مشروح ٠ هواء وفي درجة 37 م؛ تمت معالجة الخلايا بواسطة التربسين 745 [CO, 78 المزرعة في ملي مولار منظم رقم هيدروجيني تريس -1101 مبرد بالتلج Yo والموجات فوق الصوتية في بعد ذلك؛ تم الطرد المركزي EDTA ملي مولار ١ يحتوي على (Vif = (رقم هيدروجيني ع و4 م وتم أخذ أجزاء متساوية من ٠٠٠٠١ لنواتج التحلل المتحصل عليها لمدة 0 دقائق عندMAO-A as a source of both aly activity were used in rat striatal astrocyte glia cells that were cultured with MAO-B (Carlo et al, Brain Res 711, 175-183, 1996) and after a week in the star (Langeveld et al., Neurosci. Lett. 192, 13-16, 1995) as described in 0 air and at 37°C; Cells were treated with trypsin 745 [CO, 78 cultured in icy-cooled Tris-1101 pH-buffered Yo and ultrasound thereafter; 1 mM EDTA containing (Vif = (pH) and 4 M was centrifuged and equal parts of 00001 of the obtained degradation products were centrifuged for 0 minutes at
Ampbx Red طراز MAO باستخدام مجموعة تقييم MAO أجزاء المادة الطافية لتحديد نشاط vo ترتكز أساساً على الطريقة المشروحة Alls (Molecular Probes, Leiden, The Netherlands) تم إجراء ٠. (4nal. Biochem. 253, 169-174, 1997) Panchuk, Voloshina 3 Zhou بواسطة تم تحضين العينات لمدة eld) القياسات طبقاً لتعليمات المصنعين. بإيجازء وقبل إضافة مادة دقيقة في طبق 976 عين مع العقاقير أو المذيب (حجم كلي 00 ميكرولتر). بعد ذلك؛ تمت © وحدة/ مل بيروكسيديز جرجار ١ تحتوي على Amplex Red تفاعل sale رتلوركيم٠٠ إضافة ¥. (MAO Bs MAO A ملي مولارء مادة أساس لكل من Y) HCl تيرامين =P (HRP)Ampbx Red model MAO using MAO evaluation kit supernatant fractions to determine vo activity based mainly on the described method Alls (Molecular Probes, Leiden, The Netherlands) 0. (4nal. Biochem. 253, 169-174, 1997) Panchuk, Voloshina 3 Zhou by Eld. Samples were incubated for eld measurements according to manufacturers' instructions. Briefly and prior to microaddition into a 976-well plate with drugs or solvent (total volume 00 µl). after that; © 1 unit/ml peroxidase Grjar contains Amplex Red sale reaction Retalorchem 00 add ¥. (MAO Bs MAO A mM substrate each of Y) HCl Tyramine = P (HRP)
دس - V+) (Youdim and Finberg, Biochem.Das - V+) (Youdim and Finberg, Biochem.
Pharmacol, 41, 155-162, 1991) ملي _مولار) Cad.Pharmacol, 41, 155-162, 1991 (mM) Cad.
Amplex Red هذه الظروف؛ وعن طريق أكسدة محفزة بواسطة MAG لتيرامين في تفاعل مقترن مع (HRP يتم تحويل Amplex Red إلى ريزوروفين فلوري. لقياس نشاط (MAO تم تحديد الزيادة المعتمدة على الزمن في تكوين ريزوروفين عند فترات زمنية من دقيقتين لمدة 7١ دقيقة في درجة حرارة الغرفة في قارئ طبق دقيق مفلور ( BMG Labtechnologies GmbH, (Germany باستخدام إثارة عند 544 نانومتر وانبعاث عند 090 نانومتر. خلال هذا الحد الزمني؛ وأجد أن الزيادة في الفلورة تكون خطية. لحساب النتائج؛ تم تصحيح البيانات للقراءات السابقة (أي في غياب تيرامين مادة الأساس ل (MAO والتعبير عنها على هيئة الزيادة في الفلورة الاختيارية وحدة/ دقيقة. تم تحديد محتوى البروتين طبقاً للطريقة Bradford وآخرين o(4nal.Amplex Red these conditions; Via MAG-catalyzed oxidation of tyramine in a conjugate reaction with HRP, Amplex Red is converted to fluorescent resorufin. To measure MAO activity, the time-dependent increase in resorufin formation was determined at time intervals of 2 minutes for 71 min at room temperature in a fluorinated microplate reader (BMG Labtechnologies GmbH, (Germany) using excitation at 544 nm and emission at 090 nm. During this time limit, I find that the increase in fluorescence is linear. To calculate the results, the Data corrected for previous readings (i.e., in the absence of MAO precursor tyramine) and expressed as excess facultative fluorescence units/min. Protein content was determined according to the method of Bradford et al. o(4nal.
Biochem. 72, 248-254, 7970( ٠ باستخدام BSA كقياسي. تم عمل المقارنات الإحصائية بين المجموعات باستخدام تحليل التباين في اتجاه واحد (ANOVA) متبوعاً بواسطة اختيار Newman-Keuls post-hoc تم اعتبار ١.١٠ < Pad هامة. تم قياس نشاط المركبات 26-81 التثبيطي ل MAO-B في CEREP (باريس - فرنسا)؛ طبقاً للأسلوب المشروح بواسطة 1979 ,128 ,192 JL.Biochem. 72, 248-254, 7970 (0) using BSA as standard. Statistical comparisons between groups were made using one-way analysis of variance (ANOVA) followed by Newman-Keuls post-hoc selection. 1.10 was considered Pad < Important The inhibitory activity of MAO-B compounds 26-81 was measured at CEREP (Paris - France), according to the method described by JL 192, 128, 1979.
Salach, Arch.Salach, Arch.
Biochem.Biochem.
Biophys., ve يكون أنيثول داي ثيول ثيون ومركبات داي ثيول ثيون المتعلقة فعالة بجرعات في المدى من ٠ إلى ٠٠١ مجم/ كجم بعد إعطاء عن طريق الفم؛ وتثبيطها الانتقائي لأوكسيديز -3 لأمين أحادي يجعلها مفيدة بصفة خاصة في علاج الاضطرابات النفسية والعصبية المسببة بواسطة عدم انتظام الأنظمة الرئيسية المولدة للأمين الأحادي أو التي يمكن معالجتها عن طريق معالجة هذه الأنظمة؛ والاضطرابات المذكورة مختارة من المجموعة المكونة من: اضطرابات المزاج مثل اضطراب ثنائية القطب ]؛ واضطرابات ثنائية القطب TT واضطرابات مسببة للاكتئاب أحادية القطب مثل اكتئاب بسيط واضطراب مؤثر موسمي؛ واكتئاب بعد الولادة والكآبة والاكتئاب الرئيسي؛ واضطرابات القلب Ley في ذلك اضطراب الرعب (مع أو بدون رهبة الخلاء) والرهبةBiophys., ve anethole dithiolthione and related dithiolthione compounds are effective in doses in the range 0 to 100 mg/kg following oral administration; and its selective inhibition of monoamine oxidase-3 makes it particularly useful in the treatment of psychiatric and neurological disorders caused by or that can be remedied by dysregulation of the major monoaminergic systems; The disorders mentioned are selected from the group consisting of: mood disorders such as bipolar disorder]; bipolar TT and unipolar depressive disorders such as major depression and seasonal affective disorder; postpartum depression, blues and major depression; Ley's heart disorders include panic disorder (with or without agoraphobia) and awe
- ١4- 14
الاجتماعية واضطراب الوسواس الإجباري (مع أو بدون الأرض المزمن المرضي المشترك أوSocial and obsessive-compulsive disorder (with or without chronic co-morbidities or
اضطراب_من النوع الفصامي) واضطراب الإجهاد عقب الإصابة واضطراب القلق العام؛dissociative-type disorder), post-traumatic stress disorder and generalized anxiety disorder;
واضطرابات متعلقة بالمادة بما في ذلك اضطرابات استخدام المادة (مثل الاعتماد وسوءand substance-related disorders, including substance use disorders (eg, dependence,
الاستعمال) واضطرابات محدثة بواسطة_المادة (مثل انسحاب . المادة)؛ وقصور الانتباهuse) and substance-induced disorders (eg withdrawal of .substance); and attention deficit
٠ واضطرابات السلوك الممزّق Jie اضطراب فرط نشاط قصور الانتباه والنوم اللاإرادي؛0 Disruptive Behavior Disorders Jie Attention Deficit Hyperactivity Disorder and Involuntary Sleepiness;
واضطرابات التحكم في النبض Jie القمار المرضي؛ء واضطرابات الأكل Jie قهم عصابيJie, impulse control disorders, pathological gambling, and eating disorders, Jie, anorexia nervosa.
والنهام العصابي؛ واضطرابات الأرض Jie اضطراب تورت؛ ومتلازمة الأرجل المتململة؛bulimia; and disturbances of the earth Jie Turte's disturbance; restless legs syndrome;
واضطرابات متميزة بتلف المعرفة و/أو الذاكرة Jie مرض الزهايمر ومرض باركنسون وعتهDisorders characterized by impairment of knowledge and/or memory Jie Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and dementia
الإيدز و/أو الاضطرابات النفسية المصاحبة للحالة المرضية والتأهيل العصبي (آفات المخ عقبAIDS and / or psychological disorders associated with the disease and neurological rehabilitation (brain lesions after
٠ الإصابة)؛ واضطرابات ONS الأخرى Jie الصرع؛ ومتلازمة دون ورقص هنتنجتون وصور0 injury); and other ONS disorders Jie epilepsy; Down syndrome, Huntington's chorea, and Tyre
مختلفة من الألم بما في ذلك الصداع وألم الوجه غير النمطي واضطراب الألم ومتلازمة الألمVarious types of pain including headache, atypical facial pain, pain disorder and pain syndrome
المزمن؛ والتصلب الجانبي الضموري والعجز الجنسي؛ واضطرابات الجملة الوعائية المخيةchronic amyotrophic lateral sclerosis and impotence; and disorders of the cerebrovascular system
والمحيطية؛ بما في ذلك بالضرورة؛ ارتفاع ضغط الأوعية الكلوية والرئوي والعيني؛ والجلطةoceanic; necessarily including; renal, pulmonary and ocular hypertension; and thrombosis
واحتشاء عضلة القلب وسكتة أوعية المخح؛ واضطرابات العضلة الملساء غير الوعائية؛ Le فيmyocardial infarction and cerebral vascular apoplexy; nonvascular smooth muscle disorders; Le in
ve ذلك انسداد المسالك الهوائية والربو واضطراب تنفس آخر واضطرابات الحراك المعدي المعوي؛ve include airway obstruction, asthma and other breathing disorder and gastrointestinal motility disturbances;
والبواسير؛ والعاصرة؛ وتقلص العضلة الملساء في القناة المعدية المعوية؛ وقصور المثانة. علاوةhemorrhoids; sphincter; contraction of smooth muscle in the gastrointestinal tract; and bladder insufficiency. Bonus
على ذلك قد تضاد مثبطات MAO والولادة المبكرة ويكون ارتخاء قناة الولادة أثناء الولادة مفيدThus, MAO inhibitors may be contraindicated in preterm labor and relaxation of the birth canal during childbirth may be beneficial
في ارتخاء القناة البولية لمرور حصوات الكلى؛ وقد يتم استخدامها لتخفيف انقباض وتقلصات العضلات.In the relaxation of the urinary tract for the passage of kidney stones; It may be used to relieve muscle contractions and contractions.
٠ بصورة مفضلة؛ يتم استخدام مركبات الاختراع لعلاج اضطرابات المزاج؛ واضطرابات ثائية0 preferably; The compounds of the invention are used to treat mood disorders; and secondary disorders
القطب of واضطرابات ثنائية القطب oT واضطرابات اكتئاب أحادية القطب؛ والاكتئاب البسيطءof bipolar and bipolar disorders oT and unipolar depressive disorders; And mild depression
واضطراب مؤثر موسميء والاكتئاب_ بعد الولادة؛ والإعياء العقلي؛ والاكتئاب الرئيسي؛seasonal affective disorder and postpartum depression; mental fatigue; major depression;
و١ - واضطرابات (SRI واضطراب الرعب؛ والرهبة الاجتماعية؛» واضطراب وسواسي قهريء واضطراب الإجهاد بعد الإصابة واضطراب القلق old واضطرابات متعلقة بالمادة؛ واضطرابات استخدام Gall واضطرابات محدثة بواسطة المادة؛ وانسحاب ala وضعف cola واضطرابات سلوك ممزق؛ واضطراب فرط نشاط ضعف الانتباه» والنعاس»ء واضطرابات التحكم في النبض؛ والذهان المرضي؛ واضطرابات الأكل والقهم العصبي؛ والنهم العصبي؛ واضطرابات التقلص اللاإرادي في العضلات؛ واضطرابات توريت؛ ومتلازمة الأرجل المتململة؛ والألم؛ والصداع؛ وألم الوجه غير النمطي؛ء واضطراب الألم؛ ومتلازمة الألم المزمن» والعجز الجنسي؛ وانسداد المسالك Ad sed والربو؛ء واضطرابات الحراك المعدي (somal ad sill وتقلص العضلات الملساء والعاصرة في القناة المعدية المعوية والخلل في وظيفة ٠ المثانة. الجرعة تم تحديد قوة مركبات الاختراع كمثبطات MAO-B كما هو مشروح من قبل. من القوة المقاسة لمركب معلوم من الصيغة (1)؛ يمكن لشخص تقدير الجرعة النظرية الفعالة الأدنى. عند تركيز للمركب يساوي ضعف ثابت التثبيط المقاس؛ فسوف يتم تثبيط 7٠٠١0 من الإنزيم تقريباً بواسطة ١ المركب. ينتج تحويل هذا التركيز إلى مجم من المركب لكل كجم من المريض جرعة نظرية فعالة أدنى؛ بفرض إتاحة حيوية؛ وحركية دوائية؛ وديناميكية دوائية مثالية؛ وقد تغير اعتبارات أخرى الجرعة المعطاة فعلياً إلى قيمة أعلى أو أقل. تكون الجرعة المعطاة بصورة ملائمة ٠٠٠١١ mae) مجم/ كجم؛ ومن المفضل ٠٠١ - ١,١ مجم/ كجم من وزن جسم المريض. المعالجة ov يشير التعبير "معالجة" كما هو مستخدم في هذه البراءة إلى أي معالجة لكائن ثديي وبصورة مفضلة حالة بشرية أو مرض وتشتمل على: )١( منع المرض أو الحالة من الحدوث في الشخص الذي قد يكون متأهب للمرض ولكنه لم يتم تشخيصه بعد أو أصيب به؛ أو (7) تثبيط المرض أو1- SRI disorders, panic disorder; social dread; obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, old anxiety disorder, substance-related disorders, gall-use disorders, substance-induced disorders, ala withdrawal, cola weakness, and substance-related disorders. disruptive behaviour, attention deficit hyperactivity disorder, somnolence, impulse control disorders, pathological psychosis, eating disorders, anorexia nervosa, bulimia nervosa, involuntary muscle contraction disorders, Tourette's disorder, restless legs syndrome, pain, headache, atypical facial pain; and pain disorder; chronic pain syndrome” and sexual impotence; obstruction of the tract; Ad sed and asthma; The potency of the compounds of the invention as MAO-B inhibitors is as described above. From the measured potency of a known compound of Formula (1), one can estimate the lowest theoretical effective dose. At a concentration of the compound equal to twice the measured inhibition constant, 70010 of the compounds will be inhibited enzyme approximately by 1 compound. Converting this concentration to mg of compound per kg of patient yields a lower theoretical effective dose; enforce dynamic availability; pharmacokinetics; optimal pharmacodynamics; Other considerations may change the dose actually administered to a higher or lower value. The appropriately administered dose is 00011 mae) mg/kg; Preferably 1.1 - 001 mg/kg of the patient's body weight. Treatment ov The term “treatment” as used herein refers to any treatment of a mammalian and preferably a human condition or disease that includes: (i) preventing the disease or condition from occurring in a person who may be predisposed to the disease but has not diagnosed after or affected by it; or (vii) inhibition of disease or
١ ht — _ الحالة. أي إيقاف cosh أو (©) تخفيف المرض أو الحالة؛ أي إحداث انحسار الحالة؛ أو )£( تخفيف الحالات المسببة بواسطة المرضء أي؛ إيقاف أعراض المرض. الأمثلة م مثال رقم :١ المواد والطرق تم تنفيذ كل التفاعلات المشتملة على مركبات حساسة للرطوبة في جو نيتروجين جاف. تمت متابعة التفاعلات باستخدام كروماتوجراف الطبقة الرقيقة (TLC) على شرائح بلاستيك مغلفة بواسطة سيليكا (Mark Silica gel 60 F254) مع مادة التصفية المبينة. تم الفحص النظري للمركبات بواسطة ضوء فوق بنفسجي YO£) نانومتر) أو Lp يشير كروماتوجراف الوميض إلى ٠ ثنقية باستخدام sale التصفية المبينة وجل سيليكا YO = 4,0 Ve) Acros 0 ,+ مم). تم تحديد طيف الرنين النووي المغنطيسي في المذيب المبين. يتم إعطاء ثوابت الإقران ل بالهرتز. يتم بيان أشكال القمم في الطيف NMR بواسطة الرموز "9" (رباعي)؛ "dg" (ثنائي الرباعي)؛ وي" "dt" 1 DU) (ثنائي pu ٍ 1 "ل" (ثنائي)؛ sk) "dd" الثنائي)؛ و"و" (مفرد)؛ "bs" (مفرد واسع)؛ ولو" (متعدد). ٠ مثال رقم *: تخليق مركبات محددة يقصد من المركبات المحددة التي يتم لها شرح التخليق Led يلي توضيح الاختراع إضافياً بتفصيل أكثر؛ ولذلك لا تبدو أنها تقيد مجال الاختراع بأي طريقة.1 ht — _ state. i.e. stopping cosh or (©) alleviating a disease or condition; i.e. bring about a regression of the condition; or (£) alleviate the conditions caused by the patients i.e. stop the symptoms of the disease. Examples Example 1: Materials and Methods All reactions involving moisture-sensitive compounds were carried out in a dry nitrogen atmosphere. The reactions were followed using thin layer chromatography (TLC) on plastic slides coated with silica (Mark Silica gel 60 F254) with the filter material shown. The compounds were theoretically examined by ultraviolet light (YO£ (nm) or Lp) flash chromatography indicates 0 stochastic using sale The filter shown and silica gel (YO = 4,0 Ve) Acros 0, + mm). The NMR spectrum was determined in the shown solvent. The coupling constants are given in Hz. The shapes of the peaks in the NMR spectrum are indicated by the symbols “9” (quad); "dg" (quadruple binary); w" "dt" 1 DU) (binary pu 1 "l" (binary); sk) "dd" binary); "f" (singular); "bs" (singular wide even if" (multiple). 0 Example No. *: Synthesis of specific compounds means the specific compounds for which the synthesis is explained Led Following is the invention being further explained in more detail; Therefore, it does not appear to limit the scope of the invention in any way.
— \ ل _ الصيغ البنائية للمركبات المحددة للاختراع— \ l _ structural formulas of the specified compounds of the invention
S—8 (1)S-8 (1)
R, NsR, Ns
R, pyrR, pyr
H A2H A2
H A3 oe =e = ب .01-03- به« اذاي يق بم فيل) cr = cit كينوانيل) -١(H A3 oe = e = b.
S(CHCHCHINI -1- JiaS(CHCHCHINI -1- Jia
SICH) CHCHINH -7- بروبينيل SCH) CHCHINH -7- بروبينيل الا ا | bs | meSICH) CHCHINH -7- propenyl SCH) CHCHINH -7- propenyl A | bs | me
S(CHCHCHINCH) -1- بروبيئيل come | ما ناS(CHCHCHINCH) -1- Probiel come | what na
- ١8 سوف تكون نماذج أخرى للاختراع واضحة لذوي المهارة في المجال من اعتبار الممارسة وممارسة الاختراع التم الكشف عنه في هذه البراءة. يقصد بذلك أنه قد يتم اعتبار المواصفة والأمثلة كمثالية فقط» على أن يتم بيان مجال حقيقي وروح للاختراع بواسطة عناصر الحماية.18- Other embodiments of the invention will be clear to those skilled in the field from the consideration of practice and the practice of the invention disclosed in this patent. This means that the specification and examples may be considered as exemplary only” provided that the true scope and spirit of the invention is indicated by the claims.
Al المركب 5 5 ob Ya جيل 0 م 0 .Al the compound 5 5 ob Ya generation 0 m 0 .
Al المخطط Al للمخطط j الخطوة داي ميثيل فورماميد) “N N) DMF (Je Yor) مول) كبريت إلى ١ جرام؛ FY) تمت إضافةAl diagram Al of diagram j step dimethylformamide) “N N) DMF (Je Yor) mol) sulfur to 1 g; FY) added
SA) وتسخين الخليط الناتج إلى درجة الارتجاع حتى تمت [ ذابة الكبريت تقريباً. تمت إضافة (؛- «- هكسيل أوكسي فينيل) - بروبين قطرة قطرة. بعد إتمام SY ملي مول) ٠٠١ جرام؛ ٠ (كروماتوجراف الطبقة TLC الإضافة؛ تم استخدام التقليب والتسخين للتفاعل متبوعاً بواسطة dan التصفية: تولوين) » بعد ؛ ساعات تمت إتاحة وصول خليط التفاعل في sale (Ald Hl حرارة الغرفة. أنتج الترشيح والتبخير في جو مفرغ لخليط التفاعل متبقي والذي تم إخضاعه إلى مادة التصفية: تولوين. تم تركيز المنتج المدمج المحتوي على (SiO) كروماتوجراف العمود من (TAN أجزاء في جو مفرغ؛ وإعادة بلورة المتبقي من سيكلو هكسان؛ مما ينتج )0 جرام؛ ١ درجة الانصهار 120 م. Al المركب المرغوبSA) and heat the resulting mixture to the point of reflux until [the sulfur has almost melted. (;- «-hexyl oxyphenyl)-propene was added dropwise. After completion of SY (mmol) 001 g 0 (TLC layer chromatography addition; stirring and heating were used for the reaction followed by den filtration: toluene) » after; hours The reaction mixture was made available at sale (Ald Hl) room temperature. Filtration and vacuum evaporation produced a residual reaction mixture which was subjected to filtrate: toluene. The combined product containing (SiO) was concentrated by column chromatography. of TAN (parts in vacuo; recrystallization of the remaining cyclohexane, yielding) 0 g; 1 melting point 120 °C Al of desired compound
١ 5 — _ المركب A2 م م ااا مد ل رجح 1 + 3 OH Cl 0 C 2 5 0 = 0 م 8 ؟ 0 N a ~~ نكر a ض 2م 0 0 المخطط A2 الخطوة : المخطط A-21 5 — _ compound A2 m m a a d l tg 1 + 3 OH Cl 0 C 2 5 0 = 0 m 8 ? 0 N a ~~ ncr a z 2m 0 0 Diagram A2 Step: Diagram A-2
١ إلى محلول إيثانول مطلق يحتوي على 7 مكافئ إيثوكسيد صوديوم 078010 تمت إضافة ٠ كلورو إيثيل) مورفولين. بعد -7( TN مكافئ من ١ مكافئ ؛- هيدروكسي أسيتوفينون سويا مع تمام الإضافة؛ تمت إتاحة ارتجاع خليط التفاعل لمدة © ساعات؛ عندئذ تم إيقاف التسخين واستمر ساعة في درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المذيب في جو مفرغ ورفع المتبقي VY التقليب لمدة ! عياري تقريبا)؛ تم غسل المحلول الأخير بواسطة داي إيثيل Y) في كلوريد هيدروجين مائي1 To a solution of absolute ethanol containing 7 eq. sodium ethoxide 078010 0 chloroethyl)morpholine was added. After TN-7) equivalent of 1 eq-hydroxyacetophenone together with complete addition, the reaction mixture was allowed to reflux for ¾ hours; then the heating was stopped and continued for 1 hour at room temperature. The solvent was removed in Vacuum and lift the remaining VY stirring for a period of approximately ! The last solution was washed with diethyl (Y) in aqueous hydrogen chloride
٠١ ير . تمت معادلة alll ag daly بواسطة محلول هيدروكسيد صوديوم ) Af عياري تقريباً) ¢ بعدها تم إجراء الاستخلاص بواسطة داي إيثيل إيثر. تم تجفيف الأجزاء العضوية المدمجة باستخدام +80ية1. أنتجت إزالة عامل التجفيف بواسطة الترشيح وإزالة المذيب في جو مفرخ AY : الفينولي على هيئة زيت برتقالي - أصفر بإنتاج JAY01 yr. All ag daly was neutralized with sodium hydroxide solution (approximately standard Af) ¢ after which extraction was performed with diethyl ether. The combined organic fractions were dried using +80 E1. Removal of drying agent by filtration and removal of solvent in hatcher atmosphere produced AY: phenolic in the form of orange-yellow oil produced by JAY
. - Y=. - Y=
A-2 للمخطط jj الخطوة إلى كمية تولوين مطلق بارد يحتوي ٠ (Thuillier et al., Bull. Chim.Soc., (1959)1398 (طبقا ’ ل مكافئ من ١ على 7 مكافئ من +- أميلات صوديوم (:0100)01:0:011:013 تمت إضافة الإيثر الفينولي من الخطوة 6 و١ مكافئ من ثنائي كبريتيد الكربون المذاب. عند تمام الإضافة؛ داي برومو =Y ١ مكافئ من ١ تم تقليب خليط التفاعل لمدة 7 ساعات. بعد ذلك؛ تمت إضافة خليط التفاعل بواسطة محلول Jue ساعة. تم VY تم استمرار التقليب لمدة bas إيثان .7 وبواسطة الماء حتى وصل الرقم الهيدروجيني إلى (Luis هيدروكسيد صوديوم )¥ عياري تم تجفيف الجزء العضوي باستخدام ,20:580. أنتجت إزالة عامل التجفيف بواسطة الترشيح داي - ثيولان على هيئة بللورات برتقالية بإنتاج FO وإزالة المذيب في جو مفرغ المشتقA-2 of diagram jj the step to the amount of cold absolute toluene containing 0 (Thuillier et al., Bull. Chim.Soc., (1959)1398 (according to an 'l equivalent of 1 over 7 eq. of +- Sodium Amylate (:0100)01:0:011:013 Added phenolic ether from step 6 and 1 eq. of dissolved carbon disulfide. When complete; dibromoY = 1 eq. of 1 The reaction mixture was stirred for 7 hours. After that, the reaction mixture was added by Jue solution 1 hour. VY Stirring was continued for 7.bas ethane and with water until the pH reached (Luis sodium hydroxide) ¥ N The organic part was dried using ,20:580. Removal of the drying agent by filtration produced di-thiolane in the form of orange crystals by producing FO and removing the solvent in vacuo the derivative
ATEATE
A-2 للمخطط ii 3 shal في (PaS10) بواسطة كبريتيد تترا فوسفو ديكا ii تمت معالجة المشتق داي ثيولان من الخطوة دقيقة. بعد التبريد تم الغسل بواسطة محلول هيدروكسيد Vo زيلين في درجة الارتجاع لمدة عياري؛ بعدها تمت إضافة كلوروفورم؛ وتم تجفيف الجزء العضوي الناتج ١ صوديوم مائي أنتجت إزالة عامل التجفيف بواسطة الترشيح وإزالة المذيب في جو مفرغ NapSOg باستخدام ١ متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف العمود (8:02؛ مادة التصفية: داي إيثيل إيثر/ درجة Jf المرغوب على هيئة بللورات برتقالية بإنتاج A2 تولوين ١/١)؛ مما ينتج المركب م. ٠١١ الانصهار: 'H-NMR (CDCl, & ppm): 2.59 (t, 4H), 2.83 (t, 2H), 3.73 (t, 4H), 4.17 (t, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.36 (s, 1H). Y.A-2 of the scheme ii 3 shal in (PaS10) by tetraphosphodeca sulfide ii dithiolane derivative was treated from step min. After cooling, it was washed with a Vo-xylene hydroxide solution in reflux for a titer time; Then chloroform was added; The resulting organic fraction was dried 1 aqueous sodium. Removal of the drying agent by filtration and removal of the solvent in vacuo produced NapSOg with 1 residue which was purified by column chromatography (8:02; filtrate: diethyl ether/ Desirable Jf grade in the form of orange crystals yielding A2 (toluene 1/1); Which yields compound M. 011 fusion: 'H-NMR (CDCl, & ppm): 2.59 (t, 4H), 2.83 (t, 2H), 3.73 (t, 4H), 4.17 (t, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.36 (s, 1H). Y.
تم تحضير المركب A3 بصورة مشابهة للإجراء المشروح للمركب 82. زيت أحمر؛ (CDCls, 8 ppm): 1.49 (q, 2H), 1.67 ) 4H), 2.63 ) 4H), 2.97 (t, 2H), 4.24 ) 11-11 2H), 7.00 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.60 (d, 2H)) was made analogously to the procedure described for compound A2. ٠ه المركب Bl S . H P S 1 0 P i N ذا - مر 7 2 os 0 ra 0 ٍ 0 0 ' 0 المخطط B-1 الخطوة j للمخطط B-1 تمت إذابة ؟ مكافئ من ببرازين و١ مكافئ من 0— ميثيل Jalil -؛- فينيل - IY OT - داي ٠ ثيول -؟- (Grandin, A. et al., Bull.Soc.Compound A3 was prepared similarly to the procedure described for compound 82. Red oil; (CDCls, 8 ppm): 1.49 (q, 2H), 1.67 ) 4H, 2.63 ) 4H), 2.97 (t, 2H), 4.24 ( 11-11 2H), 7.00 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.60 (d, 2H)) was made analogously to the procedure described for compound A2. H P S 1 0 P i N the - mr 7 2 os 0 ra 0 0 0 ' 0 Scheme B-1 Step j of Scheme B- 1 thawed? of piperazine and 1 equivalent of 0--methyl Jalil-;-phenyl-IY OT-di0-thiol-?- (Grandin, A. et al., Bull.Soc.
Chim.Chim.
Fr., 11(1968)4555) Osh في إيثانول مطلق؛ بعدها تم توصيل خليط التفاعل إلى درجة حرارة الارتجاع. بعد 7 أيام تمت إزالة المذيب في جو مفرخ وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف (د5:0 ؛ مادة التصفية: Jel) في تولوين حجم/ حجم). تم تركيز المنتج المجمع المحتوي على أجزاء في جو مفرغ؛ وإعادة بلورة المتبقي من أسيتون؛ مما ينتج بللورات برتقالية بإنتاج 717 من مركب 31. ودرجة الانصهار: 174 م.Fr., 11(1968)4555) Osh in absolute ethanol; Then the reaction mixture was brought to the reflux temperature. After 7 days the solvent was removed in an incubator and the residue was purified by chromatography (0:5 d; filtrate: Jel in toluene v/v). The combined product containing the fractions was concentrated in vacuum; recrystallization of the remaining acetone; Which produces orange crystals with a production of 717 from compound 31. The melting point: 174 C.
Y Y —_ — H-NMR (CDCl, & ppm): 2.97 (t, 4H), 3.44 (t, 4H), 4.23 (m, 4H), 6.42-6.76 (m, 3H), (m, SH). 7.34-7.49 تم تحضير المركب B2 (بللورات صفراء درجة الانصهار: 108 م) بصورة مشابهة للإجراء المشروح للمركب Bl ppm): 2.37 (s, 3H), 2.98 (t, 4H), 3.45 (t, 4H), 4.23 (m, 4H), 6.43- o ة H-NMR (CDCl, (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 4H) 6.76 تم تحضير المركب 33 (بللورات حمراء؛ درجة الانصهار: VEA - 150 م مع التحلل) بصورة مشابهة للإجراء المشروح للمركب 31. المركب 1© 1 i ~ د ححا صب + "= ذه oS ve 0 و s—S 0 المخطط C-1 الخطوة ه للمخطط C-1 تمت إذابة ١( جرام؛ TA ملي (Use من *- ميثيل = [YO] - داي ثيول -7- ثيون في ov مل إيثانول مطلق. عندئذ تمت إضافة Y,0) جرام؛ ),)£ ملي مول) 4- (داي إيثيل أمينو) - ve بنزالدهيد و(١ مل) ببريدين؛ بعدها تم تسخين خليط التفاعل على حمام مائي لمدة ساعتين. تم تركيز خليط التفاعل في جو مفرغ ووضع المتبقي في المجمد الذي تكونت عليه بللورات. تمY Y —_ — H-NMR (CDCl, & ppm): 2.97 (t, 4H), 3.44 (t, 4H), 4.23 (m, 4H), 6.42-6.76 (m, 3H), ( m, SH). 3.45 (t, 4H), 4.23 (m, 4H), 6.43- o H-NMR (CDCl, (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 4H) 6.76 Compound 33 (crystals) was prepared red; melting point: VEA -150 °C with decomposition) similarly to the procedure described for compound 31. compound 1© 1 i ~ d ha sub + "= this oS ve 0 and s—S 0 diagram C-1 Step E of Scheme C-1 1 (g; mM TA) (Use of *-methyl = [YO]-dithiol-7-thione dissolved in ov mL absolute ethanol. Then (0.0 g (Y) (£) mmol) 4-(diethylamino)-ve benzaldehyde and (1 mL) pyridine were added; after that the reaction mixture was heated over Water bath for 2 hours The reaction mixture was concentrated under vacuum and the residue was placed in the freezer where crystals had formed
عزل وإعادة بلورة البللورات من أيزو بروبيل الكحول مما ينتج )1,0 جرام؛ 6,2 ملي مولء 8؟))_من_المركب C1 المرغوب»ء درجة الانصهار: a ١١ راجع Lad البراءة رقم JP 1319477 تم تحضير المركب SiOz) TLC) C2 مادة التصفية: تولوين؛ RE = 776© في وجود مواد © البداية)؛ بصورة مشابهة للإجراء المشروح للمركب Clisolation and recrystallization of the crystals from isopropyl alcohol, yielding (1.0 g; 6.2 mMol 8?))_of the desired C1 compound” Melting point: a 11 see Lad Patent No. JP 1319477 Compound C2 (TLC) SiOz prepared Refining material: Toluene; RE = 776© in the presence of © starting materials); Similar to the procedure described for Cl
D1 المركب ل ى| | ضيت 50 8-5 Me,NH,* or ! Ss” 5 PN ض —_ إن ii Hcl 95-5 ل | boc ب _ N وك يمل مس 8 مل و رخو D1.HCI المخطط D-1 الخطوة j للمخطط D-1 ٠ تمت إذابة ١,5( جرام» 87,5 ملي مول) من -١ برومو -؟- فينيل بروبان في (Ja Foo) DMF بعدها تمت إضافة ( VED جرام؛ ١؛؛ ملي مول) كبريت. تمت إتاحة ارتجاع خليط التفاعل لمدة ليلة بعدها تم استمرار التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة أخرى. تم تركيز خليط التفاعل في جو مفرغ بعده تمت إضافة (de ٠٠١( تولوين تقرياً؛ تكونت بللورات وتمD1 Compound L E | | I lost 50 8-5 Me, NH,* or ! Ss” 5 PN Z —_ N ii Hcl 95-5 l | boc B _ N and as full as 8 ml and loose D1.HCI schematic D-1 step j of schematic D-1 0 dissolved (1,5) gram' 87.5 mmol) of -1bromo-?-phenylpropane in (Ja Foo) DMF after which (VED gram; 1 mmol) sulfur was added. The reaction mixture was allowed to reflux for one night after which the stirring was continued at room temperature for another night. The reaction mixture was concentrated under vacuum after which approximately (de 001) toluene was added; crystals formed and
Y $ — _ تجميعها وتجفيفها في جو مفرغ. الإنتاج 9 ١ جرام؛ 8 ملي مول) ل 5( مادة صلبة صفراء تحتوي على ملح داي ميثيل أمونيوم من المركب ؛- فينيل mom ميركابتو - IY A] - داي ثيول -7- ثيون. الخطوة ji للمخطط D-1 Cah ° إذابة )0 ٠١6 ol a Y, ملي مول) من اليوديد (لتخليق اليوديد ¢ راجع ما سبق) في ) 6Y $ — _ collected and dried in a vacuum. yield 1 9 grams; 8 mmol (L5) is a yellow solid containing the dimethylammonium salt of the compound ;-phenyl methyl mercapto-IY A]-dithiol-7-thione. Step ji of Scheme D-1 Cah ° dissolving (0,016 ol a Y, mmol) of iodide (for iodide synthesis ¢ see above) in ) 6
مل) ميثانول بعدها تمت | ضافة (© جرام؛ ٠١.4 ملي (Use ملح داي ميثيل أمونيوم (من الخطوة ٠ (I ثم تقليب خليط التفاعل طوال الليل؛ بعدها ثم تركيزه في جو مفرغ؛ as إخضاع المتبقي إلى كروماتوجراف العمود (د510؛ مادة التصفية: هبتان/ إيثيل أسيتات 1/7 أنتج تركيز المنتج المحتوي على أجزاء (700 مجم؛ ١,6 ملي مولء؛ 110( زيت أحمر.ml) methanol, after which it was done Add (©g; 01.4 mM) dimethylammonium salt (Use) from step 0 (I) and stir the reaction mixture overnight; then concentrate under vacuum; as subject the remainder to column chromatography ( D510; filtrate: heptane/ethyl acetate 1/7 yield product concentrate containing parts (700 mg; 1.6 mM; 110) red oil.
1-1 للمخطط jij الخطوة ٠ في القليل من داي كلورو ميثان بعدها ii ملي مول) منتج الخطوة ١ , "١ مجم Yio ) ثمث إذابة عياري (في أيزو بروبانول)؛ بحيث كان التركيز النهائي حوالي ؟ VHC تمت إضافة كمية عياري. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ليلة بعدها تم تركيزه في جو مفرغ؛ مما ينتج (7715 مجم) مادة صلبة برتقالية تحتوي على 01-1101؛ درجة الانصهار: 767 م.1-1 of the diagram jij step 0 in a little dichloromethane followed by ii mmol) step 1 product, 1 mg Yio) then dissolving N (in isopropanol); so that the final concentration was about ? M.
١ تم تحضير المركب D2 (درجة الانصهار: 47 = 101 م؛ مع التحلل)؛ بصورة مشابهة للإجراء المشروح DIS all يمكن تحضير اليوديد الذي تم استخدامه لتخليق اليوديد المستخدم لتحضير DI (راجع ما يلي). تم تحضير المركب D3 (درجة الانصهار: AY - AY م)؛ بصورة مشابهة للإجراء المشروح للمركب 1. يمكن تحضير اليوديد الذي تم استخدامه لتخليق اليوديد المستخدم لتحضير D11 Compound D2 (melting point: 47 = 101 C; with decomposition) was prepared; Similar to the described procedure for DIS all, the iodide that was used to synthesize the iodide used to prepare DI (see below) can be prepared. Compound D3 (melting point: AY - AY m) was prepared; Similar to the procedure described for compound 1. The iodide used for the synthesis of the iodide used for the preparation of D1 can be prepared
Y o — _— ثم تحضير المركب D4 (درجة الاتصهار: 665 = .لا 8 » بصورة مشابهة للإجراء المشروح DIS all يمكن تحضير اليوديد الذي تم استخدامه لتخليق اليوديد المستخدم لتحضير D1 تم تحضير المركب 25 (درجة الانصهار: 165 - YY م)؛ بصورة مشابهة للإجراء المشروح للمركب (Sey DI تحضير اليوديد الذي تم استخدامه لتخليق اليوديد المستخدم لتحضير D1 هه ثم تحضير المركب 16 (درجة Yo - ١4 : Olea »( ¢ بصورة مشابهة للإجراء المشروح لتحضير المركب (DT بداية من بارا برومو ميثيل تولوين كعامل ألكلة. تخليق اليوديد المستخدم في تحضير المركب DI (المخطط (D-2 OH | | ; J 0 بن | Je HN OH HN PN boc ) iii boc J 0 I N OH mn SN I ل 00 الل المخطط 1-2 ٠ الخطوة ز للمخطط 1-2 تمت إذابة (1,4 جرام؛ YT ملي مول) ؛- هيدروكسي -7- بيوتان في You) مل) SY ١ داي كلورو ميثان؛ بعدها تمت إضافة )0,0 ca 80 ملي (Use بروبارجيل أمين. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ٠١ دقائق بعدها ثم oy إلى ya م ٠. ثمتث إضافة ) ١ جرام « 0 ملي مول) NaBH(OAc); جزء الخليط في محلول NaHCO; مائي مشبع. أنتج استخلاص المحلول المائيY o — _— Then prepare compound D4 (Melting point: 665 = No. 8 » Similar to the described procedure DIS all can be prepared iodide that was used to synthesize the iodide used to prepare D1 Compound 25 was prepared ( Melting point: 165 - YY m), in a manner similar to the described procedure for the compound (Sey DI preparation of iodide that was used to synthesize the iodide used to prepare D1 ee then prepare compound 16 (degree Yo - 14: Olea ") ¢ Similar to the described procedure for the preparation of compound (DT) starting from para-bromomethyltoluene as an alkylation agent. Synthesis of iodide used in the preparation of compound DI (Scheme (D-2 OH | | ; J 0 Ben | Je) HN OH HN PN boc ) iii boc J 0 I N OH mn SN I l 00 l scheme 1-2 0 step g for scheme 1-2 dissolved (1.4 g; YT mmol) ;-hydroxy-7-butane in You (ml) SY 1 dichloromethane; then 0.0 ca 80 mM (Use propargylamine) was added. The reaction mixture was stirred for 10 minutes after that, then oy to 0 m ya. Then add (1 gram « 0 mmol) NaBH(OAc); part of the mixture in a saturated aqueous NaHCO; solution. Produce extraction of the solution watery
الأخير بواسطة 0014 © جرام من المنتج المرغوب بعد التركيز في جو مفرغ. تم جعل الطبقةthe latter by 0014 gram of the desired product after concentration in vacuum. class has been made
المائية قاعدية بواسطة محلول NaOH (777 مائي) وتشبيعها بواسطة NaCl (صلب)؛ تم el a)aqueous alkaline by a solution of NaOH (777 aqueous) and saturated with NaCl (solid); done el a).
استخلاص ثان بواسطة 20/6. تم تجفيف الأجزاء العضوية المدمجة باستخدام 118:50 وبعدA second drawing by 20/6. The combined organic fractions were dried using 118:50 and after
إزالة عامل التجفيف بوساطة الترشيح وإزالة المذيب بواسطة التركيز في جو مفرخ؛ تم الحصولremoval of the drying agent by filtration and removal of the solvent by concentration under incubator; been obtained
٠ على (TAY loa VT) من المنتج المرغوب Je) هيئة زيت برتقالي). تم استخدام هذا في0 on (TAY loa VT) of desired product Je (orange oil form). This was used in
الخطوة 11 بدون تنقية إضافية. ى خطوة ji للمخطط 1-2Step 11 without further scrubbing. J-step for chart 1-2
تمت إذابة V1) جرام؛ 89,8 ملي (Usa من المشتق sud بروبانول (من الخطوة ) في Yoo)V1) grams dissolved; 89.8 mM (Usa of the sudpropanol derivative (from step ) in Yoo)
| مل؛ حوالي 65 ملي مول) تراي إيثيل أمين وتمت إضافة 4,Y) بعدها تمت ! ضافة DCM (Je بيوتيل أوكسي كربونيل). تم تقليب الخليط -+ = Boc) 0000 ملي مول) +5 cela VE) ٠| ml; About 65 mmol) triethylamine was added (4,Y) and then done! Addition of DCM (Je butyl oxycarbonyl). The mixture was stirred (+ = Boc) 0000 mmol) +5 cela VE) 0
الناتج طوال الليل بعدها تم تركيزه في جو مفرغ وإذابة المتبقي مرة ثانية في BtOAC تم غسلThe product was then concentrated overnight and the residue dissolved again in BtOAC.
الجزء العضوي بواسطة محلول NaHCO; مائي مشبع وماء ومحلول (ale بعدها تم تجفيفهthe organic fraction by a solution of NaHCO; saturated aqueous, water and ale solution after which it was dried
باستخدام ,218:80. بعد إزالة عامل التجفيف بواسطة الترشيح وإزالة المذيب بواسطة التركيز فيusing ,218:80. After removing the drying agent by filtration and removing the solvent by concentrating in
جو مفرغ» تم عزل TY) جرام؛ (Thee زيت بني يحتوي على sud بروبانول محمي Vo بواسطة N-BOC"vacuum atmosphere" (TY) isolated grams; (Thee brown oil contains sud propanol protected Vo by N-BOC
الخطوة ززز للمخطط D-2Step ZZZ for chart D-2
تمت إذابة YY) جرام؛ ١77 ملي ملو) تراي فينيل فوسفين في DMF (Je Tov) بعدها تمتYY) grams dissolved; 177 mmol) triphenylphosphine in DMF (Je Tov) after which it was
إضافة )14 جرام؛ 7880 ملي مول) إيميدازول؛ تم توصيل الخليط الناتج إلى درجة صفر م.add) 14 g; 7880 mmol) imidazole; The resulting mixture was brought to zero degrees C.
تمت إضافة محلول من )70,0 جرام؛ ٠460 ملي (Use يود في DCM (de Yoo) (داي كلورو © _ ميثان) قطرة قطرة إلى خليط التفاعل؛ بعد تم استمرار التقليب لمدة ٠١ دقائق. بعد lly تمتA solution of (70.0 g) was added; 0460 mM (Use iodine in DCM (de Yoo) (dichloro©_methane) dropwise into the reaction mixture; after stirring continued for 10 minutes. After lly was
vy - - إضافة A) جرام؛ YO ملي مول) أمينو بروبانول محمي بواسطة N-Boc (من الخطوة (ii مذاب في )00 DCM (Je وتم استمرار التقليب في درجة Dia م لمدة ٠١ دقيقة. عندئذ تمت إتاحة وصول خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ١7 ساعة. تم ترشيح خليط (Jeli) وغسل الراشح بواسطة محلول ملحي وتركيزه في جو مفرغ. تم ترشيح المتبقي فوق عمود © قصير من SiO; (مادة التصفية: هبتان/ EtOAc =( وتركيز ناتج التصفية في جو مفرغ؛ مما ينتج 5,١( جرام 7( من اليوديد المناظر على هيئة زيت أصفر فاتح. تم استخدام هذا اليوديد في تحضير المركب DI (راجع المخطط 0-1). يمكن تحضير اليوديد المناظر المطلوب لتحضير المركبات D2 و03 و14 5 D5 طبقاً للظروف المشروحة في تخليق اليوديد المستخدم في تحضير 01 (المخطط 0-2). بالنسبة للمركبات D4 ٠ و]؛ فإن خطوات الحماية - إزالة الحماية تكون غير ضرورية بسبب مجموعة الميثيل Basa sell على ذرة النيتروجين. مثال رقم “: صياغة المركب Al للإعطاء عن طريق الفم (P.O) تمت إضافة الكمية المرغوبة ٠,5( - © مجم) من المركب Al الصلب في أنبوبة زجاجية؛ وبعض الخرزات الزجاجية وتم طحن المادة الصلبة بواسطة التدويم ١ _لمدة دقيقتين. بعد إضافة (Jo ١( من محلول ميثيلين سيليولوز 7١ في ماء و77 (حجم/حجم) من ¢(Lutrol F68) Polaxamer 188 تم تعليق المركب بواسطة التدويم لمدة ٠١ دقائق. تم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى ١ بواسطة قطرات قليلة من NaOH مائي )0+ عياري). تم أيضاً تعليق الجسيمات المتبقية في المعدن بواسطة استخدام حمام موجات فوق صوتية. للإعطاء في التجويف البريتوني (..0: إلى الكمية المرغوبة )4,0 - V0 مجم) من المركب Al ٠ الصلب في أنبوبة زجاجية؛ وبعض الخرزات الزجاجية وتم طحن المادة الصلبة بواسطة التدويم لمدة دقيقتين. بعد إضافة (do ١( من محلول ميثيلين سيليولوز 7١ في ماء و75 مانيتول فيvy - - add A) grams; YO mmol) aminopropanol protected by N-Boc (from step (ii) was dissolved in 00 DCM (Je) and stirring was continued at dia C for 10 minutes. At that time access was made available The reaction mixture was brought to room temperature and stirred for 17 h The mixture was filtered (Jeli) and the filtrate was washed with brine and concentrated under vacuum The residue was filtered over a short column of SiO (filter material: heptane/ = EtOAc and concentrate the filtrate under vacuum, yielding 1.5 (g 7) of the corresponding iodide as a light yellow oil. This iodide was used in the preparation of DI (see Scheme 0-1). The corresponding iodide required for the preparation of compounds D2, 03 and 14 5 D5 can be prepared according to the conditions described in the synthesis of iodide used in the preparation of 01 (scheme 0-2). They are unnecessary due to the methyl group “Basa sell” on the nitrogen atom Example No. “: Formulation of compound Al for oral administration (P.O) Desired amount (0.5 - © mg) of compound has been added Al solid in a glass tube; some glass beads and the solid were ground by Boas Spin 1 _ for 2 minutes. After adding (1Jo) of a solution of methylene cellulose 71 in water and 77 (vol/v) of ¢(Lutrol F68) Polaxamer 188 the complex was suspended by vortexing for 10 minutes. The pH was adjusted to 1 with a few drops of aqueous NaOH (0+N). The remaining particles were also suspended in the metal by using an ultrasonic bath. For administration into the peritoneal cavity (..0: to desired amount (4.0 - V0 mg) of solid Al 0 compound in a glass tube; and some glass beads and the solid was ground by vortexing for two minutes. After adding (do 1) of a solution of methylene cellulose 71 in water and 75 mannitol in
ام - ماء؛ فتم تعليق المركب بواسطة التدويم لمدة ٠١ دقائق. تم ضبط الرقم الهيدروجيني في النهاية إلى . مثال رقم ؛: نتائج الاختبار الدوائي ٠ الا م ا .| هلا - Gna] gms شط د التركيز | ADT | Clor | D3T | ADT | L-dep | ADT | L-dep دن ا لان I لكان اتن سح نس كن كن لكان تكن لكان الا لح أن من كن لكان لكان لكان ا سح انم اك لكان SS كن ا ]أن ET كن EY لكان لكان ا نمدا fre ل ل ل Co ان عدا دن كته كن IEEE EE لك لكان لسن ا ل NTE ON A RT انان اا اننا د EY EEE EY EE I لحن لا لكان لكان EEE SE ٠ احم كن لكان لكان ال ل ل اح آي الك لكان I ال لكا ااm - water; The compound was suspended by vortexing for 10 minutes. The pH was finally adjusted to . Example No.: Pharmaceutical test results 0 except MA .| Hala - Gna] gms Shatt d focus | ADT | Clor | D3T | ADT | L-dep | ADT | L-dep here now I would have been a shan would have been a would have been it would have been the lah that who would have been would have been the shan would have been the SS would have been the ET would have been the EY would have been fre ll ll ll Co If you don't like it IEEE EE yours it wouldn't have been a l NTE ON A RT I ANA AA WE D EY EEE EY EE I melody no it would have been EEE SE 0 I would have been
و" - تأثيرات دبرينيل (L-dep) وانيثول داي ثيول ثيون (ADT) على Blas أوكسيديز أمين أحادي جم ' MAO) (عمود ؟ (V5 ول HY 5 ADTs L-dep -1ء =Y داي ثيول -*- ثيون (D3T) على نشاط أوكسيديز أمين أحادي -3 (MAO-B) (الأعمدة ؛ 05 و١)؛ ول كلورجلين (Clor) ADT; على نشاط أوكسيديز أمين أحادي - (MAO-A) (الأعمدة (As ١ في الخلاصات ٠ الخلوية المتحصل عليها من مزارع WIA الدبق العصبي النجمي المخطط لجرذ وليدي. تم تحديد نشاط MAO وتأثيرات العقاقير عليه كما هو مفضل من قبل. تم التعبير عن البيانات على هيئة نسب مئوية للمقارنات المناظرة وتم عمل المتوسطات لاثنين حتى خمسة تجارب مستقلة مجراة ثلاث مرات. تم تحديد النشاط الكلي ل MAO في وجود مذيب فقط )¥ ,+7 (DMSO ونشاط MAO-B في وجود ٠١1 ميكرومولار من مثبط MAO-A ٠ انتقائي كلورجيلين» ونشاط MAO-A في وجود ١ ميكرومولار MAO-B bie انتقائي دبرينيل. من المعروف أن خلايا الدبق العصبي النجمي تعبر أساساً عن Thorpe et al., J. ) MAO-B (Histochem.f - Effects of Diprinyl (L-dep) and Anethole Dithiolthione (ADT) on Blas monoamine oxidase g 'MAO) (Column ? (V5) and for HY 5 ADTs L-dep -1-=Y-dithiol-*-thione (D3T) has monoamine-3-oxidase activity (MAO-B) (columns 05 and 1); on the activity of monoamine-(MAO-A) oxidase (columns As 1) in 0 cell extracts obtained from WIA cultures of neonatal rat striatal glia. MAO activity and drug effects on it were determined as follows. is preferred by. Data are expressed as percentages for corresponding comparisons and averages are made for two to five independent experiments conducted three times. Total activity of MAO was determined in the presence of solvent only (¥, +7) (DMSO) and activity of MAO-B in the presence of 101 μm of MAO-A selective 0 inhibitor chlorgiline” and MAO-A activity in the presence of 1 μm of MAO-B bie selective Duprenyl. It is known that neuroglia cells Astrocytes express MAO-B (Histochem.
Cytochem, 35, 23-32, 1987 باستخدام مادة أساس تيرامين غير انتقائية ومثبط MAO-B دبرينيل )1991 ,153-162 ,41 (Youdim and Finberg, Biochem.Cytochem, 35, 23-32, 1987 using a non-selective tyramine base and the MAO-B inhibitor diprenyl (41, 153-162, 1991) (Youdim and Finberg, Biochem.
Pharmacol, وجد أنه حتى IAs من نشاط MAO يكون MAO-B وتم تثبيط المتبقي من نشاط MAO (حوالي (Yr ١ في وجود تركيز فعال كحد أقصى من دبرينيل بالكامل بواسطة إضافة مثبط MAO-A الانتقائي كلورجيلين. ثبط دبرينيل نشاط ١ Gall MAO لعصبي النجمي بطريقة معتمدة على التركيز مع و10 ظاهرية ١04 ميكرومولار تقريباً. بالمثل ثبط ADT بصورة معتمدة على التركيز نشاط MAO الكلي مع ICs ظاهرية ١,5 ميكرومولار؛ والوصول إلى أقصى تأثير (7780 تثبيط (Lyi عند تركيز To ميكرومولار. بعد إيقاف انتقائي وكامل لنشاط MAO-A Yo بواسطة كلورجيلين؛ تمت ملاحظة علاقات تأثير تركيز متطابقة لكل من دبرينيل ADTPharmacol, even IAs of MAO activity were found to be MAO-B and the remaining MAO activity (approximately 1 Yr) in the presence of a maximum effective concentration of Deprinyl was completely inhibited by the addition of an MAO-inhibitor A selective clorgiline Diprinil inhibited 1 Gall MAO activity of the stellate neurotransmitter in a concentration-dependent manner with an apparent 10 μm of approximately 104 µm ADT similarly inhibited a concentration-dependently induced total MAO activity with an apparent 1 ICs 0.5 μm; maximum effect was reached (7780 μmL) inhibition (Lyi) at a concentration of To. After selective and complete inactivation of MAO-A Yo by clorgiline, identical concentration-effect relationships were observed for both daprinyl and ADT
داوم بالمقارنة مع تلك الموجودة لتثبيط نشاط MAO الكلي. تمت هذه cag lll أي في وجود كلورجيلين؛ تمت ملاحظة إيقاف معتمد على التركيز لنشاط MAO-B ل D3T مع ICsp ظاهرية ٠١ ميكرومولار تقريبا والتركيز المؤثر بصورة قصوى من 00 ميكرومولار. عند إيقاف انتقائي وكامل لنشاط MAO-B بواسطة دبرينيل؛ لم يتم اكتشاف تأثير هام إحصائياً ل ADT ٠ على نشاط MAO-A النشاط التثبيطي ل MAO-B للمركبات D6 - Al المقاس عند cul) CEREP فرنسا)؛ طبقاً للطريقة المشروحة بواسطة 1979 ,128 ,192 JL.Keep in comparison with those found to inhibit total MAO activity. This cag lll was done in the presence of chlorgiline; A concentration-dependent inhibition of MAO-B activity was observed for D3T with an apparent ICsp of approximately 0.1 μM and a maximum effective concentration of 00 μM. upon selective and complete inactivation of MAO-B by Duprenil; No statistically significant effect of ADT 0 on MAO-A activity was detected. The inhibitory activity of MAO-B for D6 - Al compounds measured at CEREP (France) cul; According to the method described by JL 192, 128, 1979.
Salach, Arch.Salach, Arch.
Biochem.Biochem.
Biophys., << تثبيط 104/405 عند "٠١ فولار LT اBiophys., << Inhibition 104/405 at “01 Fuller LT A
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP05101405 | 2005-02-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA06270023A true SA06270023A (en) | 2005-12-03 |
SA06270023B1 SA06270023B1 (en) | 2010-10-12 |
Family
ID=34938805
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA06270023A SA06270023B1 (en) | 2005-02-24 | 2006-02-21 | Anethole Dithiolethione and Other Dithiolethiones for the Treatment of Conditions Associated with Dysfunction of Monoamine Neurotransmission |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1858875A2 (en) |
JP (1) | JP2008531519A (en) |
KR (1) | KR20070117607A (en) |
CN (1) | CN101107240B (en) |
AR (1) | AR055862A1 (en) |
AU (1) | AU2006218012A1 (en) |
BR (1) | BRPI0609043A2 (en) |
CA (1) | CA2594165A1 (en) |
MX (1) | MX2007010380A (en) |
RU (1) | RU2402543C2 (en) |
SA (1) | SA06270023B1 (en) |
TW (1) | TW200640898A (en) |
UA (1) | UA94579C2 (en) |
WO (1) | WO2006089861A2 (en) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0704718D0 (en) * | 2007-03-12 | 2007-04-18 | Prendergast Patrick T | Compounds and methods for preventing and treating mucositis |
CN102807557B (en) * | 2012-08-21 | 2015-02-04 | 苏州大学 | 3H-1,2-dithio-cyclopentene-3-thioketone compound and application thereof |
KR101438415B1 (en) * | 2013-07-25 | 2014-09-17 | 동국대학교 경주캠퍼스 산학협력단 | Extract of Uncaria rhynchophylla for preventing or ameliorating the memory impairment |
CN104788440B (en) * | 2015-04-03 | 2017-12-26 | 苏州大学 | Nicotinic acid derivates and its application |
EP3592348A1 (en) | 2017-03-07 | 2020-01-15 | Op2 Drugs | Desmethylanethole trithione derivatives for the treatment of diseases linked to mitochondrial reactive oxygen species (ros) production |
FR3063640B1 (en) * | 2017-03-07 | 2020-10-09 | Elodie Petitjean | TREATMENT OF PULMONARY FIBROSIS USING A SELECTIVE INHIBITOR OF THE PRODUCTION OF REACTIVE OXYGEN SPECIES OF MITOCHONDRIAL ORIGIN |
SG11202102653WA (en) * | 2018-09-18 | 2021-04-29 | St Ip Holding Ag | Rotomeric isomers of 4-alkyl-5-heteroaryl-3h-1,2- dithiole-3-thiones |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1442450A (en) * | 1964-05-05 | 1966-06-17 | Monsanto Chemicals | New heterocyclic compounds containing sulfur |
JPH089611B2 (en) * | 1988-06-20 | 1996-01-31 | 三井東圧化学株式会社 | Novel 1,2-dithiole-3-thione derivative and immunomodulator containing the same as active ingredient |
AU5474198A (en) * | 1996-12-24 | 1998-07-17 | National Research Council Of Canada | Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals |
WO2001009118A2 (en) * | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Patrick T Prendergast | Dithiolthione compounds for the treatment of neurological disorders and for memory enhancement |
-
2006
- 2006-02-16 TW TW095105223A patent/TW200640898A/en unknown
- 2006-02-17 JP JP2007556592A patent/JP2008531519A/en not_active Withdrawn
- 2006-02-17 BR BRPI0609043-5A patent/BRPI0609043A2/en not_active IP Right Cessation
- 2006-02-17 AU AU2006218012A patent/AU2006218012A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-17 UA UAA200710593A patent/UA94579C2/en unknown
- 2006-02-17 MX MX2007010380A patent/MX2007010380A/en unknown
- 2006-02-17 EP EP06708351A patent/EP1858875A2/en not_active Withdrawn
- 2006-02-17 KR KR1020077021935A patent/KR20070117607A/en not_active Application Discontinuation
- 2006-02-17 CN CN2006800030655A patent/CN101107240B/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-17 CA CA002594165A patent/CA2594165A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-17 RU RU2007135184/04A patent/RU2402543C2/en not_active IP Right Cessation
- 2006-02-17 WO PCT/EP2006/060060 patent/WO2006089861A2/en active Application Filing
- 2006-02-21 AR ARP060100616A patent/AR055862A1/en not_active Application Discontinuation
- 2006-02-21 SA SA06270023A patent/SA06270023B1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20070117607A (en) | 2007-12-12 |
AR055862A1 (en) | 2007-09-12 |
AU2006218012A1 (en) | 2006-08-31 |
JP2008531519A (en) | 2008-08-14 |
CN101107240A (en) | 2008-01-16 |
UA94579C2 (en) | 2011-05-25 |
RU2402543C2 (en) | 2010-10-27 |
BRPI0609043A2 (en) | 2010-11-16 |
MX2007010380A (en) | 2007-09-25 |
CN101107240B (en) | 2011-02-09 |
RU2007135184A (en) | 2009-03-27 |
WO2006089861A3 (en) | 2006-10-26 |
TW200640898A (en) | 2006-12-01 |
CA2594165A1 (en) | 2006-08-31 |
SA06270023B1 (en) | 2010-10-12 |
EP1858875A2 (en) | 2007-11-28 |
WO2006089861A2 (en) | 2006-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA06270023A (en) | Anethole dithiolethione and other dithiolethiones for the treatment of conditions associated with dysfunction of monoamine neurotransmission | |
JP5150332B2 (en) | Novel pyridinecarboxylic acid (2-aminophenyl) amide derivatives having a urea structure | |
CN103189337A (en) | Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy | |
MX2011005096A (en) | Azaquinolinone derivatives and uses thereof. | |
NZ535950A (en) | Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists | |
Abbhi et al. | Design and synthesis of benzimidazole-based Rho kinase inhibitors for the treatment of glaucoma | |
US7271168B2 (en) | Piperazine derivatives having SST1 antagonistic activity | |
PL210861B1 (en) | Beta-carboline derivatives and its pharmaceutical use against depression and anxiety | |
CA2792918C (en) | Benzazepine compound | |
JP2010095550A (en) | Quinoline derivative | |
AU2010340745B2 (en) | Sulfone compounds as 5-HT6 receptor ligands | |
CA2437215A1 (en) | Dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof | |
EP2346847B1 (en) | Aryl sulfonamide amine compounds and their use as 5-ht6 ligands | |
ES2378139B1 (en) | FAMILY OF 3-INDAZOLIL ETERES WITH CANNABINOID AND / OR COLINERGICAL PROPERTIES. | |
US20060194971A1 (en) | Anethole dithiolethione and other dithiolethiones for the treatment of conditions associated with dysfunction of monoamine neruotransmission | |
MX2011000494A (en) | Substituted indolyl and indazolyl derivatives and uses thereof. | |
JP2008530051A (en) | [1,2,4] -Dithiazoly (Di-Diazolidi), an inducer of glutathione-S-transferase and NADPH quinone oxide-reductase, generally for the prevention and treatment of adverse symptoms related to cytotoxicity and in particular apoptosis. ) Derivatives | |
JP4575167B2 (en) | Substituted benzodioxepin | |
CA2350560C (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds | |
WO2009156466A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of neurodegenerative diseases | |
CN110256416A (en) | Histon deacetylase (HDAC) inhibitor and preparation method thereof and purposes | |
KR20110028262A (en) | Novel thiophenediamine derivative having urea structure | |
MXPA04011396A (en) | Novel imidazole compounds, method for preparing same and use thereof as medicines. | |
ITBO20070618A1 (en) | USEFUL ORGANIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES, THEIR UTILIZATIONS AND METHOD FOR THEIR PREPARATION |