SA06270023A - Anethole dithiolethione and other dithiolethiones for the treatment of conditions associated with dysfunction of monoamine neurotransmission - Google Patents

Anethole dithiolethione and other dithiolethiones for the treatment of conditions associated with dysfunction of monoamine neurotransmission Download PDF

Info

Publication number
SA06270023A
SA06270023A SA06270023A SA06270023A SA06270023A SA 06270023 A SA06270023 A SA 06270023A SA 06270023 A SA06270023 A SA 06270023A SA 06270023 A SA06270023 A SA 06270023A SA 06270023 A SA06270023 A SA 06270023A
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
disorders
compounds
compound
phenyl
Prior art date
Application number
SA06270023A
Other languages
Arabic (ar)
Other versions
SA06270023B1 (en
Inventor
رولوف دبليو. فينسترا
بنجامين دروكارك
انطون أن.ام. شوفيلمير
بيرنارد جيه. فان فليت
جان- لويس بيرجوت
ماري - اوديلي كريستين
ماريلين شوليت
ووتير آي. إيويما باكير
مارتينز اتش.ام. تولب
Original Assignee
سولفاي فارماسوتيكالز بي.في.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of SA06270023A publication Critical patent/SA06270023A/en
Application filed by سولفاي فارماسوتيكالز بي.في. filed Critical سولفاي فارماسوتيكالز بي.في.
Publication of SA06270023B1 publication Critical patent/SA06270023B1/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/38Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08Bronchodilators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02Five-membered rings
    • C07D339/04Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات داي ثيول إيثون كمثبطات أوكسيديز أمينو أحادي، وبالتحديد مثبطات MAO-B، وبطرق لتحضير هذه المركبات، وبمركبات وسيطة جديدة مفيدة لتخليق مشتقات داي لأول إيثون المذكورة. يتعلق الاختراع أيضا باستخدام مركب تم الكشف إنه في هذه البراءة لتصنيع دواء يعطي تأثير مفيد. في نماذج الاختراع يتم استخدام مركبات محددة تم الكشف عنها في هذه البراءة لتصنيع دواء مفيد في علاج أو تخفيف أو منع حالات مرتبطة بقصور النقل العصبي للأمين الأحادي. يكون للمركبات الصيغة العامة (I)حيث يكون للرموز المعاني المعطاة في المواصفة.The present invention relates to dithiolethion derivatives as monoamine oxidase amino inhibitors, specifically MAO-B inhibitors, and methods for the preparation of these compounds, and to new useful intermediate compounds to synthesize the derivatives of the first ethon mentioned. The invention also relates to the use of a compound disclosed that it is herein to manufacture a drug that gives a beneficial effect. In embodiments of the invention specific compounds disclosed in this patent are used to manufacture a drug that is useful in treating, mitigating, or preventing cases associated with monoamine neurotransmission deficiency. Compounds have the general formula (I) where symbols have the meanings given in the standard.

Description

‎oy -‏ - أنيثول داي ثيول إيثون ومركبات داي ثيول إيثون أخرى لعلاج حالات مرتبطة بقصور النقل العصبي للأمين الأحادي الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات داي ثيول إيثون كمثبطات أوكسيديز ‎gud‏ أحادي؛ وبالتحديد مثبطات ‎(MAO-B‏ وبطرق لتحضير هذه ‎lS pall‏ وبمركبات وسيطة جديدة ‎Bade‏ لتخليق مشتقات داي ثيول إيثون المذكورة. يتعلق الاختراع ‎Lind‏ باستخدام مركب تم الكشف عنه في 0 هذه البراءة لتصنيع دواء يعطي تأثير مفيد. يتم الكشف عن تأثير مفيد في هذه البراءة أو واضح إلى شخص ماهر في المجال من المواصفة والمعلومات العامة في المجال. يتعلق الاختراع أيضاً باستخدام مركب الاختراع لتصنيع دواء لعلاج أو منع مرض أو حالة. وأكثر تحديداً؛ يتعلق الاختراع باستخدام جديد لعلاج مرض أو حالة تم الكشف عنها في هذه البراءة أو واضح إلى شخص ماهر في المجال من المواصفة والمعلومات العامة في المجال. في نماذج الاختراع يتم ‎٠‏ استخدام مركبات محددة تم الكشف عنها في هذه البراءة لتصنيع دواء مفيد في علاج أو تخفيف أو منع حالات مرتبطة بقصور النقل العصبي للأمين الأحادي. يمكن أن تسبب مثبطات أوكسيديز ‎sind‏ أحادي لإنزيم فلافو للحبيبات الخيطية ‎(MAO; EC‏ )1.4.3.4 زيادة في مستويات نوربينفرين وإيبينفرين ودوبامين وتريبتامين وسيروتونين في المخ والأنسجة الأخرى؛ وبذلك يمكن أن تسبب تشكيلة واسعة من تأثيرات دوائية مسببة بواسطة ‎١‏ تأثيراتها على هذه المرسلات العصبية. يكون لمثبطات ‎MAO‏ المتاحة حالياً ‎Jie‏ .1- دبرينيلء وموفيجيلين» وراساجيلين؛ ولازا بيميد ‎Glas‏ واسع من الآثار الجانبية بما في ذلك النفسية (هذيان؛ حالات هلوسة؛ الهياج)؛ وقلبيةoy - - anethole dithiolethone and other dithiolethone compounds for the treatment of conditions associated with insufficiency of monoamine neurotransmission Full Description BACKGROUND BACKGROUND The present invention relates to dithiolethone derivatives as GOD monoamine oxidase inhibitors; Specifically MAO-B inhibitors and methods for preparing these lS pall and new intermediates Bade for the synthesis of the aforementioned dithiolethone derivatives. The invention Lind relates to the use of a compound disclosed in this patent for the manufacture of a drug that gives a beneficial effect. of a beneficial effect herein or manifest to a person skilled in the art from the specification and general information in the art. The invention also relates to the use of a compound of the invention to manufacture a drug for the treatment or prevention of a disease or condition. More specifically, the invention relates to a new use for the treatment of a disease or condition disclosed in This patent or is indicated to a person skilled in the art from the specification and general information in the art.In embodiments of the invention, specific compounds disclosed herein are used to manufacture a drug useful in the treatment, mitigation, or prevention of conditions associated with monoamine neurotransmission insufficiency. 4.3.4.4.3.4 sind-mono-oxidase inhibitors can cause an increase in the levels of norepinephrine, epinephrine, dopamine, tryptamine, and serotonin in the brain and other tissues, and thus can cause a wide variety of pharmacological effects caused by 1 their effectson these neurotransmitters. The currently available MAO inhibitors have Jie. Lazabemid Glas has a wide range of side effects including psychological (delirium; hallucinations; agitation); And hearty

‎Ag —_‏ _ وعائية (نقص الضغط الشرياني القيامي؛ وارتفاع الضغط)؛ والعصبية (الأنطواء؛ الحركات غير العادية). ‎fl "‏ ~ ‎N‏ ‏موفيجيلين 1- 0 ‎sis‏ ‎Cl =‏ ل" ‎SN Nex‏ ;8 0 لازابيميد راساجيلين ‎٠‏ وصف عام ‎HAS‏ اع هدف الاختراع ‎Jad‏ هو تطوير مثبطات ‎Gana MAO‏ غير متعلقة بنائياً بتلك المتاحة ‎Ula‏ ‏وبأقل آثار جانبية. يكشف الطلب رقم 98/27970 ‎WO‏ عن استخدام مركبات ‎١‏ 7- داي ثيول ‎=F‏ ثيون لعلاج ‎dl‏ اض أو منع تلف خلوي مسبب بو اسطة شقوق محتوية على أكسجين . يكشف الطلب رقم ‎WO‏ ‎٠‏ 01/091138 عن مركبات داي ثيول ثيون لعلاج الاضطرابات العصبية ولثقوية الذاكرة. تم إثبات أن هذه المركبات تثبط أوكسيديز حمض ©- أمينو )143.3 ‎«(DAAO, EC.‏ وهو الإنزيم الذي يقوم بنزع أمينات الأحماض 0- ‎sud‏ بصورة فراغية ‎AE‏ مما يولد بذلك فوق أكسيد هيدروجين» وهو نوع أكسجين متفاعل. لم تبد مركبات داي ثيول ثيون مطلقا أنها تثبط أكسيديز أمين أحادي ؛ وهو إتزيم مختلف تماماً. ّAg —_ _ vascular (orthostatic hypotension; hypertension); and neuroticism (extrovertedness; unusual movements). fl " ~ N mofegeline 1- 0 sis Cl = l " SN Nex ;8 0 lazapimid rasagiline 0 General description HAS The object of the invention Jad is to develop Gana inhibitors MAO is structurally unrelated to the available Ula and has minimal side effects. Application No. 27970/98 WO discloses the use of 1-7-dithiol compounds = F-thiones to treat dl damage or prevent cellular damage caused by oxygen-containing radicals. Requisition No. WO 0 01/091138 discloses dithiolthione compounds for the treatment of neurological disorders and memory impairment. These compounds have been shown to inhibit ©-amino acid oxidase (143.3 “(DAAO, EC). It is the enzyme that sterically deaminates 0- sud acids (AE), thus generating hydrogen peroxide” which is a reactive oxygen species. Dithiolthiones have never been shown to inhibit monoamine oxidase, which is an entirely different enzyme.

- بصورة مدهشة؛ فلقد تم الآن اكتشاف أن مركبات داي ثيول ثيون تثبط بقوة نشاط ‎MAO-B‏ في نواتج الاستخلاص الخلوية المشتقة من ‎LOA‏ دبقية عصبية نجمية مخططة مزروعة لجرذ؛ بينما لم تتم ملاحظة أثر كبير على نشاط ‎MAO-A‏ يتعلق الاختراع باستخدام مركبات من الصيغة العامة (1) ‎S—S‏ ‏)1( مطحي ‎R, °‏ حيث: - تكون ‎Ry‏ وي متماثلة أو مختلفة؛ وتمثل هيدروجين؛ أو ألكيل؛ أو ألكنيل؛ أو ألكينيل؛ أو أريل؛ أو فلورو؛ أو كلوروء أو بروموء أو هيدروكسي؛ أو ألكيل أوكسي؛ أو ألكنيل أوكسي؛ أو أريل أوكسي؛ أو أسيل أوكسيء أو أمينو؛ أو ألكيل أمينوء أو داي ألكيل ‎٠١‏ أمينو؛ أو أريل أمينوء أو ثيوء أو ألكيل ثيوء أو أريل ثيو؛ أو سيانوء أو نيتروء أو أسيل؛ أو أميدو؛ أو ألكيل أميدو؛ أو داي ألكيل أميدو؛ أو قد تشكل ‎Ry‏ و82 سوياً مع ذرات الكربون التي يتم توصيلهما ‎led‏ حلقة عطرية أو غير عطرية تحتوي على صفر أو ‎١‏ أو ‎Y‏ ذرة غير متجانسة مختارة من نيتروجين أو أكسجين أو كبريت؛ ‎Ji‏ حلقات فيوران؛ أو ثيوفين؛ أو ‎doom‏ أو أوكسازول؛ أو ثيازولء أو إيميدازول» أو ‎ve‏ بيرازول؛ أو أيزوكسازول؛ أو أيزوثيازول» أو ‎١‏ 7 *- أوكسادايازول؛ أو ١ء ‎SV‏ ‏ترايازول؛ أو ‎SA ١‏ ثيا دايازول» أو بيريدين؛ أو بيريدازين؛ أو بيريميدين؛ أو بيرازين؛ قد تحمل ‎Rpg Ry‏ نفسها مجموعات استبدال إضافية مختارة من هيدروجين» أو ألكيل» أو ألكنيل؛ أو ألكينيل» أو أريل؛ أو فلورو؛ أو كلورو؛ أو برومو؛ أو هيدروكسيل؛ أو ألكيل أوكسي؛ أو- surprisingly; It has now been found that dithiolthione compounds strongly inhibit MAO-B activity in cellular extracts derived from LOA-derived rat striated astrocyte microglia; While no significant effect on the activity of MAO-A was observed, the invention relates to the use of compounds of the general formula (1) S—S (1) flattened R, ° where: - Ry and Y are the same or different; It is hydrogen; alkyl; alkenyl; alkenyl; aryl; fluoro; chloro-bromo or hydroxy; alkyl-oxy; alkenyl-oxy; aryl-oxy; acyl-oxy-amino; alkyl-amino or di-alkyl 01 amino; or aryl amino or thio or alkylthio or arylthio; or cyano or nitro or acyl; or amido; or alkyl amido; or dialkylamido; or may form Ry and 82 together with the carbon atoms being attached led an aromatic or non-aromatic ring containing 0, 1, or Y heteroatom selected of nitrogen, oxygen, or sulfur; Ji rings furan; thiophene; doom or oxazole; thiazole or imidazole.” or ve pyrazole; or isoxazole; or isothiazole” or 1 7*- oxadiazole; or 1-SV triazole; or SA 1-thiadiazole” or pyridine; or pyridazine; or pyrimidine; or pyrazine; may Rpg Ry itself carries select additional substitution groups of hydrogen, alkyl, or alkenyl; or an alkynyl or an aryl; or fluoro; or chloro; or promo; or hydroxyl; or alkyl oxy; or

ده أمينو ألكيل أوكسي؛ أو مورفولين -؛- يل - ألكوكسيء أو ببريدين ‎-١-‏ يل - ألكيل أوكسي؛ أو ألكنيل أوكسي؛ أو أريل أوكسيء أو أسيل أوكسيء أو أمينوء أو ألكيل أمينوء أو داي ألكيل أمينوء أو أريل أمينو؛ أو ثيوء أو ألكيل ثيوء أو أريل ثيوء أو سيانوء أو أوكسو؛ أو نيترو؛ أو أسيل؛ أو أميدوء أو ألكيل ‎cad‏ أو داي ألكيل أميدو؛ © ومركبات صنوية وأيزمرات فراغية وأكاسيد نيتروجينية منهاء وأيضاً أملاح وهيدرات وذوابات مقبولة ‎Liana‏ من المركبات المذكورة من الصيغة (1) ومركباتها الصنوية وأيزومراتها الفراغية وأكاسيدها النيتروجينية؛ لتحضير تركيبة صيدلانية لعلاج أو تخفيف أو منع الحالات المرتبطة بقصور النقل العصبي للأمين الأحادي. يتعلق الاختراع بصفة خاصة باستخدام مركبات الصيغة العامة ‎o(1)‏ حيث تكون ‎Ros Ry‏ متماثلة ‎٠‏ أو مختلفة؛ وتمثل هيدروجين؛ أو ‎(JST‏ أو أريل؛ بها استبدال اختياري بواسطة ذرة أو مجموعة واحدة أو أكثر مختارة من هيدروجين؛ أو ألكيل؛ أو أريلء أو فلورو؛ أو كلورو؛ أو برومو؛ أو هيدروكسيل؛ أو ألكيل أوكسي؛ أو أريل أوكسي؛ أو ‎esd‏ ألكيل أمينو؛ أو داي ألكيل أمينو؛ أو ثيو؛ أو أوكسو؛ أو نيترو. وأكثر تحديداً يتعلق الاختراع باستخدام ©- (©- ميثوكسي فينيل) -117- ‎٠‏ 7- داي ثيول - ‎vo‏ *- ثيون (أنيثول ‎glo‏ ثيول ثيون» ‎٠ —HY 5 (ADT‏ ؟- داي ثيول -*- ثيون ‎«(D3T)‏ و؛- ميثيل ‎mo‏ (؟- بيرازينيل) -113- ‎٠‏ 7- داي ثيول ‎T=‏ ثيون (أولتيبراز): 73 هو ب ‎one SAS‏ يلجا ‎CH,0‏ ‏أولتيبراز أنيثول داي ثيول ثيون ‎D3T‏This is an alkyl oxy amino; or -;-yl-alkyl-alkyl-morpholine or -1-yl-alkyl-oxy piperidine; or to alkyloxy; or an aryloxy, acyloxyene, amino, alkylamine, dialkylamine, or arylamino; or thio, alkylthio, arylthio, cyano, or oxo; or nitro; or soothe; or amido or alkyl cad or dialkylamido; © and ligand compounds, stereoisomers and terminal nitrogen oxides as well as salts, hydrates and acceptable solutes Liana of the said compounds of formula (1) and their sterose compounds and their stereoisomers and nitrogen oxides; To prepare a pharmaceutical composition for the treatment, mitigation or prevention of conditions associated with monoamine neurotransmission insufficiency. The invention relates particularly to the use of compounds of general formula o(1) wherein Ros Ry is the same or different from 0; represents hydrogen; or (JST) or aryl; optionally substituted by one or more selected hydrogen atoms or groups; alkyl; aryl; fluoro; chloro; bromo; hydroxyl; alkyloxy; aryloxy; or esd Alkyl amino, or dialkyl amino, thio, oxo, or nitro, more specifically the invention relates to the use of ©-(©-methoxyphenyl)-117-0,7-dithiol-vo*-thion (anethole) glo thiol 0 —HY 5 (ADT ?-dithiol -*-thione” (D3T) f;-methyl 0 (?-pyrazenyl) -113- 0 7-dithiol T= thione (ultipraz): 73 is b one SAS liga CH,0 ultepraz anethole dithiolthione D3T

‎ut —‏ __ والأكثر تفضيلاً يكون استخدام 0— ‎—P)‏ ميثوكسي فينيل -“11- ‎=X)‏ داي ثيول -7- ثيون؛ أنيثول داي ثيول ثيون ‎(ADT)‏ نظير ‎call‏ للدهن به استبدال من ‎“HY‏ 7- داي ثيول -؟- ثيون (031؛ في استخدام لعقود كمدد للصفراء ومدد للعاب بدون أن تتم ملاحظة أي تفاعلات عكسية رئيسية )1995 ,316-323 ,252 ‎(Christen, M-O., Methods Enzymol.,‏ut —__ and most preferably to use 0— —P) methoxyphenyl -”11- =X) dithiol-7-thione; Anethole dithiol-thione (ADT) is a call analog of the lipids with a substitution of “HY 7-dithiol-?-thione” (031; in use for decades as a bile diluent and saliva diluent with no major adverse reactions observed) (1995, 252, 323 (Christen, M-O., Methods Enzymol.,

‏° في سمة أخرى يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة )1( ‎S——S‏ ‏)1( ‏> ‏مطحي ‎R,‏ ‏حيث: ‎Ry‏ عبارة عن فينيل به استبدال اختياري وي تمثل ‎—CHp-S‏ (؛- ميثيل - فينيل) أو واحدة من المجموعة الفرعية التالية: ‎CH,‏ ‏\/ ل ‎“S-(-CHa) CH-N-CH, 0 =CH —N N— aryl‏ ‎Rs‏ ‎(i) 0"‏ 0 ‎jag LC‏° In another respect the invention relates to compounds of formula (1) S——S (1) > molybdenum R, where: Ry is an optionally substituted phenyl and represents —CHp-S (;-methyl-phenyl) or one of the following subgroup: CH, \/l “S-(-CHa) CH-N-CH, 0 =CH —N N— aryl Rs ( i) 0" 0 jag LC

0 حيث يكون ل « القيمة ‎١‏ أو © أو ؛ أو © وتكون ‎Ry‏ عبارة عن هيدروجين أو ‎(Cra)‏ ألكيل» أو ‎Ry -‏ عبارة عن ؛- هيدروكسي فينيل وتكون ‎Ry‏ عبارة عن هيدروجين؛ أو0 where « has the value 1 or © or ; or © and Ry is hydrogen or (Cra)alkyl” or Ry - is ;- hydroxyphenyl and Ry is hydrogen; or

‎Ry -‏ عبارة عن فينيل به استبدال ‎Rp‏ تمثل ‎SH‏ أو المجموعة الفرعية: 5 5 5-5 - ‎(iv)‏ ‎Ry -‏ عبارة عن هيدروجين ‎Ros‏ تمثل ‎CH = CH-‏ -؛- (داي إيثيل ‎sud‏ فينيل)؛ أو - ‎CH‏ = 1©- (7- كينوليل)؛ أو المجموعة الفرعية: ما ‎(CH,),-N‏ مل ‎AN Rs‏ 0 حيث يكون ل « نفس المعنى كما هو معطى من قبل؛ وتمثل ‎Rss Ry‏ بصورة مستقلة ‎(C13)‏ ‏ألكيل أو تشكل سويا مع ذرة النيتروجين التي يتم توصيلهما إليها حلقة مشبعة من © أو ‎Cdn‏ ‏تحتوي بصورة اختيارية على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر مختارة من ‎NN‏ أو 0 أو ‎«S‏ أو ‎Ry -‏ عبارة عن ‎(Cra)‏ ألكيل وتكون ‎Ry‏ عبارة عن ‎gh YY) -١‏ هيدرو -1ء ؛- ‎٠١‏ بنزو ديوكسين -*- يل) ببرازين -؛- يل؛ أو ‎Ry -‏ عبارة عن سيانو وتكون ‎Ry‏ عبارة عن المجموعة الفرعية -2111)0(0-1111 فينيل؛ والتي تكون فيها المجموعة الفرعية مجموعة فينيل بها استبدال اختياري؛ أو ‎Ry -‏ عبارة عن و802011- 5 ‎Ry‏ تمثل أمينو؛ ومركباتها الصنوية وأيزومراتها الفراغية وأكاسيدها النيتروجينية؛ ‎Lads‏ أملاح وهيدرات ‎١‏ وذوابات مقبولة صيدلانياً للمركبات المذكورة من الصيغة (1) ومركباتها الصنوية وأيزومراتها الفراغية وأكاسيدها النيتروجينية.Ry - is a phenyl with an Rp substitution representing SH or subgroup: 5 5 5-5 - (iv) Ry - is a hydrogen Ros representing CH = CH- -; - (diethyl sudvinyl); or - CH = 1©- (7-quinolyl); or the subset: what (CH,),-N ml AN Rs 0 where ' has the same meaning as given before; Rss Ry independently represents (C13) an alkyl or forms together with the nitrogen atom to which they are attached a saturated ring of © or Cdn optionally containing one or more selected heteroatoms of NN or 0 or “S or Ry- is (Cra) an alkyl and Ry is (gh YY) -1-hydro-1-01 benzo-dioxin -*-yl) in feces -;- yell; or Ry - is cyano and Ry is the subgroup -2111(0)0-1111 phenyl; in which the subgroup is an optionally substituted vinyl group; or Ry - is and802011- 5 Ry Aminos; their enantiomers, stereoisomers, and nitrogen oxides; Lads are pharmaceutically acceptable salts, hydrates, and solutes of the said compounds of formula (1), and their enantiomers, stereoisomers, and nitrogen oxides.

. TAC. TAC

يتعلق الاختراع بمركبات راسمية وخلائط من مزدوجات التجاسم وأيضاً الأيزومرات الفراغيةThe invention relates to racemic compounds and mixtures of stereoisomers as well as to stereoisomers

كل على حدة للمركبات لها الصيغة (1). في وصف مجموعات الاستبدال يعني الاختصار "ألكيل”» ‎(JS Cp‏ ويعني "ألكنيل"؛ ,© ألكنيل؛ ويعني "ألكينيل"» ,© ألكنيل؛ ويعني ‎Jad!‏ ‎(Cra)‏ ألكيل كربونيل» أو أريل كربونيل» أو ‎(Cua)‏ أريل ألكيل كربونيل» وبمعنى "أريل"؛Each separately for compounds having formula (1). In the description of substituent groups the abbreviation “alkyl” (JS Cp means “alkenyl”; © Alkenyl; “alkenyl”” means © alkyl; Jad! (Cra) means “alkyl carbonyl” or “aryl carbonyl” or (Cua) aryl alkyl carbonyl” meaning "aryl";

‎٠‏ فيوريل؛ أو ثيينيل؛ أو بيروليل؛ أو أوكسازوليل؛ أو ثيازوليل؛ أو إيميدازوليل؛ أو بيرازوليل؛ أو أيزوكسازوليل؛ أو أيزوثيازوليل؛ أو بيريديل؛ أو بيريدازينيل» أو بيريميدينيل» أو بيرازينيل؛ أو0 viorel; or thienyl; or pyrrolyl; or to oxazolil; or to a thiazolyl; or to an imidazole; or to pyrazolil; or to isoxazolyl; or to isothiazol; or Peredil; or to pyridazinil, pyrimidinil, or pyrazinil; or

‎١‏ ء ‎me‏ تراي أزينيل؛ أو فينيل؛ أو إندازوليل؛ أو إندوليل؛ أو إندوليزينيل؛ أو أيزو إندوليل»1 - me triazinyl; or vinyl; or to indazolyl; or to indolyl; or to indolesinyl; or isoindolyl »

‏أو بنزو [5] فيورانيل؛ أو بنزو [0] ثيو فينيل؛ أو (7؛ ‎gh mY‏ هيدرو = ؛- بنزو دايوكسين ‎(deme‏ أو بنز إيميدازوليل؛ أو بنز ثيازوليل؛ أو بيورينيل؛ أو كينولينيل؛ أو أيزو شينوليل؛ أوor benzo[5]furanyl; or benzo[0]thiophenyl; or (7; gh mY hydro = ;- benzodioxene (deme) or benzimidazolyl; or benzthiazolyl; or purenyl; or quinolinyl; or isoshenolyl; or

‎٠‏ شيئنوليل؛ أو فثالازينيل؛ أو كينازوليل؛ أو كينولسالينيل» أو ‎٠‏ 8- نفثيريدينيل» أو بتبريدينيل؛ أو نفثيل؛ أو أزيولينيل؛ ومن المفضل ‎Jud‏ أو (7؛ ‎gh =F‏ هيدرو = ؛- بنزو دايوكسين ‎—o—‏0 shiennoll; or to phthalazinyl; or to quinazolyl; or quinolsalienil, or 8-0-naphthyridinyl, or piperidinyl; or naphthyl; or to azolenyl; Preferably Jud or (7; gh = F hydro = ;-benzodioxin –o—

‏يل). يعني ‎Jose JST (Cra)‏ أو ‎Ji)‏ أو بروبيل عادي؛ أو ‎sof‏ بروبيل؛ ويعني ‎(Cra)‏ ‎(JSS‏ ميثيل» أو إيثيل؛ أو بروبيل عاديء أو أيزو بروبيل؛ أو بيوتيل عادي؛ أو ‎=Y‏ بيوتيل؛ أوYale). means Jose JST (Cra), Ji), or common propyl; or sof propyl; (Cra) (JSS) means methyl” or ethyl; or normal propyl or isopropyl; or normal butyl; or =Y butyl; or

‏أيزو بيوتيلء أو '- ميثيل - بروبيل عادي. يعني "به استبدال اختياري" أن المجموعة قد تكونIsobutyl or '-methyl-propyl propylene. "Has an optional substitution" means that the group may be

‎١‏ وقد لا تكون بها استبدال إضافي بواسطة مجموعة واحدة أو أكثر مختارة من ألكيل؛ أو ألكنيل؛ أو ألكينيل» أو أريل؛ أو فلورو؛ أو كلورو؛ أو برومو؛ء أو هيدروكسي؛ أو ألكيل أوكسي؛ أو ‎Ju‏ أوكسي؛ أو أريل أوكسي؛ أو أسيل أوكسي؛ أو أمينو؛ وألكيل أمينو؛ أو داي ألكيل أمينو؛1 and may not have additional substitution by one or more selected alkyl groups; or to alkyl; or an alkynyl or an aryl; or fluoro; or chloro; or bromo-or hydroxychloroquine; or alkyl oxy; or Ju oxy; or aryl-oxy; or acyl oxy; or amino; alkyl aminos; OD Alkyl Aminos;

‏أو أريل أمينو؛ أو ثيوء أو ألكيل ثيو؛ أو أريل ثيوء أو سيانوء أو أوكسوء أو نيتروء أو أسيل؛ أوor aryl amino; or a thior or an alkylthio; or aryl thieu, cyano, or oxis, or nitrous, or acyl; or

‎ad‏ أو ألكيل ‎oad‏ أو داي ألكيل ‎coud‏ أو كربوكسيل؛ أو قد تشكل مجموعتى استبدالad, alkyl oad, dialkyl coud, or carboxylate; Or two substitution groups may form

‏© اختياري سوياً مع ذرات الكربون التي يتم توصيلهما إليها حلقة عطرية أو غير عطرية من © أو + ذرات تحتوي على صفر أو ‎١‏ أو ‎Y‏ ذرة غير متجانسة مختارة من نيتروجين أو أكسجين أو© Optional together with carbon atoms to which they are attached an aromatic or non-aromatic ring of © or + atoms containing 0, 1, or Y selected heterocyclic atom of nitrogen, oxygen, or

و - كبريت. قد تحمل مجموعات الاستبدال الاختياري نفسها مجموعات استبدال اختيارية إضافية. تشتمل مجموعات استبدال اختياري مفضلة على ‎JS Cry‏ على سبيل المثال؛ ميثيل وإيثيل وتراي فلورو ميثيل وفلورو وكلورو وبرومو وهيدروكسيل ‎Cras‏ ألكيل أوكسي؛ على سبيل المثال؛ ميثوكسي وإيثوكسي وتراي فلورو ميثوكسي؛ وأمينو.And - sulfur. The same Optional Replacement Kits may carry additional Optional Replacement Kits. Preferred optional substitution combinations include JS Cry, for example; Methyl, Ethyl, Trifluoromethyl, Fluoro, Chloro, Bromo, Hydroxyl, Cras Alkyl Oxy; For example; methoxy, ethoxy and trifluoromethoxy; and amino.

‎٠‏ تكون العقاقير الأولية للمركبات المشار إليها من قبل في مجال الاختراع الحالي. تكون العقاقير الأولية عوامل علاجية تكون غير فعالة في حد ذاتها ولكن يتم تحولها إلى ناتج أيض فعال واحد أو أكثر. تعتبر العقاقير الأولية مشتقات قابلة للعكس الحيوي لجزيئات عقار مستخدمة للتغلب على بعض الحواجز إلى فوائد جزيء العقار الأصلي. تشتمل هذه الحواجزء على سبيل المثال وليس الحصر على ‎ALE‏ الذوبان والنفاذية والثبات والأيض قبل الجهازي وقيود الاستهداف0 The prodrugs of the previously referred compounds are within the scope of the present invention. Prodrugs are therapeutic agents that are inactive by themselves but are converted to one or more active metabolites. Prodrugs are bio-reversible derivatives of drug molecules used to overcome some barriers to the benefits of the parent drug molecule. These barriers include, but are not limited to, ALE solubility, permeability, stability, pre-systemic metabolism, and targeting limitations.

‎(Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F.Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F.

D. ) ٠١D.) 01

‎King, p. 215; J.King, p. 215; J.

Stella, “Prodrugs as therapeutics”, Expert Opin.Stella, “Prodrugs as Therapeutics”, Expert Opin.

Ther.Ther.

Patents, 14(3),Patents, 14(3),

‎277-280, 2004; P.277-280, 2004; P.

Ettmayer et al., “Lessons learned from marketed and investigationalEttmayer et al., “Lessons learned from marketed and investigational

‎sla) (prodrugs”, 1 Med .Chem., 47, 2393-2404, 2004‏ الأولية؛ أي المركبات التي يتمsla) (prodrugs”, 1 Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004

‏أيضها عند إعطائها إلى إنسان بواسطة أي مسار معروف؛ إلى مركبات لها الصيغة )1( تنتميmetabolized when administered to a human by any known route; It belongs to compounds of formula (1).

‎١‏ إلى الاختراع. بالتحديد ‎Gla‏ هذا بمركبات مع مجموعات امينو أساسية أو ثانوية أو1 to the invention. Specifically, this Gla is in compounds with primary or secondary amino groups or

‏هيدروكسي. يمكن تفاعل مثل هذه المركبات مع أحماض عضوية لإنتاج مركبات لها الصيغة (1)Hydroxy. Such compounds can be reacted with organic acids to produce compounds of formula (1)

‏حيث توجد مجموعة إضافية والتي يتم بسهولة إزالتها بعد الإعطاء؛ على سبيل المثال وليسwhere there is an extra group which is easily removed after administration; For example, not

‏الحصر أميدين أو إنامين أو قاعدة مانيخ أو ‎Gite‏ هيدروكسيل - ميثيلين أو مشتق 0- (أسيل أوكسي ميثيلين كربامات) أو كربامات أو إستر أو أميد أو إنامينون.Restrictive amidine, enamine, Mannach base, Gite hydroxyl-methylene, 0-(acyloxymethylenecarbamate) derivative, carbamate, ester, amide, or enamineone.

- N=- N=

Law ‏تكون الأكاسيد النيتروجينية للمركبات المشار إليها من قبل في مجال الاختراع الحالي. قد‎ ‏إلى نواتج أيض أكاسيد نيتروجينية. يتغير المدى الذي يحدث إليها‎ Lao ‏الأمينات الثلاثية وقد لا‎ ‏أكسدة التيتروجين من كميات إلى قريب من التحويل الكمي. قد تكون الأكاسيد النيتروجينية أكثر‎ ‏فعالية من أميناتها المناظرة أو أقل فعالية. بينما يتم بسهولة اختزال الأكاسيد النيتروجينية إلى‎ ‏أميناتها الثلاثية المناظرة بواسطة وسائل كيميائية؛» يحدث هذا في الجسم البشري إلى درجات‎ ٠ ‏متغيرة. تخضع بعض الأكاسيد النيتروجينية تقريباً إلى تحويل اختزالي كمي إلى الأمينات الثلاثية‎ ‏ضئيل أو حتى غائب تماماً.‎ Jel ‏المناظرة؛ في حالات أخرى يكون التحويل مجرد‎Law The formation of nitrogen oxides of the compounds referred to before is in the scope of the present invention. May convert to nitrogen oxides metabolites. The extent to which Lao tertiary amines undergo oxidation varies from quantitative to near quantitative conversion. Nitrogen oxides may be more active than their corresponding amines, or less effective. while the nitrogen oxides are easily reduced to their corresponding tertiary amines by chemical means; This happens in the human body to variable 0 degrees. Some nitrogen oxides undergo almost no quantitative reductive conversion to tertiary amines. The corresponding Jel; In other cases, the conversion is simple

M.H. Bickel: “The pharmacology and Biochemistry of N-oxides”, Pharmaco-logicalM.H. Bickel: “The pharmacology and biochemistry of N-oxides”, Pharmaco-logical

Reviews, 21(4), 325 — 355, 1969 ‏السمات العامة للتخليق‎ ٠ ‏يعتمد اختيار الإجراءات التخليقية الخاصة على عوامل معروفة إلى ذوي المهارة في المجال مثل‎ ‏توافق المجموعات الوظيفية مع مواد التفاعل المستخدمة وإمكانية استخدام مجموعات حماية‎ ‏والمحفزات وعوامل التنشيط والإقران والملامح البنائية النهائية الموجودة في المركب النهائي‎ : ‏الذي يتم تحضيره.‎ ‏الأملاح المقبولة صيدلانياً:‎ vo ‏يمكن أن يتم الحصول على الأملاح المقبولة صيدلانياً باستخدام إجراءات قياسية معروفة جيداً في‎ ‏حمض هيدروكلوريك؛ أو مع حمض عضوي.‎ Jie ‏المثال حمض غير عضوي‎Reviews, 21(4), 325 — 355, 1969 General Features of Synthesis 0 The choice of specific synthetic procedures depends on factors known to those skilled in the art such as the compatibility of functional groups with the reactants used and the possibility of using protecting groups, catalysts and agents. Activation, conjugation and final structural profiles present in the final compound: which is being prepared. Pharmaceutical acceptable salts: vo Pharmacologically acceptable salts can be obtained using well-known standard procedures in hydrochloric acid; Or with an organic acid. Jie An example is an inorganic acid

- ١١ -- 11 -

المستحضرات الصيدلانية: يمكن أن يتم جعل مركبات الاختراع في صور مناسبة للإعطاء عن طريق العمليات العادية باستخدام مواد مساعدة مثل مادة حاملة سائلة أو صلبة. قد يتم إعطاء التركيبات الصيدلانية عن طريق معوي أو عن طريق الفم أو عن طريق غير معوي (في العضل أو في الوريد) أو عن ‎٠‏ طريق المستقيم أو محلياً (موضيياً) ‎٠‏ ويمكن أن يتم إعطاؤها في صورة محاليل أو مساحيق أو ‎al A‏ أو كبسولات (بما في ذلك الكبسولات الدقيقة)؛ أو مراهم (كريمات أو هلام) أو تحاميل. تكون سواغات مناسبة لمثل هذه الصيغ هي المواد المالئة السائلة أو الصلبة المألوفة صيدلانياً و/أو الموسعات و/أو المذيبات و/أو المستحلبات و/أو المزلقات و/أو مكسبات النكهة و/أو مكسبات اللون و/أو مواد منظمة للرقم الهيدروجيني. من المواد المساعدة المستخدمة كثيراً التيPharmaceutical Preparations: The compounds of the invention can be rendered into forms suitable for administration by normal processes using adjuvants such as a liquid or solid carrier. Pharmaceutical compositions may be administered enterally, orally, non-intestinal (intramuscularly or intravenously), rectally, or locally (topical), and may be administered in the form of solutions, powders, or al A or capsules (including microcapsules); or ointments (creams or gels) or suppositories. Suitable excipients for such formulations are commonly used liquid or solid pharmaceutical fillers, extenders, solvents, emulsifiers, lubricants, flavor enhancers, colorants and/or pH regulators. One of the most frequently used adjuvants

‎٠‏ .قد تتم الإشارة إليها هي كربونات مغنيسيوم وثاني أكسيد التيتانيوم ولاكتوز ومانيتول ومواد سكرية أخرى أو كحولات سكرية وتالك ولاكتوبروتين وجيلاتين ونشا وسيليولوز ومشتقاتها وزيوت حيوانية وبنائية ‎Jie‏ زيت كبد الحوت وزيت عباد الشمس وزيت الفول السوداني أو زيت السمسم؛ وبولي إيثيلين جليكول ومذيبات؛ على سبيل المثال؛ ماء معقم وكحولات أحادية وعديدة الهيدروجين مثل جليسيرول.0. May be referred to are magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars or sugar alcohols, talc, lactoprotein, gelatin, starch, cellulose and derivatives, animal and building oils Jie cod liver oil, sunflower oil, peanut oil or sesame oil; polyethylene glycols and solvents; For example; Sterile water and mono- and polyhydric alcohols such as glycerol.

‎١‏ يتم بصفة عامة إعطاء مركبات الاختراع الحالي على ‎A‏ تركيبات صيدلانية والتي تكون نماذج هامة وجديدة للاختراع لأن وجود المركبات؛ وأكثر تحديداً مركبات محددة تم الكشف عنها في هذه البراءة. تشتمل أنواع التركيبات الصيدلانية التي يمكن استخدامهاء على سبيل المثال وليس الحصر على أقراص» وأقراص مضغ؛ وكبسولات؛ ومحاليل؛ ومحاليل معوية؛ وتحاميل؛ وأنواع أخرى تم الكشف عنها في هذه البراءة أو واضحة إلى شخص ماهر في المجال من المواصفة1 The compounds of the present invention are generally given on A pharmaceutical formulations which are important and new models of the invention because the presence of the compounds; More specifically, specific compounds disclosed herein. The types of pharmaceutical formulations that can be used include, but are not limited to, tablets and chewable tablets; capsules; solutions; enteric solutions; suppositories; and other types disclosed in this patent or apparent to a person skilled in the art from the specification

‎٠‏ والمعلومات العامة في المجال. في نماذج الاختراع؛ يتم تزويد عبوة أو مجموعة صيدلانية0 and general information in the field. in invention forms; A pharmaceutical package or kit is provided

- ١ ‏تشتمل حاوية واحدة أو أكثر مملوءة بواحدة أو أكثر من المكونات لتركيبة الاختراع الصيدلانية.‎ ‏مرتبط بمثل هذه الحاوية (الحاويلات) يمكن أن تكون مواد مختلفة مكتوبة مثل تعليمات‎ ‏الاستخدام؛ أو ملحوظة في الصورة الموصوفة بواسطة الوكاية الحكومية المنظمة للتصنيع؛ أو‎ ‏استخدام أو بيع المنتجات الصيدلانية؛» حيث تعكس الملحوظة التصديق بواسطة الوكالة على‎ ‏التصنيع أو الاستخدام أو البيع للإعطاء البشري والبيطري.‎ 6 ‏الطرق الدوائية‎1 Comprising one or more containers filled with one or more ingredients of the pharmaceutical composition of the invention. Associated with such container(s) can be various written materials such as instructions for use; or noted in the image prescribed by the Governance Regulatory Agency for Manufacturing; use or sell pharmaceutical products; Where the note reflects the agency's approval of manufacturing, use, or sale for human and veterinary administration. 6 Pharmaceutical Methods

MAO ‏تحديد نشاط‎MAO Specify an activity

MAO-A ‏كمصدر لكل من نشاط‎ aly ‏تم استخدام خلايا الدبق العصبي النجمي المخطط لجرذ‎ ‏تمت زراعة خلايا الدبق العصبي‎ (Carlo et al, Brain Res 711, 175-183, 1996) MAO-B ‏و‎ ‏بعد أسبوع في‎ (Langeveld et al., Neurosci. Lett. 192, 13-16, 1995) ‏النجمي كما هو مشروح‎ ٠ ‏هواء وفي درجة 37 م؛ تمت معالجة الخلايا بواسطة التربسين‎ 745 [CO, 78 ‏المزرعة في‎ ‏ملي مولار منظم رقم هيدروجيني تريس -1101 مبرد بالتلج‎ Yo ‏والموجات فوق الصوتية في‎ ‏بعد ذلك؛ تم الطرد المركزي‎ EDTA ‏ملي مولار‎ ١ ‏يحتوي على‎ (Vif = ‏(رقم هيدروجيني‎ ‏ع و4 م وتم أخذ أجزاء متساوية من‎ ٠٠٠٠١ ‏لنواتج التحلل المتحصل عليها لمدة 0 دقائق عند‎MAO-A as a source of both aly activity were used in rat striatal astrocyte glia cells that were cultured with MAO-B (Carlo et al, Brain Res 711, 175-183, 1996) and after a week in the star (Langeveld et al., Neurosci. Lett. 192, 13-16, 1995) as described in 0 air and at 37°C; Cells were treated with trypsin 745 [CO, 78 cultured in icy-cooled Tris-1101 pH-buffered Yo and ultrasound thereafter; 1 mM EDTA containing (Vif = (pH) and 4 M was centrifuged and equal parts of 00001 of the obtained degradation products were centrifuged for 0 minutes at

Ampbx Red ‏طراز‎ MAO ‏باستخدام مجموعة تقييم‎ MAO ‏أجزاء المادة الطافية لتحديد نشاط‎ vo ‏ترتكز أساساً على الطريقة المشروحة‎ Alls (Molecular Probes, Leiden, The Netherlands) ‏تم إجراء‎ ٠. (4nal. Biochem. 253, 169-174, 1997) Panchuk, Voloshina 3 Zhou ‏بواسطة‎ ‏تم تحضين العينات لمدة‎ eld) ‏القياسات طبقاً لتعليمات المصنعين. بإيجازء وقبل إضافة مادة‎ ‏دقيقة في طبق 976 عين مع العقاقير أو المذيب (حجم كلي 00 ميكرولتر). بعد ذلك؛ تمت‎ © ‏وحدة/ مل بيروكسيديز جرجار‎ ١ ‏تحتوي على‎ Amplex Red ‏تفاعل‎ sale رتلوركيم٠٠ ‏إضافة‎ ¥. (MAO Bs MAO A ‏ملي مولارء مادة أساس لكل من‎ Y) HCl ‏تيرامين‎ =P (HRP)Ampbx Red model MAO using MAO evaluation kit supernatant fractions to determine vo activity based mainly on the described method Alls (Molecular Probes, Leiden, The Netherlands) 0. (4nal. Biochem. 253, 169-174, 1997) Panchuk, Voloshina 3 Zhou by Eld. Samples were incubated for eld measurements according to manufacturers' instructions. Briefly and prior to microaddition into a 976-well plate with drugs or solvent (total volume 00 µl). after that; © 1 unit/ml peroxidase Grjar contains Amplex Red sale reaction Retalorchem 00 add ¥. (MAO Bs MAO A mM substrate each of Y) HCl Tyramine = P (HRP)

دس - ‎V+) (Youdim and Finberg, Biochem.Das - ‎V+) (Youdim and Finberg, Biochem.

Pharmacol, 41, 155-162, 1991)‏ ملي _مولار) ‎Cad.Pharmacol, 41, 155-162, 1991 (mM) Cad.

Amplex Red‏ هذه الظروف؛ وعن طريق أكسدة محفزة بواسطة ‎MAG‏ لتيرامين في تفاعل مقترن مع ‎(HRP‏ يتم تحويل ‎Amplex Red‏ إلى ريزوروفين فلوري. لقياس نشاط ‎(MAO‏ ‏تم تحديد الزيادة المعتمدة على الزمن في تكوين ريزوروفين عند فترات زمنية من دقيقتين لمدة ‎7١‏ دقيقة في درجة حرارة الغرفة في قارئ طبق دقيق مفلور ( ‎BMG Labtechnologies GmbH,‏ ‎(Germany‏ باستخدام إثارة عند 544 نانومتر وانبعاث عند 090 نانومتر. خلال هذا الحد الزمني؛ وأجد أن الزيادة في الفلورة تكون خطية. لحساب النتائج؛ تم تصحيح البيانات للقراءات السابقة (أي في غياب تيرامين مادة الأساس ل ‎(MAO‏ والتعبير عنها على هيئة الزيادة في الفلورة الاختيارية وحدة/ دقيقة. تم تحديد محتوى البروتين طبقاً للطريقة ‎Bradford‏ وآخرين ‎o(4nal.Amplex Red these conditions; Via MAG-catalyzed oxidation of tyramine in a conjugate reaction with HRP, Amplex Red is converted to fluorescent resorufin. To measure MAO activity, the time-dependent increase in resorufin formation was determined at time intervals of 2 minutes for 71 min at room temperature in a fluorinated microplate reader (BMG Labtechnologies GmbH, (Germany) using excitation at 544 nm and emission at 090 nm. During this time limit, I find that the increase in fluorescence is linear. To calculate the results, the Data corrected for previous readings (i.e., in the absence of MAO precursor tyramine) and expressed as excess facultative fluorescence units/min. Protein content was determined according to the method of Bradford et al. o(4nal.

Biochem. 72, 248-254, 7970( ٠‏ باستخدام ‎BSA‏ كقياسي. تم عمل المقارنات الإحصائية بين المجموعات باستخدام تحليل التباين في اتجاه واحد ‎(ANOVA)‏ متبوعاً بواسطة اختيار ‎Newman-Keuls post-hoc‏ تم اعتبار ‎١.١٠ < Pad‏ هامة. تم قياس نشاط المركبات 26-81 التثبيطي ل ‎MAO-B‏ في ‎CEREP‏ (باريس - فرنسا)؛ طبقاً للأسلوب المشروح بواسطة 1979 ,128 ,192 ‎JL.Biochem. 72, 248-254, 7970 (0) using BSA as standard. Statistical comparisons between groups were made using one-way analysis of variance (ANOVA) followed by Newman-Keuls post-hoc selection. 1.10 was considered Pad < Important The inhibitory activity of MAO-B compounds 26-81 was measured at CEREP (Paris - France), according to the method described by JL 192, 128, 1979.

Salach, Arch.Salach, Arch.

Biochem.Biochem.

Biophys.,‏ ‎ve‏ يكون أنيثول داي ثيول ثيون ومركبات داي ثيول ثيون المتعلقة فعالة بجرعات في المدى من ‎٠‏ إلى ‎٠٠١‏ مجم/ كجم بعد إعطاء عن طريق الفم؛ وتثبيطها الانتقائي لأوكسيديز -3 لأمين أحادي يجعلها مفيدة بصفة خاصة في علاج الاضطرابات النفسية والعصبية المسببة بواسطة عدم انتظام الأنظمة الرئيسية المولدة للأمين الأحادي أو التي يمكن معالجتها عن طريق معالجة هذه الأنظمة؛ والاضطرابات المذكورة مختارة من المجموعة المكونة من: اضطرابات المزاج مثل اضطراب ثنائية القطب ]؛ واضطرابات ثنائية القطب ‎TT‏ واضطرابات مسببة للاكتئاب أحادية القطب مثل اكتئاب بسيط واضطراب مؤثر موسمي؛ واكتئاب بعد الولادة والكآبة والاكتئاب الرئيسي؛ واضطرابات القلب ‎Ley‏ في ذلك اضطراب الرعب (مع أو بدون رهبة الخلاء) والرهبةBiophys., ve anethole dithiolthione and related dithiolthione compounds are effective in doses in the range 0 to 100 mg/kg following oral administration; and its selective inhibition of monoamine oxidase-3 makes it particularly useful in the treatment of psychiatric and neurological disorders caused by or that can be remedied by dysregulation of the major monoaminergic systems; The disorders mentioned are selected from the group consisting of: mood disorders such as bipolar disorder]; bipolar TT and unipolar depressive disorders such as major depression and seasonal affective disorder; postpartum depression, blues and major depression; Ley's heart disorders include panic disorder (with or without agoraphobia) and awe

- ١4- 14

الاجتماعية واضطراب الوسواس الإجباري (مع أو بدون الأرض المزمن المرضي المشترك أوSocial and obsessive-compulsive disorder (with or without chronic co-morbidities or

اضطراب_من النوع الفصامي) واضطراب الإجهاد عقب الإصابة واضطراب القلق العام؛dissociative-type disorder), post-traumatic stress disorder and generalized anxiety disorder;

واضطرابات متعلقة بالمادة بما في ذلك اضطرابات استخدام المادة (مثل الاعتماد وسوءand substance-related disorders, including substance use disorders (eg, dependence,

الاستعمال) واضطرابات محدثة بواسطة_المادة (مثل انسحاب . المادة)؛ وقصور الانتباهuse) and substance-induced disorders (eg withdrawal of .substance); and attention deficit

‎٠‏ واضطرابات السلوك الممزّق ‎Jie‏ اضطراب فرط نشاط قصور الانتباه والنوم اللاإرادي؛0 Disruptive Behavior Disorders Jie Attention Deficit Hyperactivity Disorder and Involuntary Sleepiness;

‏واضطرابات التحكم في النبض ‎Jie‏ القمار المرضي؛ء واضطرابات الأكل ‎Jie‏ قهم عصابيJie, impulse control disorders, pathological gambling, and eating disorders, Jie, anorexia nervosa.

‏والنهام العصابي؛ واضطرابات الأرض ‎Jie‏ اضطراب تورت؛ ومتلازمة الأرجل المتململة؛bulimia; and disturbances of the earth Jie Turte's disturbance; restless legs syndrome;

‏واضطرابات متميزة بتلف المعرفة و/أو الذاكرة ‎Jie‏ مرض الزهايمر ومرض باركنسون وعتهDisorders characterized by impairment of knowledge and/or memory Jie Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and dementia

‏الإيدز و/أو الاضطرابات النفسية المصاحبة للحالة المرضية والتأهيل العصبي (آفات المخ عقبAIDS and / or psychological disorders associated with the disease and neurological rehabilitation (brain lesions after

‎٠‏ الإصابة)؛ واضطرابات ‎ONS‏ الأخرى ‎Jie‏ الصرع؛ ومتلازمة دون ورقص هنتنجتون وصور0 injury); and other ONS disorders Jie epilepsy; Down syndrome, Huntington's chorea, and Tyre

‏مختلفة من الألم بما في ذلك الصداع وألم الوجه غير النمطي واضطراب الألم ومتلازمة الألمVarious types of pain including headache, atypical facial pain, pain disorder and pain syndrome

‏المزمن؛ والتصلب الجانبي الضموري والعجز الجنسي؛ واضطرابات الجملة الوعائية المخيةchronic amyotrophic lateral sclerosis and impotence; and disorders of the cerebrovascular system

‏والمحيطية؛ بما في ذلك بالضرورة؛ ارتفاع ضغط الأوعية الكلوية والرئوي والعيني؛ والجلطةoceanic; necessarily including; renal, pulmonary and ocular hypertension; and thrombosis

‏واحتشاء عضلة القلب وسكتة أوعية المخح؛ واضطرابات العضلة الملساء غير الوعائية؛ ‎Le‏ فيmyocardial infarction and cerebral vascular apoplexy; nonvascular smooth muscle disorders; Le in

‎ve‏ ذلك انسداد المسالك الهوائية والربو واضطراب تنفس آخر واضطرابات الحراك المعدي المعوي؛ve include airway obstruction, asthma and other breathing disorder and gastrointestinal motility disturbances;

‏والبواسير؛ والعاصرة؛ وتقلص العضلة الملساء في القناة المعدية المعوية؛ وقصور المثانة. علاوةhemorrhoids; sphincter; contraction of smooth muscle in the gastrointestinal tract; and bladder insufficiency. Bonus

‏على ذلك قد تضاد مثبطات ‎MAO‏ والولادة المبكرة ويكون ارتخاء قناة الولادة أثناء الولادة مفيدThus, MAO inhibitors may be contraindicated in preterm labor and relaxation of the birth canal during childbirth may be beneficial

‏في ارتخاء القناة البولية لمرور حصوات الكلى؛ وقد يتم استخدامها لتخفيف انقباض وتقلصات العضلات.In the relaxation of the urinary tract for the passage of kidney stones; It may be used to relieve muscle contractions and contractions.

‎٠‏ بصورة مفضلة؛ يتم استخدام مركبات الاختراع لعلاج اضطرابات المزاج؛ واضطرابات ثائية0 preferably; The compounds of the invention are used to treat mood disorders; and secondary disorders

‏القطب ‎of‏ واضطرابات ثنائية القطب ‎oT‏ واضطرابات اكتئاب أحادية القطب؛ والاكتئاب البسيطءof bipolar and bipolar disorders oT and unipolar depressive disorders; And mild depression

‏واضطراب مؤثر موسميء والاكتئاب_ بعد الولادة؛ والإعياء العقلي؛ والاكتئاب الرئيسي؛seasonal affective disorder and postpartum depression; mental fatigue; major depression;

و١‏ - واضطرابات ‎(SRI‏ واضطراب الرعب؛ والرهبة الاجتماعية؛» واضطراب وسواسي قهريء واضطراب الإجهاد بعد الإصابة واضطراب القلق ‎old‏ واضطرابات متعلقة بالمادة؛ واضطرابات استخدام ‎Gall‏ واضطرابات محدثة بواسطة المادة؛ وانسحاب ‎ala‏ وضعف ‎cola‏ واضطرابات سلوك ممزق؛ واضطراب فرط نشاط ضعف الانتباه» والنعاس»ء واضطرابات التحكم في النبض؛ والذهان المرضي؛ واضطرابات الأكل والقهم العصبي؛ والنهم العصبي؛ واضطرابات التقلص اللاإرادي في العضلات؛ واضطرابات توريت؛ ومتلازمة الأرجل المتململة؛ والألم؛ والصداع؛ وألم الوجه غير النمطي؛ء واضطراب الألم؛ ومتلازمة الألم المزمن» والعجز الجنسي؛ وانسداد المسالك ‎Ad sed‏ والربو؛ء واضطرابات الحراك المعدي ‎(somal‏ ‎ad sill‏ وتقلص العضلات الملساء والعاصرة في القناة المعدية المعوية والخلل في وظيفة ‎٠‏ المثانة. الجرعة تم تحديد قوة مركبات الاختراع كمثبطات ‎MAO-B‏ كما هو مشروح من قبل. من القوة المقاسة لمركب معلوم من الصيغة (1)؛ يمكن لشخص تقدير الجرعة النظرية الفعالة الأدنى. عند تركيز للمركب يساوي ضعف ثابت التثبيط المقاس؛ فسوف يتم تثبيط ‎7٠٠١0‏ من الإنزيم تقريباً بواسطة ‎١‏ المركب. ينتج تحويل هذا التركيز إلى مجم من المركب لكل كجم من المريض جرعة نظرية فعالة أدنى؛ بفرض إتاحة حيوية؛ وحركية دوائية؛ وديناميكية دوائية مثالية؛ وقد تغير اعتبارات أخرى الجرعة المعطاة فعلياً إلى قيمة أعلى أو أقل. تكون الجرعة المعطاة بصورة ملائمة ‎٠٠٠١١ mae)‏ مجم/ كجم؛ ومن المفضل ‎٠٠١ - ١,١‏ مجم/ كجم من وزن جسم المريض. المعالجة ‎ov‏ يشير التعبير "معالجة" كما هو مستخدم في هذه البراءة إلى أي معالجة لكائن ثديي وبصورة مفضلة حالة بشرية أو مرض وتشتمل على: ‎)١(‏ منع المرض أو الحالة من الحدوث في الشخص الذي قد يكون متأهب للمرض ولكنه لم يتم تشخيصه بعد أو أصيب به؛ أو (7) تثبيط المرض أو1- SRI disorders, panic disorder; social dread; obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, old anxiety disorder, substance-related disorders, gall-use disorders, substance-induced disorders, ala withdrawal, cola weakness, and substance-related disorders. disruptive behaviour, attention deficit hyperactivity disorder, somnolence, impulse control disorders, pathological psychosis, eating disorders, anorexia nervosa, bulimia nervosa, involuntary muscle contraction disorders, Tourette's disorder, restless legs syndrome, pain, headache, atypical facial pain; and pain disorder; chronic pain syndrome” and sexual impotence; obstruction of the tract; Ad sed and asthma; The potency of the compounds of the invention as MAO-B inhibitors is as described above. From the measured potency of a known compound of Formula (1), one can estimate the lowest theoretical effective dose. At a concentration of the compound equal to twice the measured inhibition constant, 70010 of the compounds will be inhibited enzyme approximately by 1 compound. Converting this concentration to mg of compound per kg of patient yields a lower theoretical effective dose; enforce dynamic availability; pharmacokinetics; optimal pharmacodynamics; Other considerations may change the dose actually administered to a higher or lower value. The appropriately administered dose is 00011 mae) mg/kg; Preferably 1.1 - 001 mg/kg of the patient's body weight. Treatment ov The term “treatment” as used herein refers to any treatment of a mammalian and preferably a human condition or disease that includes: (i) preventing the disease or condition from occurring in a person who may be predisposed to the disease but has not diagnosed after or affected by it; or (vii) inhibition of disease or

‎١ ht —‏ _ الحالة. أي إيقاف ‎cosh‏ أو (©) تخفيف المرض أو الحالة؛ أي إحداث انحسار الحالة؛ أو )£( تخفيف الحالات المسببة بواسطة المرضء أي؛ إيقاف أعراض المرض. الأمثلة م مثال رقم ‎:١‏ المواد والطرق تم تنفيذ كل التفاعلات المشتملة على مركبات حساسة للرطوبة في جو نيتروجين جاف. تمت متابعة التفاعلات باستخدام كروماتوجراف الطبقة الرقيقة ‎(TLC)‏ على شرائح بلاستيك مغلفة بواسطة سيليكا ‎(Mark Silica gel 60 F254)‏ مع مادة التصفية المبينة. تم الفحص النظري للمركبات بواسطة ضوء فوق بنفسجي ‎YO£)‏ نانومتر) أو ‎Lp‏ يشير كروماتوجراف الوميض إلى ‎٠‏ ثنقية باستخدام ‎sale‏ التصفية المبينة وجل سيليكا ‎YO = 4,0 Ve) Acros‏ 0 ,+ مم). تم تحديد طيف الرنين النووي المغنطيسي في المذيب المبين. يتم إعطاء ثوابت الإقران ل بالهرتز. يتم بيان أشكال القمم في الطيف ‎NMR‏ بواسطة الرموز "9" (رباعي)؛ ‎"dg"‏ (ثنائي الرباعي)؛ وي" ‎"dt" 1 DU)‏ (ثنائي ‎pu‏ ٍ 1 "ل" (ثنائي)؛ ‎sk) "dd"‏ الثنائي)؛ و"و" (مفرد)؛ ‎"bs"‏ (مفرد واسع)؛ ولو" (متعدد). ‎٠‏ مثال رقم *: تخليق مركبات محددة يقصد من المركبات المحددة التي يتم لها شرح التخليق ‎Led‏ يلي توضيح الاختراع إضافياً بتفصيل أكثر؛ ولذلك لا تبدو أنها تقيد مجال الاختراع بأي طريقة.1 ht — _ state. i.e. stopping cosh or (©) alleviating a disease or condition; i.e. bring about a regression of the condition; or (£) alleviate the conditions caused by the patients i.e. stop the symptoms of the disease. Examples Example 1: Materials and Methods All reactions involving moisture-sensitive compounds were carried out in a dry nitrogen atmosphere. The reactions were followed using thin layer chromatography (TLC) on plastic slides coated with silica (Mark Silica gel 60 F254) with the filter material shown. The compounds were theoretically examined by ultraviolet light (YO£ (nm) or Lp) flash chromatography indicates 0 stochastic using sale The filter shown and silica gel (YO = 4,0 Ve) Acros 0, + mm). The NMR spectrum was determined in the shown solvent. The coupling constants are given in Hz. The shapes of the peaks in the NMR spectrum are indicated by the symbols “9” (quad); "dg" (quadruple binary); w" "dt" 1 DU) (binary pu 1 "l" (binary); sk) "dd" binary); "f" (singular); "bs" (singular wide even if" (multiple). 0 Example No. *: Synthesis of specific compounds means the specific compounds for which the synthesis is explained Led Following is the invention being further explained in more detail; Therefore, it does not appear to limit the scope of the invention in any way.

— \ ‏ل‎ _ ‏الصيغ البنائية للمركبات المحددة للاختراع‎— \ l _ structural formulas of the specified compounds of the invention

S—8 (1)S-8 (1)

R, NsR, Ns

R, pyrR, pyr

QQ

H A2H A2

H A3 oe =e = ‏ب‎ ‎.01-03- ‏به« اذاي يق بم فيل)‎ cr = cit ‏كينوانيل)‎ -١(H A3 oe = e = b.

S(CHCHCHINI -1- JiaS(CHCHCHINI -1- Jia

SICH) CHCHINH -7- ‏بروبينيل‎ ‎SCH) CHCHINH -7- ‏بروبينيل‎ ‏الا ا‎ | bs | meSICH) CHCHINH -7- propenyl SCH) CHCHINH -7- propenyl A | bs | me

S(CHCHCHINCH) -1- ‏بروبيئيل‎ ‎come | ‏ما نا‎S(CHCHCHINCH) -1- Probiel ‎come | what na

- ١8 ‏سوف تكون نماذج أخرى للاختراع واضحة لذوي المهارة في المجال من اعتبار الممارسة‎ ‏وممارسة الاختراع التم الكشف عنه في هذه البراءة. يقصد بذلك أنه قد يتم اعتبار المواصفة‎ ‏والأمثلة كمثالية فقط» على أن يتم بيان مجال حقيقي وروح للاختراع بواسطة عناصر الحماية.‎18- Other embodiments of the invention will be clear to those skilled in the field from the consideration of practice and the practice of the invention disclosed in this patent. This means that the specification and examples may be considered as exemplary only” provided that the true scope and spirit of the invention is indicated by the claims.

Al ‏المركب‎ ‎5 5 ob Ya ‏جيل‎ ‎0 ‏م‎ 0 .Al the compound 5 5 ob Ya generation 0 m 0 .

Al ‏المخطط‎ ‎Al ‏للمخطط‎ j ‏الخطوة‎ ‏داي ميثيل فورماميد)‎ “N N) DMF (Je Yor) ‏مول) كبريت إلى‎ ١ ‏جرام؛‎ FY) ‏تمت إضافة‎Al diagram Al of diagram j step dimethylformamide) “N N) DMF (Je Yor) mol) sulfur to 1 g; FY) added

SA) ‏وتسخين الخليط الناتج إلى درجة الارتجاع حتى تمت [ ذابة الكبريت تقريباً. تمت إضافة‎ ‏(؛- «- هكسيل أوكسي فينيل) - بروبين قطرة قطرة. بعد إتمام‎ SY ‏ملي مول)‎ ٠٠١ ‏جرام؛‎ ٠ ‏(كروماتوجراف الطبقة‎ TLC ‏الإضافة؛ تم استخدام التقليب والتسخين للتفاعل متبوعاً بواسطة‎ dan ‏التصفية: تولوين) » بعد ؛ ساعات تمت إتاحة وصول خليط التفاعل في‎ sale (Ald Hl ‏حرارة الغرفة. أنتج الترشيح والتبخير في جو مفرغ لخليط التفاعل متبقي والذي تم إخضاعه إلى‎ ‏مادة التصفية: تولوين. تم تركيز المنتج المدمج المحتوي على‎ (SiO) ‏كروماتوجراف العمود‎ ‏من‎ (TAN ‏أجزاء في جو مفرغ؛ وإعادة بلورة المتبقي من سيكلو هكسان؛ مما ينتج )0 جرام؛‎ ١ ‏درجة الانصهار 120 م.‎ Al ‏المركب المرغوب‎SA) and heat the resulting mixture to the point of reflux until [the sulfur has almost melted. (;- «-hexyl oxyphenyl)-propene was added dropwise. After completion of SY (mmol) 001 g 0 (TLC layer chromatography addition; stirring and heating were used for the reaction followed by den filtration: toluene) » after; hours The reaction mixture was made available at sale (Ald Hl) room temperature. Filtration and vacuum evaporation produced a residual reaction mixture which was subjected to filtrate: toluene. The combined product containing (SiO) was concentrated by column chromatography. of TAN (parts in vacuo; recrystallization of the remaining cyclohexane, yielding) 0 g; 1 melting point 120 °C Al of desired compound

‎١ 5 —‏ _ المركب ‎A2‏ ‏م م ااا مد ل رجح 1 + 3 ‎OH Cl 0‏ ‎C 2 5‏ 0 = 0 م 8 ؟ 0 ‎N‏ ‎a ~~‏ نكر ‎a‏ ض 2م 0 0 المخطط ‎A2‏ ‏الخطوة : المخطط ‎A-2‏1 5 — _ compound A2 m m a a d l tg 1 + 3 OH Cl 0 C 2 5 0 = 0 m 8 ? 0 N a ~~ ncr a z 2m 0 0 Diagram A2 Step: Diagram A-2

‎١ ‏إلى محلول إيثانول مطلق يحتوي على 7 مكافئ إيثوكسيد صوديوم 078010 تمت إضافة‎ ٠ ‏كلورو إيثيل) مورفولين. بعد‎ -7( TN ‏مكافئ من‎ ١ ‏مكافئ ؛- هيدروكسي أسيتوفينون سويا مع‎ ‏تمام الإضافة؛ تمت إتاحة ارتجاع خليط التفاعل لمدة © ساعات؛ عندئذ تم إيقاف التسخين واستمر‎ ‏ساعة في درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المذيب في جو مفرغ ورفع المتبقي‎ VY ‏التقليب لمدة‎ ! ‏عياري تقريبا)؛ تم غسل المحلول الأخير بواسطة داي إيثيل‎ Y) ‏في كلوريد هيدروجين مائي‎1 To a solution of absolute ethanol containing 7 eq. sodium ethoxide 078010 0 chloroethyl)morpholine was added. After TN-7) equivalent of 1 eq-hydroxyacetophenone together with complete addition, the reaction mixture was allowed to reflux for ¾ hours; then the heating was stopped and continued for 1 hour at room temperature. The solvent was removed in Vacuum and lift the remaining VY stirring for a period of approximately ! The last solution was washed with diethyl (Y) in aqueous hydrogen chloride

‎٠١‏ ير . تمت معادلة ‎alll ag daly‏ بواسطة محلول هيدروكسيد صوديوم ) ‎Af‏ عياري تقريباً) ¢ بعدها تم إجراء الاستخلاص بواسطة داي إيثيل إيثر. تم تجفيف الأجزاء العضوية المدمجة باستخدام +80ية1. أنتجت إزالة عامل التجفيف بواسطة الترشيح وإزالة المذيب في جو مفرخ ‎AY‏ ‏: الفينولي على هيئة زيت برتقالي - أصفر بإنتاج ‎JAY‏01 yr. All ag daly was neutralized with sodium hydroxide solution (approximately standard Af) ¢ after which extraction was performed with diethyl ether. The combined organic fractions were dried using +80 E1. Removal of drying agent by filtration and removal of solvent in hatcher atmosphere produced AY: phenolic in the form of orange-yellow oil produced by JAY

. - Y=. - Y=

A-2 ‏للمخطط‎ jj ‏الخطوة‎ ‏إلى كمية تولوين مطلق بارد يحتوي‎ ٠ (Thuillier et al., Bull. Chim.Soc., (1959)1398 ‏(طبقا ’ ل‎ ‏مكافئ من‎ ١ ‏على 7 مكافئ من +- أميلات صوديوم (:0100)01:0:011:013 تمت إضافة‎ ‏الإيثر الفينولي من الخطوة 6 و١ مكافئ من ثنائي كبريتيد الكربون المذاب. عند تمام الإضافة؛‎ ‏داي برومو‎ =Y ١ ‏مكافئ من‎ ١ ‏تم تقليب خليط التفاعل لمدة 7 ساعات. بعد ذلك؛ تمت إضافة‎ ‏خليط التفاعل بواسطة محلول‎ Jue ‏ساعة. تم‎ VY ‏تم استمرار التقليب لمدة‎ bas ‏إيثان‎ ‎.7 ‏وبواسطة الماء حتى وصل الرقم الهيدروجيني إلى‎ (Luis ‏هيدروكسيد صوديوم )¥ عياري‎ ‏تم تجفيف الجزء العضوي باستخدام ,20:580. أنتجت إزالة عامل التجفيف بواسطة الترشيح‎ ‏داي - ثيولان على هيئة بللورات برتقالية بإنتاج‎ FO ‏وإزالة المذيب في جو مفرغ المشتق‎A-2 of diagram jj the step to the amount of cold absolute toluene containing 0 (Thuillier et al., Bull. Chim.Soc., (1959)1398 (according to an 'l equivalent of 1 over 7 eq. of +- Sodium Amylate (:0100)01:0:011:013 Added phenolic ether from step 6 and 1 eq. of dissolved carbon disulfide. When complete; dibromoY = 1 eq. of 1 The reaction mixture was stirred for 7 hours. After that, the reaction mixture was added by Jue solution 1 hour. VY Stirring was continued for 7.bas ethane and with water until the pH reached (Luis sodium hydroxide) ¥ N The organic part was dried using ,20:580. Removal of the drying agent by filtration produced di-thiolane in the form of orange crystals by producing FO and removing the solvent in vacuo the derivative

ATEATE

A-2 ‏للمخطط‎ ii 3 shal ‏في‎ (PaS10) ‏بواسطة كبريتيد تترا فوسفو ديكا‎ ii ‏تمت معالجة المشتق داي ثيولان من الخطوة‎ ‏دقيقة. بعد التبريد تم الغسل بواسطة محلول هيدروكسيد‎ Vo ‏زيلين في درجة الارتجاع لمدة‎ ‏عياري؛ بعدها تمت إضافة كلوروفورم؛ وتم تجفيف الجزء العضوي الناتج‎ ١ ‏صوديوم مائي‎ ‏أنتجت إزالة عامل التجفيف بواسطة الترشيح وإزالة المذيب في جو مفرغ‎ NapSOg ‏باستخدام‎ ١ ‏متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف العمود (8:02؛ مادة التصفية: داي إيثيل إيثر/‎ ‏درجة‎ Jf ‏المرغوب على هيئة بللورات برتقالية بإنتاج‎ A2 ‏تولوين ١/١)؛ مما ينتج المركب‎ ‏م.‎ ٠١١ ‏الانصهار:‎ ‎'H-NMR (CDCl, & ppm): 2.59 (t, 4H), 2.83 (t, 2H), 3.73 (t, 4H), 4.17 (t, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.36 (s, 1H). Y.A-2 of the scheme ii 3 shal in (PaS10) by tetraphosphodeca sulfide ii dithiolane derivative was treated from step min. After cooling, it was washed with a Vo-xylene hydroxide solution in reflux for a titer time; Then chloroform was added; The resulting organic fraction was dried 1 aqueous sodium. Removal of the drying agent by filtration and removal of the solvent in vacuo produced NapSOg with 1 residue which was purified by column chromatography (8:02; filtrate: diethyl ether/ Desirable Jf grade in the form of orange crystals yielding A2 (toluene 1/1); Which yields compound M. 011 fusion: 'H-NMR (CDCl, & ppm): 2.59 (t, 4H), 2.83 (t, 2H), 3.73 (t, 4H), 4.17 (t, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.36 (s, 1H). Y.

تم تحضير المركب ‎A3‏ بصورة مشابهة للإجراء المشروح للمركب 82. زيت أحمر؛ ‎(CDCls, 8 ppm): 1.49 (q, 2H), 1.67 ) 4H), 2.63 ) 4H), 2.97 (t, 2H), 4.24 )‏ 11-11 ‎2H), 7.00 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.60 (d, 2H)) was made analogously to the procedure‏ ‎described for compound A2.‏ ٠ه‏ المركب ‎Bl‏ ‎S‏ . ‎H P‏ ‎S‏ ‏1 0 ‎P i N‏ ذا ‎ -‏ مر 7 2 ‎os‏ ‏0 ‎ra‏ 0 ٍ 0 0 ' 0 المخطط ‎B-1‏ ‏الخطوة ‎j‏ للمخطط ‎B-1‏ ‏تمت إذابة ؟ مكافئ من ببرازين و١‏ مكافئ من 0— ميثيل ‎Jalil‏ -؛- فينيل - ‎IY OT‏ - داي ‎٠‏ ثيول -؟- ‎(Grandin, A. et al., Bull.Soc.Compound A3 was prepared similarly to the procedure described for compound 82. Red oil; (CDCls, 8 ppm): 1.49 (q, 2H), 1.67 ) 4H, 2.63 ) 4H), 2.97 (t, 2H), 4.24 ( 11-11 2H), 7.00 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.60 (d, 2H)) was made analogously to the procedure described for compound A2. H P S 1 0 P i N the - mr 7 2 os 0 ra 0 0 0 ' 0 Scheme B-1 Step j of Scheme B- 1 thawed? of piperazine and 1 equivalent of 0--methyl Jalil-;-phenyl-IY OT-di0-thiol-?- (Grandin, A. et al., Bull.Soc.

Chim.Chim.

Fr., 11(1968)4555) Osh‏ في إيثانول مطلق؛ بعدها تم توصيل خليط التفاعل إلى درجة حرارة الارتجاع. بعد 7 أيام تمت إزالة المذيب في جو مفرخ وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف (د5:0 ؛ مادة التصفية: ‎Jel)‏ في تولوين حجم/ حجم). تم تركيز المنتج المجمع المحتوي على أجزاء في جو مفرغ؛ وإعادة بلورة المتبقي من أسيتون؛ مما ينتج بللورات برتقالية بإنتاج 717 من مركب 31. ودرجة الانصهار: 174 م.Fr., 11(1968)4555) Osh in absolute ethanol; Then the reaction mixture was brought to the reflux temperature. After 7 days the solvent was removed in an incubator and the residue was purified by chromatography (0:5 d; filtrate: Jel in toluene v/v). The combined product containing the fractions was concentrated in vacuum; recrystallization of the remaining acetone; Which produces orange crystals with a production of 717 from compound 31. The melting point: 174 C.

‎Y Y —_‏ — ‎H-NMR (CDCl, & ppm): 2.97 (t, 4H), 3.44 (t, 4H), 4.23 (m, 4H), 6.42-6.76 (m, 3H),‏ ‎(m, SH).‏ 7.34-7.49 تم تحضير المركب ‎B2‏ (بللورات صفراء درجة الانصهار: 108 م) بصورة مشابهة للإجراء المشروح للمركب ‎Bl‏ ‎ppm): 2.37 (s, 3H), 2.98 (t, 4H), 3.45 (t, 4H), 4.23 (m, 4H), 6.43- o‏ ة ‎H-NMR (CDCl,‏ ‎(m, 3H), 7.22-7.28 (m, 4H)‏ 6.76 تم تحضير المركب 33 (بللورات حمراء؛ درجة الانصهار: ‎VEA‏ - 150 م مع التحلل) بصورة مشابهة للإجراء المشروح للمركب 31. المركب 1© 1 ‎i ~‏ د ححا صب + "= ذه ‎oS ve‏ 0 و ‎s—S‏ 0 المخطط ‎C-1‏ ‏الخطوة ه للمخطط ‎C-1‏ ‏تمت إذابة ‎١(‏ جرام؛ ‎TA‏ ملي ‎(Use‏ من *- ميثيل = ‎[YO]‏ - داي ثيول -7- ثيون في ‎ov‏ ‏مل إيثانول مطلق. عندئذ تمت إضافة ‎Y,0)‏ جرام؛ ),)£ ملي مول) 4- (داي إيثيل أمينو) - ‎ve‏ بنزالدهيد و(١‏ مل) ببريدين؛ بعدها تم تسخين خليط التفاعل على حمام مائي لمدة ساعتين. تم تركيز خليط التفاعل في جو مفرغ ووضع المتبقي في المجمد الذي تكونت عليه بللورات. تمY Y —_ — H-NMR (CDCl, & ppm): 2.97 (t, 4H), 3.44 (t, 4H), 4.23 (m, 4H), 6.42-6.76 (m, 3H), ( m, SH). 3.45 (t, 4H), 4.23 (m, 4H), 6.43- o H-NMR (CDCl, (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 4H) 6.76 Compound 33 (crystals) was prepared red; melting point: VEA -150 °C with decomposition) similarly to the procedure described for compound 31. compound 1© 1 i ~ d ha sub + "= this oS ve 0 and s—S 0 diagram C-1 Step E of Scheme C-1 1 (g; mM TA) (Use of *-methyl = [YO]-dithiol-7-thione dissolved in ov mL absolute ethanol. Then (0.0 g (Y) (£) mmol) 4-(diethylamino)-ve benzaldehyde and (1 mL) pyridine were added; after that the reaction mixture was heated over Water bath for 2 hours The reaction mixture was concentrated under vacuum and the residue was placed in the freezer where crystals had formed

عزل وإعادة بلورة البللورات من أيزو بروبيل الكحول مما ينتج )1,0 جرام؛ 6,2 ملي مولء 8؟))_من_المركب ‎C1‏ المرغوب»ء درجة الانصهار: ‎a ١١‏ راجع ‎Lad‏ البراءة رقم ‎JP 1319477‏ تم تحضير المركب ‎SiOz) TLC) C2‏ مادة التصفية: تولوين؛ ‎RE‏ = 776© في وجود مواد © البداية)؛ بصورة مشابهة للإجراء المشروح للمركب ‎Cl‏isolation and recrystallization of the crystals from isopropyl alcohol, yielding (1.0 g; 6.2 mMol 8?))_of the desired C1 compound” Melting point: a 11 see Lad Patent No. JP 1319477 Compound C2 (TLC) SiOz prepared Refining material: Toluene; RE = 776© in the presence of © starting materials); Similar to the procedure described for Cl

D1 ‏المركب‎ ل ى| | ضيت 50 8-5 ‎Me,NH,*‏ ‎or ! Ss” 5 PN‏ ض —_ إن ‎ii‏ ‎Hcl 95-5‏ ل | ‎boc‏ ‏ب _ ‎N‏ ‏وك يمل مس 8 مل و رخو ‎D1.HCI‏ ‏المخطط ‎D-1‏ ‏الخطوة ‎j‏ للمخطط ‎D-1‏ ‎٠‏ تمت إذابة ‎١,5(‏ جرام» 87,5 ملي مول) من ‎-١‏ برومو -؟- فينيل بروبان في ‎(Ja Foo)‏ ‎DMF‏ بعدها تمت إضافة ( ‎VED‏ جرام؛ ١؛؛‏ ملي مول) كبريت. تمت إتاحة ارتجاع خليط التفاعل لمدة ليلة بعدها تم استمرار التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة أخرى. تم تركيز خليط التفاعل في جو مفرغ بعده تمت إضافة ‎(de ٠٠١(‏ تولوين تقرياً؛ تكونت بللورات وتمD1 Compound L E | | I lost 50 8-5 Me, NH,* or ! Ss” 5 PN Z —_ N ii Hcl 95-5 l | boc B _ N and as full as 8 ml and loose D1.HCI schematic D-1 step j of schematic D-1 0 dissolved (1,5) gram' 87.5 mmol) of -1bromo-?-phenylpropane in (Ja Foo) DMF after which (VED gram; 1 mmol) sulfur was added. The reaction mixture was allowed to reflux for one night after which the stirring was continued at room temperature for another night. The reaction mixture was concentrated under vacuum after which approximately (de 001) toluene was added; crystals formed and

‎Y $ —‏ _ تجميعها وتجفيفها في جو مفرغ. الإنتاج 9 ‎١‏ جرام؛ 8 ملي مول) ل 5( مادة صلبة صفراء تحتوي على ملح داي ميثيل أمونيوم من المركب ؛- فينيل ‎mom‏ ميركابتو - ‎IY A]‏ - داي ثيول -7- ثيون. الخطوة ‎ji‏ للمخطط ‎D-1‏ ‎Cah °‏ إذابة )0 ‎٠١6 ol a Y,‏ ملي مول) من اليوديد (لتخليق اليوديد ¢ راجع ما سبق) في ) 6Y $ — _ collected and dried in a vacuum. yield 1 9 grams; 8 mmol (L5) is a yellow solid containing the dimethylammonium salt of the compound ;-phenyl methyl mercapto-IY A]-dithiol-7-thione. Step ji of Scheme D-1 Cah ° dissolving (0,016 ol a Y, mmol) of iodide (for iodide synthesis ¢ see above) in ) 6

‏مل) ميثانول بعدها تمت | ضافة (© جرام؛ ‎٠١.4‏ ملي ‎(Use‏ ملح داي ميثيل أمونيوم (من الخطوة ‎٠ (I‏ ثم تقليب خليط التفاعل طوال الليل؛ بعدها ثم تركيزه في جو مفرغ؛ ‎as‏ إخضاع المتبقي إلى كروماتوجراف العمود (د510؛ مادة التصفية: هبتان/ إيثيل أسيتات 1/7 أنتج تركيز المنتج المحتوي على أجزاء (700 مجم؛ ‎١,6‏ ملي مولء؛ 110( زيت أحمر.ml) methanol, after which it was done Add (©g; 01.4 mM) dimethylammonium salt (Use) from step 0 (I) and stir the reaction mixture overnight; then concentrate under vacuum; as subject the remainder to column chromatography ( D510; filtrate: heptane/ethyl acetate 1/7 yield product concentrate containing parts (700 mg; 1.6 mM; 110) red oil.

‎1-1 ‏للمخطط‎ jij ‏الخطوة‎ ٠ ‏في القليل من داي كلورو ميثان بعدها‎ ii ‏ملي مول) منتج الخطوة‎ ١ , "١ ‏مجم‎ Yio ) ‏ثمث إذابة‎ ‏عياري (في أيزو بروبانول)؛ بحيث كان التركيز النهائي حوالي ؟‎ VHC ‏تمت إضافة كمية‎ ‏عياري. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ليلة بعدها تم تركيزه في جو مفرغ؛ مما ينتج (7715 مجم)‎ ‏مادة صلبة برتقالية تحتوي على 01-1101؛ درجة الانصهار: 767 م.‎1-1 of the diagram jij step 0 in a little dichloromethane followed by ii mmol) step 1 product, 1 mg Yio) then dissolving N (in isopropanol); so that the final concentration was about ? M.

‎١‏ تم تحضير المركب ‎D2‏ (درجة الانصهار: 47 = 101 م؛ مع التحلل)؛ بصورة مشابهة للإجراء المشروح ‎DIS all‏ يمكن تحضير اليوديد الذي تم استخدامه لتخليق اليوديد المستخدم لتحضير ‎DI‏ (راجع ما يلي). تم تحضير المركب ‎D3‏ (درجة الانصهار: ‎AY - AY‏ م)؛ بصورة مشابهة للإجراء المشروح للمركب 1. يمكن تحضير اليوديد الذي تم استخدامه لتخليق اليوديد المستخدم لتحضير ‎D1‏1 Compound D2 (melting point: 47 = 101 C; with decomposition) was prepared; Similar to the described procedure for DIS all, the iodide that was used to synthesize the iodide used to prepare DI (see below) can be prepared. Compound D3 (melting point: AY - AY m) was prepared; Similar to the procedure described for compound 1. The iodide used for the synthesis of the iodide used for the preparation of D1 can be prepared

‎Y o —‏ _— ثم تحضير المركب ‎D4‏ (درجة الاتصهار: 665 = .لا 8 » بصورة مشابهة للإجراء المشروح ‎DIS all‏ يمكن تحضير اليوديد الذي تم استخدامه لتخليق اليوديد المستخدم لتحضير ‎D1‏ ‏تم تحضير المركب 25 (درجة الانصهار: 165 - ‎YY‏ م)؛ بصورة مشابهة للإجراء المشروح للمركب ‎(Sey DI‏ تحضير اليوديد الذي تم استخدامه لتخليق اليوديد المستخدم لتحضير ‎D1‏ ‏هه ثم تحضير المركب 16 (درجة ‎Yo - ١4 : Olea‏ »( ¢ بصورة مشابهة للإجراء المشروح لتحضير المركب ‎(DT‏ بداية من بارا برومو ميثيل تولوين كعامل ألكلة. تخليق اليوديد المستخدم في تحضير المركب ‎DI‏ (المخطط ‎(D-2‏ ‎OH | | ; J‏ 0 بن | ‎Je‏ ‎HN OH‏ ‎HN PN‏ ‎boc ) iii boc J‏ 0 ‎I N OH mn SN I‏ ل 00 الل المخطط 1-2 ‎٠‏ الخطوة ز للمخطط 1-2 تمت إذابة (1,4 جرام؛ ‎YT‏ ملي مول) ؛- هيدروكسي -7- بيوتان في ‎You)‏ مل) ‎SY ١‏ داي كلورو ميثان؛ بعدها تمت إضافة )0,0 ‎ca‏ 80 ملي ‎(Use‏ بروبارجيل أمين. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق بعدها ثم ‎oy‏ إلى ‎ya‏ م ‎٠.‏ ثمتث إضافة ) ‎١‏ جرام « 0 ملي مول) ‎NaBH(OAc);‏ جزء الخليط في محلول ‎NaHCO;‏ مائي مشبع. أنتج استخلاص المحلول المائيY o — _— Then prepare compound D4 (Melting point: 665 = No. 8 » Similar to the described procedure DIS all can be prepared iodide that was used to synthesize the iodide used to prepare D1 Compound 25 was prepared ( Melting point: 165 - YY m), in a manner similar to the described procedure for the compound (Sey DI preparation of iodide that was used to synthesize the iodide used to prepare D1 ee then prepare compound 16 (degree Yo - 14: Olea ") ¢ Similar to the described procedure for the preparation of compound (DT) starting from para-bromomethyltoluene as an alkylation agent. Synthesis of iodide used in the preparation of compound DI (Scheme (D-2 OH | | ; J 0 Ben | Je) HN OH HN PN boc ) iii boc J 0 I N OH mn SN I l 00 l scheme 1-2 0 step g for scheme 1-2 dissolved (1.4 g; YT mmol) ;-hydroxy-7-butane in You (ml) SY 1 dichloromethane; then 0.0 ca 80 mM (Use propargylamine) was added. The reaction mixture was stirred for 10 minutes after that, then oy to 0 m ya. Then add (1 gram « 0 mmol) NaBH(OAc); part of the mixture in a saturated aqueous NaHCO; solution. Produce extraction of the solution watery

الأخير بواسطة 0014 © جرام من المنتج المرغوب بعد التركيز في جو مفرغ. تم جعل الطبقةthe latter by 0014 gram of the desired product after concentration in vacuum. class has been made

المائية قاعدية بواسطة محلول ‎NaOH‏ (777 مائي) وتشبيعها بواسطة ‎NaCl‏ (صلب)؛ تم ‎el a)‏aqueous alkaline by a solution of NaOH (777 aqueous) and saturated with NaCl (solid); done el a).

استخلاص ثان بواسطة 20/6. تم تجفيف الأجزاء العضوية المدمجة باستخدام 118:50 وبعدA second drawing by 20/6. The combined organic fractions were dried using 118:50 and after

إزالة عامل التجفيف بوساطة الترشيح وإزالة المذيب بواسطة التركيز في جو مفرخ؛ تم الحصولremoval of the drying agent by filtration and removal of the solvent by concentration under incubator; been obtained

‎٠‏ على ‎(TAY loa VT)‏ من المنتج المرغوب ‎Je)‏ هيئة زيت برتقالي). تم استخدام هذا في0 on (TAY loa VT) of desired product Je (orange oil form). This was used in

‏الخطوة 11 بدون تنقية إضافية. ى ‏خطوة ‎ji‏ للمخطط 1-2Step 11 without further scrubbing. J-step for chart 1-2

‏تمت إذابة ‎V1)‏ جرام؛ 89,8 ملي ‎(Usa‏ من المشتق ‎sud‏ بروبانول (من الخطوة ) في ‎Yoo)‏V1) grams dissolved; 89.8 mM (Usa of the sudpropanol derivative (from step ) in Yoo)

‎| ‏مل؛ حوالي 65 ملي مول) تراي إيثيل أمين وتمت إضافة‎ 4,Y) ‏بعدها تمت ! ضافة‎ DCM (Je ‏بيوتيل أوكسي كربونيل). تم تقليب الخليط‎ -+ = Boc) 0000 ‏ملي مول)‎ +5 cela VE) ٠| ml; About 65 mmol) triethylamine was added (4,Y) and then done! Addition of DCM (Je butyl oxycarbonyl). The mixture was stirred (+ = Boc) 0000 mmol) +5 cela VE) 0

‏الناتج طوال الليل بعدها تم تركيزه في جو مفرغ وإذابة المتبقي مرة ثانية في ‎BtOAC‏ تم غسلThe product was then concentrated overnight and the residue dissolved again in BtOAC.

‏الجزء العضوي بواسطة محلول ‎NaHCO;‏ مائي مشبع وماء ومحلول ‎(ale‏ بعدها تم تجفيفهthe organic fraction by a solution of NaHCO; saturated aqueous, water and ale solution after which it was dried

‏باستخدام ,218:80. بعد إزالة عامل التجفيف بواسطة الترشيح وإزالة المذيب بواسطة التركيز فيusing ,218:80. After removing the drying agent by filtration and removing the solvent by concentrating in

‏جو مفرغ» تم عزل ‎TY)‏ جرام؛ ‎(Thee‏ زيت بني يحتوي على ‎sud‏ بروبانول محمي ‎Vo‏ بواسطة ‎N-BOC‏"vacuum atmosphere" (TY) isolated grams; (Thee brown oil contains sud propanol protected Vo by N-BOC

‏الخطوة ززز للمخطط ‎D-2‏Step ZZZ for chart D-2

‏تمت إذابة ‎YY)‏ جرام؛ ‎١77‏ ملي ملو) تراي فينيل فوسفين في ‎DMF (Je Tov)‏ بعدها تمتYY) grams dissolved; 177 mmol) triphenylphosphine in DMF (Je Tov) after which it was

‏إضافة )14 جرام؛ 7880 ملي مول) إيميدازول؛ تم توصيل الخليط الناتج إلى درجة صفر م.add) 14 g; 7880 mmol) imidazole; The resulting mixture was brought to zero degrees C.

‏تمت إضافة محلول من )70,0 جرام؛ ‎٠460‏ ملي ‎(Use‏ يود في ‎DCM (de Yoo)‏ (داي كلورو © _ ميثان) قطرة قطرة إلى خليط التفاعل؛ بعد تم استمرار التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق. بعد ‎lly‏ تمتA solution of (70.0 g) was added; 0460 mM (Use iodine in DCM (de Yoo) (dichloro©_methane) dropwise into the reaction mixture; after stirring continued for 10 minutes. After lly was

‎vy -‏ - إضافة ‎A)‏ جرام؛ ‎YO‏ ملي مول) أمينو بروبانول محمي بواسطة ‎N-Boc‏ (من الخطوة ‎(ii‏ مذاب في )00 ‎DCM (Je‏ وتم استمرار التقليب في درجة ‎Dia‏ م لمدة ‎٠١‏ دقيقة. عندئذ تمت إتاحة وصول خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ‎١7‏ ساعة. تم ترشيح خليط ‎(Jeli)‏ ‏وغسل الراشح بواسطة محلول ملحي وتركيزه في جو مفرغ. تم ترشيح المتبقي فوق عمود © قصير من ‎SiO;‏ (مادة التصفية: هبتان/ ‎EtOAc‏ =( وتركيز ناتج التصفية في جو مفرغ؛ مما ينتج ‎5,١(‏ جرام 7( من اليوديد المناظر على هيئة زيت أصفر فاتح. تم استخدام هذا اليوديد في تحضير المركب ‎DI‏ (راجع المخطط 0-1). يمكن تحضير اليوديد المناظر المطلوب لتحضير المركبات ‎D2‏ و03 و14 5 ‎D5‏ طبقاً للظروف المشروحة في تخليق اليوديد المستخدم في تحضير 01 (المخطط 0-2). بالنسبة للمركبات ‎D4‏ ‎٠‏ و]؛ فإن خطوات الحماية - إزالة الحماية تكون غير ضرورية بسبب مجموعة الميثيل ‎Basa sell‏ على ذرة النيتروجين. مثال رقم “: صياغة المركب ‎Al‏ ‏للإعطاء عن طريق الفم ‎(P.O)‏ تمت إضافة الكمية المرغوبة ‎٠,5(‏ - © مجم) من المركب ‎Al‏ ‏الصلب في أنبوبة زجاجية؛ وبعض الخرزات الزجاجية وتم طحن المادة الصلبة بواسطة التدويم ‎١‏ _لمدة دقيقتين. بعد إضافة ‎(Jo ١(‏ من محلول ميثيلين سيليولوز ‎7١‏ في ماء و77 (حجم/حجم) من ‎¢(Lutrol F68) Polaxamer 188‏ تم تعليق المركب بواسطة التدويم لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى ‎١‏ بواسطة قطرات قليلة من ‎NaOH‏ مائي )0+ عياري). تم أيضاً تعليق الجسيمات المتبقية في المعدن بواسطة استخدام حمام موجات فوق صوتية. للإعطاء في التجويف البريتوني (..0: إلى الكمية المرغوبة )4,0 - ‎V0‏ مجم) من المركب ‎Al‏ ‎٠‏ الصلب في أنبوبة زجاجية؛ وبعض الخرزات الزجاجية وتم طحن المادة الصلبة بواسطة التدويم لمدة دقيقتين. بعد إضافة ‎(do ١(‏ من محلول ميثيلين سيليولوز ‎7١‏ في ماء و75 مانيتول فيvy - - add A) grams; YO mmol) aminopropanol protected by N-Boc (from step (ii) was dissolved in 00 DCM (Je) and stirring was continued at dia C for 10 minutes. At that time access was made available The reaction mixture was brought to room temperature and stirred for 17 h The mixture was filtered (Jeli) and the filtrate was washed with brine and concentrated under vacuum The residue was filtered over a short column of SiO (filter material: heptane/ = EtOAc and concentrate the filtrate under vacuum, yielding 1.5 (g 7) of the corresponding iodide as a light yellow oil. This iodide was used in the preparation of DI (see Scheme 0-1). The corresponding iodide required for the preparation of compounds D2, 03 and 14 5 D5 can be prepared according to the conditions described in the synthesis of iodide used in the preparation of 01 (scheme 0-2). They are unnecessary due to the methyl group “Basa sell” on the nitrogen atom Example No. “: Formulation of compound Al for oral administration (P.O) Desired amount (0.5 - © mg) of compound has been added Al solid in a glass tube; some glass beads and the solid were ground by Boas Spin 1 _ for 2 minutes. After adding (1Jo) of a solution of methylene cellulose 71 in water and 77 (vol/v) of ¢(Lutrol F68) Polaxamer 188 the complex was suspended by vortexing for 10 minutes. The pH was adjusted to 1 with a few drops of aqueous NaOH (0+N). The remaining particles were also suspended in the metal by using an ultrasonic bath. For administration into the peritoneal cavity (..0: to desired amount (4.0 - V0 mg) of solid Al 0 compound in a glass tube; and some glass beads and the solid was ground by vortexing for two minutes. After adding (do 1) of a solution of methylene cellulose 71 in water and 75 mannitol in

ام - ماء؛ فتم تعليق المركب بواسطة التدويم لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم ضبط الرقم الهيدروجيني في النهاية إلى . مثال رقم ؛: نتائج الاختبار الدوائي ‎٠‏ الا م ا .| هلا - ‎Gna] gms‏ شط د التركيز | ‎ADT | Clor | D3T | ADT | L-dep | ADT | L-dep‏ دن ا لان ‎I‏ لكان اتن سح نس كن كن لكان تكن لكان الا لح أن من كن لكان لكان لكان ا سح انم اك لكان ‎SS‏ كن ا ]أن ‎ET‏ كن ‎EY‏ لكان لكان ا نمدا ‎fre‏ ل ل ل ‎Co‏ ‏ان عدا دن كته كن ‎IEEE‏ ‎EE‏ لك لكان لسن ا ل ‎NTE ON A RT‏ انان اا اننا د ‎EY EEE EY EE I‏ لحن لا لكان لكان ‎EEE SE‏ ‎٠‏ احم كن لكان لكان ال ل ل اح آي الك لكان ‎I‏ ال لكا ااm - water; The compound was suspended by vortexing for 10 minutes. The pH was finally adjusted to . Example No.: Pharmaceutical test results 0 except MA .| Hala - Gna] gms Shatt d focus | ADT | Clor | D3T | ADT | L-dep | ADT | L-dep here now I would have been a shan would have been a would have been it would have been the lah that who would have been would have been the shan would have been the SS would have been the ET would have been the EY would have been fre ll ll ll Co If you don't like it IEEE EE yours it wouldn't have been a l NTE ON A RT I ANA AA WE D EY EEE EY EE I melody no it would have been EEE SE 0 I would have been

و" - تأثيرات دبرينيل ‎(L-dep)‏ وانيثول داي ثيول ثيون ‎(ADT)‏ على ‎Blas‏ أوكسيديز أمين أحادي جم ' ‎MAO)‏ (عمود ؟ ‎(V5‏ ول ‎HY 5 ADTs L-dep‏ -1ء ‎=Y‏ داي ثيول -*- ثيون ‎(D3T)‏ على نشاط أوكسيديز أمين أحادي -3 ‎(MAO-B)‏ (الأعمدة ؛ 05 و١)؛‏ ول كلورجلين ‎(Clor)‏ ‎ADT;‏ على نشاط أوكسيديز أمين أحادي - ‎(MAO-A)‏ (الأعمدة ‎(As ١‏ في الخلاصات ‎٠‏ الخلوية المتحصل عليها من مزارع ‎WIA‏ الدبق العصبي النجمي المخطط لجرذ وليدي. تم تحديد نشاط ‎MAO‏ وتأثيرات العقاقير عليه كما هو مفضل من قبل. تم التعبير عن البيانات على هيئة نسب مئوية للمقارنات المناظرة وتم عمل المتوسطات لاثنين حتى خمسة تجارب مستقلة مجراة ثلاث مرات. تم تحديد النشاط الكلي ل ‎MAO‏ في وجود مذيب فقط )¥ ,+7 ‎(DMSO‏ ونشاط ‎MAO-B‏ في وجود ‎٠١1‏ ميكرومولار من مثبط ‎MAO-A‏ ‎٠‏ انتقائي كلورجيلين» ونشاط ‎MAO-A‏ في وجود ‎١‏ ميكرومولار ‎MAO-B bie‏ انتقائي دبرينيل. من المعروف أن خلايا الدبق العصبي النجمي تعبر أساساً عن ‎Thorpe et al., J. ) MAO-B‏ ‎(Histochem.f - Effects of Diprinyl (L-dep) and Anethole Dithiolthione (ADT) on Blas monoamine oxidase g 'MAO) (Column ? (V5) and for HY 5 ADTs L-dep -1-=Y-dithiol-*-thione (D3T) has monoamine-3-oxidase activity (MAO-B) (columns 05 and 1); on the activity of monoamine-(MAO-A) oxidase (columns As 1) in 0 cell extracts obtained from WIA cultures of neonatal rat striatal glia. MAO activity and drug effects on it were determined as follows. is preferred by. Data are expressed as percentages for corresponding comparisons and averages are made for two to five independent experiments conducted three times. Total activity of MAO was determined in the presence of solvent only (¥, +7) (DMSO) and activity of MAO-B in the presence of 101 μm of MAO-A selective 0 inhibitor chlorgiline” and MAO-A activity in the presence of 1 μm of MAO-B bie selective Duprenyl. It is known that neuroglia cells Astrocytes express MAO-B (Histochem.

Cytochem, 35, 23-32, 1987‏ باستخدام مادة أساس تيرامين غير انتقائية ومثبط ‎MAO-B‏ دبرينيل )1991 ,153-162 ,41 ‎(Youdim and Finberg, Biochem.Cytochem, 35, 23-32, 1987 using a non-selective tyramine base and the MAO-B inhibitor diprenyl (41, 153-162, 1991) (Youdim and Finberg, Biochem.

Pharmacol,‏ وجد أنه حتى ‎IAs‏ من نشاط ‎MAO‏ يكون ‎MAO-B‏ وتم تثبيط المتبقي من نشاط ‎MAO‏ (حوالي ‎(Yr ١‏ في وجود تركيز فعال كحد أقصى من دبرينيل بالكامل بواسطة إضافة مثبط ‎MAO-A‏ ‏الانتقائي كلورجيلين. ثبط دبرينيل نشاط ‎١ Gall MAO‏ لعصبي النجمي بطريقة معتمدة على التركيز مع و10 ظاهرية ‎١04‏ ميكرومولار تقريباً. بالمثل ثبط ‎ADT‏ بصورة معتمدة على التركيز نشاط ‎MAO‏ الكلي مع ‎ICs‏ ظاهرية ‎١,5‏ ميكرومولار؛ والوصول إلى أقصى تأثير (7780 تثبيط ‎(Lyi‏ عند تركيز ‎To‏ ميكرومولار. بعد إيقاف انتقائي وكامل لنشاط ‎MAO-A‏ ‎Yo‏ بواسطة كلورجيلين؛ تمت ملاحظة علاقات تأثير تركيز متطابقة لكل من دبرينيل ‎ADT‏Pharmacol, even IAs of MAO activity were found to be MAO-B and the remaining MAO activity (approximately 1 Yr) in the presence of a maximum effective concentration of Deprinyl was completely inhibited by the addition of an MAO-inhibitor A selective clorgiline Diprinil inhibited 1 Gall MAO activity of the stellate neurotransmitter in a concentration-dependent manner with an apparent 10 μm of approximately 104 µm ADT similarly inhibited a concentration-dependently induced total MAO activity with an apparent 1 ICs 0.5 μm; maximum effect was reached (7780 μmL) inhibition (Lyi) at a concentration of To. After selective and complete inactivation of MAO-A Yo by clorgiline, identical concentration-effect relationships were observed for both daprinyl and ADT ‏

داوم بالمقارنة مع تلك الموجودة لتثبيط نشاط ‎MAO‏ الكلي. تمت هذه ‎cag lll‏ أي في وجود كلورجيلين؛ تمت ملاحظة إيقاف معتمد على التركيز لنشاط ‎MAO-B‏ ل ‎D3T‏ مع ‎ICsp‏ ‏ظاهرية ‎٠١‏ ميكرومولار تقريبا والتركيز المؤثر بصورة قصوى من 00 ميكرومولار. عند إيقاف انتقائي وكامل لنشاط ‎MAO-B‏ بواسطة دبرينيل؛ لم يتم اكتشاف تأثير هام إحصائياً ل ‎ADT ٠‏ على نشاط ‎MAO-A‏ النشاط التثبيطي ل ‎MAO-B‏ للمركبات ‎D6 - Al‏ المقاس عند ‎cul) CEREP‏ فرنسا)؛ طبقاً للطريقة المشروحة بواسطة 1979 ,128 ,192 ‎JL.Keep in comparison with those found to inhibit total MAO activity. This cag lll was done in the presence of chlorgiline; A concentration-dependent inhibition of MAO-B activity was observed for D3T with an apparent ICsp of approximately 0.1 μM and a maximum effective concentration of 00 μM. upon selective and complete inactivation of MAO-B by Duprenil; No statistically significant effect of ADT 0 on MAO-A activity was detected. The inhibitory activity of MAO-B for D6 - Al compounds measured at CEREP (France) cul; According to the method described by JL 192, 128, 1979.

Salach, Arch.Salach, Arch.

Biochem.Biochem.

Biophys.,‏ << تثبيط 104/405 عند ‎"٠١‏ فولار ‎LT‏ ‏اBiophys., << Inhibition 104/405 at “01 Fuller LT A

Claims (1)

ا عناصر_ الحماية ‎YY)‏ استخدام مركب من الصيغة (1) 1 5قA Claims_YY) Compound use of formula (1) 1 5s YY 0 حيث:0 where: ¢ - تكون ‎Ry‏ وي متماثلة أو مختلفة؛ وتمثل هيدروجين؛ أو ألكيل؛ أو ألكنيل؛ أو¢ - Ry and Y are the same or different; represents hydrogen; or an alkyl; or to alkyl; or 8 ألكينيل» أو أريل؛ أو فلورو؛ أو كلورو؛ أو برومو؛ أو هيدروكسي؛ أو ألكيل8 alkynyl or aryl; or fluoro; or chloro; or promo; or hydroxychloroquine; or alkyl ‎i!‏ أوكسي» أو ألكنيل أوكسي؛ أو أريل أوكسي؛ أو أسيل أوكسي؛ أو أمينو؛ أوi!oxy” or alkenyl-oxy; or aryl-oxy; or acyl oxy; or amino; or ‏0 ألكيل أمينو؛ أو داي ألكيل أمينو؛ أو أريل ‎od‏ ثيو؛ أو ألكيل ثيوء أو0 alkyl aminos; OD Alkyl Aminos; or ariel od theo; or alkyl thioes or ‎A‏ أريل ثيو؛ أو سيانوء أو نيتروء أو أسيل؛ أو أميدو؛ أو ألكيل أميدو؛ أو دايA Aryl Theo; or Sianua or Nitro or Aseel; or Amido; or to an alkylamide; or dai ‎| Jesu gs ‎٠‏ قد تشكل ‎Ros Ry‏ سوياً مع ذرات الكربون التي يتم توصيلهما إليها حلقة| Jesu gs 0 Ros Ry together with the carbon atoms to which they are attached may form a ring ‎١‏ عطرية أو غير عطرية تحتوي على صفر أو ‎١‏ أو ‎Y‏ ذرة غير متجانسة ‎wooo‏ مختارة من نيتروجين أو أكسجين أو كبريت؛ مثل حلقات ‎Jost‏1 aromatic or non-aromatic containing 0, 1, or Y heteroatomic wooo selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; Like Jost loops ‎VY‏ ثيوفين؛ أو بيرول؛ أو أوكسازول؛ أو ثيازول؛ أو إيميدازول؛ أو بيرازول؛VY thiophene; or pyrol; or to oxazole; or to a thiazole; or to an imidazole; or to pyrazole; ‏3" أو أيزوكسازول؛ أو أيزوثيازول» أو ‎٠‏ 7 *- أوكسادايازول؛ أو ٠ء‏ 73" or isoxazole; or isothiazole" or 7-0*-oxadiazole; or 7-0 ‎Yo‏ *- ترايازولء أو ‎a‏ ؛- ثيا دايازول؛ أو بيريدين» أو بيريدازين» أوYo *- triazole or a ;- thiadiazole; Or pyridine, or pyridazine, or ‏5 بيريميدين؛ أو بيرازين؛5 pyrimidines; or to pyrazine; ‏افا قد تحمل ‎Ry‏ وي نفسها مجموعات استبدال إضافية مختارة من هيدروجين؛Ava, Ry, and Y itself may carry select additional substitution groups of hydrogen; ‎YA‏ أو ألكيل؛ أو ألكنيل؛ أو ‎edad‏ أو أريل؛ أو فلورو؛ أو كلورو؛ أو برومو؛YA or alkyl; or to alkyl; or edad or ariel; or fluoro; or chloro; or promo; ‏4 أو هيدروكسيل؛ أو ألكيل أوكسيء أو أمينو ألكيل أوكسي؛ أو مورفولين -4 or hydroxyl; or an alkyloxy or an alkyloxy amino; or morpholine - ‎٠‏ ؛- يل - ألكوكسي؛ أو ببريدين ‎-١-‏ يل - ألكيل ‎RPV‏ ألكنيل0 ;- yl - alkoxy; or piperidine-1-yl-alkyl RPV alkenyl الس 71 أوكسي؛ أو أريل أوكسي؛ أو أسيل أوكسيء أو أمينوء أو ألكيل ‎esd‏ أو داي ‎vY‏ ألكيل أمينو» أو أريل أمينوء أو ثيوء أو ألكيل ثيو؛ أو أريل ثيوء أو سيانو؛ أو ‎YY‏ أوكسو؛ أو نيترو؛ أو أسيل؛ أو أميدو؛ أو ألكيل أميدو؛ أو داي ألكيل أميدو؛ ‎Ye‏ ومركبات صنوية وأيزمرات فراغية وأكاسيد نيتروجينية منهاء وأيضاً أملاح ‎Yo‏ وهيدرات وذوابات مقبولة صيدلانياً من المركبات المذكورة من الصيغة )1( 71 ومركباتها الصنوية وأيزومراتها الفراغية وأكاسيدها النيتروجينية؛ لتحضير إل تركيبة صيدلانية لعلاج أو تخفيف أو منع اضطرابات المزاج؛ واضطرابات ‎YA‏ ثنائية القطب ‎of‏ واضطرابات ثنائية القطب ‎IT‏ واضطرابات اكتئاب أحادية 1 القطب؛ والاكتئاب البسيط» واضطراب مؤثر موسمي؛ والاكتئاب بعد ‎ve‏ الولادة؛ والإعياء العقلي؛ والاكتئاب الرئيسي» واضطرابات القلق؛ ‎vy‏ واضطراب الرعب؛ والرهبة الاجتماعية؛» واضطراب وسواسي قهري؛ لل واضطراب الإجهاد بعد الإصابة واضطراب القلق العام واضطرابات ‎vy‏ متعلقة ‎olay‏ واضطرابات استخدام ‎cold)‏ واضطرابات محدثة بواسطة ‎salall ve‏ وانسحاب المادة؛ وضعف ‎ell‏ واضطرابات سلوك ممزق؛ ‎Yo‏ واضطراب فرط نشاط ضعف الانتباه؛ والنعاس» واضطرابات التحكم في ‎and 4‏ والذهان المرضيء واضطرابات الأكل والقهم العصبي؛ والنهم ب العصبي؛ واضطراب الألم؛ ومتلازمة الألم المزمن؛ والعجز الجنسي؛ ‎YA‏ وانسداد المسالك ‎Agel‏ والربوء واضطرابات الحراك المعدي المعوي؛ ‎v4‏ والبواسير؛ وتقلص العضلات الملساء والعاصرة في القناة المعدية المعوية 2 والخلل في وظيفة المثانة.Als 71 Oxy; or aryl-oxy; or acyloxy or amino or alkyl esd or di vY alkyl amino” or aryl amino or thio or alkylthio; or Ariel Theo or Cyano; or YY oxo; or nitro; or soothe; or Amido; or to an alkylamide; eau dialkylamido; Ye and its steric compounds, stereoisomers and terminated nitrogen oxides as well as yo salts and pharmaceutically acceptable hydrates and solutes of the said compounds of formula (1) 71 and their steric compounds, their stereoisomers and their nitrous oxides; for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment, alleviation or prevention of mood disorders; YA disorders bipolar, bipolar IT disorders, unipolar 1 depressive disorders; minor depression, seasonal affective disorder, postpartum depression, mental exhaustion, major depression, anxiety disorders, panic disorder, social anxiety, obsessive-compulsive disorder, posttraumatic stress disorder, generalized anxiety disorder, olay-related vy disorders, cold use disorders, salall ve-induced disorders, substance withdrawal; weakness of the ell and disruptive behavior disorders; Yo and Attention Deficit Hyperactivity Disorder; sleepiness” and 4+ control disorders, pathological psychosis, eating disorders, anorexia nervosa; gluttony b nervous; pain disorder; chronic pain syndrome; impotence; YA, Agel tract obstruction, asthma, and gastrointestinal motility disorders; v4 and hemorrhoids; The contraction of the smooth muscles and sphincters of the gastrointestinal tract 2 and the dysfunction of the bladder. ‎vy —_‏ — ‎SY)‏ استخدام طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ يتميز بأن تكون المركبات المذكورة بالصيغة )1( هي 0— (م- ميثوكسي فينيل)- ‎HY‏ )« ؟- داي ثيول- ؟- ‎Y‏ ثيون أو 119- ‎١‏ 7- داي ثيول- 7- ثيون أو ؛- ميثيل- ‎—Y) —o‏ ¢ بيرازينيل)- ‎١٠ HY‏ ؟- ‎gla‏ ثيول- ‎VY‏ ثيون. ‎-١4 ١‏ استخدام طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ يتميز بأن المركب المذكور بالصيغة )1( \ هو ©- (م- ميثوكسي فينيل)- 117- ‎—Y ٠‏ داي ثيول- = ثيون ‎-١5 ١‏ مركب من الصيغة العامة )1( هوي 0 ب مطحي ‎Y‏ 8 1 حيث: ‎Ry 3‏ عبارة عن فينيل به استبدال اختياري ‎Rpg‏ تمثل 0112-5- (4- ميثيل - ° فينيل) أو واحدة من المجموعة الفرعية التالية: ‎CH,‏ ‎S-(-CH,") EH N-CH,-C=CH —N N— aryl 1‏ \ سدم 2 | ‎2/n‏ ‎Rs‏ ‎(i) 0‏ ‎jag LC‏ 7 5 ‎-S 2A‏ 0 ‎A‏ حيث يكون ل « القيمة ‎١‏ أو * أو ؛ أو * وتكون ‎Ry‏ عبارة عن 1 هيدروجين أو ‎(Cra)‏ ألكيل» أوvy —_ — SY) a use according to claim (1); it is characterized by the fact that the compounds mentioned in the formula (1) are 0— (m-methoxyphenyl)- HY )“ ?- dithiol- ?- Y thione or 119- 1 7-dithiol-7-thione or ;-methyl-—Y) —o ¢ pyrazenyl)-10 HY ?- gla thiol- VY thione. -14 1 use pursuant to claim (1); it is characterized by that the compound of formula (1) \is©-(m-methoxyphenyl)-117-—Y 0 dithiol- = 15-thion Compound of general formula (1) hy 0 b mothballed Y 8 1 where: Ry 3 is a phenyl with an optionally substituted Rpg representing 0112-5-(4-methyl-°phenyl) or one of the following subgroup : CH, S-(-CH,") EH N-CH,-C=CH —N N— aryl 1 \ nebula 2 | 2/n Rs (i) 0 jag LC 7 5 -S 2A 0 A where L has the value 1 or * or ; or * and Ry is 1 hydrogen or (Cra)alkyl" or ‎vg -‏ - ‎Ry - Ve‏ عبارة عن ؛- هيدروكسي فينيل وتكون ‎Ry‏ عبارة عن هيدروجين؛ أو ‎١١‏ - ,8 عبارة عن فينيل به استبدال و80 تمثل ‎(SH‏ أو المجموعة الفرعية: ‎SSS‏ ‏5vg - - Ry - Ve is ;- hydroxyphenyl and Ry is hydrogen; OR 8 - 11 is a substituted vinyl and 80 stands for (SH or subgroup: SSS 5 ‎١‏ حال1 now ‏07 ' ‎VY‏ - .18 عبارة عن هيدروجين وي تمثل ‎CH = CH-‏ -؛- (داي إيثيل أمينو ‎Ve‏ فينيل)؛ أو ‎-١( —CH = CH-‏ كينوليل)؛ أو المجموعة الفرعية: ِ او مل07 ' VY - .18 is hydrogen and stands for CH = CH- -;- (diethylaminoVephenyl); or -1( —CH = CH-quinolyl); or subgroup: ا or ml ‎\R,\r ‏0 ‎١‏ حيث يكون ل « نفس المعنى كما هو معطى من ‎«dd‏ وتمثل ‎Rss Ry‏ : ‎VY‏ بصورة مستقلة ‎(Cr)‏ ألكيل أو تشكل سوياً مع ذرة النيتروجين التي يتم ‎YA‏ توصيلهما إليها حلقة مشبعة من © أو + ذرات؛ تحتوي بصورة اختيارية 14 على ذرة غير متجانسة واحدة أو أكثر مختارة من 7 أو ©0» أو ‎JS‏ ‎AE‏ - .8 عبارة عن ‎(Cra)‏ ألكيل وتكون ‎Ry‏ عبارة عن ‎-١‏ (7؛ ‎=F‏ داي هيدرو 1 = ؛- بنزو ديوكسين ‎=o‏ يل) ببرازين ‎edit‏ أو ‎Ry - YY‏ عبارة عن سيانو وتكون ‎Ry‏ عبارة عن المجموعة الفرعية -©(0)-1111- ‎NH- 1‏ فينيل؛ والتي تكون فيها المجموعة الفرعية مجموعة فينيل بها استبدال ‎Y¢‏ اختياري؛ أو ‎Ry - Yo‏ عبارة عن و50011- ويع تمثل أمينو؛ أ ومركباتها الصنوية وأيزومراتها الفراغية وأكاسيدها النيتروجينية؛ ‎Lads‏ ‏بل أملاح وهيدرات وذوابات مقبولة صيدلانياً للمركبات المذكورة من الصيغة ‎YA‏ )1( ومركباتها الصنوية وأيزومراتها الفراغية وأكاسيدها النيتروجينية.0 1 where “has the same meaning as given by” dd and Rss Ry represents: VY independently (Cr) an alkyl or together with the nitrogen atom to which YA is attached they form a ring saturated with © or + atoms; Optionally 14 contains one or more heteroatoms selected from 7 or ©0” or JS AE - 8. is (Cra) an alkyl and Ry is -1 (7; =F dihydro 1 = ;-benzodioxin =o yl)piperazine edit or Ry - YY is a cyano and Ry is the subgroup -©(0)-1111- NH- 1 vinyl; in which the subgroup is a phenyl group having an arbitrary Y¢ substitution; or Ry - Yo is 50011- and Y stands for amino; a, their nucleophilic compounds, their stereoisomers, and their nitrogen oxides; Lads are pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solutes of the aforementioned compounds of formula YA (1) and their adenotropic compounds, their stereoisomers and their nitrogen oxides. ‎Ag o —‏ _ ‎١‏ “١١-_المركب‏ طبقاً لعنصر الحماية )£( له الصيغة العامة (1): 6 دق )1 ‎NS‏ ‎R, SN‏ ‎Y‏ ‏ب ‏م حيث: ‎BGR - ¢‏ ؛- هكسيل أوكسي فينيل ‎Roy‏ تمثل هيدروجين؛ ‎oO 5‏ 0 ‎BGR, - °‏ هيدروجين ‎Ry‏ تمثل ‏ مأ ْ ‎«Ha 9 ِِ 0" i!‏ - ,6 تمثل هيدروجين و12 ‎Ji‏ ربت ‘ 7 أ ‎٠‏ 7/ - يل قل فيل ريل قل ‎OOF‏ ‏ل ‎(Oe - «oa 0 0 9‏ ‎JGR; -‏ 4- ميثيل فينيل ‎Ros‏ تمتل ب ¢ ‎Ry - ٠١‏ تمثل ¢— ميثيل فينيل وي تمثل ؛- فينيل ببرازينيل؛ 0 - ,8 تمثل هيدروجين وي تمثل (؛- داي إيثيل أمينو فينيل) ‎CH-‏ - 011-؛ ل - .18 تمثل هيدروجين وي تمثل (7- كينولينيل) ‎CH-‏ = 0131-؛ ب - ‎Ry‏ تمثل فينيل و82 تمثل بروبينيل -7- 5)011:(:011)013:(1117- ‎VE‏ - :8 تمثل فينيل و82 تمثل بروبينيل -7- ‎-S(CH;);CH(CH5)NH‏ ‎Ry - ve‏ تمثل فينيل 5 ‎Ry‏ تمثل بروبينيل -7- ‎-S(CHy)sCH(CH;)NH‏ ‎Ry — 1‏ تمثل فينيل وي تمثل بروبينيل -7- ‎-S(CHy),CH(CH3)N(CH;)‏ ¢ ‎WW‏ - :8 تمثل فينيل و82 تمثل بروبينيل -7- ‎-S(CHR);CH(CH3)N(CH3)‏ ¢ 0° - .8 تمثل فينيل وي تمثل ‎=f)‏ ميثيل فينيل) ‎“S-CHy‏Ag o — _ 1 “11-_ The compound of claim (£) has the general formula (1): 6 d) 1 NS R, SN Y b m where: BGR - ¢ ;- hexyl oxyphenyl Roy stands for hydrogen; oO 5 0 BGR, - ° hydrogen Ry represents Ma “Ha 9 y 0" i! - ,6 represents hydrogen and 12 Ji rbt' 7 a 0 7/ - yl say phil rel say OOF l (Oe - «oa 0 0 9 JGR; - 4-methylphenyl Ros is represented by ¢ Ry - 01 representing ¢— methylphenyl y representing ;-phenylpiperazinyl; 0 - 8 represents hydrogen y represents (;-diethylaminophenyl) CH- - 011-;l- .18 represents hydrogen y represents (7-quinolinyl) CH- = 0131-;b - Ry 82 represents phenyl and 82 represents propenyl -7- 011:(:011)013:(1117- VE - 5) 8 :phenyl and 82 represents propenyl -7- -S(CH;);CH(CH5)NH . Ry - ve stands for phenyl 5 Ry stands for propenyl -7- -S(CHy)sCH(CH;)NH Ry — 1 stands for phenyl and y stands for propenyl -7- -S(CHy,CH) CH3)N(CH;) ¢ WW - :8 for phenyl and 82 for propenyl -7- -S(CHR);CH(CH3)N(CH3) ¢ 0° - .8 for phenyl and w for . =f) methylphenyl) “S-CHy - 7 - ا ‎SIV)‏ تركيبة صيدلانية تشتمل؛ بالإضافة إلى مادة حاملة مقبولة صيدلانياً و/أو ‎Y‏ مادة مساعدة واحدة على الأقل مقبولة ‎Liana‏ على كمية فعالة دوائياً من 1 مركب واحد على الأقل طبقاً لعنصر الحماية (؛)؛ أو ملحه؛ كمكون فعال. ‎SIA)‏ طريقة لتحضير تركيبات صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (1)؛ تتميز بأنه يتم ل إعداد مركب طبقاً لعنصر الحماية )£( في صورة مناسبة للإعطاء.- 7 - A (SIV) a pharmaceutical composition that includes; plus at least one pharmaceutically acceptable carrier and/or adjuvant Y Liana containing a pharmacologically active amount of at least 1 compound of the claim (;); or his salt; as an active ingredient. SIA) a method for preparing pharmaceutical compositions according to claim (1); It is characterized by the preparation of a compound according to the protection element (£) in a form suitable for administration. ‎١ ١‏ ١٠-_مركب‏ طبقاً لعنصر الحماية ‎o£)‏ أو ملحه؛ للاستخدام كدواء.1 1 10-_compound of claim o£) or its salt; For use as a medicine.
SA06270023A 2005-02-24 2006-02-21 Anethole Dithiolethione and Other Dithiolethiones for the Treatment of Conditions Associated with Dysfunction of Monoamine Neurotransmission SA06270023B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05101405 2005-02-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SA06270023A true SA06270023A (en) 2005-12-03
SA06270023B1 SA06270023B1 (en) 2010-10-12

Family

ID=34938805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA06270023A SA06270023B1 (en) 2005-02-24 2006-02-21 Anethole Dithiolethione and Other Dithiolethiones for the Treatment of Conditions Associated with Dysfunction of Monoamine Neurotransmission

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1858875A2 (en)
JP (1) JP2008531519A (en)
KR (1) KR20070117607A (en)
CN (1) CN101107240B (en)
AR (1) AR055862A1 (en)
AU (1) AU2006218012A1 (en)
BR (1) BRPI0609043A2 (en)
CA (1) CA2594165A1 (en)
MX (1) MX2007010380A (en)
RU (1) RU2402543C2 (en)
SA (1) SA06270023B1 (en)
TW (1) TW200640898A (en)
UA (1) UA94579C2 (en)
WO (1) WO2006089861A2 (en)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0704718D0 (en) * 2007-03-12 2007-04-18 Prendergast Patrick T Compounds and methods for preventing and treating mucositis
CN102807557B (en) * 2012-08-21 2015-02-04 苏州大学 3H-1,2-dithio-cyclopentene-3-thioketone compound and application thereof
KR101438415B1 (en) * 2013-07-25 2014-09-17 동국대학교 경주캠퍼스 산학협력단 Extract of Uncaria rhynchophylla for preventing or ameliorating the memory impairment
CN104788440B (en) * 2015-04-03 2017-12-26 苏州大学 Nicotinic acid derivates and its application
EP3592348A1 (en) 2017-03-07 2020-01-15 Op2 Drugs Desmethylanethole trithione derivatives for the treatment of diseases linked to mitochondrial reactive oxygen species (ros) production
FR3063640B1 (en) * 2017-03-07 2020-10-09 Elodie Petitjean TREATMENT OF PULMONARY FIBROSIS USING A SELECTIVE INHIBITOR OF THE PRODUCTION OF REACTIVE OXYGEN SPECIES OF MITOCHONDRIAL ORIGIN
SG11202102653WA (en) * 2018-09-18 2021-04-29 St Ip Holding Ag Rotomeric isomers of 4-alkyl-5-heteroaryl-3h-1,2- dithiole-3-thiones

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1442450A (en) * 1964-05-05 1966-06-17 Monsanto Chemicals New heterocyclic compounds containing sulfur
JPH089611B2 (en) * 1988-06-20 1996-01-31 三井東圧化学株式会社 Novel 1,2-dithiole-3-thione derivative and immunomodulator containing the same as active ingredient
AU5474198A (en) * 1996-12-24 1998-07-17 National Research Council Of Canada Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals
WO2001009118A2 (en) * 1999-07-29 2001-02-08 Patrick T Prendergast Dithiolthione compounds for the treatment of neurological disorders and for memory enhancement

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070117607A (en) 2007-12-12
AR055862A1 (en) 2007-09-12
AU2006218012A1 (en) 2006-08-31
JP2008531519A (en) 2008-08-14
CN101107240A (en) 2008-01-16
UA94579C2 (en) 2011-05-25
RU2402543C2 (en) 2010-10-27
BRPI0609043A2 (en) 2010-11-16
MX2007010380A (en) 2007-09-25
CN101107240B (en) 2011-02-09
RU2007135184A (en) 2009-03-27
WO2006089861A3 (en) 2006-10-26
TW200640898A (en) 2006-12-01
CA2594165A1 (en) 2006-08-31
SA06270023B1 (en) 2010-10-12
EP1858875A2 (en) 2007-11-28
WO2006089861A2 (en) 2006-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA06270023A (en) Anethole dithiolethione and other dithiolethiones for the treatment of conditions associated with dysfunction of monoamine neurotransmission
JP5150332B2 (en) Novel pyridinecarboxylic acid (2-aminophenyl) amide derivatives having a urea structure
CN103189337A (en) Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2011005096A (en) Azaquinolinone derivatives and uses thereof.
NZ535950A (en) Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists
Abbhi et al. Design and synthesis of benzimidazole-based Rho kinase inhibitors for the treatment of glaucoma
US7271168B2 (en) Piperazine derivatives having SST1 antagonistic activity
PL210861B1 (en) Beta-carboline derivatives and its pharmaceutical use against depression and anxiety
CA2792918C (en) Benzazepine compound
JP2010095550A (en) Quinoline derivative
AU2010340745B2 (en) Sulfone compounds as 5-HT6 receptor ligands
CA2437215A1 (en) Dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof
EP2346847B1 (en) Aryl sulfonamide amine compounds and their use as 5-ht6 ligands
ES2378139B1 (en) FAMILY OF 3-INDAZOLIL ETERES WITH CANNABINOID AND / OR COLINERGICAL PROPERTIES.
US20060194971A1 (en) Anethole dithiolethione and other dithiolethiones for the treatment of conditions associated with dysfunction of monoamine neruotransmission
MX2011000494A (en) Substituted indolyl and indazolyl derivatives and uses thereof.
JP2008530051A (en) [1,2,4] -Dithiazoly (Di-Diazolidi), an inducer of glutathione-S-transferase and NADPH quinone oxide-reductase, generally for the prevention and treatment of adverse symptoms related to cytotoxicity and in particular apoptosis. ) Derivatives
JP4575167B2 (en) Substituted benzodioxepin
CA2350560C (en) Novel type condensed pyridazinone compounds
WO2009156466A1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of neurodegenerative diseases
CN110256416A (en) Histon deacetylase (HDAC) inhibitor and preparation method thereof and purposes
KR20110028262A (en) Novel thiophenediamine derivative having urea structure
MXPA04011396A (en) Novel imidazole compounds, method for preparing same and use thereof as medicines.
ITBO20070618A1 (en) USEFUL ORGANIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES, THEIR UTILIZATIONS AND METHOD FOR THEIR PREPARATION